ORVİCAL 200 /50 FİLM KAPLI TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

ORVİCAL 200 mg/50 mg film kaplı tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her bir film kaplı tablet, 50 mg ritonavir ve 200 mg lopinavir içermektedir.

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı) 500 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film kaplı tablet.

Sarı renkli oblong bir yüzü çentikli, bikonveks film kaplı tablettir.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

ORVİCAL, diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle kombine olarak erişkinlerde, adölesanlarda ve 2 yaşın üzerindeki çocuklarda HIV-1 (insan immun yetmezlik virüsü) enfeksiyonu tedavisi için endikedir.

HIV-1 enfeksiyonlu proteaz inhibitörü (PI) tedavisi almış (tecrübeli) hastalarda ORVİCAL seçimi, bireysel viral direnç testine ve hastanın tedavi geçmişine göre belirlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

4.2 pozoloji ve uygulama şekli

ORVİCAL, HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli doktorlar tarafından reçete edilmelidir.

ORVİCAL, bütün olarak yutulmalı ve çiğnenmemeli, kırılmamalı ya da ezilmemelidir.

Erişkin ve adölesanlar:

ORVİCAL için önerilen standart doz, günde iki kez yemekle birlikte ya da tek başına alınan

400/100 mg’dır (2 adet 200/50 mg tablet).

Yetişkin hastalarda, günlük tek dozun hastanın kontrol altında tutulabilmesi için gerekli görüldüğü durumlarda, ORVİCAL günde bir kez yemekle birlikte ya da tek başına 800/200 mg (4 adet 200/50 mg tablet) olarak uygulanabilir.

Günde tek doz kullanım, çok az sayıda PI ilişkili mutasyona sahip hastalarla sınırlandırılmalıdır (klinik araştırma sonuçlarına göre, 3’ten az PI mutasyonu; popülasyonun detaylı tanımı için bölüm 5.1’e bkz.). Önerilen standart günde iki doz kullanımı ile karşılaştırıl­dığında, daha düşük virolojik baskılamanın sürdürülebilirliği (bkz. Bölüm 5.1) ve daha yüksek diyare riski (bkz. Bölüm 4.8) göz önüne alınmalıdır.

ORVİCAL günlük tek doz uygulandığında, karbamazepin, fenobarbital ya da fenitoin ile kombinasyon olarak kullanılmamalıdır.

Eş zamanlı tedavi:

Omeprazol ve Ranitidin ile kullanım

Lopinavir/ritonavir tableti (ORVİCAL) asit azaltıcı ajanlar (omeprazol ve ranitidin) ile doz azaltılmadan kombine edilebilir.

Efavirenz veya Nevirapin ile kullanım

Efavirenz veya nevirapin ile kombine tedavide lopinavir duyarlılığının azalmasının klinik olarak şüpheli (geçmiş tedaviler ve laboratuvar kanıtlarına göre) olduğu yerde ORVİCAL dozu günde 2 kez (örn., iki kez 200/50 mg tablet ve bir kez Lopinavir/Ritonavir 100/25 mg tablet) 500/125 mg olarak kullanılabilir.

ORVİCAL efavirenz ve nevirapin ile kombinasyonda, günlük tek doz olarak uygulanmamalıdır.

ORVİCAL oral yolla alınır, tabletler bütün olarak yutulmalı ve çiğnenmemeli, kırılmamalı veya ezilmemelidir. ORVİCAL yemeklerle birlikte veya aç karnına alınabilir.

Hafif veya orta dereceli karaciğer yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda lopinavir maruziyetinde ortalama % 30’luk bir artış gözlemlenmiştir ama bunun klinik bir anlamı olması beklenmemektedir (bkz. Bölüm 5.2). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin veriler mevcut değildir. ORVİCAL bu hastalara verilmemelidir (bkz. Bölüm 4.3.Kontrendi­kasyonlar).

Lopinavir ve ritonavirin böbreklerde klirensinin ihmal edilebilir düzeyde olması nedeni ile böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. ORVİCAL şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanıldığında dikkatli olunması gerekir (bkz. Bölüm 4.4). Böbrek yetmezliği olan hastalarda artmış plazma konsantrasyonları beklenmez. Çünkü lopinavir ve ritonavir yüksek derecede protein bağlayıcıdır, hemodiyaliz veya periton diyalizi ile önemli derecede uzaklaştırılması pek mümkün değildir.

Ritonavir/lopinavir yetişkin dozu (günde iki defa 400/100 mg), 40 kg veya üstündeki çocuklarda veya Vücut Yüzey Alanı (BSA) 1,4 m2 veya daha büyük olan çocuklarda kullanılabilir. Vücut ağırlığı 40 kg veya BSA 0,5 ila 1,4 m2 arasında olan ve tablet yutabilen çocuklar için lütfen aşağıdaki doz tablosuna bakınız. Ritonavir/lopinavir Oral Solüsyon, tablet yutamayan çocuklar için uygundur. Halihazırda mevcut sınırlı verilere dayanarak, ORVİCAL pediyatrik hastalarda günde bir kez kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Aşağıdaki tablo ritonavir ve lopinavir 100 mg/25 mg tabletlerin BSA’ya dayanan doz talimatlarını içermektedir:

Eş zamanlı tedavi: Efavirenz ve nevirapin

Aşağıdaki tablo çocuklarda efavirenz ve nevirapin ile eş zamanlı alınan ve BSA’ya dayanan ritonavir ve lopinavir 100/25 mg tabletlerin doz talimatını içermektedir:

Aşağıdaki tablo ritonavir ve lopinavir 100/25 mg tabletlerin vücut ağırlığına göre doz talimatlarını içermektedir:

# Bu doz için alternatif olarak, daha büyük tablet yutabilen hastalarda iki kere 200/50 mg tablet kullanılabilir.

Eş zamanlı tedavi: Efavirenz ve nevirapin

Aşağıdaki tablo çocuklarda efavirenz, nevirapin, nelfinavir veya amprenavir ile eş zamanlı alınan ve vücut ağırlığına dayanan 100/25 mg tabletlerin doz talimatını içermektedir:

# Bu doz için alternatif olarak, daha büyük tablet yutabilen hastalarda iki kere 200/50 mg tablet kullanılabilir.

2 yaşın altındaki çocuklarda:

2 yaşın altındaki çocuklarda, ORVİCAL’in güvenlilik ve etkililiği henüz kanıtlanmamıştır. Mevcut veri Bölüm 5.2’de sunulmaktadır ancak pozoloji önerisi mevcut değildir.

Genel olarak, sıklıkla düşük karaciğer, böbrek veya kalp fonksiyonları gösteren ve beraberinde hastalığı olan veya diğer ilaç tedavileri gören yaşlı hastaların ilaç alımında ve lopinavir/rito­navirin izlenmesinde gerekli tedbirler alınmalıdır.

Gebelik ve doğum sonrasında lopinavir/ritonavir doz ayarlaması gerekli değildir. Hamile kadınlarda günde bir kez lopinavir/ritonavir uygulaması, farmakokinetik ve klinik veri yetersizliği sebebiyle önerilmemektedir.

4.3 kontrendikasyonlar

ORVİCAL, liponavir, ritonavir veya Bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.

ORVİCAL lopinavir ve ritonavir içermektedir ve bunların her ikisi de P450 izoformu olan CYP3A’nın inhibitörleridir. ORVİCAL; klirens bakımından CYP3A’ya yüksek derecede bağlı olan ve yüksek plazma konsantrasyon­larının ciddi ve/veya yaşamı tehdit edici olaylarla ilişkili olduğu ilaçlar ile birlikte alınmamalıdır. Bu ilaçlar aşağıdaki tabloda verilmektedir:

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Eşlik eden durumları olan hastalar

Karaciğer yetmezliği

Altta yatan önemli karaciğer bozukluğu olan hastalarda, ORVİCAL’in güvenlilik ve etkililiği ortaya konulmamıştır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ORVİCAL kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Kronik hepatit B ya da C’si olan ve kombine antiretroviral tedavi (CART) gören hastalar şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül hepatik advers reaksiyonlar bakımından artmış risk altındadır. Hepatit B ya da C için, eş zamanlı olarak antiviral tedavi alınması durumunda, ilgili ilaçların ilgili ürün bilgilerine bakınız.

Kronik hepatit de dahil olmak üzere önceden var olan karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda, kombinasyon antiretroviral tedavi süresince karaciğer fonksiyonundaki bozulmanın sıklığı artmaktadır ve standart uygulamaya göre izlenmelidirler. Eğer karaciğer hastalığının kötüleştiğine dair bir bulgu var ise, bu tür hastalarda tedaviyi bırakma ya da ara verme düşünülmelidir.

HIV-1 tekil-enfekte hastalarda ve diğer antiretroviral ajanlarla lopinavir/ritonavir tedavisinin başlangıcından 7 gün sonra maruziyet sonrası profilaksi için tedavi gören kişilerde artmış bilirubin seviyeleri ile birlikte olan veya olmayan transaminazlarda artış bildirilmiştir. Bazı vakalarda ciddi hepatik disfonksiyon görülmüştür.

ORVİCAL ile tedaviye başlamadan önce uygun laboratuvar testleri yapılmalı ve tedavi boyunca hasta yakın takip edilmelidir.

Böbrek yetmezliği

Lopinavir ve ritonavirin böbreklerde klirensinin ihmal edilebilir düzeyde olması nedeni ile böbrek yetmezliği olan hastalarda artmış plazma konsantrasyonları beklenmez. Lopinavir ve ritonavir yüksek derecede proteine bağlı oldukları için hemodiyaliz veya periton diyalizi ile önemli derecede uzaklaştırılmaları pek mümkün değildir.

Hemofili

Proteaz inhibitörleri ile tedavi edilen tip A ve B hemofili hastalarında spontan deri hematomları ve hemartroz dahil kanamalarda artış olduğu bildirilmiştir. Bazı hastalara ilave faktör VIII verilmiştir. Bildirilen olguların yarısından fazlasında proteaz inhibitörleriyle tedaviye devam edilmiş veya tedavi kesilmişse yeniden başlanmıştır. Etki mekanizması aydınlatılmış olmamakla birlikte, nedensel bir ilişki bulunduğu düşünülmektedir. Hemofili hastaları bu nedenle kanama artışı olasılığı hakkında bilgilendiril­melidir.

Lipid yükselmeleri

ORVİCAL tedavisi, total kolesterol ve trigliseritlerin konsantrasyonunda artışlarla sonuçlanır. ORVİCAL tedavisine başlamadan önce ve tedavi boyunca düzenli aralıklarla kolesterol ve trigliserid testleri yapılmalıdır. Başlangıçta yüksek değerlere sahip ve lipid bozukluğu öyküsü olan hastalara özellikle dikkat edilmelidir. Yağ düzensizlikleri klinik açıdan uygun olacak şekilde tedavi edilmelidir (HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile potansiyel etkileşimler hakkında ilave bilgi için bkz. Bölüm 4.5).

Pankreatit

Lopinavir/rito­navirin alan hastalarda hipertrigliseridemi gelişenler dahil, pankreatit olguları bildirilmiştir. Bu vakaların çoğunda, pankreatit öyküsü ve/veya pankreatit ile ilişkili diğer tıbbi ürünler ile eş zamanlı tedavi öyküsü mevcuttur. Belirgin trigliserit yükselmesi, pankreatit gelişimi için bir risk faktörüdür. İlerlemiş HIV hastalığı olan hastalar artmış trigliserit ve pankreatit riskine sahip olabilirler.

Eğer klinik semptomlar (mide bulantısı, kusma, abdominal ağrı) ya da laboratuvar değerlerinde pankreatiti ortaya koyan anormallikler (artmış serum lipaz ya da amilaz değerleri) meydana geliyorsa pankreatit düşünülmelidir. Bu belirti ya da semptomları gösteren hastalar değerlendiril­melidir ve eğer pankreatit tanısı konmuşsa ORVİCAL tedavisi bekletilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Hiperglisemi

Proteaz inhibitörleri kullanan hastalarda yeni başlayan diabetes mellitus, hiperglisemi veya mevcut diabetes mellitusta alevlenme bildirilmiştir. Bazılarında hiperglisemi şiddetlidir ve bazı vakalarda da ketoasidoz ile ilişkilidir. Birçok hastada, diyabetin ya da hiperglisemi gelişimi ile alakalı ilaçlarla tedavi gerektiren beklenmeyen tıbbi durumlar gözlemlenmiştir.

Yağ redistribüsyonu ve metabolik bozukluklar

HIV hastalarında antiretroviral kombinasyon tedavisi, vücut yağlarının yeniden dağılımı (lipodistrofi) ile ilişkilendiril­miştir. Bu olayların uzun dönem sonuçları halen bilinmemektedir. Mekanizma hakkında bilgi henüz tamamlanmamıştır. Viseral lipomatoz ve proteaz inhibitörleri (PI’ler) ile lipoatrofi ve ters nükleozid transkriptaz inhibitörleri (NRTI’ler) ile arasında bir bağlantı bulunduğu varsayılmıştır. Daha yüksek lipodistrofi riski, ileri yaş gibi bireysel faktörlerle, antiretroviral tedavinin daha uzun sürmesi gibi ilaçlarla ilgili faktörlerle ve metabolik bozukluklarla ilişkilendiril­miştir. Klinik muayene, yağların yeniden dağılımının fiziksel belirtilerinin değerlendirilmesini içermelidir. Açlık serum lipidleri ve kan şekeri ölçümü dikkate alınmalıdır. Lipid bozuklukları klinik açıdan uygun bir şekilde ele alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

İmmün rekonstitusyon inflamatuvar sendromu

Kombinasyon antiretroviral tedavinin başlatılması sırasında şiddetli immün yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda asemptomatik ya da rezidüel fırsatçı patojenlere karşı bir inflamatuvar reaksiyon ortaya çıkabilir ve ciddi klinik durumlara ya da semptomların ağırlaşmasına neden olabilir. Tipik olarak, bu tür reaksiyonlar, kombinasyon antiretroviral tedavinin başlamasının ilk birkaç haftası ya da ilk birkaç ayı içinde gözlenmiştir. İlgili örnekler sitomegalovirüs retiniti, genelleştirilmiş ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis jiroveci pnömonisidir. İnflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli ve gerekli olduğunda tedavi başlatılmalıdır.

İmmün rekonstitiüsyon durumunda, otoimmun hastalıkların (Graves hastalığı ve otoimmüm hepatit gibi) oluştuğu bildirilmiştir ancak başlangıç zamanları çok değişkendir ve tedavinin başlamasından aylar sonra meydana gelebilirler.

Osteonekroz

Etiolojinin çok faktörlü olduğunun düşünülmesine rağmen (kortikostreoid kullanımı, alkol tüketimi, ciddi immunosüpresyon, yüksek vücut kütle indeksi içeren), özellikle ileri derece HIV-hastalığı taşıyan veya uzun süre antiretroviral tedaviye (CART) maruz kalan hastalarda osteonekroz vakaları rapor edilmiştir. Hastalara eklem ağrısı, tutukluk ve hareket etmede zorluk şikayetleri varsa medikal yardım almaları tavsiye edilmelidir.

PR aralığında uzama

Lopinavir/rito­navirin bazı sağlıklı yetişkin hastaların PR aralığında hafif ve semptomatik olmayan uzamaya neden olduğu gösterilmiştir. Lopinavir/ritonavir alan, altında yapısal kalp hastalığı yatan ve önceden var olan iletim sistemi anormallikleri olan hastalarda veya PR aralığını uzattığı bilinen ilaçlar (verapamil veya atazanavir gibi) alan hastalarda seyrek olarak 2. veya 3. derece atriyoventriküler blok geliştiği bildirilmiştir. ORVİCAL bu gibi hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Kilo ve metabolik parametreler

Antiretroviral tedavi süresince kiloda, kan lipidleri ve glikoz seviyelerinde artış meydana gelebilir. Bu tür değişiklikler hastalık kontrolü ve yaşam tarzıyla ilişkili olabilir. Bazı durumlarda lipid artışı tedavinin etkisine dair bir kanıt olsa da, kilo artışının belirli bir tedaviyle ilişkisine dair güçlü bir kanıt mevcut değildir. Kan lipidleri ve glikozun izlenmesinde, HIV için belirlenmiş tedavi kılavuzları referans olarak alınır. Lipid bozuklukları klinik olarak uygun şekilde yönetilmelidir.

Diğer ilaçlar ile etkileşim

ORVİCAL her ikisi de sitokrom P450 (CYP) izoformu olan CYP3A inhibitörü lopinavir ve ritonavir içermektedir. ORVİCAL’in primer olarak CYP3A tarafından metabolize edilen ilaçların plazma konsantrasyonlarını arttırması olasıdır. Birlikte alınan ilaçların plazma konsantrasyon­larındaki bu artışlar, terapötik etkileri ve advers olayları arttırabilir ya da uzatabilir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Proteaz inhibitörleri gibi kuvvetli CYP3A4 inhibitörleri, bedakulin ile ilişkili advers reaksiyonların görülme riskini potansiyel olarak artırabilecek bedakulin maruziyetinde artışa neden olabilir. Bu sebeple, lopinavir/ritonavir ile birlikte bedakulin kullanımından kaçınılmalıdır. Ancak sağlanacak faydanın risklerin üzerinde olması durumunda, lopinavir/ritonavir ile birlikte bedakulin dikkatli kullanılmalıdır. Daha sık elektrokardiyogram ile izlem ve transaminaz izlem tavsiye edilmektedir. (bkz. Bölüm 4.5 ve Bedakulin kısa ürün bilgisi)

Delamanidin CYP3A’nın güçlü bir inhibitörü (lopinavir/ri­tonavir gibi) ile birlikte alınması, QTc uzamasıyla ilişkili delamanid metabolitine maruziyeti arttırabilir. Bu nedenle, delamanid ve lopinavir/rito­navirin birlikte kullanılması gerektiğinde tüm delamanid tedavisi süresince çok sık EKG izlemi tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.5 ve Delamanid Kısa Ürün Bilgisi).

Kolşisin ve ritonavir gibi CYP3A’nın güçlü inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda yaşamı tehdit edici ve ölümcül ilaç etkileşimleri raporlanmıştır. Böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalarda kolşisin ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

ORVİCAL’in;

ORVİCAL’in atorvastatin ile kombinasyonu önerilmemektedir. Eğer atorvastatin kullanımı kesinlikle gerekli ise, atorvastatinin en düşük olası dozu dikkatli bir güvenlilik izlemesi ile beraber uygulanmalıdır. Eğer ORVİCAL rosuvastatin ile birlikte kullanılıyorsa, aynı zamanda tedbir de alınmalı ve azaltılmış dozlar düşünülmelidir. Eğer bir HMG-CoA redüktaz inhibitörü ile tedavi endike ise, pravastatin ya da fluvastatin tavsiye edilmektedir (bkz. Bölüm 4.5).

PDE5 inhibitörleri:

ORVİCAL alan erektil disfonksiyon hastalarında, sildenafil ya da tadalafil verildiğinde özellikle dikkat edilmelidir. ORVİCAL’in bu ilaçlarla birlikte uygulanmasıyla konsantrasyonlarını önemli derecede arttırması beklenmektedir ve bu durum hipotansiyon, senkop, görsel değişiklikler ve uzamış ereksiyon gibi ilişkili advers olaylar ile sonuçlanabilir (bkz. Bölüm 4.5). Avanafil veya vardenafil ile lopinavir/rito­navirin birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Pulmoner arteriyal hipertansiyon tedavisi için verilen sildenafilin ORVİCAL ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

ORVİCAL ve QT aralığının uzamasını indüklediği bilinen (klorfeniramin, kinidin, eritromisin, klaritromisin gibi) ilaçların verilmesinde özellikle dikkat edilmelidir. ORVİCAL, birlikte alınan ilaçların konsantrasyonlarını arttırabilir ve bu durum bu ilaçlarla ilişkili kardiyak advers olaylarda artışla sonuçlanabilir. Lopinavir/ritonavir ile yapılan klinik öncesi çalışmalarda kardiyak olaylar bildirilmiştir; bu nedenle, ORVİCAL’in potansiyel kardiyak etkileri göz ardı edilemez (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.3).

ORVİCAL’in rifampisin ile birlikte kullanımı önerilmemektedir. ORVİCAL ile birlikte verilen rifampisin, lopinavir konsantrasyon­larında büyük düşüşlere neden olur ve bu durumda lopinavirin terapötik etkisini önemli ölçüde azaltabilir. Lopinavir/rito­navirin daha yüksek bir dozu kullanıldığında, lopinavir/rito­navire yeterli maruziyete erişilebilir ama bu durum, karaciğer ve gastrointestinal toksisitenin daha yüksek bir riski ile ilişkilidir. Bu nedenle, kesinlikle gerekli olmadıkça, birlikte kullanımdan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

ORVİCAL ve flutikazonun ya da budesonid ve triamsinolon gibi CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer glukokortikoidlerin birlikte kullanımı, tedavinin potansiyel faydası sistemik kortikosteroid etki riskinden fazla olmadığında tavsiye edilmemektedir (Cushing sendromu ve adrenal supresyon dahil) (bkz. Bölüm 4.5).

Diğer

ORVİCAL HIV enfeksiyonu veya AIDS için tedavi edici değildir. Antiretroviral tedavi ile yapılan etkili viral süpresyonun cinsel temas yoluyla bulaşma riskini önemli ölçüde azalttığı kanıtlanırken, rezidüel risk göz ardı edilemez. Bulaşma riskinin önlenmesi için ulusal kılavuzlar doğrultusunda tedbirler alınmalıdır. Lopinavir/ritonavir kullanan kişiler hala enfeksiyon geliştirebilir veya HIV hastalığı ve AIDS ile ilgili diğer rahatsızlıkları geçirebilirler.

ORVİCAL’in bileşimindeki bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgi

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

ORVİCAL her ikisi de P450 izoformu CYP3A’nın in vitro inhibitörleri olan lopinavir ve ritonavir içermektedir. ORVİCAL’in ve primer olarak CYP3A tarafından metabolize edilen ilaç ürünlerinin birlikte alınması, diğer ilacın artmış plazma konsantrasyonları ile sonuçlanabilir ve bu da terapötik ve advers reaksiyonları arttırabilir ya da uzatabilir.

ORVİCAL, klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ya da CYP1A2’yi inhibe etmez (bkz. Bölüm 4.3).

Lopinavir/rito­navirin in vivo olarak kendi metabolizmasını indüklediği ve sitokrom P450 enzimleri (CYP2C9 ve CYP2C19 dahil) ve gluküronidasyon ile metabolize edilen bazı ilaçların biyotransforma­syonunu artırdığı gösterilmiştir. Bu durum, azalmış plazma konsantrasyonları ve birlikte alınan ilaçların etkililiğinin potansiyel olarak azalması ile sonuçlanabilir.

Spesifik olarak beklenen büyüklükte bir etkileşime bağlı ve ciddi advers olaylar için potansiyel kontrendike ilaçlar Bölüm 4.3’te listelenmektedir.

Tüm etkileşim çalışmaları, aksi belirtilmedikçe, 200/50 mg tabletlerden yaklaşık %20 daha az lopinavir maruziyeti sağlayan Lopinavir/ritonavir kapsüller kullanılarak yapılmıştır.

Seçilmiş antiretroviraller ve antiretroviral olmayan ilaç ürünleri ile bilinen ve teorik etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmektedir. Bu listenin kapsamlı veya ayrıntılı olması amaçlanmamaktadır. İlgili Kısa Ürün Bilgileri’ne bakınız.

Etkileşim tablosu

Lopinavir/ritonavir ve birlikte alınan ilaç ürünleri arasındaki etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmektedir (artış “f”, azalma “l”, değişiklik olmaması “^”, günde bir kez “QD”, günde iki kez “BID” ve günde üç kez „TID“ olarak gösterilmiştir).

Aksi belirtilmedikçe, aşağıda detayları verilen çalışmalar, lopinavir/rito­navirin tavsiye edilen dozları ile (yani 400/100 mg günde iki kez) yapılmıştır.

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: c

ORVİCAL’in etinil östradiol içeren kontraseptiflerle birlikte kullanımında (kontraseptif formülasyonunun oral yada flaster olmasına bakılmaksızın) ek kontrasepsiyon yöntemleri kullanılmalıdır.

Genel kural olarak, hamilelerde HIV enfeksiyonu tedavisi ve dolayısıyla bebeğe HIV geçiş riskini azaltmak amacıyla antiretroviral ajanların kullanımına karar verilirken fetüsün güvenliliğini tanımlamak için hamilelerdeki klinik deneyimin yanı sıra hayvan verileri de dikkate alınmalıdır.

Lopinavir/rito­navir, 1000’den fazlası ilk trimesterde olan 3000’den fazla kadında değerlendiril­miştir. Ocak 1989’da başlatılan Antiretroviral Gebelik Kaydındaki Pazarlama sonrası gözlemlerde, ilk trimesterde lopinavir/ritonavir alan 1000’den fazla kadında, doğum kusurlarında artış görülmemiştir. Lopinavire maruz kalınan herhangi bir trimester sonrası oluşan doğum kusurlarının prevelansı genel popülasyonda gözlemlenen doğum kusuru prevalansı ile karşılaştırıl­abilirdir. Doğum kusurları içerisinde ortak bir etiyolojiyi çağrıştıran bir şablon görülmemiştir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). Bahsedilen kısıtlı verilere dayanarak, insanlarda malformasyon riski olasılığı pek yoktur. Klinik olarak gerekli olduğunda, lopinavir gebelik döneminde kullanılabilir. Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Sıçanlarda yapılan çalışmalar lopinavirin süte geçebildiğini göstermektedir. ORVİCAL’in insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Genel kural olarak, HIV geçişinden kaçınmak için HIV ile enfekte annelerin her ne koşulda olursa olsun bebeklerini emzirmemeleri önerilmektedir.

Hayvan çalışmaları fertilite üzerinde bir etki göstermemiştir. Lopinavir/rito­navirin insanlarda fertilite etkisi ile ilgili veri bulunmamaktadır.

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç veya makina kullanma yeteneği üzerindeki etkilere ilişkin çalışmalar yapılmamıştır.

Hastalar, ORVİCAL tedavisi sırasında bulantı hissi oluşabileceği konusunda

bilgilendiril­melidir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Lopinavir/rito­navirin güvenliliği Faz II-IV klinik çalışmalarında 2600’den fazla hastada incelenmiştir; bunlardan 700’ün üzerinde hastaya günde bir kez 800/200 mg (6 kapsül veya 4 tablet) verilmiştir. Nükleozid Ters Transkriptaz İnhibitörleri (NRTI’ler) ile birlikte, bazı çalışmalarda, lopinavir/ritonavir efavirenz veya nevirapin ile kombinasyon halinde kullanılmıştır.

Klinik çalışmalar sırasında lopinavir/ritonavir tedavisi ile ilişkilendirilen en yaygın advers reaksiyonlar, ishal, bulantı, kusma, hipertrigliseridemi ve hiperkolestero­lemidir. İshal riski, günde bir kez verilen lopinavir/ritonavir dozu ile daha yüksek olabilir. İshal, bulantı ve kusma, tedavinin başında, daha sonra ise hipertrigliseridemi ve hiperkolesterolemi meydana gelebilir. Tedavide ortaya çıkan advers olaylar, Faz II-IV çalışmalarına katılan hastaların %7’sinin çalışma bitmeden çalışmadan ayrılmalarına yol açmıştır.

Lopinavir/ritonavir alan hastalarda hipertrigliseridemi gelişimini de içeren pankreatit vakalarının bildirildiğine dikkat edilmelidir. Bunun yanında, lopinavir/ritonavir tedavisi sırasında nadiren PR aralığında uzama bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4: pankreatit ve lipid yükselmeleri).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Yetişkin ve pediyatrik hastalarda klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden elde edilen advers reaksiyonlar:

Advers reaksiyonlar olarak aşağıdaki olaylar tanımlanmıştır. Sıklık kategorisi, bireysel nedensellik değerlendirmesine bakılmaksızın, orta dereceden şiddetliye kadar tüm bildirilen olayları içermektedir.

İstenmeyen etkiler sistem, organ sınıfına göre düzenlenmiştir. Hepsi sıklık sınıflandırması içinde, istenmeyen etkiler ciddiyet azalışına göre verilmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100);

seyrek (>1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

1 Bölüm 4.4: pankreatit ve lipidler bölümüne bakınız

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması

Ritonavir alan ve solunum yoluyla veya burun içine uygulanan flutikazon propiyonat alan hastalarda Cushing sendromu bildirilmiştir; bu durum, budesonid gibi P450 3A yoluyla metabolize olan diğer kortikosteroidler ile de meydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Proteaz inhibitörleri, özellikle nükleozid ters transkriptaz inhibitörleri ile kombinasyon halinde kullanıldıklarında, artan kreatin fosfokinaz (CPK), miyalji, miyozit ve nadir olarak rabdomiyoliz bildirilmiştir.

Metabolik parametreler

Antiretroviral terapi süresince kiloda ve kan lipid ve glikoz seviyelerinde artış oluşabilir (bkz. Bölüm 4.4).

CART, HIV hastalarında periferik ve yüzde deri altı yağının kaybı, intra-abdominal ve viseral yağda artma, meme hipertrofisi ve dorsoservikal yağ birikimi dâhil vücut yağının yeniden dağılımı (lipodistrofi) ile ilişkilendiril­miştir.

CART, hipertriglise­ridemi, hiperkolesterolemi, insülin direnci, hiperglisemi ve hiperlaktatemi gibi metabolik anormallikler ile ilişkilendiril­miştir (bkz. Bölüm 4.4).

HIV ile enfekte olmuş, CART başlangıcında ciddi immün yetmezliği bulunan hastalarda, asemptomatik veya rezidü fırsatçı enfeksiyonlara karşı inflamatuvar reaksiyon gelişebilir. Otoimmun hastalıkların (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi) oluştuğu raporlanmıştır ancak başlangıç zamanları çok değişkendir ve tedavinin başlamasından aylar sonra meydana gelebilirler (bkz. Bölüm 4.4).

Özellikle bilinen genel risk faktörleri bulunan, HIV hastalığı ilerlemiş veya kombinasyon antiretroviral tedaviye (CART) uzun süre maruz kalan hastalarda, osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

2 yaş ve üzeri çocuklarda, güvenlilik profilinin karakteri, yetişkinlerde görülene benzerdir (bkz. İstenmeyen etkiler tablosu).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirilmesi gerekmektedir (; e-posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

ORVİCAL’in akut aşırı dozuyla ilgili olarak insanlarda deneyim bugün için sınırlıdır.

Köpeklerde gözlemlenen advers klinik belirtiler salivasyon artışı, emezis ve diyare/anormal dışkılamadır. Farelerde, sıçanlarda veya köpeklerde gözlemlenen toksisite belirtileri aktivitede azalma, ataksi, aşırı zayıflama, dehidratasyon ve tremorlardır.

ORVİCAL’in aşırı dozu için spesifik bir antidot yoktur. ORVİCAL aşırı dozunun tedavisi vital belirtilerin izlenmesi ve hastanın klinik statüsünün gözlemi dahil genel destekleyici önlemlerden ibarettir. Endike ise, absorbe olmamış aktif maddenin emezis veya gastrik lavajla eliminasyonu sağlanır. Absorbe olmamış aktif maddenin uzaklaştırılması için aktif kömür de kullanılabilir. ORVİCAL proteine yüksek oranda bağlandığından, diyalizin aktif maddenin anlamlı biçimde uzaklaştırılmasında yararlı olması olası değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

5.1   Farmakodinamik özellikleri

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviral, HIV enfeksiyon tedavisi için antiviraller, kombinasyonlar

ATC kodu: J05AR10

Etki mekanizması:

Lopinavir HIV-1 ve HIV-2 proteazların bir inhibitörü olup, ORVİCAL’in antiviral etkisini sağlar. HIV proteazının inhibisyonu gag-pol poliproteinin klivajını engelleyerek olgunlaşmamış, enfeksiyöz olmayan virüs üretimine yol açar.

Elektrokardiyogram üzerine etkisi:

QTcF aralığı 39 sağlıklı yetişkinde randomize, plasebo ve aktif (moksifloksasin 400 mg günde 1 kere) kontrollü çapraz çalışmada, 3.günde 12 saatin üzerinde 10 ölçüm ile değerlendiril­miştir. Plasebodan gelen QTcF’deki en yüksek ortalama farklılıklar (%95 üst güven sınırı) günde iki kez 400/100 mg ve supraterapötik olarak günde iki kez 800/200 mg LPV/r için sırasıyla 3,6 (6,3) ve 13,1 (15,8) idi. Yüksek doz lopinavir / ritonavir (günde iki kez 800/200 mg) ile 6 milisaniye'den 9,5 milisaniye'ye kadar indüklenen QRS intervali uzaması QT uzamasına neden olabilir. Bu iki doz rejimi 3.günde aşağı yukarı tavsiye edilen QD ile birlikte gözlenenden veya kararlı durumda günde iki defa LPV/r’den 1,5 ve 3 kat fazla maruziyet ile sonuçlandı. Hiçbir hastada QTcF’de başlangıç değerinden >60 milisaniye artış ya da potansiyel olarak klinik açıdan anlamlı olan 500 milisaniye eşiğini aşan bir QTcF aralığı gözlenmemiştir.

Aynı çalışmada, PR aralığının hafif uzaması 3.günde lopinavir/ritonavir alan hastalarda tespit edilmiştir. Doz verildikten sonraki 12 saat boyunca, taban çizgisinden ortalama değişiklikler PR aralığında 11,6 milisaniye ile 24,4 milisaniye arasında değişmiştir. En yüksek PR aralığı 286 milisaniye olup, herhangi bir ikincil veya üçüncül derecede kalp bloğu gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

In vitro antiviral aktivite:

Lopinavirin laboratuvar ve klinik HIV suşlarına karşı in vitro antiviral aktivitesi, sırasıyla, akut enfeksiyonlu lenfoblastik hücre çizgilerinde ve periferik kan lenfositlerinde incelenmiştir. İnsan serumu yokluğunda, lopinavirin 5 farklı HIV-1 laboratuvar suşuna karşı ortalama IC50 değeri 19 nM idi. %50 insan serumu varlığında ve yokluğunda, MT4 hücrelerinde lopinavirin HIV-1IIIB karşısında ortalama IC50 değeri sırasıyla 17 nM ve 102 nM’dir. İnsan serumu yokluğunda, lopinavirin birkaç HIV-1 klinik izolatına karşı ortalama IC50 değeri 6,5 nM idi.

Direnç

Direncin in-vitro seçimi

Lopinavire karşı duyarlılığı azalmış olan HIV-1 izolatları in vitro olarak seçilmiştir. HIV-1, lopinavir/ritonavir tedavisi sırasında gözlemlenen plazma konsantrasyonu aralığını temsil eden konsantrasyon oranlarında, tek başına lopinavir ve lopinavir + ritonavirle pasajlanmıştır. Bu pasajlarda seçilen virüslerin genotipik ve fenotipik analizi, ritonavir varlığının bu konsantrasyon oranlarında lopinavir dirençli virüslerin seçimini ölçülebilir şekilde etkilemediğini göstermektedir. Genel olarak, lopinavir ve diğer proteaz inhibitörleri arasındaki fenotipik çapraz direncin in vitro karakterizasyonu, lopinavire duyarlılığın düşüşünün ritonavir ve indinavire düşük duyarlılıkla yakından bağıntılı olduğuna ama amprenavir, sakinavir ve nelfinavire düşük duyarlılıkla yakından bağıntılı olmadığına işaret etmektedir.

ARV almayan hastalarda direnç analizi

Sınırlı sayıda izolatın analiz edildiği klinik çalışmalarda, başlangıçta anlamlı düzeyde proteaz inhibitör direnci olmayan naif hastalarda lopinavire direnç seçimi gözlemlenmemiştir. Klinik çalışmaların ayrıntılı tanımlarında daha fazla bilgi bulunmaktadır.

PI deneyimli hastalarda direnç analizi

İki Faz 2 ve Faz 3 çalışmasında lopinavir/rito­navire ilk yanıttan sonra virolojik supresyonu tamamlanmayan veya viral geri tepme yaşayan ve başlangıç ve geri tepme arasında artımsal in vitro direnç gösteren (yeni mutasyonların ortaya çıkması veya lopinavire fenotipik duyarlılıkta 2 kat değişim olarak tanımlanmaktadır) 19 proteaz inhibitörü deneyimli hastadan alınan dikey izolatlar analiz edilerek, daha önce proteaz inhibitörü tedavisi başarısız olan hastalarda lopinavire direnç seçimi karakterize edilmiştir. Artımsal direncin en yaygın olduğu denekler, başlangıç izolatlarında birkaç proteaz inhibitör ilişkili mutasyon olan ama başlangıçta lopinavire duyarlılığı <40 kat düşük olanlardır. En sık ortaya çıkan mutasyonlar V82A, I54V ve M46I’dir. L33F, I50V ve 147V/A ile kombine V321 de gözlemlenmiştir. 19 izolatta, başlangıç izolatlarla karşılaştırıl­dığında IC50 değerinde 4.3 kat artış görülmüştür (yabani tip virüslerle karşılaştırıl­dığında 6,2 kattan 43 kata).

Diğer proteaz inhibitörleriyle seçilen virüslerde lopinavire düşük fenotipik duyarlılığın genotipik bağıntıları: Lopinavirin bir veya daha fazla proteaz inhibitörleriyle yapılan tedavisi başarısız olan hastalardan alınan 112 klinik izolata karşı in vitro antiviral aktivitesi incelenmiştir. Bu panelde, HIV proteazındaki şu mutasyonlar lopinavire düşük in vitro duyarlılıkla ilişkilendiril­miştir: L10F/I/R/V, K20M/R, L241, M46I/L, F53L, 154L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V ve L90M. Yukarıdaki aminoasit pozisyonlarında 0–3, 4–5, 6–7 ve 8–10 mutasyonu olan izolatlara karşı lopinavirin medyan EC50 değeri, yabani tip HIV’ye karşı EC50 değerinden sırasıyla 0,8, 2,7, 13,5 ve 44 kat daha yüksektir. Duyarlılığında >20 kat değişiklik gösteren 16 virüsün hepsi 10, 54, 63 + 82 ve/veya 84 pozisyonlarında mutasyon içermektedir. Ayrıca, bu virüsler aminoasit pozisyonları 20, 24, 46, 53, 71 ve 90’da medyan 3 mutasyon içermektedir. Yukarıda açıklanan mutasyonlara ek olarak, proteaz inhibitörü deneyimi olan ve lopinavir/ritonavir tedavisi gören hastalardan alınan, lopinavire duyarlılığı düşük olan geri tepme izolatlarında V32I ve I47A mutasyonları, lopinavir/ritonavir tedavisi gören hastalardan alınan, lopinavire duyarlılığı düşük geri tepme izolatlarında I47A ve L76V mutasyonları gözlemlenmiştir.

Belli mutasyonlar veya mutasyon paternlerinin önemliyle ilgili varılan sonuçlar ek verilerle değişebilir ve direnç testi sonuçlarının analizinde daima güncel yorum sistemlerine başvurulması önerilmektedir.

Proteaz inhibitör tedavisi başarısız olan hastalardanın lopinavir/rito­navirin antiviral aktivitesi

Çoklu proteaz inhibitörleriye yapılan tedavisi başarısız olan 56 hastada başlangıç virüs genotipi ve fenotipine göre lopinavir/ritonavir tedavisine verilen yanıt incelenerek, lopinavire düşük in vitro duyarlılığın klinik önemi incelenmiştir. 56 başlangıç virüs izolatına karşı lopinavirin EC50 değeri yabani tip HIV’nin EC50 değerine göre 0,6 ila 96 kat daha yüksektir. 48 haftalık lopinavir/rito­navir, efavirenz ve nükleosit revers transkriptaz inhibitörü tedavisinden sonra, başlangıçta lopinavire <10 kat, 10 ila 40 kat ve >40 kat azaltılmış duyarlılığı olan hastaların sırasıyla %93’ü (25/27), %73’ü (11/15) ve %25’inde (2/8), plazma HIV RNA <400 kopya/mL’dir. Ayrıca, lopinavire düşük in vitro duyarlılıkla ilişkilendirilen HIV proteazında yukarıdaki mutasyonlardan 0–5, 6–7 ve 8–10’unun olduğu hastaların %91’i (21/23), %71’i (15/21) ve %33’ünde (2/6) virolojik yanıt gözlemlenmiştir. Bu hastalar daha önce lopinavir/ritonavir veya efiravenze maruz kalmış olmadığı için, yanıtın bir kısmı, özellikle de lopinavire yüksek düzeyde dirençli virüsü olan hastalarda, efiravenzin antiviral aktivitesiyle ilişkilendiri­lebilir. Bu çalışmada, lopinavir/ritonavir almayan hastalardan oluşan bir kontrol kolu yoktur.

Çapraz direnç

Proteaz inhibitörü deneyimli hastalarda lopinavir/ritonavir tedavisinden sonra lopinavire artımsal direnç geliştiren izolatlara karşı diğer proteaz inhibitörlerinin aktivitesi: Proteaz inhibitörü deneyimli hastalarda lopinavir/ritonavir ile yapılan üç Faz 2 ve Faz 3 çalışması sırasında lopinavir direncinde evrim gösteren 18 geri tepme izolatında, diğer proteaz inhibitörlerine çapraz direnç varlığı incelenmiştir. Başlangıçta ve geri tepmede bu 18 izolat için lopinavirin medyan IC50 değeri, yabani tip virüsle karşılaştırıl­dığında sırasıyla 6,9 ve 63 kattır. Genel olarak, geri tepme izolatları, indinavir, sakinavir ve atazanavire karşı çapraz direncini korumuş (başlangıçta çapraz dirençliyse) ya da çapraz direnç geliştirmiştir. Amprenavir aktivitesine karşı orta düzeyde düşüşler görülmüştür ve başlangıç ve geri tepme izolatlarında IC50 değeri medyan 3,7 ila 8 kat yükselmiştir. İzolatlar tipranavire duyarlılığını korumuştur ve başlangıç ve geri tepme izolatlarında sırasıyla 1,9 ve 1,8 kat medyan IC50 artışı olmuştur. Lopinavire dirençli HIV-1 enfeksiyonunun tedavisinde, genotipik yanıt öngörücüleri dahil olmak üzere tipranavir kullanımıyla ilgili ek bilgi için Aptivus Kısa Ürün Bilgisi’ne bakınız.

Klinik sonuçlar

48 ila 360 haftalık kontrollü lopinavir/ritonavir çalışmalarında lopinavir/rito­navirin (diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde) biyolojik markerler (plazma HIV RNA düzeyleri ve CD4+ T hücre sayımları) üzerindeki etkisi incelenmiştir.

Erişkinlerdeki kullanımı:

Önceden antiretroviral tedavi almayan hastalar

M98–863 çalışması, daha önce antiretroviral almamış olan 653 hastada nelfinavir (günde üç defa 750 mg) + stavudin + lamivudinin ile lopinavir/ritonavir (günde iki defa 400/100 mg) + stavudin + lamivudin tedavisi ile karşılaştırıldığı randomize, çift kör bir çalışmadır. Ortalama başlangıç noktasındaki CD4+ T hücre sayımı 259 hücre/mm3 (aralık: 2–949 hücre/mm3) ve ortalama başlangıç noktasındaki plazma HIV-1 RNA 4,9 logıo kopya/mL (aralık: 2,6 – 6,8 log10 kopya/mL) idi.

Tablo 1

*tedavi amaçlı analiz, kayıp değeri olan hastalar virolojik başarısızlık olarak alınmıştır f p<0,001

Nelfinavir tedavisi gören 113 hasta ve lopinavir/ritonavir tedavisi gören 74 hastanın, tedavinin 24. haftası ve 96. haftası arasındaki HIV RNA değeri 400 kopya/mL’nin üzerindedir. Bunlar arasında, nelfinavirle tedavi edilen 96 hasta ve lopinavir/rito­navirle tedavi edilen 51 hastadan alınan izolatlar direnç testi için kuvvetlendiri­lebilmiştir. 41/96 hastada (%43) proteazda D30N veya L90M mutasyonu varlığı olarak tanımlanan nelfinavir direnci gözlemlenmiştir. 0/51 hastada (%0) proteazda herhangi bir primer veya aktif bölge mutasyonu varlığı (bkz. yukarıdaki bölüm) olarak tanımlanan lopinavir direnci gözlemlenmiştir. Fenotipik analizde lopinavire direnç olmadığı teyit edilmiştir.

Randomize, açık etiketli, çok merkezli M05–730 çalışmasında, antiretroviral tedavisi almayan 664 hastada günde bir kez 800/200 mg lopinavir/ritonavir + tenofovir DF + emtrisitabin tedavisiyle günde iki kez lopinavir/ritonavir 400/100 mg + tenofovir DF + emtrisitabin tedavisi karşılaştırıl­mıştır. lopinavir/ritonavir ve tenofovir arasındaki farmakokinetik etkileşim göz önünde bulundurulduğunda (bk. Bölüm 4.5), lopinavir/rito­navirle diğer belkemiği rejimler kullanıldığında, bu çalışmanın sonuçları tam olarak dışdeğerleneme­yebilir. Hastalar randomize edilerek günde bir kez lopinavir/ritonavir 800/200 mg (n=333) veya günde iki kez lopinavir/ritonavir 400/100 mg (n=331) tedavisine atanmıştır. Gruplarda 1:1 oranında ikinci bir katman oluşturulmuştur (tablete karşı yumuşak kapsül). Hastalara 8 hafta boyunca tablet ya da yumuşak kapsül formülasyonu uygulanmış, bu süreden sonra tüm hastalara çalışmanın geri kalanı boyunca günde bir kez veya günde iki kez tablet formülasyon verilmiştir. Hastalara günde bir kez 200 mg emtrisitabin ve günde bir kez 300 mg tenofovir DF (245 mg tenofovir disoproksile eşdeğer) verilmiştir. 48. haftada yanıt veren hastaların oranındaki fark için %95 güven aralığının alt sınırı -%12’nin dışındaysa, protokole göre günde bir kez dozun günde iki kez dozla karşılaştırıl­dığında eşit etkili olduğunun kanıtlandığı kabul edilmiştir. Kaydedilen hastaların ortalama yaşı 39’dur (aralık: 19 ila 71); %75’i beyazdır ve %78’i erkektir. Ortalama başlangıç CD4+ T hücre sayımı 216 hücre/mm3 (aralık: 20 ila 775 hücre/mm3), ortalama başlangıç HIV-1 RNA ise 5,0 log10 kopya/mL’dir (aralık: 1,7 ila 7,0 log10 kopya/mL).

Tablo 2

96. Haftada, virolojik yanıtı tamamlanmamış olan QD grubundaki 25 hastanın, BID grubunda 26 hastanın genotipik direnç testi sonuçları mevcuttur. QD grubundaki hiçbir hastada lopinavir direnci görülmemiştir. BID grubunda başlangıçta anlamlı düzeyde proteaz inhibitörü direnci olan 1 hastada ek lopinavir direnci görülmüştür.

360 haftalık küçük bir Faz 2 çalışmasında da (M97–720) lopinavir/rito­navire (nükleosit/nükle­otid revers transkriptaz inhibitörleriyle kombinasyon halinde) devamlı virolojik yanıt gözlemlenmiştir. Çalışmada ilk olarak 100 hasta lopinavir/ritonavir ile tedavi edilmiştir (günde iki kez 400/100 mg alan 51 hasta ve günde iki kez 200/100 mg veya günde iki kez 400/200 mg alan 49 hasta dahil). Tüm hastalar 48. ve 72. haftalar arasında günde iki kez 400/100 mg dozunda açık etiketli lopinavir/rito­navire geçirilmiştir. Bir tanesi ölümle ilişkilendirilen advers olaylar nedeniyle çalışmayı bırakan 16 hasta (%16) dahil, 39 hasta (%39) çalışmayı bırakmıştır. 61 hasta çalışmayı tamamlamıştır (35 hasta çalışma boyunca önerilen günde iki kez 400/100 mg dozunu almıştır).

Tablo 3

360 haftalık tedavide, HIV RNA değeri 400 kopya/mL’nin üzerinde olduğu teyit edilen 28 hastanın 19’unda virüs izolatlarının başarıyla yapılan genotipik analizinde, proteaz (8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 ve 90 pozisyonlarında aminoasitler) veya proteaz inhibitörü fenotipik direncinde primer veya aktif bölge mutasyonu gözlemlenmemiştir.

Antiretroviral tedavi görmüş olan hastalar

Randomize, açık etiketli olan M06–802 çalışmasında, mevcut antiviral tedavi alırken virüs yükü tespit edilen 599 hastada günde bir kez ve günde iki kez uygulanan lopinavir/ritonavir tabletlerinin güvenliliği, tolerabilitesi ve antiviral aktivitesi karşılaştırıl­mıştır. Hastalar daha önce lopinavir/ritonavir tedavisi görmemiştir. Hastalar 1:1 oranında günde bir kez 800/200 mg lopinavir/rito­navire (n=300) veya günde iki kez 400/100 mg lopinavir/rito­navire (n=299) atanmıştır. Hastalara araştırmacı tarafından seçilen en az iki nükleosit/nükleotid revers transkriptaz inhibitörü uygulanmıştır. Kaydedilen popülasyon ortaya düzeyde PI deneyimlidir ve hastaların yarısından fazlası daha önce hiç PI almamıştır ve hastaların yaklaşık %80’inde 3 PI mutasyonundan daha düşük virüs suşu vardır. Kaydedilen hastaların ortalama yaşı 41’dir (aralık: 21 ila 73); hastaların %51'i beyaz ve %66’sı erkektir. Ortalama başlangıç CD4+ T hücre sayımı 254 hücre/mm3 (aralık: 4 ila 952 hücre/mm3), ortalama başlangıç plazma HIV-1 RNA ise 4,3 log10 kopya/mL’dir (aralık: 1,7 ila 6,6 log10 kopya/mL). Hastaların yaklaşık %85’inin viral yükü <100.000 kopy­a/mL’dir

Tablo 4

48. Haftada, virolojik yanıtı tamamlanmamış olan QD grubundaki 75 hastanın, BID grubunda 75 hastanın genotipik direnç testi sonuçları mevcuttur. QD grubundaki 6/75 hastada (%8), BID grubundaki 12/77 hastada (%16) yeni primer proteaz inhibitör mutasyonları görülmüştür (kodonlar 30, 32, 48, 50, 82, 84 ve 90).

Pediyatrik kullanım

Çalışma M98–940, lopinavir/ritonavir oral solüsyonunun daha önce antiretroviral kullanmamış (%44) ve antiretroviral deneyimli (%56) 100 pediyatrik hastadaki açık etiketli bir çalışmadır. Tüm hastalar nükleozid olmayan ters transkriptaz inhibitörü kullanmamıştır. Hastalar m2 başına ya 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir dozu ya da m2 başına 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir dozu alacak şekilde randomize edilmişlerdir. Daha önce kullanmamış hastalara ayrıca nükleosid ters transkriptaz inhibitörleri verilmiştir. Deneyimli hastalar nevirapin artı en fazla iki nükleozid ters transkriptaz inhibitörü almışlardır. Her bir hastada 3 haftalık tedaviden sonra, iki doz rejiminin güvenlilik, etkililik ve farmakokinetik profilleri incelenmiştir. Ardından, hastalar m2 başına 300/75 mg dozunda devam etmiştir. Hastaların ortalama yaşı 5’tir (aralık 6 ay ila 12 yaş); 14 hasta 2 yaşından küçük, 6 hasta 1 yaşından küçüktür. Ortalama başlangıç CD4+ T hücre sayımı 838 hücre/mm3, ortalama başlangıç plazma HIV-1 RNA 4,7 log10 kopya/mL’dir.

Tablo 5

KONCERT/PENTA 18, prospektif, çok merkezli, randomize ve açık etiketli bir çalışmadır; virolojik olarak bastırılmış HIV-1 enfeksiyonu olan çocuklarda (n=173), kombinasyon antiretroviral tedavisi (cART) kapsamında, ağırlıklarına göre verilen günde iki kereye karşı günde bir kere lopinavir/ritonavir 100/25 mg dozlarının farmakokinetik profili, etkililiği ve güvenliliği incelenmiştir. 18 yaşından küçük, 15 kg ve daha fazla kiloda, lopinavir/ritonavir içeren CART alan, HIV-1 RNA değeri en az 24 hafta boyunca <50 kopya/mL olan ve tablet yutabilen çocuklar kaydedilmiştir. 48. haftada, günde iki kere lopinavir/ritonavir 100/25 mg verilen pediyatrik popülasyondaki (n=87) etkililik ve güvenlilik, daha önce günde iki kere lopinavir/ritonavir verilen erişkin ve pediyatrik popülasyonlardaki etkililik ve güvenlilik bulgularıyla tutarlıdır. 48 haftalık takip sırasında <50 kopya/mL doğrulanmış viral geri tepmeli hasta yüzdesi, günde bir kere lopinavir/ritonavir tableti alan pediyatrik hastalarda (%12), günde iki kere lopinavir/ritonavir alanlara göre (%8) daha yüksektir (p=0,19); bunun nedeni büyük oranda günde bir kere grubunun aderansının daha düşük olmasıdır. Günde iki kere rejiminin lehine etkililik verileri, farmakokinetik parametrelerde belirgin biçimde aynı rejimin lehine olan değer farkıyla da desteklenmektedir (bkz. Bölüm 5.2).

5.2. farmakokinetik özelliklerritonavir ile birlikte verilen lopinavirin farmakokinetik özellikleri sağlıklı yetişkin gönüllülerde ve hiv ile enfekte hastalarda değerlendirilmiştir: iki grup arasında önemli farklar gözlenmemiştir. lopinavir esasen tümüyle cyp3a tarafından metabolize edilir. ritonavir, lopinavir metabolizmasını inhibe ederek lopinavirin plazma düzeylerini arttırır. çalışmalarda lopinavir/ritonavirin günde iki defa 400/100 mg dozunda kullanımı hiv ile enfekte hastalarda ritonavirden 15-20 kat daha yüksek olan ortalama kararlı durum lopinavir plazma konsantrasyonları elde edilmiştir. ritonavirin plazma düzeyleri, günde iki defa 600 mg ritonavir dozundan sonra elde edilen düzeylerden %7 daha azdır. lopinavirin in vitro antiviral ec50 değeri, ritonavirinkinden yaklaşık 10 kat daha düşüktür. bu nedenle, lopinavir/ritonavirin antiviral aktivitesi lopinavire bağlıdır.

Emilim:

2 hafta süreyle yemeklerle birlikte günde iki defa 400/100 mg lopinavir/ritonavir ile çoklu dozlama, uygulamadan ortalama 4 saat sonra gelişen 12,3±5,4 mikro­gram/mL’lik bir ortalama ±SD (standart sapma) lopinavir zirve plazma konsantrasyonu (Cmaks) meydana getirir. Sabah dozundan önceki ortalama kararlı durum çukur konsantrasyonu 8,1±5,7 mikro­gram/mL ve 12 saatlik bir doz aralığı boyunca lopinavir EAA’sı ortalama 113,2±60,5 mi­krogram^saat/mL olmuştur. Ritonavirle birlikte formüle edilen lopinavirin insanlardaki mutlak biyoyararlanımı belirlenmiş değildir.

Yiyeceklerin oral absorpsiyona etkisi:

Yemek yendikten sonra (yüksek yağlı, 872 kalori, %56 yağ oranı) ve yemek yenmemiş bir durumda 400/100 mg dozunda lopinavir/ritonavir uygulanması karşılaştırıl­dığında, Cmaks ve EAAinf değerlerinde önemli bir değişikliğe yol açmamıştır. Dolayısıyla, ORVİCAL yiyecek ile ya da aç karnına alınabilir. Ayrıca lopinavir/ritonavir tabletler, tüm yemek koşullarında lopinavir/ritonavir kapsüllere göre daha az farmakokinetik değişkenlik göstermiştir.

Dağılım:

Kararlı durumda, lopinavir plazma proteinlerine yaklaşık %98–99 oranında bağlanır. Lopinavir, alfa-1-asit glikoprotein (AAG) ve albümine bağlanır ama AAG için daha yüksek bir afiniteye sahiptir. Kararlı durumda lopinavirin proteine bağlanması, günde iki defa 400/100 mg lopinavir/ritonavir dozundan sonra gözlemlenen konsantrasyon aralığı boyunca sabit kalmakta olup sağlıklı gönüllülerde ve HIV-pozitif hastalarda benzer düzeydedir.

Biyotransforma­syon:

İnsan karaciğer mikrozomlarıyla yapılan in vitro deneyler, lopinavirin başlıca oksidatif metabolizmaya tabi olduğunu göstermiştir. Lopinavir yaygın olarak karaciğer sitokrom P450 sistemince neredeyse tümüyle CYP3A izoenzimi tarafından metabolize edilir. Ritonavir güçlü bir CYP3A inhibitörü olup lopinavir metabolizmasını inhibe ederek lopinavirin plazma düzeylerini artırmaktadır. İnsanlarda yapılan bir 14C-lopinavir çalışması, tek doz 400/100 mg lopinavir/ritonavir dozundan sonra plazmadaki radyoaktivitenin %89’unun ana ilaca bağlı olduğunu göstermiştir. İnsanda lopinavirin en az 13 oksidatif metaboliti saptanmıştır. 4-okso ve 4-hidroksimetabolit epimerik çifti antiviral aktiviteye sahip majör metabolitlerdir ama bunlar toplam plazma radyoaktivitesinin yalnızca küçük miktarlarını oluşturmaktadır. Ritonavirin metabolik enzimleri indükleyerek kendi metabolizmasını ve benzer biçimde lopinavir metabolizmasını indüklediği gösterilmiştir. Çoklu doz sırasında doz öncesi lopinavir konsantrasyonları, zamanla düşerek yaklaşık 10 gün ila 2 hafta sonra stabilize olmaktadır.

Eliminasyon:

400/100 mg 14C-lopinavir/ritonavir dozunu takiben, uygulanan 14C-lopinavir dozunun sırasıyla yaklaşık %10,4 ± %2,3 ve %82,6 ± %2,5’i, idrar ve dışkıda bulunmaktadır. Değişmemiş lopinavir idrar ve dışkıda, verilen dozun sırasıyla %2,2 ve %19,8’i oranında bulunmaktadır. Çoklu dozlardan sonra lopinavir dozunun %3’ten azı değişmeden idrarla atılmaktadır. 12 saatlik dozlama aralığı boyunca geçerli (zirve-çukur noktası) lopinavir yarı ömrü 5–6 saattir ve lopinavirin geçerli oral klirensi(CL/F) 6–7 litre/ saattir.

Günde tek doz uygulaması:

Günde bir kez lopinavir/ritonavir uygulamasının farmakokinetiği özellikleri HIV-enfekte daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastalarda değerlendiril­miştir. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg, günde bir kez doz rejiminin bir parçası olarak emtrisitabin 200 mg ve tenofovir DF 300 mg ile kombinasyon halinde uygulandı. 800/200 mg lopinavir/rito­navirin günde bir kez olarak 2 hafta boyunca yemek sınırlaması olmaksızın çoklu doz uygulaması (n=16), uygulamadan yaklaşık 6 saat sonra gelişen 14,8 ± 3,5 mikrogram/mL’lik bir ortalama ± standart sapma lopinavir zirve plazma konsantrasyonu (Cmaks) oluşturur. Ortalama kararlı durum çukur konsantrasyonu sabah dozundan önce 5,5 ± 5,4 mikrogram /mL’dir. 24 saatlik bir doz aralığı boyunca lopinavir EAA’sı ortalama 206,5 ± 89,7 mikrogram^sa­at/mL olmuştur.

BID rejimi ile kıyaslandığında, günde bir kez doz uygulaması Cmin/Cçukur değerlerinde yaklaşık %50 azalma ile ilişkilidir.

Pediyatrik hastalar:

Cinsiyet, yaş, ırk:

Lopinavirin farmakokinetiği, yaşlı hastalarda çalışılmamıştır. Yetişkin hastalarda, yaşa bağlı hiçbir farmakokinetik farklılık gözlemlenmemiştir. Irktan dolayı farmakokinetik farklılık tanımlanmamıştır.

Hamilelik ve doğum sonrası:

Açık etiketli bir farmakokinetik çalışmasında, 20. gebelik haftasından önceki dönemde bulunan ve kombinasyon antiretroviral tedavisi alan 12 HIV-enfekte hamile kadın, ilk olarak 30. gebelik haftasına kadar günde iki kez 400 mg/100 mg (iki adet 200/50 mg tablet) lopinavir/ritonavir almıştır. 30. gebelik haftasında doz, doğum sonrası 2. haftaya kadar günde iki kez 500/125 mg’a (iki adet 200/50 mg tablet artı bir adet 100/25 mg tablet) artırılmıştır. Lopinavirin plazma konsantrasyonları, ikinci trimesterda (20. – 24. gebelik haftası), doz artışı öncesinde üçüncü trimesterda (30. gebelik haftası), doz artışı sonrasında üçüncü trimester süresince (32. gebelik haftası) ve doğum sonrası 8. haftada 12 saatlik dört dönem boyunca ölçülmüştür. Doz artışı, plazma lopinavir konsantrasyonunda anlamlı bir artışa neden olmamıştır.

Bir başka açık etiketli farmakokinetik çalışmasında, 19 HIV-enfekte hamile kadın, gebe kalma öncesinden başlayarak hamilelik süresince kombinasyon antiretroviral tedavisinin bir parçası olarak günde iki kez 400/100 mg lopinavir/ritonavir almıştır. Toplam ve bağlı olmayan plazma lopinavir konsantrasyon­larının farmakokinetik analizi için 2. trimesterda ve 3. trimesterda, doğumda ve doğum sonrası 4. – 6. haftalarda (doğum sonrası tedaviye devam eden kadınlarda) doz öncesinde ve 12 saat boyunca aralıklarla bir seri kan örneği alınmıştır.

Günde iki kez 400/100 mg lopinavir/ritonavir tabletleri alan HIV-1 enfekte hamile kadınlardan edinilen farmakokinetik veriler, Tablo 6’da sunulmuştur (bkz. Bölüm 4.2).

Tablo 6.

Böbrek yetmezliği:

Lopinavirin farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır; ancak, lopinavirin böbrek klirensi ihmal edilebilir olduğundan, böbrek yetmezliği olan hastalarda toplam vücut klirensinde bir azalma olması beklenmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta dereceli karaciğer yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda lopinavirin kararlı durum parametreleri, günde iki defa lopinavir/ritonavir 400/100 mg ile yapılan çoklu dozlu bir çalışmada, normal karaciğer fonksiyonuna sahip HIV enfeksiyonlu hastalarla karşılaştırıl­mıştır. Toplam lopinavir konsantrasyon­larında yaklaşık olarak %30’luk bir sınırlı artış gözlenmiş olup, klinik açıdan anlamlı olması beklenmemektedir (bkz. Bölüm 4.2).

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Kemirgenlerde ve köpeklerdeki yinelenen dozlu toksisite çalışmaları, majör hedef organların karaciğer, böbrek, tiroid, dalak ve dolaşımdaki eritrositler olduğunu göstermiştir. Hepatik değişimler fokal dejenerasyonla birlikte hücre şişmesini göstermektedir. Bu değişimlere yol açan maruziyet, insandaki klinik maruziyet ile karşılaştırılabilir iken veya maruziyetin altındayken hayvanlardaki dozajlar önerilen klinik dozun 6 katından fazladır. İnsanda önerilen dozun en az iki katını alan farelerde hafif renal tübüler dejenerasyon görülürken sıçanlarda ve köpeklerde böbrekler etkilenmemiştir. Sıçanlarda serum tiroksinindeki azalma, tiroid bezlerinde foliküler hücre hipertrofisi ile sonuçlanan bir TSH salınımı artışına yol açmıştır. Bu değişimler etkin maddenin kesilmesiyle geri dönüşlü olup farelerde ve köpeklerde görülmemiştir. Sıçanlarda Coombs-negatif anizositoz ve poikilositoz gözlenmiş ama farelerde ve köpeklerde gözlenmemiştir. Histiyositoz ile birlikte dalak büyümesi sıçanlarda görülmüş ama diğer türlerde görülmemiştir. Serum kolesterolü kemirgenlerde yükselmiş ama köpeklerde yükselmemiştir. Trigliseridler yalnızca farelerde yükselmiştir.

İn vitro çalışmalar sırasında, klonlanmış insan kardiyak potasyum kanalları (HERG), test edilen en yüksek lopinavir/ritonavir konsantrasyon­larında %30 oranında inhibe olmuştur; bu oran toplamın 7 katı ve maksimum önerilen terapötik dozda insanlarda elde edilen serbest pik plazma seviyelerinin 15 katı bir lopinavir maruziyetine karşılık gelmektedir. Aksi olarak, benzer lopinavir/ritonavir konsantrasyonları, köpeklerde kardiyak Purkinje liflerinde yeniden polarizasyon gecikmesi göstermemiştir. Daha düşük lopinavir/ritonavir konsantrasyonları anlamlı potasyum akım blokajı meydana getirmemiştir. Sıçanlarda yapılan doku dağılım çalışmaları, etkin maddenin anlamlı kardiyak retansiyonu göstermemiştir; kalpteki 72 saatlik EAA, ölçülen plazma EAA’sının yaklaşık %50’sidir. Bu nedenle kardiyak lopinavir seviyelerinin plazma seviyelerinden anlamlı derecede daha yüksek olmayacağını beklemek mantıklıdır.

Köpeklerde, uzayan PR aralığı ve bradikardi ile ilişkili olarak elektrokardiy­ogramda belirgin U dalgaları gözlemlenmiştir. Bu etkilerin elektrolit bozukluğundan kaynaklandığı varsayılmıştır.

Bu klinik öncesi verilerin klinik anlamı bilinmemektedir, ancak, bu ürünün insanlardaki potansiyel kardiyak etkisi göz ardı edilemez (ayrıca, bölüm 4.4 ve 4.8’e bakınız).

Sıçanlarda, maternal olarak toksik dozlarda embriyofetotok­sisite (gebelik kaybı, azalan fetal canlılık, azalan fetal vücut ağırlıkları, artan skeletal değişiklik sıklığı) ve doğum sonrası gelişimsel toksisite (yavrularda hayatta kalımın azalması) gözlemlenmiştir.

Maternal ve gelişimsel toksik dozlarda lopinavir/rito­navire sistemik maruziyet, insanlardaki planlanan terapötik maruziyetten daha azdır.

Lopinavir/ritonavir ile farelerde yapılan uzun-dönemli karsinojenisite çalışmalarında karaciğer tümörlerinin genotoksik olmayan, mitojenik indüksiyon görülmüş olup bu durum genel olarak insanlardaki risk açısından küçük bir anlama sahiptir.

Sıçanlarla yapılan karsinojenite çalışmaları, tümörijenik bulgular ortaya çıkarmamıştır. Ames bakteriyel ters mutasyon miktar tayini, fare lenfoma miktar tayini, fare mikronükleus testi ve insan lenfositlerinde kromozom sapması miktar tayinini de içeren bir in vitro ve in vivo miktar tayini serisinde, lopinavir/rito­navirin mutajenik veya klastojenik olmadığı anlaşılmıştır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Kopovidon

Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)

Kroskarmelloz sodyum

Mikrokristalin selüloz

Kolloidal silika, susuz

Sodyum stearil fumarat

Opadry sarı 02F22025 (Hipromelloz, titanyum dioksit, makrogol/ polietilen glikol, sarı demir oksit, talk)

6.2 geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 raf ömrü

14 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutu içerisinde beyaz renkli, vidalı plastik alüminyum sealli kapakla kapatılmış 230 ml opak beyaz renkli HDPE şişede 120 adet film kaplı tablet, kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

World Medicine İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Bağcılar / İstanbul

8. ruhsat numarasi

2021/36

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 26.02.2021

Ruhsat yenileme tarihi: