OSEFLU 30 MG KAPSÜL - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

OSEFLU 30 mg kapsül

2. KALÎTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Oseltamivir fosfat 39.448 mg (30mg oseltamivir’e eşdeğer)

Yardımcı maddeler için 6.1 fe bakınız.

3. farmasöti̇k form

Kapsül

Kap, kapak ivory opak renkli, kapsül içinde beyaz toz

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

OSEFLU, 1 (bir) yaşından büyük çocuklarda ve yetişkinlerde, influenza ve avian influenza profılaksisinde ve tedavisinde endikedir (bkz. kısım 4.4 ve kısım 5.3).

OSEFLU, geçici süreyle, salgın esnasında, bir doktor önerisiyle veya bir doktorun gözetiminde kullanılması şartıyla, 1 yaşından küçük çocukların influenza tedavisinde endikedir.

4.2. pozoloji ve uygulama şeklii̇nfluenza tedavisi için standart doz

İnfluenza semptomlarının görüldüğü ilk veya ikinci günde tedaviye başlanmalıdır.

– Yetişkinler ve adolesanlar (13–17 yaşındakiler)

Yetişkinler ve >13 yaşındaki adolesanlarda tavsiye edilen doz, 5 gün boyunca günde iki kez 75 mg kapsül veya birer adet 30 mg kapsül ve 45 mg kapsül ile tedavi edilebilirler. Kapsülleri yutamayan yetişkinler ve >13 yaşındaki adolesanlar, 5 gün boyunca günde iki kez 75 mg OSEFLU süspansiyon alabilir.

– Çocuklar (1 yaş ve üstü bebekler ile 2–12 yaşındaki çocuklar)

Tavsiye edilen OSEFLU süspansiyon dozlarına alternatif olarak, kapsül yutmada zorluk çekmeyen >40 kg ağırlığındaki çocuklar, günde iki kez 75 mg kapsül veya birer adet 30 mg kapsül ve 45 mg kapsül ile tedavi edilebilirler.

> 1 yaşındaki çocuklar için tavsiye edilen tedavi amaçlı oral OSEFLU dozları:

Vücut ağırlığı

<15 kg

>15–23 kg

>23–40 kg

> 40 kg

5 gün boyunca tavsiye edilen tedavi dozu

2 × 30 mg

2 × 45 mg

2 × 60 mg

2 × 75 mg

– Çocuklar (1 yaş altı bebekler)

İnfluenza salgını sırasında 1 yaş altı çocuklar için önerilen tedavi dozu günde iki kez 2 mg/kg ve 3 mg/kg arasındadır. Bu doz, daha büyük çocuklar ve yetişkinlerde benzer klinik etkinliği gösteren, hastaların çoğunluğunda plasma ilaç maruziyetini sağlayan dozların gösterdiği sınırlı farmakokinetik verilere dayanmaktadır (bkz. kısım 5.2).

< 1 yaşındaki çocuklar için tavsiye edilen tedavi amaçh oral OSEFLU dozları:

Yaş >3–12ay > 1 – 3 ay 0 –1 ay

5 gün boyunca tavsiye edilen tedavi dozu

OSEFLU’nun 1 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı, çocuklardaki herhangi bir potansiyel riske karşı tedavinin potansiyel yararı değerlendirildikten sonra hekim kararına dayalı olmalıdır.

İnfluenza profılaksisi için standart doz

– Yetişkinler ve adolesanlar (13–17 yaşındakiler)

Enfekte kişilerle yakın teması takiben, influenzanın profılaksisi için tavsiye edilen oral OSEFLU dozu 10 gün boyunca, günde bir kez 75 mg kapsül veya birer adet 30 mg kapsül ve 45 mg kapsül İle tedavi edilebilirler. Yakın temas sonrası iki gün İçinde tedaviye başlanmalıdır. Toplumda görülen İnfluenza salgım sırasında profılaksi için tavsiye edilen doz günlük 75 mg’dır. Altı haftalık süre içerisinde OSEFLU’nun güvenlilik ve etkinliği kanıtlanmıştır. İlaç kullanmaya devam edildiği sürece koruma devam eder.

– Çocuklar (1 yaş ve üstü bebekler ile 2–12 yaşındaki çocuklar)

Tavsiye edilen OSEFLU süspansiyon dozlarına alternatif olarak, kapsül yutmada zorluk çekmeyen >40 kg ağırlığındaki çocuklar, profılaktik olarak 10 gün boyunca, günde bir kez 75 mg kapsül veya birer adet 30 mg kapsül ve 45 mg kapsül alabilirler.

> 1 yaşındaki çocuklar için tavsiye edilen profılaktik oral OSEFLU dozları:

Vücut ağırlığı 10 gün boyunca tavsiye edilen profilaksi dozu

< 1 yaşındaki çocuklar için tavsiye edilen tedavi amaçlı oral OSEFLU dozları:

* 1 ayın altındaki bebekler için OSEFLU uygulamasına ilişkin veri mevcut değildir.

OSEFLU’nun 1 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı, çocuklardaki herhangi bir potansiyel riske karşı profılaksinin potansiyel yararı değerlendirildikten sonra hekim kararma dayalı olmalıdır.

Oral yoldan bir miktar su ile yutularak kullanılır.

OSEFLU tek başına veya yiyeceklerle birlikte alınabilir (bkz. kısım 5.2). Yiyeceklerle birlikte alınan OSEFLU bazı hastalarda toleransı artırabilir.

İnfluenza tedavisi için kullanılırken:

Kreatinin klerensi 30 mL/dak?nın üzerinde olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir. Kreatinin klerensi 10–30 mL/dak olan hastalarda, dozun 5 gün süreyle, günde 1 kez 75 mg OSEFLU'ya düşürülmesi önerilmektedir.

Rutin hemodiyaliz veya sürekli peritoneal diyalize giren son evre renal hastalığı olan kişilerde ve kreatinin klerensi <10 mL/dak olan hastalarda, tavsiye edilen bir doz bulunmamaktadır (bkz. kısım 5.2 ve kısım 4.4).

influenza profılaksisi için kullanılırken:

Kreatinin klerensi 30 mL/dak’nın üzerinde olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir. Kreatinin klerensi 10–30 mL/dak olan OSEFLU alan hastalarda, dozun iki günde bir 75 mg’a veya alternatif olarak günde bir kez, bir 30 mg kapsüle veya 30 mg süspansiyona azaltılması önerilmektedir. Rutin hemodiyaliz veya sürekli peritoneal diyalize giren son evre renal hastalığı olan kişilerde ve kreatinin klerensi <10 mL/dak olan hastalarda, tavsiye edilen bir doz bulunmamaktadır (bkz. kısım 5.2 ve kısım 4.4).

İnfluenza tedavisi veya profilaksisi için, hafif ve orta şiddette hepatik disfonksiyonu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. kısım 5.2). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda güvenlilik ve farmakokinctik Özellikleri çalışılmamıştır.

1 yaşın altındaki çocuklarda, OSEFLU’nun güvenliliği ve etkinliği saptanmamıştır (bkz. kısım 5.2). OSEFLU, sadece, geçici süreyle, salgın esnasında, bir doktor önerisiyle veya bir doktorun gözetiminde kullanılması şartıyla, 1 yaşından küçük çocukların influenza tedavisinde kullanılabilir. Bunun dışındaki durumlarda. OSEFLU 1 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır (bkz. kısım 5.3).

İnfluenza tedavisi veya profilaksisi için, yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. kısım 5.2).

4.3. kontrendikasyonlar

Oseltamivir fosfat veya ilacın içerdiği maddelerin herhangi birine karşı aşın duyarlılığı olduğu bilinen kişilerde kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

OSEFLU ile influenza tedavisi gören hastalarda, özellikle çocuklarda ve adolesanlarda, konvülsiyon ve deliryum gibi nöropsikiyatrik olaylar bildirilmiştir. Nadir vakalarda bu olaylar kaza ile yaralanmalara yol açmıştır. OSEFLU'nun bu olaylara katkısı bilinmemektedir. Nöropsikiyatrik olaylar OSEFLU kullanmayan influenza hastalarında da raporlanmıştır (bkz. kısım 4.8).

Hastalar, özellikle çocuklar ve adolesanlar, anormal davranış belirtileri açısından dikkatle izlenmelidirler.

OSEFLU’nun influenza A ve B virüsleri dışında, diğer ajanların neden olduğu hastalıklarda etkili olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır.

Kronik kalp yetmezliği ve/veya solunum yolu hastalığı olan olguların tedavisinde oseltamivirin etkinliği kanıtlanmamıştır. Bu popülasyondaki tedavi ve plasebo gruplan arasında komplikasyon insidansında bir farklılık gözlenmemiştir (bkz. kısım 5.1).

OSEFLU influenza aşısı verine kullanılmaz. OSEFLU'nun. bireylerin yıllık influenza aşılaması için değerlendirilmesini etkilemesi beklenmez. İnfluenzaya karşı koruma OSEFLU verilinceye kadar sürer. Güvenilir epidemiyolojik veriler toplumda influenza virüsünün dolaştığını gösterdiği taktirde OSEFLU influenza tedavisinde ve Önlenmesinde kullanılabilir. İnfluenzanın tedavisi ve profilaksisi sırasında doz ayarlaması, kreatinin klerensi 10–30 mL/dak olan hastalar için önerilmektedir. Rutin hemodiyaliz ve sürekli peritoneal diyaliz tedavisi gören, son evre renal hastalığı olan kişiler ve kreatinin klerensi <10 mL/dak olan hastalar için tavsiye edilen bir doz bulunmamaktadır (bkz. kısım 4.2 ve kısım 5.2).

Yardımcı madde olarak kroskarmeloz sodyum ve sodyum stcaril fumarat içermektedir. Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 rngfdan az sodyum ihtiva eder. Sodyuma bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmemektedir.

OSEFLU, sadece, geçici süreyle, salgın esnasında, bir doktor Önerisiyle veya bir doktorun gözetiminde kullandması şartıyla, 1 yaşından küçük çocukların influenza tedavisinde kullamlabilir (bkz. kısım 53).

16 yaşından küçük çocuklarda aspirinle birlikte kullanılmamalıdır.

Farmakolojik ve farmakokinetik çalışmalardan edinilen bilgilere göre, oseltamivir fosfatla klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimleri görülme olasılığı azdır.

Oseltamivir fosfat, çoğunlukla karaciğerde bulunan esterazlarla, büyük oranda aktif metabolitine dönüştürülür. Esterazlar için yarışmayı da kapsayan ilaç etkileşmeleri, literatürde geniş olarak bildirilmemiştir. Oseltamivir ve aktif metabolitinin plazma proteinlerine düşük oranda bağlanması, ilaç etkileşmeleri açısından herhangi bir problem yaratmayacağını gösterir.

In vitro çalışmalar, oseltamivir fosfat veya aktif metabolitinin, mikrozomal P450 sitokrom enzimleri ve glukuronil transferazlar için iyi bir substrat olmadığını göstermiştir (bkz. kısım 5.2 ). Oral kontraseptİflerle etkileştiğine dair bulgu yoktur.

Sitokrom P450 izoformlarının non-spesifık inhibitörü olan ve bazik veya katyonik ilaçların renal tübüler sekresyonu için yanşan simetidinin, oseltamivir veya aktif metabolitinin plazma seviyelerine hiçbir etkisi yoktur.

Renal tübüler sekresyon için yarışmayı içeren klinik olarak önemli ilaç etkileşmeleri, bu ilaçların bilinen güvenlilik sınırı, aktif metabolitin eliminasyon karakteristikleri (glomerüler filtrasyon ve anyonik tübüler sekresyon) ve bu yolakların atılım kapasitelerine bağlı olarak, olası değildir. Böbrekte aktif tübüler sekresyonun azalmasından dolayı, probenesid ile birlikte kullanım sonucunda aktif metabolit konsantrasyonu yaklaşık 2 kat artar. Ancak aktif metabolitin geniş güvenlilik sınırına bağlı olarak, probenesid ile birlikte kullanım sırasında doz ayarlaması gerekli değildir.

Amoksisilin ile birlikte kullanım, anyonik sekresyon yolakları için yarışmanın zayıflığına bağlı olarak, her iki bileşiğin plazma seviyelerini değiştirmez.

Parasetamol ile birlikte kullanım, oseltamivİrin, aktif metabolitinin veya parasetamolun plazma seviyelerini etkilemez.

Parasetamol, asetil salisilİk asit, simetidin veya antiasitler (magnezyum ve alüminyum hidroksitler ve kalsiyum karbonatlar) ile birlikte kullanıldığında oseltamivir veya majör metaboliti arasında hiçbir farmakokinetik etkileşim görülmemektedir. Ancak 16 yaşından küçük çocuklarda aspirinle birlikte kullanılmamalıdır (bkz. kısım 4.4).

Faz III tedavi ve profilaksi klinik çalışmalarında OSEFLU, ADE-inhibitörleri (enalapril, kaptopril), tiazid diüretikleri (bendrofluazid), antibiyotikler (penisilin, sefalosporin, azitromisin, eritromisin, doksisiklin), H^-reseptör blokörleri (ranİtİdİn, simetidin), beta blokörler (propranolol), ksantinler (teofilin), sempatomimetikler (psödoefedrin), opioidler (kodein), kortikosteroidler, inhale bronkodİlatörler ve analjezikler (aspirin, ibuprofen ve parasetamol) gibi sık kullanılan ilaçlarla uygulanmıştır. OSEFLU'nun bu bileşiklerle birlikte uygulanması sonucu advers olay profilinde veya sıklığında herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir. Ancak 16 yaşından küçük çocuklarda aspirinle birlikte kullanılmamalıdır (bkz. kısım 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: c

Oseltamivir’in gebe kadınlarda kullanıma ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/vc-veya/embriyonal/fe­tal gelişim/ve-veya/doğum/ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Hastaya yönelik potansiyel yarar, fetusa yönelik potansiyel riskten fazla olmadıkça, gebe kadınlarda OSEFLU kullanılmamalıdır.

Oseltamivir’in insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, oseltamivir’in sütle atıldığını göstermektedir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağma ya da OSEFLU tedavisinin durdurulup durduramayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve OSEFLU tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Klinik dışı çalışmalarda, OSEFLU verildiğinde, üreme performansı, doğurganlık ve sperm değerlendirme parametreleri etkilenmemiştir. Üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı klinik dışı veriler insanlara yönelik potansiyel bir risk ortaya koymamaktadır.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

OSEFLU’nun araç ve makine kullanımı üzerine herhangi bir etkisi yoktur.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Klinik çalışmalardan elde edilen deneyimler

Advers ilaç reaksiyonları aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ile <1/100); seyrek (>1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Yetişkinlerde tedavi çalışmaları

İnfluenzanın tedavisi için OSEFLU alan 2107 yetişkin hastada (plasebo, günde iki kez 75 mg OSEFLU ve günde iki kez 150 mg OSEFLU alan hastaları içermek üzere) yapılan faz III çalışmada en sık bildirilen yan etkiler bulantı ve kusmadır. Bu etkiler geçicidir ve genellikle ilk dozdan sonra ortaya çıkmaktadır. Vakaların büyük çoğunluğunda bu olaylar çalışmanın bırakılmasına neden olmamıştır. Günde iki kez 75 mg olarak tavsiye edilen dozda üç hasta mide bulantısı ve aynı sayıda hasta da kusma nedeniyle tedaviyi bırakmışlardır.

Yetişkinlerde yapılan faz III çalışmalarında, bazı advers olaylar OSEFLU alan hastalarda, plasebo alan hastalara kıyasla daha sık görülmüştür. Tedavi veya profilaksi için tavsiye edilen dozda en sık görülen advers olaylar Tablo 1 de gösterilmektedir. Bu tablo sağlıklı yetişkinleri ve risk altındaki hastaları (influenza ile ilgili komplikasyonların gelişimi açısından yüksek risk altında olan yaşlı hastalar ve kronik kalp veya solunumla ilgili hastalıkları bulunan hastalar) kapsamaktadır. > %1 sıklıkta görülen ve OSEFLU alan hastalarda plasebo alan hastalara kıyasla nedene bağlı olmaksızın daha sık bildirilen bu olaylar bulantı, kusma, karın ağrısı ve baş ağrısıdır.

Tablo 1. Doğal yollarla edinilen influenza ile ilgili olarak yapılan çalışmalarda en sık görülen advers olaylar

Belirtilen advers olaylar, tedavi çalışmalarında günde iki kez 75 mg oseltamivir alan hasta grubunda en çok sıklıkta bildirilen tüm olayları içermektedir ve bu grupta görülme sıklığının azalmasına göre sıralanmışlardır.

* Bu olaylar artık tedavi grubunda en sık bildirilen olaylar arasında yer almamaktadır.

Profilaksi çalışmaları

Adolesan, sağlıklı yetişkin ve yaşlıları içermek üzere, 3434 kişinin katıldığı faz III profilaksi çalışmasında, 1480 kişi tavsiye edilen doz olan günde bir kez 75 mg’ı, 6 hafta boyunca almıştır. Bu çalışma sonucu görülen advers olaylar, daha uzun bir doz süresine rağmen, tedavi sırasında gözlenenler ile çok benzerdir (bkz. Tablo 1).

Profilaksi çalışmalarında, plasebo alan kişilere göre OSEFLU alan kişilerde daha sık görülen yan etkiler; ağrı ve acı, burun akıntısı, dispepsi ve üst solunum yolu enfeksiyonlarıdır. Ancak belirtilen yan etkilerin ortaya çıkma sıklığı açısından OSEFLU ve plasebo alan hastalar arasında %1’den daha az fark bulunmaktadır. Genç popülasyonla karşılaştırıl­dığında, OSEFLU veya plasebo alan 942 yaşlı kişide, güvenlilik profili açısından klinik olarak anlamlı hiçbir fark yoktur.

Pcdiyatrik tedavi çalışmaları

İnfluenzanın tedavisi için yapılan bir faz III çalışmaya katılan 1–12 yaşlarındaki 1032 çocuğa (1–12 yaşlarında 698 sağlıklı çocuk ve 6–12 yaşlarındaki 334 astımlı çocuğu içermek üzere), oseltamivir verilmiştir. 515 çocuk oseltamivir süspansiyon tedavisi almıştır. Oseltamivir alan çocukların %1 ’inden fazlasında görülen advers etkiler Tablo 2’de belirtilmiştir. En sık görülen yan etki kusmadır. Oseltamivir ile tedavi edilen çocuklarda sıklıkla görülen diğer yan etkiler; karın ağrısı, burun kanaması, kulak rahatsızlıkları ve konjunktivittir. Bu olaylar, genellikle bir kez olmuş, doz verilmeye devam edilmesine rağmen düzelmiş ve vakaların büyük çoğunluğunda tedavinin kesilmesine neden olmamıştır.

Tablo 2. Doğal yollarla alman influenzanın oseltamivir ile tedavisi yapıldığı faz III çalışmalarına katılan çocukların >%1 ’İnde meydana gelen advcrs olaylar

a.

İnfluenzanın doğal yolla oluştuğu faz III OSEFLU tedavi çalışmalarından derlenmiştir.

b

Tedavi (5 gün boyunca günde 2 defa) ve profilaksi (10 gün boyunca günde bir defa) sonuçlarını karşılaştıran kontrolsüz çalışma sonuçları c

Ünite dozu: yaşa bağlı doz (bkz. kısım 4.2)

Tablo 2’de günde iki kez oseltamivir 75 mg ile tedavi çalışmalarında >%1 oranında raporlanan advers olaylar listelerimi ştir.

Pediyatrik profilaksi

Aile içinde maruziyet sonrası, influenzanın profılaksisi için yapılan çalışmaya 1–12 yaş arası çocuklar katılmıştır. Gastrointestinal yan etkiler, özellikle kusma, en sık olarak görünenlerdir. OSEFLU bu çalışmada iyi tolere edilmiştir, advers olaylar, daha önce görülenlerle tutarlıdır (bkz. Tablo 2).

Pazarlama Sonrası Deneyim

Seyrek: Dermatit, döküntü, egzema, ürtikeri kapsayan alerjik deri reaksiyonları gibi nadir aşırı duyarlılık reaksiyonları, alerji, anaflaktik/ana­flaktoid reaksiyonlar ve yüz ödemi.

Sıklığı bilinmiyor: OSEFLU kullanan influenza hastalarında, özellikle çocuklarda ve adolesanlarda, konvülsiyon ve deliryum (bilinç seviyesinde azalma, konfüzyon, anormal davranış, delüzyonlar, halüsinasyonlar, ajitasyon, anksiyete, kabuslar gibi belirtileri içeren) ile ilgili nöropsikiyatrik bozukluklar. Nadir vakalarda bu olaylar, kaza ile yaralanmalara yol açmıştır. OSEFLUmun bu olaylara katkısı bilinmemektedir. Bu tarz nöropsikiyatrik olaylar OSEFLU kullanmayan influenza hastalarında da raporlanmıştır.

Sıklığı bilinmiyor: Kardiyak aritmi.

Seyrek: OSEFLU kullanımı sonrasında gastrointestinal kanamalar. Özellikle, influenzanın seyri hafiflediğinde veya OSEFLU tedavisi kesildiğinde dinen, hemorajik kolit, anjiyonörotik ödem.

Çok seyrek: Oseltamivir alan influenza benzeri hastalığı olan kişilerde, hepatit ve karaciğer enzimlerinde artış.

Çok seyrek: Erythema multiforme, Stevcns-Johnson-Sendromu ve toksik epidennal nekroliz, anjiyonörotik ödem.

Pediyatrik popülasyon: 1 yaş altındaki çocuklarda influenza tedavisi için oseltamivir uygulamasına ilişkin güvenilirlik verileri, prospektif ve retrospektif gözlemsel deneyler (bu yaş sınıfından 2400’tcn fazla bebekle yapılan karşılaştırma), epidemiyolojik veri araştırmaları ve pazarlama sonrası raporlar 1 yaş ve üstü çocuklardaki güvenirlik profilinin, 1 yaş altı bebeklerdeki güvenilirlik profiline benzer olduğunu göstermektedir.

Geriyatrik popiilasyon: Oseltamivir veya plasebo alan yaşlı hasta popülasyonunda güvenlilik, daha genç hastalar ile karşılaştırıl­dığında klinik olarak önemli bir fark bulunmamıştır.

Kardiyak ve/veya solunum hastalıkları olan popülasyon: Bu riskli grup hastada genel olarak advers etki profili sağlıklı genç yetişkinlerinki ile kalitatif olarak benzerdir.

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı ile ilgili güncel bilgi bulunmamasına rağmen, akut doz aşımında kusma veya kusma olmadan bulantı görülebilir. OSEFLU’nun tek doz şeklinde 1000 mg’a kadar verilen dozlarının, bulantı ve/veya kusma görülmeksizin iyi tolere edildiği görülmüştür.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakotcrapötik grubu: Nöraminidaz İnhibitörleri

ATC kodu: J05AH 02

Etki mekanizması

Oseltamivir fosfat, influenza A ve B virüsünün nöraminidaz enzimlerinin etkili ve selektif bir inhibitörü olan oseltamivir karboksilatın (OK) ön ilacıdır. Viral nöraminidaz enzimi, hem enfekte olmamış hücrelere viral giriş için hem de yeni oluşmuş virüs partiküllerinin enfekte olmuş hücrelerden salimim ve bulaşıcı virüsün vücutta daha fazla yayılmasında önemlidir. Oseltamivir karboksilat, influenza A ve B virüslerinin nöraminidaz enzimlerini bloke eder. Nöraminidaz enzim aktivitesini %50 oranında inhibe etmek için gerekli OK konsantrasyonu, düşük nanomolar sınırlar içindedir. OK, aynı zamanda, in vitro influenza virüs infeksiyonu ve replikasyonunu ve İn vivo influenza virüs replikasyon ve patojenitesini de inhibe eder.

Klinik çalışmalar

OSEFLU’nun klinik etkinliği, insanlarda deneysel enfeksiyon çalışmalarında ve influenzanın doğal yolla oluştuğu faz III çalışmalarında kanıtlanmıştır.

Doğal yollarla kazanılan ve deneysel influenza çalışmalarında, OSEFLU ile tedavinin enfeksiyona karşı normal hümoral antikor yanıtını azaltmadığı görülmüştür. İnaktif aşılara antikor yanıtının, OSEFLU tedavisinden etkilenmeyeceği düşünülmektedir.

Doğal yolla oluşan influenza İle ilgili çalışmalar

1997–1998 yıllarında kuzey yarımkürede influenzanın yaygın olduğu dönemde yapılan faz III klinik çalışmalarda, hastalar semptomların ortaya çıkmasından sonra 40 saate kadar varan sürede OSEFLU ile tedavi edilmiştir. Hastaların %97’sinin influenza A, %3’ünün ise influenza B ile enfekte olduğu bu çalışmada, OSEFLU tedavisinin 32 saat içinde klinik olarak anlamlı influenza semptomlarını belirgin olarak azalttığı görülmüştür. OSEFLU alan influenza hastalarında, hastalığın şiddeti plaseboya göre %38 azalmıştır. Ayrıca OSEFLU, sağlıklı genç yetişkinlerde antibiyotik tedavisi gerektiren influenzaya bağlı komplikasyonların (bronşit, pnömoni, sinüzit ve otitis media) görülme sıklığını %50 oranında azaltmıştır. Bu faz III klinik çalışmalarda, virüs yayılım süresi ve viral titrelere ait EAA (eğri altında kalan alan)’daki düşüşe dayalı antiviral aktivite ile ilişkili olarak, ikincil etkinlik parametresi açık şekilde ispatlanmıştır.

Yaşlı popülasyonda yapılan tedavi çalışması verileri, beş gün boyunca günde iki kez 75 mg OSEFLU tedavisinin, genç yetişkin tedavi çalışmalarında gözlenen ile benzer şekilde, ortalama hastalık süresinde klinik olarak anlamlı bir düşüş ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Bir başka çalışmada, influenza ile birlikte kronik kalp hastalığı ve/veya solunum yollan hastalığı olan 13 yaşından büyük çocuklara OSEFLU veya plasebonun aynı rejimi uygulanmıştır. OSEFLU veya plasebo alan hastalar arasında, semptomlann hafiflemesindeki ortalama süre açısından fark olmasa da, OSEFLU alan hastalarda ateşli hastalık süresinin yaklaşık bir gün kısaldığı gözlenmiştir. Etkin tedavi ile birlikte, 2. ve 4. günlerde virüs yayan hastaların oranında da belirgin bir düşüş olmuştur. OSEFLU’nun güvenilirlik profili açısından risk altındaki popülasyon ile genel yetişkin popülasyon arasında hiçbir fark bulunmamaktadır.

Çocuklarda influenza tedavisi

O

Toplumda influenza virüsünün bulunduğu bir dönemde, ateş (37.7 C) ile birlikte bir solunum semptomu (Öksürük veya nezle) olan 1–12 yaş (ortalama yaş 5.3) arası çocuklarda, çift-kör plasebo kontrollü bir tedavi çalışması yapılmıştır. Bu çalışmada, influenza hastalarının %67’si influenza A, %33’ü ise influenza B ile enfekte olmuştur. Plasebo ile karşılaştırıl­dığında, semptomların ortaya çıkışından sonra 48 saat içinde başlatılan OSEFLU tedavisi, tedavi süresini belirgin şekilde, 35.8 saat kısaltmıştır. Hastalığın süresi, öksürük ve nazal konjesyonun hafiflemesi, ateşin düşmesi, sağlığın ve aktivitenin normal haline dönmesine kadar geçen süre olarak tanımlanmıştır. OSEFLU alan çocuklarda, akut otitis media gelişme oranı %40 azalmıştır ve OSEFLU alan çocuklar, plasebo alanlara göre 2 gün önce normal sağlık ve aktivitelerine dönmüşlerdir.

İkinci bir çalışma %53.6’sı influenza-pozitif olan 6–12 yaşlarındaki 334 astımlı çocukla yapılmıştır. Oseltamivir tedavi grubunda hastalığın ortalama süresinde istatistiksel olarak anlamlı bir azalma olmamıştır. 6. gün (tedavinin son günü) itibari ile FEV], oseltamivir tedavi grubunda %10.8 artarken plasebo grubunda (p=0.0148) %4.7’lik artış görülmüştür.

Yetişkin ve adolesanlarda influenza profilaksisi ile ilgili çalışmalar

Doğal yolla oluşan influenza A ve B'nin önlenmesinde OSEFLU’nun etkinliği, üç ayrı faz III çalışmasında kanıtlanmıştır.

Yetişkin ve adolesanlarda yapılan bir faz III çalışmada, semptomların ortaya çıkmasından sonraki 2 gün içinde OSEFLU tedavisine başlanmış ve 7 gün boyunca devam edilmiştir.

Bu çalışma sonucunda, temasa bağlı olarak oluşan influenza hastalığının görülme sıklığım %92 oranında anlamlı olarak azaltmıştır.

18–65 yaş arası aşı olmamış ya da sağlıklı yetişkinlerde yapılan bir çift-kör plasebo kontrollü çalışmada, OSEFLU toplumda influenza salgının olduğu bir dönemde, klinik influenza hastalığının görülme sıklığını %76 oranında belirgin olarak azaltmıştır. Bu çalışmaya katılan kişiler OSEFLU’yu 42 gün boyunca almışlardır.

Çalışma döneminde %80’i aşılanmış olan ve 42 gün boyunca OSEFLU alan, bakım evlerinde yaşayan yaşlı kişilerde yapılan bir çift-kör plasebo kontrollü çalışmada, OSEFLU klinik influenza hastalığının görülme sıklığını %92 oranında ve influenza ile ilişkili bronşit, pnömoni ve sinüzit görülme sıklığını %86 oranında belirgin olarak azaltmıştır.

Her üç klinik çalışmada profılaksi için OSEFLU alan kişilerin yaklaşık %1’inde, doz uygulanması döneminde influenza gelişmiştir. Bu faz III klinik çalışmalarda, OSEFLU virüs yayılmasının görülme sıklığını belirgin bir şekilde azaltmış ve aile içinde virüs taşınmasını başarıyla önlemiştir.

Çocuklarda influenza profilaksisi ile ilgili çalışmalar

Aile içinde maruziyet sonrası doğal yolla oluşan influenzanın önlenmesinde OSEFLU’nun etkinliği profilaksi çalışmasında 1–12 yaşlarındaki çocukları içeren grupla gösterilmiştir. Bu çalışmanın birincil etkinlik parametresi laboratuvar tarafından onaylanan klinik influenzanm görülmesidir. Bu çalışmada başlangıçta virüs dağılımı görülmeyen çocuklarda 10 gün boyunca, günde bir defa alman 30 ila 75 mg OSEFLU oral süspansiyon, laboratuvar tarafından onaylanan klinik influenza görülme sıklığını profılaksi almayan grupta %21’den (15/70), profılaksi grubunda %4’e (2/47) düşürmüştür.

Viral direnç

Hastalığa maruz kalındıktan sonraki dönemde (7 gün), aile içi maruziyet oluşan gruplarda (10 gün) ve mevsimsel (42 gün) influenza profılaksisi ile ilgili bugüne kadar yapılmış olan çalışmalarda, OSEFLU kullanımı ile ilişkili ilaç direnci oluşumuna dair hiçbir kanıt yoktur.

İnfluenza tedavisinde klinik kullanım sırasında ilaca karşı direnç oluşumu riski kapsamlı şekilde incelenmiştir. Doğal yolla edinilmiş enfeksiyonla ilgili olarak yapılan tüm klinik çalışmalarda, tedavi dozundan bağımsız olarak, oseltamivire dirençli virüs taşıdığı saplanan hastaların insidansı, yetişkinler ve adolesanlar için tek başına fenotipleme ile %0.32 (4/1245), genotipleme ve fenotipleme ile %0.4 (5/1245) (çalışmaların tümünde tam genotipleme gerçekleştiril­memiştir) ve 1–12 yaşındaki çocuklarda bu oranlar sırasıyla %4.1 (19/464) ve %5.4 (25/464) bulunmuştur. Tüm bu hastaların oseltamivir karboksilata dirençli virüsü yalnızca geçici olarak taşıdıkları bulunmuştur. Hastalarda virüsün etkisi kalmamış ve klinik kötüleşme belirtisi göstermemişlerdir.

İn vitro çalışmalarda veya yayınlanmış literatürlerde viral nöraminidazda birçok farklı direnç mutasyonları gösterilmiştir. Direnç mutasyonları viral alt tipe özgü olma eğilimindedir. Azalan duyarlılık derecesi, Nl'deki I222V mutasyonu için 2 kattan N2'deki R292K mutasyonu için 30.000 kata kadar olmak üzere farklı mutasyonlar için belirgin farklar gösterir. Nöraminidazdaki direnç mutasyonları influenza B'de in vitro olarak seçilmemiştir. Klinik çalışmalarda ve OSEFLU ile tedavi edilen hastalardaki virüslerde, oseltamivir karboksilata karşı direnç/azalan duyarlılık kazandıran N1 nöraminidazı mutasyonları H274Y ve bir durumda N294S; N2 nöraminidazı mutasyonları ise El 19V, R292K ve birer durumda N294S ve SASG245–248del'dir. İnfluenza B nöramİnidazında duyarlılıkta 4 kat azalma sağlayan bir G402S örneği rapor edilmiş ve immün kompromize bir çocukta bir D198N örneği (10 kat azalma) rapor edilmiştir.

Dirençli nöraminidaz genotiplerine sahip virüslerde, doğal tip virüsler ile karşılaştırıl­dığında değişen derecelerde uygunluk kaybı vardır. Fareler ve gelinciklerdeki infektivite, patojenisite ve geçiş çalışmaları, N2'deki R292K mutasyonunun N2'deki E119V ve B'deki D198N İle önemli bir dezavantaja sahip olarak, doğal tipten çok az farklılık sergilediğini gösterir.

Nl'deki H274Y ve N2'deki N294S'nin orta dereceli olduğu görülür.

5.2. farmakokinetik özellikleremilim:

Oseltamivir, oseltamivir fosfatın oral uygulamasından sonra, mide-bağırsak kanalından hızla emilir ve çoğunlukla hepatik esterazlarla aktif metabolite dönüştürülür. Aktif metabolitin plazma konsantrasyonları 30 dakika içinde ölçülebilir düzeye, uygulanan doz sonrası 2–3 saat içinde ise yaklaşık maksimum seviyeye ulaşır.

Dağılım:

İnsanlarda aktif metabolitin ortalama dağılım hacmi (V ) yaklaşık 23 litredir. Gelincik, fare ve tavşanlarda gösterildiği üzere aktif kısım, influenza enfeksiyonunun tüm kilit noktalarına ulaşır. Bu çalışmalarda, oseltamivir fosfatın oral uygulamasından sonra, aktif metabolit, akciğer, bronkoalveolar lavaj, nazal mukoza, orta kulak ve trakede antiviral konsantrasyonlarda görülmüştür. Aktif metabolit ihmal edilebilir bir oranda (yaklaşık %3) plazma proteinlerine bağlanır. Ön ilacın plazma proteinlerine bağlanma oranı ise %42’dir. Bu seviyeler, önemli ilaç etkileşmelerine neden olabilecek düzeyde değildir.

Biyotransformas­von:

Oseltamivir fosfat, çoğunlukla karaciğerde bulunan esterazlarla büyük oranda aktif metabolitinc dönüştürülür. Oseltamivir ve aktif metaboliti, sitokrom P450 izoformlanmn inhibitörü veya bu enzimler için substrat değildirler (bkz. kısım 4.5).

Eliminasyon:

Absorbc olan oseltamivir başlıca (>%90) aktif metabolitine dönüştürülerek elimine edilir. Aktif metabolit ileri metabolizmaya uğramaz ve idrarla elimine edilir. Çoğu vakada, aktif metabolitin plazmadaki yarılanma süresi 6–10 saattir. Aktif madde renal yolla tamamen (>%99) elimine edilir. Renal klerens (18.8 L/saat), glomerüler fıltrasyon hızını (7.5 L/saat) geçerek, glomerülar fıltrasyona ek olarak tübüler sekresyonun da meydana geldiğini gösterir. Oral radyasyonla işaretlenmiş dozun %20’den azı dışkı ile elimine edilir.

Doğrusallık/doğru­sal olmayan durum:

Aktif metabolitin plazma konsantrasyonları dozla doğru orantılıdır ve ilaç yiyeceklerle birlikte alındığında değişmez (bkz. kısım 4.2).

Böbrek yetmezliği :

Farklı seviyelerde böbrek yetmezliği olan hastalara 5 gün boyunca günde iki kez 100 mg OSEFLU uygulaması, aktif metabolit konsantrasyonu ile renal fonksiyon bozukluğunun ters orantılı olduğunu göstermiştir.

İnfluenza tedavisi

Kreatinin klerensi 30 mL/dak'nın üstünde olan hastalar için doz ayarlamasına gerek yoktur. Kreatinin klerensi 10–30 mL/dak olan hastalarda, OSEFLU dozunun 5 gün boyunca günde bir kez 75 mg’a düşürülmesi önerilmektedir. Rutin hemodiyaliz ve sürekli peritoneal diyaliz tedavisi gören, son evre renal hastalığı olan kişiler ve kreatinin klerensi <10 mL/dak olan hastalar için tavsiye edilen bir doz bulunmamaktadır (bkz. kısım 4.2 ve kısım 4.4).

İnfluenza profılaksisi

OSEFLU kullanan ve kreatinin klerensi 10–30 mL/dak olan hastalarda, OSEFLU dozunun gün aşırı 75 mg’a veya her gün 30 mg süspansiyona düşürülmesi önerilmektedir. Rutin hemodiyaliz ve sürekli peritoneal diyaliz tedavisi gören, son evre renal hastalığı olan kişiler ve kreatinin klerensi <10 mL/dak olan hastalar için tavsiye edilen bir doz bulunmamaktadır (bkz. kısım 4.2 ve kısım 4.4).

Karaciğer yetmezliği :

In vitro çalışmalar ve hayvan çalışmalarına dayanarak, oseltamivir veya aktif metabolitine maruziyette belirgin artışlar beklenmez ve bu sonuçlar klinik çalışmalarda, hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda gösterilmiştir, (bkz. kısım 4.2). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda güvenlilik ve farmakokinetik özellikleri çalışılmamıştır.

Geriyatrik hastalar:

Yaşlı hastalar (65–78 yaş arası) ile karşılaştırılabilir dozlarda OSEFLU verilen genç yetişkinler karşılaştırıl­dığında, yaşlı hastalarda kararlı durumdaki aktif metabolit konsantrasyonunun % 25–35 daha fazla olduğu görülmüştür. Yaşlı hastalarda ilacın yanlanma süreleri, genç yetişkinlerle yaklaşık aynı değerlerde bulunmuştur. İnfluenza profılaksisi veya tedavisi sırasında, ilaç konsantrasyonu ve tolerans açısından, yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. kısım 4.2).

Pediyatrik hastalar:

OSEFLU kapsülün farmakokinetiği 1–16 yaşındaki çocuklarda yapılan bir tek doz farmakokinetik çalışmada değerlendiril­miştir. Çoklu doz farmakokinetiği 3–12 yaşındaki az sayıda çocuğun katıldığı bir klinik çalışmada araştırılmıştır. Verilen mg/kg doz için küçük çocukların, ön ilacı ve aktif metaboliti, yetişkinlere göre daha hızlı elimine ettiği görülmüştür. 2 mg/kg’lık doz verilen çocuklar ile 75 mg’lık (yaklaşık 1 mg/kg) tek kapsül alan yetişkinler karşılaştırıl­dığında, karşılaştırılabilir oseltamivir karboksilat konsantrasyon lan gözlenmiştir. 12 yaşın üstündeki çocuklarda oseltamivirin farmakokinetiği, yetişkinlerde gözlenen ile benzerdir.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinİk veriler, gerçekleştirilen klasik güvenlik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmaları baz alındığında insanlar için herhangi bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Karsİnojenik potansiyeli tayin etmek üzere gerçekleştirilen üç çalışmadan (oseltamivir ile sıçan ve fareler üzerinde gerçekleştirilen iki yıllık çalışma ve aktif nıetabolit ile farelerde gerçekleştirilen altı aylık Tg:AC transjenik tayini) negatif sonuç alınmıştır.

Genototoksisite deneylerinin standart dizilerinde oseltamivir ve aktif metaboliti negatif sonuçlar vermiştir.

Sıçanlarda maksimum 1500 mg/kg/gün dozunda yapılan fertilite çalışmalarında her iki cinsiyette de yan etki gözlenmemiştir.

Sıçanlarda ve tavşanlarda sırasıyla maksimum 1500 mg/kg/gün ve 500 mg/kg/gün dozlarında teratoloji çalışmaları gerçekleştiril­miştir. Embriyofetal gelişim üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Maksimum 1500 mg/kg/gün dozu ile sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen bir fertilite çalışmasında her iki cinsiyet için de herhangi bir advers etki ortaya konmamıştır. Prenatal ve postnatal sıçan çalışmalarında, 1500 mg/kg/gün dozunda doğumlarda gecikme kaydedilmiştir: İnsan maruziyeti ve sıçanlardaki maksimum etki görülmeyen doz (500 mg/kg/gün) arasındaki güvenlik sının sırasıyla oseltamivir için 480 ve aktif metabolit için 44 katıdır. Sıçanlardaki ve tavşanlardaki fetal maruziyet anne sıçan maruziyetinin yaklaşık %15 ila 20’sini teşkil etmiştir.

Emziren sıçanlarda oseltamivir ve aktif metabolit süte geçmiştir. Oscltamivirin veya aktif metabolitinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir, ancak hayvanlara ait verilerin ekstrapolasyonu, ilgili bileşikler için sırasıyla 0.01 mg/gün ve 0.3 mg/gün’lük tahminler ortaya koymaktadır.

Kobaylarda gerçekleştirilen bir „maksimizasyon“ çalışmasında, oseltamivire karşı bir deri hassasiyeti potansiyeli tespit edilmiştir. Formüle edilmemiş etkin madde ile tedavi edilen hayvanların yaklaşık %50’sinde maruz bırakılan hayvanların tespitini takiben eritema görülmüştür. Tavşanların gözlerinde geri dönüşümlü iritasyon tespit edilmiştir.

Oseltamivir fosfatın çok yüksek oral tek dozları yetişkin sıçanlarda hiçbir etkiye sahip değilken, bu dozlar 7 günlük jüvenil sıçan yavrularında, ölüm dahil, toksisiteler ile sonuçlanmıştır. Bu etkiler 657 mg/kg ve daha yüksek dozlarda görülmüştür.

Kronik tedaviyi takiben dahil olmak üzere, 500 mg/kg dozda (7. ve 21. günler arasında post partum uygulanan 500 mg/kg/gün), hiçbir advers etki görülmemiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kleri̇

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Pre-jelatinize nişasta

Kroskarmeloz sodyum

Talk

Sodyum stearil fumarat

Jelatin

Titanyum dioksit (El 71)

Sarı demir oksit (E 172)

6.2 geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 raf ömrü

60 ay

6.4 saklamaya yönelik özel tedbirler

250C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

10 kapsül, PVC/PVDC/ Alü. blister’de ve karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6 Beşeri tıbbî üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

înventim İlaç San. Tic. Ltd. Şti.

General Ali Rıza Gürcan Cad.

Merter İş Merkezi Bağımsız Bölüm No: 8

Güngören/ İSTANBUL

Telefon: 0 850 201 23 23

Faks : 0 212 482 24 78

e-mail:

8. ruhsat numarasi (lari)

222/56

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 21.12.2009

Ruhsat yenileme tarihi: