OXCARIL 600MG FILM TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

OXCARİL 600 mg film tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Bir film kaplı tablet etkin madde olarak 600 mg okskarbazepin içerir.

Yardımcı maddeler için, 6.1’c bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film tablet

Turuncu-sarı renkli, oval şekilli, İki yüzü çentikli film kaplı tabletler.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.l terapötik endikasyoıılar

OXCARİL, erişkinler ve 1 aylıktan büyük çocuklarda kısmi nöbetlerin (basit, kompleks ve ikincil olarak yaygın nöbetlere dönüşen kısmi nöbetlerin alt tipleri dahil) ve yaygın tonİk-klonik nöbetlerin tedavisinde endikedİr.

OXCARİL, birinci basamak anticpilcptik ilaç olarak monotcrapİdc veya adjuvan tedavide (destekleyici) endikedir.

OXCARİL, nöbet kontrolünde mevcut tedavinin yetersiz kaldığı durumda diğer antiepileptik ilaçların yerine kullanılabilir (bkz. „Bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler“, Klinik çalışmalar).

4.2, pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

OXCARİL monoterapi şeklinde veya diğer antiepileptik ilaçlarla kombinasyon şeklinde kullanılmaya uygundur. Monoterapi ve destekleyici tedavide OXCAR1L ile tedaviye ikiye bölünmüş şekilde verilen klinik olarak etkili dozla başlanır. Hastanın klinik yanıtına bağlı olarak doz artırılabilir. Diğer ilaçların yerine OXCARİL kullanılacağı zaman, OXCARİL tedavisine başlanması İle beraber, alman diğer anticpilcptik ilaçların dozu kademeli olarak azaltılmalıdır. Adjuvan tedavide, hastanın toplam antiepileptik ilaç yükü artacağından, birlikte alınan diğer antiepileptik İlacm/İlaçların dozunu azaltmak ve/veya OXCARİL dozunu daha yavaş artırmak gerekebilir (Bkz. „Bölüm 4.5. Diğer İlaçlarla etkileşim ve diğer etkileşim türleri“).

OXCARİL yiyecek İle beraber veya aç karnına alınabilir.

OXCARİL’e günde 600 mg’lık (çocuklar için 8–10 mg/kg/gün) doz İle başlanmalı, günlük doz ikiye bölünerek verilmelidir, iyi tcrapötik etkiler günde 600 mg ve 2.400 mg arasındaki dozlarda görülmektedir. Klinik olarak uygunsa, arzu edilen klinik yanıtı elde etmek İçin, başlangıç dozundan itibaren yaklaşık haftalık aralıklarla günlük en fazla 600 mg'a kadar ek artışlarla doz artırılabilir. Kontrollü hastane ortamında, 48 saat içinde günde 2.400 mg' a kadar ulaşan doz artışı sağlanmıştır.

Adjuvan (Destekleyici) tedavi

OXCARİL'e günde 600 mg'lık doz (8–10 mg/kg) ile başlanmalı, günlük doz ikiye bölünerek verilmelidir. İyi terapölik etkiler günde 600 mg ve 2,400 mg arasındaki dozlarda görülmektedir. Klinik olarak uygunsa, arzu edilen klinik yanıtı elde etmek için, başlangıç dozundan itibaren haftalık aralıklarla en fazla 600 mg/gün'e kadar ek artışlarla doz artırılabilir.

Klinik çalışmalarda, 2.400 mg/gün üzerindeki dozlar henüz sistematik olarak çalışılmamıştır.

Günde 4200 mg’a kadar doz uygulaması ile ilgili deneyim kısıtlıdır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Doktora danışmadan kullanılmamalıdır. Okskarbazepİn aç veya tok karna kullanılabilir. Gerek monoterapide gerekse diğer anti-epileptik İlaçlarla kombine edildiğinde, günde İki kez kullanılır. Doz, hastanın klinik yanıtına göre artırılabilir. Okskarbazepİn tedavisi sırasında plazma Okskarbazepİn düzeyinin izlenmesi gerekmez.

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir.

Tabletler çentiklidir ve hastaların tableti yutmalarını daha kolay hale getirmek için iki eşit parçaya bölünebilir. Tableti yutamayan küçük çocuklara veya tablet ile gerekli dozun verilemediği durumlarda, okskarbazepİnin oral süspansiyon formu verilebilir.

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan (krcatinİn klcrcnsi 30 mİ / dakikadan düşük) hastalarda OXCARÎL tedavisine normal başlangıç dozunun yarısı (300 mg / gün) ile başlanmalı ve istenen klinik yanıtı elde etmek için doz yavaşça artırılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokİnctik Özellikler).

Hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir. Okskarbazepİnin şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmasına ilişkin klinik deneyim yoktur, bundan dolayı şiddetli yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması yapılırken önlem alınmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2, Farmakokinetik Özellikler).

Pediatrik popülasyon:

Monoterapi ve adjuvan (destekleyici) tedavide. OXCARİL'e günde 8–10 mg/kg doz ile başlanmalı, günlük doz ikiye bölünerek verilmelidir. Pediatrik hastalarda (3 İla 17 yaşlarında) yapılan, amacın 46 mg/kg hedef günlük doza ulaşmak olduğu bir adjuvan tedavi çalışmasında, ortanca günlük doz, 6 ila 51 mg/kg aralığında 31 mg/kg olmuştur. Pediatrik hastalarda (4 yaşından küçük) yapılan, amacın 60 mg/kg hedef günlük doza ulaşmak olduğu bir adjuvan tedavi çalışmasında, hastaların %56’sında en az 55 mg/kg/gün olan nihai doza ulaşılmıştır. Klinik açıdan uygunsa, istenen klinik yanıtı elde etmek için, başlangıç dozundan İtibaren haftalık aralıklarla en fazla 10 mg/kg/gün'e kadar ek artışlarla doz en fazla 60 mg/kg/gün'c çıkarılabilir. (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinctik Özellikler).

Monoterapide ve adjuvan tedavide, klerens (L/saat/kg) vücut ağırlığına göre normalize edildiğinde, yaş ile azaldığından, 4 yaşından küçük çocuklar yetişkinlere göre vücut ağırlığı başına iki katı okskarbazepin dozuna ihtiyaç duyabilirler; 4 ila 12 yaşlarındaki çocuklar ise yetişkinlere göre vücut ağırlığı başına %50 daha fazla okskarbazepine ihtiyaç duyabilirler. (Bkz.5.2. Far­makokinetİk özellikler).

Yaşça büyük çocuklarınki ile kıyaslandığında, vücut ağırlığına göre normalize edilmiş klerens üzerinde antiepileptik ilaçların enzim indükleyici etkisi, 4 yaşından küçük çocuklar İçin daha yüksek görünmektedir. Enzim indükleyici etkisi olmayan antiepileptik İlaçlar İle kombine tedavilere ve monoterapiye kıyasla, enzim indükleyici etkisi olan antiepileptik ilaçlar ile adjuvan tedavi alan 4 yaşından küçük çocuklar için, vücut ağırlığı başına yaklaşık %60 daha fazla okskarbazepin verilmesi gerekebilir. Enzim indükleyici antiepileptik ilaçlar ile tedavi gören, yaşça daha büyük çocuklar İçin, monoterapi alan ya da enzim indükleyici olmayan İlaçlara eklenerek tedavi edilenlere göre daha düşük oranda doz artışı gerekebilir.

Okskarbazepİnin 2 yaşından küçük çocuklarda kontrollü klinik deneyimleri yoktur.

65 yaş veya üzerindeki hastalarda, okskarbazepinİn etkililiği ve güvenliliğinde bir fark gözlenmemiştir.

4.3. kontrendikasyonlar

Etkin madde okskarbazepin veya bileşimindeki maddelerden herhangi birine aşın duyarlılık.

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı Duyarlılık

Pazarlama sonrası dönemde, deri döküntüsü, kaşıntı, ürtiker, anjiyoödem ve anafilaksİ vakaları da dahil olmak Üzere Tip 1 (erken tip) aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Okskarbazepinİn ilk ya da sonraki dozlarım aldıktan sonra, hastalarda larinks, glottis, dudaklar ve göz kapaklarım kapsayan anjiyoödem ve anaflaksi vakaları bildirilmiştir. Bir hastada OXCARÎL tedavisinden sonra bu reaksiyonlar geliştiği takdirde, ilaç tedavisi kesilmeli ve alternatif bir tedaviye başlanmalıdır.

Karbamazepine karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları gösteren hastaların % 25–30’unun OXCARtL'e karşı da aşırı duyarlılık gösterebileceği bildirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Birden fazla organda ortaya çıkan aşırı duyarlılık reaksiyonları da dahil olmak üzere aşırı duyarlılık reaksiyonları, karbamazepine aşırı duyarlılık öyküsü olmayan hastalarda da görülebilir. Bu reaksiyonlar deriyi, karaciğeri, kan ve lenf sistemini ya da diğer organları, tek tek ya da bir sİstemik reaksiyon bağlamında eş zamanlı olarak etkileyebilir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Genel olarak, aşın duyarlılık reaksiyonlarının bulgu ve belirtileri görüldüğü takdirde OXCARİL tedavisi derhal kesilmelidir.

Cilt Üzerindeki Etkiler

Okskarbazepin kullanan kişilerde, çok ender olarak Stcvens-Johnson sendromu, toksik epİdermal nekroliz (Eyell sendromu) ve multiform eritemi de içine alan ciddi dermatolojik reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu durum hayatı tehdit edici ve çok ender olarak fatal olabileceğinden dolayı ciddi dermatolojik reaksiyon gösteren hastaların hastaneye yatırılmaları gerekebilir, Okskarbazepin ile İlişkili vakalar hem çocuklarda hem de yetişkinlerde görülmüştür. Başlangıca kadar geçen ortanca süre 19 gündür. Okskarbazepin tekrarlayan şekilde verildiğinde ciddi cilt reaksiyonlarının nüks ettiği birkaç İzole vaka bildirilmiştir. Hastada OXCARİL ile cilt reaksiyonu ortaya çıkıyor İse, OXCARİL'e devam edilmemesi ve başka bîr antiepileptik tedavi uygulanması düşünülmelidir.

Hiponatremi

Okskarbazepin ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %2,7’sindc genellikle asemptomatik olan ve tedavide ayarlama gerektirmeyen, 125 mmoi/L altında serum sodyum düzeyleri gözlenmiştir. Klinik çalışmalardan elde edilen deneyimler, okskarbazepin dozu azaltıldığında, kesildiğinde veya hasta ihtiyatlı bir şekilde tedavi edildiğinde (örn. sıvı aliminin kısıtlanması) serum sodyum düzeylerinin normale doğru döndüğünü göstermekledir. Düşük sodyum düzeyi İle İlişkili böbrek bozukluğu olan veya eş zamanlı olarak sodyum seviyesini düşürücü ilaçlar ile (diüretİkler, uygun olmayan ADI I sekresyonuna yol açan ilaçlar gibi) tedavi gören hastalarda serum sodyum düzeyleri tedaviye başlamadan önce ölçülmelidir. Bunu takiben, sodyum seviyeleri yaklaşık 2 hafta sonra ölçülmelidir ve daha sonra tedavinin ilk 3 ayında her ay veya klinik açıdan gerektikçe ölçülmelidir. Bu risk faktörleri özellikle yaşlı hastalar için örnek teşkil etmektedir. OXCARİL ile tedavi edilen hastalar, sodyum seviyesini düşürücü ilaçlar almaya başladıklarında sodyum düzeylerinin aynı yaklaşımla izlenmesi gerekir. Genel olarak, OXCARİL tedavisinde hiponatremiyi düşündüren klinik semptomlar ortaya çıkarsa (Bkz, Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler), serum sodyum seviyesinin ölçülmesi düşünülebilir. Diğer hastaların serum sodyum seviyeleri rutin laboratuvar tetkiklerinin düşünülebilir bir parçası olarak ölçülebilir.

Sıvı tutulmasının tespit edilmesi için, kalp yetersizliği vc sekonder kalp yetmezliği olan tüm hastaların vücut ağırlıkları düzenli olarak ölçülmelidir. Sıvı tutulması veya kardiyak durumun kötüleşmesi halinde serum sodyum seviyesi kontrol edilmelidir. Eğer hiponatremi görülürse, su kısıtlaması bu durumda alınabilecek önemli bir önlemdir. Okskarbazepin çok nadiren kalpte İletiyi bozabildiğinden daha Önceden İletim bozukluğu olan hastalar (AV-blok, aritmi v.s.) dikkatle izlenmelidir.

Karaciğer İşlevi

Çok ender olarak hepatit vakaları bildirilmiş olup; bu vakaların çoğu düzelmiştir. Hepatittcn şüphelenilmesİ halinde OXCARİL tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Hematolojik etkiler

Pazarlama sonrası dönemde, okskarbazepin ile tedavi edilen hastalarda çok nadir olarak agranülosİtoz, aplastik anemi ve pansitopcnİ bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bununla birlikte, bu durumların insidansının çok düşük olması ve eşlik eden karıştırıcı faktörler (örn. altta yatan hastalık, eş zamanlı İlaç tedavisi) nedeniyle, nedensellik ilişkisi tespit edilememektedir.

Önemli düzeyde kemik iliği depresyonu geliştiğini düşündüren kanıtlar oluştuğu takdirde ilacın kesilmesi düşünülmelidir.

İntihar Düşüncesi ve Davranışı

Birçok endikasyonda antiepileptik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı görüldüğü bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçlarla yapılmış randomİze, plasebo kontrollü bir meta-analiz çalışması, hastalarda intihar düşüncesi vc davranışında düşük oranda artan bir risk göstermiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir.

Bu ilaçla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından İzlenmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında, hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

Hormona! Kontraseptiflcr

Doğurganlık yaşında olan kadın hastalarda, hormona! kontraseptiflcr ile birlikte OXCARİL kullanımının bu tip kontraseptiflcrin etkisini azaltacağı bildirilmelidir (bkz. bölüm 4.5 Diğer ilaçlarla etkileşim ve diğer etkileşim türleri). OXCARİL kullanırken, ek olarak hormon içermeyen kontraseptif yöntemlerin kullanımı tavsiye edilir.

Alkol

Sedatif etkinin artma olasılığı nedeniyle OXCARİL tedavisi İle birlikte alkol alındığında dikkatli olunmalıdır.

İlaç kesilmesi

Diğer bütün antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi, nöbet sıklığındaki artış olasılığını azaltmak için OXCARİL kademeli bir şekilde azaltılarak kesilmelidir.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Enzim inhibisyonu

Okskarbazepin. diğer İlaçların metabolizmasından sorumlu olan temel silokrom P450 enzimlerini inhibe etme kapasitesini saptamak için insan karaciğer mİkrozomlarında değerlendiril­miştir. Sonuçlar, okskarbazepin ve farmakolojik olarak aktif metabolitinin (monohidroksi türevi, Ml-ID) CYP2C19'u inhibe ettiğini göstermektedir. Bu nedenle, yüksek dozlarda OXCARİL'in CYP2C19 ile metabolize olan ilaçlarla (Örn. fenobarbital, fenitoin) birlikte uygulanması halinde etkileşimler ortaya çıkabilir. OXCARİL ve CYP2C19 ile metabolize olan ilaçlarla birlikte tedavi edilen bazı hastalarda, birlikte uygulanan İlaçların dozunun azaltılması gerekebilir. İnsan karaciğer mİkrozomlarında okskarbezapin ve Mİ ID'nin, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP4A9 ve CYP4A11 enzimleri için İnhibitör olarak fonksiyon görme kapasitesi hiç yoktur ya da çok azdır.

Enzim indüksiyonu

Okskarbazepin ve MHD; dihidropiridin kalsiyum antagonistlerİ, oral gebelik önleyiciler ve karbamazepin gibi anti-epİteptiklerin metabolizmasında rol oynayan CYP3A4 ve CYP3A5'i in vitru ve in vivo uyararak bu ilaçların plazma konsantrasyon­larının azalmasına neden olabilirler. Plazma konsantrasyon­larında bu düzeyde bir düşüş, büyük oranda CYP3A4 ve CYP3A5 tarafından metabolize edilen başka ilaçlarda da (örneğin siklosporin, takrolimus gibi İmmün baskılayıcılar) gözlenebilir.

Okskarbazepin ve MHD, in vitro olarak UDP-glukuronİl trans ferazın zayıf indükleyİ çileridir ve dolayısıyla in vivo olarak, büyük oranda UDP-glukuronil transfcrazlar yoluyla konjugasyonla elimine olan ilaçlar (örneğin valproik asit, lamotrijin) üzerinde etki göstermeleri olası değildir.

Okskarbazepin ve MHD'nin indükleme potansiyelinin zayıf olduğu göz önünde bulundurulduğunda bile, CYP3A4 ya da konjugasyon yoluyla (UDPGT) metabolizc olan ve eş zamanlı kullanılan ilaçların daha yüksek dozda kullanılması gerekebilir. Okskarbazepin tedavisinin kesilmesi durumunda, eş zamanlı kullanılan ilaçların dozunun azaltılması gerekebilir.

însan hepatositleri ile yapılan indüksiyon çalışmaları, okskarbezapin ve MHD'nin 2B ve 3A4 CYP alt grubu izoenzimlerinin zayıf indükleyicisi olduğunu doğrulamıştır. Okskarbezapin/ MHD'nin diğer CYP izoenzimleri üzerindeki indüksiyon potansiyeli bilinmemektedir.

Antiepileptik İlaçlar

Okskarbazepin ve diğer antiepileptik ilaçların arasındaki potansiyel etkileşimler klinik çalışmalarda değerlendiril­miştir. Bu etkileşimlerin ortalama EAA ve Cmıtl üzerindeki etkileri aşağıda özetlenmiştir:

Günde 1.200 mg'ın üstündeki dozlarda kullanılan okskarbazepin, birlikte kullanılan fenİtoinin plazma düzeylerini yaklaşık %40 arttırdığından feniloİn dozunun azaltılması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Fenobarbital ile birlikte okskarbazepin kullanıldığında fenobarbital düzeyinde az bir artış (%15) gözlenir.

Sitokrom P450 sistemini güçlü bir şekilde indükleyen karbamazepin, fenitoİn ve fenobarbital gibi ilaçlar MI ID plazma düzeylerini %29–40 oranında azaltırlar.

Okskarbazepin İle oto-indüksiyon gözlenmemiştir.

Hormonal Kontraseptifler

Okskarbazcpİnin oral kontraseptiflerin iki bileşeni olan ctİnilestradiol (EE) ve ievonorgestreli (LNG) etkilediği gösterilmiştir. EE ve LNG'nin ortalama EAA değerleri sırasıyla, % 48–52 ve % 32–52 oranında azalmıştır. Diğer oral veya İmplant kontraseptiflerle çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, OXCARÎL'in hormonal kontraseptiflerle birlikte kullanımı bu kontraseptİfleri etkisiz kılabilir. (Bkz, Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Kalsiyum Antagonistlcri

Tekrarlanan şekilde okskarbazepin ile birlikte uygulamalar sonrası, felodipinin EAA değerleri %28 azalmıştır. Bununla birlikte, plazma düzeyleri önerilen terapötik aralıkla kalmıştır.

Diğer yandan, Verapamil, MHD'nin plazma düzeylerinde %20 düşüşe neden olmuştur. MHD'nin plazma düzeylerinde meydana gelen bu düşüşün klinik açıdan önemli olduğu düşünülmemektedir.

Diğer İlaç Etkileşimleri

Sİmctidİn, eritromisin ve dekstropropok­sifenin MHD farmakokinetiği üzerinde etkileri yoktur.

Viloksazin MHD'nin plazma seviyelerinde küçük değişiklikler meydana getirmiştir (birlikte uygulamm tekrarlandığında yaklaşık %10 artış).

Varfarin ile okskarbazepin arasında bir etkileşim saptanmamıştır.

Lityum ve okskarbazepin kombinasyonu artmış nörotoksisiteye neden olabilir.

4.6. gebelik ve laktasyon

Genel Tavsiye:

Gebelik kategorisi C’dir.

Çocuk Doğurma Potansiyeli Bulunan Kadınla r/Doğum Kontrolü (Kontrasepsiyon):

Okskarbazepin, oral yolla alman doğum kontrol ilaçlan ile etkileşime geçmektedir. Bu nedenle, tedavi süresince alternatif, etkili ve güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulanmalıdır.

Sınırlı sayıda gebelikten elde edilen veriler, gebelik sırasında kullanılması halinde, okskarbazepinin ciddi doğumsal defekllere (yarık damak v.s.) yol açabileceğini göstermektedir. Hayvan çalışmalarında, matcrnal toksik doz seviyelerinde embriyo mortalitesinde artış, büyümede gecikme ve malformasyonlar gözlenmiştir.

İzleme ve önleme

Antiepileptik ilaçlar, folik asit eksikliğine, bu eksiklik ise tedavi edilen epileptik kadınların çocuklarında doğum kusurlarının artmasına yol açabilir. Bu nedenle hamilelikten önce veya hamilelik sırasında tblik asit desteği önerilir. B12 vitamini eksikliği önlenmeli veya tedavi edilmelidir.

Gebelik esnasındaki fizyolojik değişikliklere bağlı olarak okskarbazepinin aktif metaboliti olan 10-monohİdroksi türevinin (MHD) plazma seviyeleri gebelik boyunca giderek azalabilir. Gebelik döneminde OXCARİL tedavisi gören kadınlardaki klinik yanıtın dikkatlice gözlenmesi önerilir. MHD plazma seviyelerindeki değişiklikler, gebelik boyunca yeterli nöbet kontrolünün sağlandığından emin olmak için dikkatle gözlenmelidir. Özellikle gebelik döneminde ilacın kullanımının arttığı durumlarda doğum sonrası MHD plazma seviyelerinin izlenmesi de düşünülebilir.

Ycnidoğan bebekler

Anticpileptik kullanan annelerin ycnidoğan çocuklarında kanama bozuklukları bildirildiğinden, önlem olarak, gebeliğin son birkaç haftasında anneye ve doğum sonrasında yenidoğana koruyucu Önlem olarak Kİ vitamini uygulanmalıdır.

Okskarbazepin ve aktif metaboliti (MHD) plasentayı geçer. Bir vakada, ycnidoğan ve annedeki plazma MHD konsantrasyonları benzer bulunmuştur.

Laktasyon Dönemi:

Okskarbazepin'in anne sütünde okskarbazepinin terapötik dozları emziren kadınlara uygulandığı takdirde memedeki çocuk üzerinde etkiye neden olabilecek ölçüde atılmaktadır.

OXCARİL ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Okskarbazepin ve aktif metaboliti (MHD) anne sütüne geçer. Süt/ plazma konsantrasyonu oram her ikisi için de 0.5 bulunmuştur.

Laktasyon döneminde okskarbazepin kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamakta ve bebek İçin İstenmeyen etkilere neden olma olasılığı dışlanamamaktadır. Bu nedenle, bebek sütten kesilmeli veya olası toksik etkiler yönünden dikkatle gözlenmelidir. Bu yolla okskarbazepine maruz kalan bebekler üzerindeki etkileri bilinmemektedir. Bu nedenle, OXCARİL alındığı süre içinde emzirme tavsiye edilmemektedir.

Üreme Yeteneği / Fertilite:

Çiftleşme ve erken gestasyon öncesinde ve sırasındaki sıçanlara oral MHD (50. 150 ya da 450 mg/kg) verilmesiyle yapılan bir fertilite çalışmasında, en yüksek dozu alan dişilerde korpus luteum, İmplantasyon ve canlı embriyo sayıları azalmış ve estrus siklusu aksamıştır.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Okskarbazepinin ilişkili olabileceği baş dönmesi, sersemlik vc uyuklama hali hastaların reaksiyon yeteneğini azaltabilir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Hastalar araç sürerken veya makine kullanırken fiziksel vc/veya zihinsel İşlevlerinde azalma olabileceği konusunda uyarılmalıdır.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Hastaların %10’undan fazlasında bildirilen en yaygın istenmeyen etkiler: uyuklama hali, baş ağrısı, sersemlik, diplopi, mide bulantısı, kusma ve yorgunluktur.

Klinik çalışmalarda, advers olaylar genellikle hafif ve orta şiddette, geçici ve çoğunlukla tedavinin başlangıcında görülmüştür.

İstenmeyen etki profilinin vücutta sistemlere göre analizi, klinik çalışmalarda okskarbazepin ile ilişkili olarak değerlendirilen advcrs olaylara dayanır. Ayrıca, anlaşmalı hasta programlarında ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen, klinik olarak anlamlı advcrs olay bildirimleri dikkate alınmıştır.

Sistemlere ve sıklıklarına göre yan etkilerin dağılımı şu şekildedir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100, < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000. < i/l00); seyrek (> 1/10.000, < 1/1.000) çok seyrek (< 1/10.000)

Yaygın olmayan: Lökopeni

Çok seyrek: Kemik iliği depresyonu, agranülositoz, aplastik anemi, pansitopeni, nötropeni, trombosilopeni.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Döküntü ve ateş gibi özelliklerle karakterize edilen aşırı duyarlılık (birden fazla organda görülen aşırı duyarlılık da dahil). Kan ve lenf sistemi (örn. eozinofıli, trombositopeni, lökopeni, lenfadenopati, splenomegali), karaciğer (örn. anormal karaciğer fonksiyon testleri, hepatit), kaslar ve eklemler (örn. eklem şişlikleri, miyalji, artraljİ), sinir sistemi (örn. hepatik ensefalopali), böbrek (örn. proteinüri, interstisyel nefrit, böbrek yetmezliği), akciğerler (örn. dİspne, pulmoner Ödem, astım, bronkospazmlar, interstisyel akciğer hastalığı), gibi diğer organlar ya da sistemler de etkilenebilir. Anjiyoödem, anafılaktik reaksiyonlar.

Yaygın: Hiponatremi

Çok seyrek: Konvülsiyonlar, konfuzyon, bilinç bozuklukları, ensefalopati gibi belirti ve bulguların eşlik ettiği hiponatremi, bulanık görme, bulantı, kusma, folik asit eksikliği, hipotiroidizm.

Yaygın: Konftlzyoncl durum, depresyon, apati, ajİtasyon (Örn. Sinirlilik), duygudurum değişkenliği

Çok yaygın: Uyuklama hali, baş dönmesi, sersemlik

Yaygın: Ataksi, dikkat güçlüğü, nistagmus, tremor, amnezi.

Çok yaygın: Diplopi

Yaygın: Bulanık görme, görme bozukluğu

Yaygın: Vertigo

Çok seyrek: Aritmi, atriyoventriküler blok

Çok seyrek: Hipertansiyon

Çok yaygın: Bulantı, kusma

Yaygın: Konstipasyon, diyare, karın ağrısı

Çok seyrek: Pankreatit ve/veya Jİpaz ve/veya amilazda artış

Çok seyrek: Hepatit

Yaygın: Akne, alopesi, döküntü

Yaygın olmayan: Ürtiker

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu, anjiyoödem, toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu), critema multiforme

Çok seyrek: Sistemik lupus eritematozus

Çok yaygın: Yorgunluk

Yaygın: Aslen i

Yaygın olmayan : Karaciğer enzimlerinde artış, kan alkalen fosfataz seviyesinde artış.

Okskarbazepin kullanımı süresince çok nadir olarak klinik açıdan anlamlı hiponatremi (sodyum<125 mmol/L) gelişebilir. Bu, genellikle okskarbazepin ile tedavinin ilk 3 ayı süresince meydana gelir, bununla beraber tedavi başlanmasının üstünden 1 yıldan fazla süre geçtikten sonra ilk kez hiponatremi (serum sodyum<l 25 mmol/L) gelişen hastalar da vardır. (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılan ve Önlemleri)

Dört yaşından küçük 1 aylıktan büyük çocuklar İle yapılan klinik çalışmalarda en yaygın bildirilen advers etki olan uyuklama hali hastaların %i I kadarında görüldü. Yaygın (>% 1 – <% 10) görülen advers etkiler ataksi, irİtabilite, kusma, letarji, yorgunluk, nistagmus, tremor, iştah azalması ve kanda ürik asit artışı olmuştur.

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Çok az olarak bildirilen doz aşımı vakalarında en fazla alınan doz yaklaşık 24.000 mg'dır. Tüm hastalar semptomatik tedaviyle düzelmişlerdir. Doz aşımı semptomları uykululuk hali, sersemlik, bulantı, kusma, hİperkinczi, hiponatremi, ataksi ve nistagmustur. Özel bir antidotu yoktur. Uygun biçimde semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır. İlaç, gastrik lavaj ve/veya aktif karbon uygulamak suretiyle inaktive edilerek uzaklaştırılmal­ıdır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötİk grup: Antİepiteptikler

ATC kodu: N03A F02

Okskarbazepinin başlıca farmakolojik aktivitesi. metabolİti olan monohidroksİ türevi (MHD) ile kendini gösterir (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokİnetİk özellikler, biyolransforma­syon). Okskarbazepin ve MHD’nin etki mekanizması başlıca, voltaja duyarlı sodyum kanallarının bloke edilmesine ve böylelikle aşırı uyarılmış nöral mcmbranların stabiüzasyonu, tekrarlayan nöronal ateşlemenin inhibisyonu ve sinaptik impulsların yayılmasını azaltmaya dayandığı düşünülmektedir. Ayrıca, artmış potasyum iletimi ve yüksek-voltaj ile aktivc edilen kalsiyum kanallarının modülasyonu da, ilacın antikonvüfsan etkilerine katkıda bulunabilir. Beyindeki nörotransmitter veya modülator reseptör bölgeleri İle anlamlı bir etkileşim bulunmamıştır.

Hayvan modellerinde, okskarbazepin ve aktif melaboliti (MHD) kuvvetli ve etkili antikonvülsan­lardır. Kemiricileri yaygın tonik-klonik ve daha az derecede olmak üzere klonik nöbetlere karşı korumuştur ve alüminyum İmplantlı Rhesus maymunlarında kronik olarak tekrarlayan kısmi nöbetlerin sıklığını azaltmış veya ortadan kaldırmıştır. Fareler veya sıçanlar, sırası İle 5 gün veya 4 hafta okskarbazepin veya MHD ile tedavi edildiğinde tonik-klonik nöbetlere karşı tolerans (antikonvülsif etkinliğin azalması) gözlenmemiştir.

Klinik çalışmalar

Basit, kompleks ve sekonder yaygınlaşmış (jcncralize) nöbetlere ilerleyen kısmi nöbetlerin alt tipleri dahil kısmi nöbetleri olan hastalarda, ikisi adjuvan tedavi ve sekizi monoterapi olmak üzere toplam 10 adet çift kör, kontrollü çalışma yapılmıştır. Tüm karşılaştırmalı çalışmalara yaygın tonik-klonik nöbetleri olan hastalar da dahil edilmiştir.

Hastaların karbamazepin, gabapentin. lamotrijin, fenitoin ve valproat gibi çeşitli antiepileptik ilaçlardan okskarbazepin kullanımına geçildiği iki doz kontrollü monoterapi çalışmasında, okskarbazepinin etkililiği doğrulanmıştır. Biri plasebo ile kıyaslanan adjuvan tedavi diğeri fenitoin ile kıyaslanan monoterapi olmak üzere çocuklarda (3 yaş ile 17 yaş arası) İki çalışma yapılmıştır. 600 – 2400 mg/gün aralığındaki dozlarla, adjuvan tedavi çalışmalarında nöbet sıklığında başlangıca göre ortalama veya yüzde değişim ve monoterapi çalışmalarında önceden belirlenmiş çıkış kriterini karşılama zamanı veya çıkış kriterini karşılayan hasta yüzdesinin dahil olduğu tüm birincil etkililik parametrelerinde etkililik gösterilmiştir.

Yeterince kontrol altına alınamamış kısmi nöbetleri olan çocuklarda (1 ay – 4 yaş), adjuvan tedavi açısından okskarbazepinin iki dozunun karşılaştırıldığı, bir ila iki antiepileptik ilacın birarada kullanıldığı, sonuçları değerlendiren kişinin kör olduğu bir çalışma yapılmıştır. Birincil etkililik ölçütü, başlangıçtaki nöbet sıklığı ile 24 saatte gözlenen çalışmaya özgü nöbet sıklığındaki mutlak değişimin karşılaştırıl­masıdır. Bu karşılaştırma okskarbazepin 60 mg/kg/gün lehine İstatistiksel olarak anlamlı çıkmıştır. Yeterince kontrol altına alınamamış veya yeni başlamış kısmi nöbetleri olan çocuklarda (1 ay – 4 yaş), okskarbazepinin iki dozunun karşılaştırıldığı, monoterapi olarak verilen, sonuçları değerlendiren kişinin kör olduğu bir çalışma yapılmıştır. Birincil etkililik ölçütü, çalışmadan ayrılma kriterlerini karşılama zamanının karşılaştırıl­masıdır ve iki grup arasında istaliksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır. Her iki tedavi grubundaki hastaların çoğunluğu çalışma boyunca video EEG ile doğrulanmış herhangi bir nöbet geçirmcmişlcrdİr ve 5 gün süren bu çalışmayı, çalışmadan ayrılmadan tamamlamışlardır.

Okskarbazepinin diğer birinci basamak antiepileptik İlaçlarla (örn. valproik asit, fenitoin ve karbamazepin) benzer etkililiğe sahip olduğu ve advers olaylar nedeniyle çalışmayı bırakma ve daha uzun tedavide kalma oranlarıyla (yani tedaviye devam eden hastaların oranı) değerlendirilerek fenitoinden İstatistiksel anlamda daha iyi tolerabilite profiline sahip olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmalarda okskarbazepin ile tedavi edilen kısmi ve yaygın tonik-klonik nöbetleri olan hastaların 12 ayın üzerindeki tedavi süresinde nöbet geçirmeme oranları benzer bulunmuştur.

5.2. Farmakokin­ctik özellikler

Em İl im:

OXCARİL oral olarak alındıktan sonra, okskarbazepin tamamen emilir ve geniş ölçüde farmakolojik olarak aktif mctabolitİ olan 10-monohidroksi türevine (MHD) metabolizc edilir.

Sağlıklı erkek gönüllülere aç karnına tek doz 600 mg okskarbazepin oral süspansiyon verildikten sonra, MHD' nin ortalama değeri 24.9 pmol/L (medyan tm;ıx : 6 saat) bulunmuştur.

İnsanda İlaç kütle dengelenmesinin tespit edildiği bir çalışmada plazmadaki toplam radyoaktivitenin sadece % 2' si değişmemiş okskarbazepine, yaklaşık %70f i Mİ İD ve kalanı hızla atılan minör sekonder meta bol itlerine atfedilebilir.

Yiyeceğin, okskarbazepinin cmilim hızına ve derecesine herhangi bir etkisi yoktur. Dolayısıyla, OXCARİL yiyecek ile birlikte veya aç karnına alınabilir.

Dağılım:

MHD'nin görünür dağılım hacmi 49 litredir.

MHD'nin yaklaşık % 40'ı başlıca albümine olmak üzere serum proteinlerine bağlanır. Bağlanma, terapötik aralık İçindeki serum konsantrasyonundan bağımsızdır. Okskarbazepin ve MHD alfa-1 -asit glikoproteine bağlanmaz.

Okskarbazepin ve MHD plasentaya geçer.

Biyotransforma­syon:

Okskarbazepin. karaciğerde sitosolİk enzimler vasıtasıyla, okskarbazepinin başlıca farmakolojik etkisinden sorumlu olan MHD'yc hızla indirgenir. MHD daha sonra glukuronik asitle konjugasyon oluşturmak suretiyle metabolizc edilir. Az bir miktar (dozun %4'ü) farmakolojik olarak aktif olmayan mctabolİtİne (10, 11-dİhidroksİ türevi, DHD) okside olur.

Eliminasyon:

Okskarbazepin, vücuttan çoğunlukla metabolitlerİ (başlıca böbreklerden atılan) şeklinde, başlıca böbrek yoluyla atılır, %1'den daha az bir kısmı değişmemiş okskarbazepin olmak üzere, dozun %95' inden daha fazlası idrarda bulunur. Alınan dozun %4'ten daha az bir kısmı feçesle atılır. Dozun yaklaşık %80'i, MHD nin glukuronîdlcri (%49) veya değişmemiş MHD (%27) şeklinde, idrarla atılır, İdrarla atılan dozun yaklaşık %3'ü aktif olmayan Dİ İD ve %13'ü okskarbazepinİn konjugatlandır.

Okskarbazepin plazmadan hızlı bir şekilde elimine edilir. Görünür yarılanma ömrü 1.3 ve 2.3 saat arasındadır. MHD nîn ortalama plazma yarılanma ömrü ise 9.3 i 1.8 saattir.

Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum:

OXCARİL hastalara günde iki defa verildiği zaman MHD'nin kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 2–3 gün İçinde ulaşılır. Kararlı durumda, MHD’nin farmakokinetiği lineerdir ve günde 300 İla 2400 mg doz aralığında doz orantısallığı gösterir.

Pediatrik hastalar;

Vücut ağırlığına göre düzeltilmiş Mİ İD klirensi, yaş ve ağırlık artışıyla crişkinlerinkine yaklaşarak azalır. 4 yaşından küçük 1 aydan büyük çocuklarda ağırlığa göre düzeltilmiş ortalama klirens crişkİnlcrinkindcn % 93 daha yüksektir. Bu nedenle, ağırlığa göre belirlenen benzer doz ile tedavi yapıldığında, bu çocuklardaki MHD maruziyetinin erişkinlcrinkinİn yarısı kadar olması beklenir. 4 ila 12 yaşındaki çocuklarda ağırlığa göre düzeltilmiş klirens ortalaması erİşkinlerinkİnden % 43 daha yüksektir. Bu nedenle, ağırlığa göre belirlenen benzer doz ile tedavi yapıldığında, bu çocuklardaki MHD maruziyetinin yctişkinlcrinkinin üçte İkisi kadar olması beklenir. Ağırlık arttıkça, 13 yaş ve üzerindeki hastalar için ağırlığa göre düzeltilmiş MHD klirensinin crişkinlerinkine ulaşması beklenir.

Gcrİatrik hastalar:

60–82 yaşlarındaki sağlıklı gönüllülerde okskarbazepinİn tek doz (300 mg) ve çoklu dozlarda (600 mg/gün) verilmesini takiben, MHD'nin en yüksek plazma konsantrasyonları ve EAA değerleri daha genç (18–32 yaş) gönüllülerdekindcn %30 – %60 daha yüksektir. Genç ve yaşlı gönüllülerde krealinin klirenslerindeki kıyaslamalar, kreatinİn klİrensinde yaşa bağlı azalmalardan dolayı fark göstermiştir, Terapötik dozlar kişisel olarak ayarlandığından özel doz ayarlamaları gerekli değildir.

Böbrek yetmezliği:

MHD'nin böbrek klirensi ile İlacı alanın kreatinin klirensi arasında doğrusal korelasyon vardır. Böbrek yetmezliği olan (kreatinin klirensi 30 mİ / dakikadan az) hastalarda okskarbazepin tek dozda 300 mg verildiği zaman MHD'nin eliminasyon yarılanma Ömrü, eğri altında kalan alanda (EAA) iki kat artışla birlikte 19 saate kadar ek uzama gösterir.

Karaciğer yetmezliği:

Sağlıklı gönüllüler ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda 900 mg oral tek dozdan sonra okskarbazepin ve MHD'nin farmakokinetiği ve metabolizması değerlendiril­miştir. Hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği okskarbazepin ve MHD’nin farmakokinetiğinİ etkilememiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda okskarbazepin ile klinik deneyim yoktur.

Gebelik:

Gebelik esnasındaki fizyolojik değişikliklere bağlı olarak okskarbazepinİn aktif metaboliti olan 10-monohidroksİ türevinin (MHD) plazma seviyeleri gebelik boyunca giderek düşebilir, (bkz. Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon)

Cinsiyet:

Çocuklarda, erişkinlerde ve yaşlılarda cinsiyetle ile ilgili farmakokinetik farklılıklar gözlenmemiştir.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik veriler, okskarbazepin ve farmakolojik aktif metaboliti (MHD) ile yapılan tekrarlayan doz toksisite, güvenlilik farmakolojisi, mutajenisite ve karsinojenisİte çalışmalarına dayanarak, insanlar için özel bir hasar riski oluşturmadığını göstermiştir.

Sıçanlarda yapılan tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında nefrotoksisile saptanmış olup, bu durum köpek veya fare çalışmalarında saptanmamıştır. Hastalarda bu tip değişiklikler bildİrilmediğinden dolayı, sıçanlarda görülen bu bulguların klinik açıdan geçerliliği konusu bilinmemektedir.

Farelerde yapılan immünostimülasyon testleri MIID'nİn (ve daha az miktarda okskarbazepinin) gecikmiş tipte aşırı duyarlılığı indükleycbildiğini göstermiştir.

Hayvan çalışmaları embriyo mortalitesi sıklığında artış ve maternal toksik doz seviyelerinde doğum öncesi ve/veya doğum sonrası büyümede gecikmeler gibi etkileri ortaya koymuştur. Maternal toksisite de gösteren bir dozda okskarbazepin veya farmakolojik aktif metaboliti (MHD) İle yapılan sekiz embriyotoksisite çalışmasından birinde sıçan fötal malformasyonlarında artış mevcuttur (Bkz. Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon).

Karsinojenisİte çalışmalarında, tedavi edilen hayvanlarda karaciğer (sıçan ve farelerde), testİs tümörlerine ve dişi genital kanal granüler hücresi (sıçan) tümörlerinde artışa sebep olmuştur. Karaciğer tümörlerinin oluşumu, okskarbazepin verilen sıçan ve farelerde hepatik mikrozomal enzim indüksiyonuna bağlanabilir. Okskarbazepin ile tedavi edilen hastalarda tamamen dışlanmasa da indüksiyon etkisi ya zayıftır ya da mevcut değildir. Tcstis tümörleri, lüteİnleştîrici hormon konsantrasyon­larının artışına bağlı olarak oluşmuş olabilir. İnsanlarda bu artışların olmaması nedeniyle, bu tümörlerin klinik geçerliliğinin olmadığı düşünülmektedir. Sıçanda MHD ile yapılan bir karsinogenez çalışmasında, dişi genital kanalda (serviks ve vajina) granüler hücre tümörlerinin sıklığında doza bağlı artış kaydedilmiştir. Bu etkiler, öngörülen klinik maruziyet seviyelerine benzer seviyelerde ortaya çıkmıştır. Bu tümörlerin gelişim mekanizması aydınlatılmamıştır. Bu nedenle klinik bakımdan önemleri bilinmemektedir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Çekirdek tablet:

Hipromelloz

Mikrokristalin selüloz

Krospovidon

Kolloidal silikon dioksit

Magnezyum stearat

Kaplama materyali: (Opadry San 03F82807) – Hipromelloz 6 cP

– Titanyum dioksit

– Polietilen glikol 8000

– San demir oksit

– Kırmızı demir oksit

– Talk

6.2. geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği yoktur.

6.3. raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyanlar

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında muhafaza edilir.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

50 film tablet içeren, saydam PVC-PE-PVDC/Alu blister ve karton kutu ambalaj

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği'’ ve "Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğİ"ne uygun olarak İmha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

İlko İlaç San. ve Tic. A. Ş.

Akpmar Mah. Kanuni Cad. No:6

34885 Sancaktepe /İstanbul

Tel. 0216 398 93 07

Fax.O216 398 93 23

8. ruhsat numarasi

241/38