ONGLYZA 5 MG FILM KAPLI TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

ONGLYZA 5 mg film kaplı tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Saksagliptin (5.58 mg saksagliptin hidroklorür olarak) 5 mg

Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilmektedir) 99 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film Kaplı Tablet

Mavi mürekkep ile bir tarafı „5“ ve diğer tarafı „4215“ baskılı, pembe renkte, bikonveks, yuvarlak, film kaplı tablet.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

ONGLYZA, tip 2 diabetes mellitusu (diyabet) olan erişkin hastalarda glisemik kontrolü iyileştirmek üzere diyete ve egzersize yardımcı olarak endikedir:

4.2 pozoloji ve uygulama şekliönerilen onglyza dozu günde bir defa 5 mg’dir. onglyza, insülin ya da sülfonilüre ile kombinasyon halinde kullanıldığında, hipoglisemi riskini azaltmak için daha düşük bir insülin ya da sülfonilüre dozu gerekebilir (bkz. bölüm 4.4).

Saksagliptinin, metformin ve tiyazolidindion ile üçlü oral kombinasyon tedavisinde kullanılması durumundaki etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Başlangıç ikili kombinasyon tedavisi:

Başlangıç ikili kombinasyon tedavisi olarak kullanıldığında, önerilen ONGLYZA dozu günde bir defa 5 mg ve metformin başlangıç dozu günde 500 mg’dır.

Bu başlangıç dozunda yetersiz glisemik kontrol gösteren hastalarda metformin dozu onaylanmış dozaj önerisine göre arttırılmalıdır.

ONGLYZA tabletleri günün herhangi bir vaktinde yemek esnasında veya aç karnına alınabilir. Tabletler bölünmemelidir veya kesilmemelidir.

Eğer bir doz atlanırsa, hasta hatırlar hatırlamaz bu doz alınmalıdır. Aynı gün içinde çift doz alınmamalıdır.

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalar için ONGLYZA dozunda herhangi bir ayarlama önerilmemektedir.

ONGLYZA dozu, orta veya ağır şiddette böbrek bozukluğu olan hastalar için günde bir kez 2.5 mg’a azaltılmalıdır.

Böbrek fonksiyonuna bağlı olarak dozun 2.5 mg ile sınırlandırılması gerektiğinden, ONGLYZA’ya başlamadan önce ve sonrasında periyodik olarak böbrek fonksiyonu değerlendirmesinin yapılması önerilmektedir. (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Hemodiyaliz gerektiren son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) olan hastalarda önerilmemektedir.

Hafif veya orta karaciğer yetmezliği olan hastalar için herhangi bir dozaj ayarlamasına gerek duyulmamaktadır (bkz. Bölüm 5.2). ONGLYZA orta derecedeki karaciğer yetmezliğinde dikkatle kullanılmalıdır ve ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.4).

Yalnızca yaşa dayalı olarak herhangi bir dozaj ayarlamasının yapılması önerilmemektedir (ayrıca bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

18 yaş altı çocuklarda ONGLYZA’nın güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri bulunmamaktadır.

4.3 kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya Bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık veya herhangi bir DPP-4 (dipeptidil peptidaz- 4) inhibitörüne karşı anaflaktik reaksiyon, anaflaktik şok ve anjiyoödem gelişmesi dahil ciddi aşırı duyarlılık öyküsü olanlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

ONGLYZA tip 1 diabetes mellitusu olan hastalarda veya diyabetik ketoasidozun tedavisi için kullanılmamalıdır.

ONGLYZA insülin gerektiren durumlarda, insülinin yerine kullanılamaz; ancak insülin ile kombine edilebilir.

Akut Pankreatit

DPP-4 inhibitörlerinin kullanımı ile akut pankreatit gelişme riski ilişkilendiril­miştir. Hastalar, akut pankreatitin karakteristik belirtileri olan sürekli, şiddetli karın ağrısı hakkında bilgilendiril­melidir.

Eğer pankreatit şüphesi varsa, ONGLYZA kesilmelidir. Akut pankreatit doğrulandığında ONGLYZA’ya tekrar başlanmamalıdır. Pankreatit öyküsü olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Saksagliptinin pazarlama sonrası deneyiminde, akut pankreatit advers reaksiyonları spontan olarak rapor edilmiştir.

Böbrek yetmezliği

Orta veya ağır şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda tek bir dozaj ayarlaması önerilmektedir.

Hemodiyaliz gerektiren son dönem böbrek hastalığı (SDBH) olan hastalarda saksagliptin kullanımı önerilmez. ONGLYZA’ya başlamadan önce ve sonrasında periyodik olarak böbrek fonksiyonu değerlendirmesinin yapılması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Saksagliptin orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımı önerilmez (bkz Bölüm 4.2).

Hipoglisemiye neden olduğu bilinen ilaçlar ile kullanım

Sülfonilürelerin ve insülinin hipoglisemiye neden olduğu bilinmektedir. Dolayısıyla, ONGLYZA ile kombine olarak kullanıldığında hipoglisemi riskinin azaltılması için daha düşük bir sülfonilüre veya insülin dozu gerekli olabilir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

ONGLYZA bir dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörüne karşı herhangi bir ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonu geçirmiş olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Spontan raporlar ve klinik çalışmalar dahil pazarlama sonrası deneyim sırasında saksagliptin kullanımı ile ilgili olarak aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir: anaflaktik reaksiyon, anaflaktik şok ve anjiyoödem dahil ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları. Saksagliptine karşı ciddi bir aşırı duyarlılık reaksiyonundan şüphelenildiği takdirde, ONGLYZA kesilmeli, olayla ilgili diğer potansiyel nedenler değerlendirilmeli ve alternatif diyabet tedavisi başlatılmalıdır. (Bkz.Bölüm 4.8).

Deri hastalıkları

Klinik dışı toksikoloji çalışmalarında maymunların ekstremitelerinde ülseratif ve nekrotik deri lezyonları rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Klinik çalışmalarda deri lezyonlarının sıklığında artış gözlenmedi. DPP-4 inhibitör sınıfında, pazarlama sonrası raporlarda döküntü tanımlanmıştır. Döküntü aynı zamanda ONGLYZA için advers olay olarak da belirtilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu sebeple, diyabetik hastaların rutin bakımları sürdürülerek, kabarcıklanma, ülser veya döküntü gibi deri hastalıkları için izlenmeleri önerilmektedir.

Kalp yetmezliği

NYHA (New York Kalp Derneği) sınıf III-IV ile ilgili deneyimler henüz sınırlıdır. Bu nedenle bu hastalarda dikkatli olunmalıdır. Nedensel bir ilişki belirlenmemiş olmasına rağmen SAVOR çalışmasında saksagliptin ile tedavi edilen hastalarda kalp yetmezliği sebebiyle hastaneye yatırma oranlarında plaseboya nazaran küçük bir artış gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.1). İlave analiz NYHA sınıfları arasında farklı bir etkiyi ortaya koymamıştır. ONGLYZA, kalp yetmezliği öyküsü veya orta ila şiddetli böbrek yetmezliği gibi kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış için bilinen risk faktörlerine sahip hastalarda kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Hastalara kalp yetmezliğinin karakteristik semptomları hakkında bilgi verilmeli ve bu tür semptomları derhal bildirmeleri söylenmelidir.

Artralji

DPP4 inhibitörlerinin pazarlama sonrası raporlarında şiddetli olabilen eklem ağrısı bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). İlacın durdurulmasından sonra semptomlar hafiflemiş ve bazı hastalarda, aynı veya farklı bir DPP4 inhibitörüne tekrar başlanmasıyla semptomlar yeniden ortaya çıkmıştır. İlaç tedavisine başlandıktan sonra semptomların ortaya çıkışı hızlı olabileceği gibi uzun süreli tedaviden sonra da ortaya çıkabilir. Eğer hastada şiddetli eklem ağrısı görülürse, ilaç tedavisine devam edilmesi her hasta için bireysel olarak değerlendiril­melidir.

Bağışıklık yetmezliği olan hastalar

Organ nakli yapılmış hastalar veya insan bağışıklık yetersizliği sendromu (AIDS) teşhisi konan hastalar gibi bağışıklık yetmezliği olanlar, ONGLYZA klinik programında çalışılmamıştır. Bu sebeple, bu hastalarda saksagliptinin etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile kullanımı

Karbamazepin, deksametazon, fenobarbital, fenitoin ve rifampisin gibi CYP3A4 indükleyicilerinin kullanımı, ONGLYZA’nın kan şekeri seviyesini düşürücü etkisini azaltabilir (bkz. Bölüm 4.5).

Büllöz Pemfigoid

DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda, hastaneye başvuru gerektiren büllöz pemfigoid vakaları pazarlama sonrasında raporlanmıştır. Birçok vakada, ilaç bırakıldığında ve sistemik/topikal immünsupresif tedavi uygulandığında hastaların düzeldiği görülmüştür. ONGLZA kullanırken ciltte oluşabilecek kabarcık ve erozyonların bildirilmesi hastalara anlatılmalıdır. Eğer büllöz pemfigoid riskinden şüphe edilirse ONGLYZA derhal bırakılmalı ve uygun tanı ve tedavi için hasta bir dermatoloğa yönlendirilmelidir.

Laktoz

Tablet laktoz monohidrat içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıda tarif edilen klinik veriler eşzamanlı olarak uygulanan tıbbi ürünler ile klinik açıdan anlamlı etkileşim riskinin düşük olduğunu düşündürmektedir.

Saksagliptin metabolizması başlıca sitokrom P4503A4/5 (CYP3A4/5) aracılığıyla gerçekleşmektedir.

Saksagliptinin rifampisin dışındaki (karbamazepin, deksametazon, fenobarbital ve fenitoin gibi) CYP3A4/5 indükleyicileri ile birlikte uygulanması çalışılmamıştır. Saksagliptin plazma konsantrasyonunun azalması ve major metabolitinin konsantrasyonunun artması ile sonuçlanabilir (aşağıya bakınız).

Saksagliptinin orta derecede CYP3A4/5 inhibitörü diltiazem ile birlikte kullanımı, saksagliptinin Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %63 oranında ve 2,1 kat artırmış ve aktif metabolit için ilgili değerler sırasıyla %44 ve %34 oranında azalmıştır.

Saksagliptinin potent CYP3A4/5 inhibitörü ketokonazol ile birlikte uygulanması, saksagliptinin Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %62 oranında ve 2,5 kat artırmış ve aktif metabolit için ilgili değerler sırasıyla %95 ve %88 oranında azalmıştır.

Saksagliptinin potent CYP3A4/5 indükleyicisi rifampisin ile birlikte uygulanması, saksagliptinin Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %53 ve %76 oranında azaltmıştır. Aktif metabolit maruziyeti ve bir doz aralığında plazma DPP4 aktivitesi inhibisyonu rifampisinden etkilenmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Saksagliptin potent bir CYP3A4/5 indükleyicisi ile birlikte kullanıldığında glisemik kontrol dikkatlice değerlendiril­melidir.

İn vitro çalışmalarda, saksagliptin ve majör metaboliti CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 veya 3A4’ü inhibe etmemiş ve CYP1A2, 2B6, 2C9 veya 3A4’ü indüklememiştir. Sağlıklı bireylerde yürütülen çalışmalarda, saksagliptinin ve majör metabolitinin farmakokinetikleri, metformin, glibenklamid, pioglitazon, digoksin, simvastatin, omeprazol, antiasitler veya famotidin tarafından anlamlı olarak değiştirilmemiştir. Buna ek olarak, saksagliptin metformin, glibenklamid, pioglitazon, digoksin, simvastatin, kombine bir oral kontraseptifin aktif bileşenleri (etinil estradiol ve norgestimat), diltiazem veya ketokonazolün farmakokineti­klerini anlamlı olarak değiştirmemiştir.

Sigara kullanımının, diyetin, bitkisel ürünlerin ve alkol kullanımının saksagliptin farmakokinetiği üzerine etkileri spesifik olarak çalışılmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Ek bilgi içeren herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları sadece erişkinlerde gerçekleştiril­miştir.

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: c

Günde bir kez saksagliptin (5 mg) ve bir oral kontraseptif olan 0,035 mg etinil estradiol /0,250 mg norgestimat ile 21 gün süreyle yapılan eşzamanlı çoklu doz uygulaması primer aktif östrojen bileşeni olan etinil estradiolün veya primer aktif progestin bileşeni olan norelgestrominin kararlı durum farmakokineti­klerini değiştirmemiştir. Saksagliptin ile 0,035 mg etinil estradiol /0,250 mg norgestimat eşzamanlı olarak uygulandığında, norelgestrominin aktif bir metaboliti olan norelgestrominin plazma EAA değeri %13, norgestrel plazma Cmaks değeri %17 oranında artmıştır. Norgestrelin EAA ve Cmaks değerlerindeki bu küçük ölçekli değişikliğin klinik açıdan anlamlı olmadığı düşünülmektedir. Bu bulgulara dayanarak, saksagliptinin östrojen/progestin kombinasyonlu oral kontraseptifin farmakokinetiğini anlamlı derecede değiştirmesi beklenmemektedir.

Saksagliptinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin herhangi bir veri yoktur. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, yüksek dozlarda üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

ONGLYZA gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Eğer hasta hamile kalmak isterse veya gebelik görülürse ONGLYZA ile tedavi kesilmeli, en kısa zamanda insülin tedavisine geçilmelidir.

Saksagliptinin anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar saksagliptinin ve/veya metabolitinin sütle atıldığını göstermektedir. Emen çocuk üzerindeki risk göz ardı edilemez. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da ONGLYZA tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve ONGLYZA tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Saksagliptin kullanımının insanlarda üreme üzerine etkisine dair herhangi bir veri mevcut değildir. Erkek ve dişi sıçanlarda yüksek dozlarda fertilite üzerinde belirgin toksisite belirtileri gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, yüksek dozlarda üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ONGLYZA’nın araç ve makine kullanma yetisi üzerine ihmal edilebilir düzeyde etkileri olabilir. Araç veya makine kullanırken, saksagliptin ile yürütülen çalışmalarda sersemlik halinin bildirilmiş olduğu dikkate alınmalıdır. Ayrıca, hastalar ONGLYZA’nın hipoglisemiye neden olduğu bilinen diğer antidiyabetik tıbbi ürünler (örn., insülin, sülfonilüreler) ile kombinasyon halinde kullanılması durumunda ortaya çıkabilecek hipoglisemi riski konusunda uyarılmalıdır.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

En yaygın bildirilen advers reaksiyonlar plasebo kontrollü çalışmalarda ONGLYZA 5 mg ile tedavi edilen hastaların >%5’inde rapor edilmiştir ve üst solunum yolu enfeksiyonu (%7,7), idrar yolu enfeksiyonu (%6,8) ve baş ağrısı (%6,5) plasebo ile tedavi edilen hastalardan daha yaygındır.

Saksagliptinin glisemik kontrol üzerine etkilerini değerlendirmek amacıyla yürütülen, ONGLYZA ile tedavi edilen 3021 hastayı içeren, altı randomize, çift kör, kontrollü klinik güvenlilik ve etkililik çalışmasında, Tip 2 diyabeti olan 4148 hasta yer almıştır. Randomize, kontrollü, çift kör klinik çalışmalarda (geliştirme safhası ve pazarlama sonrası deneyim dahil) 17.000’den fazla tip 2 diyabeti olan hasta ONGLYZA ile tedavi edilmiştir.

Saksagliptinin glisemik kontrol üzerine etkilerini değerlendirmek amacıyla yürütülen, randomize beş çift kör, plasebo kontrollü güvenlilik ve etkililik çalışmasında ONGLYZA 5 mg ile tedavi edilen 882 hastanın dahil edildiği tip 2 diyabeti olan 1.681 hastanın birleştirilmiş bir analizinde, ONGLYZA 5 mg ile tedavi edilen hastalardaki toplam advers olay insidansı plasebo ile benzer bulunmuştur. Advers olaylara bağlı olarak tedavinin kesilmesi plaseboya kıyasla ONGLYZA 5 mg alan hastalarda daha yüksek bulunmuştur (%1,8’e karşı %3,3).

Advers reaksiyonların tablolanmış listesi

Saksagliptin 5 mg ile tedavi edilen hastaların >%5’inde ve plasebo ile tedavi edilen hastalara göre daha yaygın olarak ya da saksagliptin 5 mg ile tedavi edilen hastaların >%2’sinde bildirilen ve beş glisemik kontrol çalışmasına ilaveten aktif kontrollü metformin ile ikili kombinasyon çalışmasının birleştirilmiş analizinde plasebo ile kıyaslandığında >%1 daha sık bildirilen advers reaksiyonlar aşağıda Tablo 1’de gösterilmiştir.

Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve mutlak sıklığa göre listelenmektedir. Sıklıklar çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100, <1/10), yaygın olmayan (> 1/1000, < 1/100), seyrek (> 1/10 000, <1/1000), çok seyrek (<1/10 000) veya bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilememektedir) olarak tanımlanmaktadır.

Tablo 1 Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde bildirilen sistem organ sınıfına göre yan etkilerin sıklığı

1. Metformine saksagliptin eklenmesini ve metformin ile saksagliptinin ikili başlangıç tedavisini kapsar.

2. Sadece başlangıç kombinasyon tedavisinde

3. Plasebo ile kıyaslandığında istatistiksel açıdan anlamlı bir fark yoktur. ONGLYZA 5 mg (%0,8) ve plasebo

(%0,7) için doğrulanmış hipoglisemi sıklığı “yaygın değil”dir.

4. İshal sıklığı saksagliptin 5 mg grubunda %4,1 (36/882) ve plasebo grubunda %6,1 (49/799)’du.

5. Metforminle ikili kombinasyonda miyalji sıklığı “yaygın olmayan” olarak bildirilmiştir.

t Advers reksiyonlar pazarlama sonrası gözetim boyunca tanımlanmıştır.

t* Bakınız bölüm 4.3 ve 4.4.

* Ayrıca pazarlama sonrası gözetim sırasında da rapor edilmiştir.

SAVOR çalışması sonuçları

SAVOR çalışması günde bir kez ONGLYZA 5 mg ya da 2,5 mg ile tedavi edilen 8.240 hastayı ve plasebo alan 8.173 hastayı içermiştir. Bu çalışmada ONGLYZA ile tedavi edilen hastalardaki toplam advers olay insidansı plaseboya benzer olmuştur (sırasıyla %72,2’ye karşı %72,5)

Tedavi amaçlı popülasyonda tanı konmuş pankreatit olaylarının insidansı hem ONGLYZA ile tedavi edilen hem de plasebo ile tedavi edilen hastalarda %0,3 olmuştur.

Aşırı duyarlılık reaksiyonu insidansı hem ONGLYZA ile tedavi edilen hem de plasebo ile tedavi edilen hastalarda %1,1 olmuştur.

Bildirilen hipogliseminin toplam insidansı (her gün hasta günlüklerine kaydedilmiştir) ONGLYZA ile tedavi edilen hastalarda %17,1 ve plasebo ile tedavi edilen hastalar arasında %14,8 olmuştur. Tedavi sırasında majör hipoglisemi (başka bir kişinin desteğini gerektiren bir olay olarak tanımlanmıştır) bildirilen hastaların yüzdesi plasebo grubuna kıyasla saksagliptin grubunda daha yüksek olmuştur (sırasıyla %1,6 ve %2,1). Saksagliptin ile tedavi edilen grupta gözlemlenen artmış genel hipoglisemi ve majör hipoglisemi riski öncelikle başlangıçta SU ile tedavi edilen hastalarda ortaya çıkmıştır ve başlangıçta insülin ya da metformin monoterapisi kullanan hastalarda saptanmamıştır. Genel ve majör hipoglisemi riski artışı öncelikle başlangıçta A1 C < %7 olan hastalarda gözlenmiştir.

ONGLYZA ile tedavi edilen hastaların %0,5’inde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %0,4’ünde lenfosit sayısında azalma bildirilmiştir.

Plasebo grubuyla (%2,8) karşılaştırıl­dığında, kalp yetmezliğine bağlı hastane yatışı saksagliptin grubunda daha fazla oranda ortaya çıkmış (%3,5), nominal istatistiksel anlamlılık plasebo lehine bulunmuştur [Tehlike Oranı (TO)=1,27; %95 GA 1,07, 1,51); P=0,007]. Ayrıca bölüm 5.1’e bakınız.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması

Hipoglisemi

Advers hipoglisemi reaksiyonları, hipoglisemi raporlarının tamamına dayanmaktadır; eşzamanlı bir glukoz ölçümü gerekli değildir.

Metformin ve sülfonilüre ile üçlü kombinasyon tedavisi olarak kullanıldığında, bildirilen toplam hipoglisemi insidansı ONGLYZA 5 mg için %10,1 ve plasebo için %6,3’dü.

İnsüline ek olarak kullanıldığında (metforminle veya metformin olmaksızın), raporlanmış toplam hipoglisemi insidansı ONGLYZA 5 mg için %18,4 ve plasebo için %19,9’du.

Laboratuvar testleri

Klinik çalışmalar sırasında, laboratuvar testlerinde gözlenen advers olay insidansı plasebo ile tedavi edilen hastalar ile ONGLYZA 5 mg ile tedavi edilen hastalarda benzer bulunmuştur. Mutlak lenfosit sayımında küçük bir azalma gözlenmiştir. Plasebo kontrollü birleştirilmiş analizde, yaklaşık 2.200 hücre/m­ikroL’lik bazal bir ortalama mutlak lenfosit sayımından, plaseboya göre yaklaşık 100 hücre/mikroL’lik ortalama bir azalma gözlenmiştir. Ortalama mutlak lenfosit sayımları süresi 102 haftaya varan günlük dozlama ile stabil kalmıştır. Lenfosit sayımındaki azalmalar klinik açıdan önemli advers reaksiyonlar ile ilişkili bulunmamıştır. Plaseboya göre lenfosit sayımındaki bu azalmanın klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. ( ; e- posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 doz aşımı ve tedavisi

Günde bir kez, oral yolla uygulanan ONGLYZA’nın 2 hafta boyunca günlük 400 mg’a varan dozlarda (önerilen dozun 80 katı) QTc aralığı veya kalp hızı üzerine klinik açıdan anlamlı herhangi bir etkisi yoktur. Bir doz aşımı olayında, hastanın klinik durumunun elverdiği şekilde uygun destekleyici tedaviye başlanmalıdır. Saksagliptin ve majör metaboliti hemodiyaliz ile atılır (4 saat boyunca dozun %23’ü).

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabette kullanılan ilaçlar, Dipeptidil peptidaz 4 (DPP-4) inhibitörleri ATC kodu: A10BH03

Etki mekanizması

Saksagliptin yüksek derecede güçlü, seçici, geri dönüşümlü, yarışmalı bir DPP-4 inhibitörüdür. Tip 2 diyabeti olan hastalarda, ONGLYZA uygulaması 24 saatlik bir süreç boyunca DPP-4 enzim aktivitesinin inhibisyonuna yol açmıştır. Bir oral glukoz yüklemesinden sonra, bu DPP-4 inhibisyonu daha yüksek insülin ve c-peptid konsantrasyonlarına yol açacak şekilde, dolaşımdaki glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) ve glukoza bağımlı insülinotropik polipeptid (GIP) gibi aktif inkretin hormon düzeylerinde 2 ila 3 katlık bir artışa, azalmış glukagon konsantrasyonlarına ve artmış glukoza bağımlı beta hücresi yanıtına neden olmuştur. Pankreatik beta hücrelerinden insülin salınımında artış ve pankreatik alfa hücrelerinden glukagon salınımında azalma oral bir glukoz yüklemesinin veya bir öğünün ardından gözlenen daha düşük açlık glukoz konsantrasyonları ve azalmış glukoz dalgalanması ile ilişkilendiril­miştir. ONGLYZA, alfa ve beta hücresi fonksiyonlarındaki iyileşmeler ile tip 2 diyabeti olan hastalarda açlık glukozu ve postprandiyal glukoz konsantrasyonlarını azaltarak glisemik durumu iyileştirmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Randomize, kontrollü, çift kör klinik çalışmalarda (geliştirme safhası ve pazarlama sonrası deneyim dahil) 17.000’in üzerinde tip 2 diyabetli hasta saksagliptin ile tedavi edilmiştir.

Glisemik kontrol

Saksagliptin ile tedavi edilen 3.021 hastanın olduğu tip 2 diyabetli toplamda 4.148 hasta, saksagliptinin glisemik kontrol üzerindeki etkilerini değerlendirmek üzere yürütülen 6 çift kör, kontrollü klinik güvenlilik ve etkililik çalışmasına randomize edilmiştir. Günde bir kez 5 mg saksagliptin ile tedavi, hemoglobin A1c (HbA1c), AKŞ (açlık kan şekeri) ve TKŞ (tokluk kan şekeri) değerlerinde monoterapi olarak, metformin ile kombinasyon halinde (başlangıç veya ek tedavi), sülfonilüre ile kombinasyon halinde ve tiazolidindion ile kombinasyon halinde plaseboya kıyasla klinik açıdan ve istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler sağlamıştır (bkz. Tablo 2). Ayrıca saksagliptin ile ilişkili vücut ağırlığında belirgin bir değişiklik olmamıştır. Cinsiyet, yaş, ırk ve başlangıç beden kitle indeksini içeren alt gruplar arasında HbA1c’de azalmalar görülmüş ve daha yüksek başlangıç HbA1c değeri, saksagliptin ile başlangıca göre daha fazla düzeltilmiş ortalama değişiklik ile ilişkilendiril­miştir.

Monoterapi olarak saksagliptin

Tip 2 diyabetli hastalarda monoterapide saksagliptinin etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek için 24 haftalık 2 çift-kör, plasebo kontrollü çalışma düzenlenmiştir. Her iki çalışmada da, günde tek doz saksagliptin ile tedavi HbA1c’de belirgin iyileşme sağlamıştır (bkz. Tablo 2). Bu çalışmaların bulguları saksagliptin 5 mg’ın plasebo ile kıyaslandığı iki ardışık 24 haftalık bölgesel (Asya) monoterapi çalışması ile doğrulanmıştır.

Metformin tedavisine ek olarak saksagliptin

Sadece metformin ile yeterli glisemik kontrol (HbA1c %7–10) sağlanamayan hastalarda saksagliptin ile kombinasyonun etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek için 24 haftalık plasebo kontrollü metformin tedavisine ilave tedavi düzenlenmiştir. Plasebo (n=175) ile kıyaslandığında saksagliptin (n=186) HbA1c, AKŞ ve TKŞ’de belirgin iyileşmeler sağlamıştır.

Saksagliptin 5 mg + metformin ile tedaviyi takiben Hb1A1c, AKŞ ve TKŞ iyileşmeleri 102 hafta boyunca sürdürülebildi. Plasebo + metformine (n:15) kıyasla saksagliptin 5 mg + metformin (n=31) için HbA1c değişimi 102. haftada -%0,8’di.

Saksagliptinin metformine eklenmesi ile sülfonilürenin (SU) metformine eklenmesinin karşılaştırılması

Sadece metformin ile yeterli glisemik kontrol (HbA1c %6,5–10) sağlanamayan 858 hastada saksagliptin 5 mg + metformin kombinasyonunun (428 hasta) etkililik ve güvenliliği ile bir sülfonilüre (glipizid 20 mg’a titre edilmiş, ortalama doz 15 mg) + metformin kombinasyonu (430 hasta) kombinasyonun etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek için 52 haftalık bir çalışma yapılmıştır. Saksagliptin ve glipizid gruplarının, 52 haftadan sonra HbA1c başlangıcından ortalama azalmaları benzerdi; her bir protokol analizinde (sırasıyla -%0,7’ye karşı -%0,8, her iki grup için ortalama başlangıç HbA1c %7,5). Saksagliptin hipoglisemili hastalarda anlamlı düşmelere de yol açtı; %3’e (13 kişide 19 olay) karşı glipizid için %36,3 (156 hastada 750 olay)’dü. Saksagliptin ile tedavi edilen hastalar glipizidle tedavi edilen hastaların kilo almalarına nazaran başlangıç vücut ağırlığından anlamlı azalmalar gösterdi (-1.1’e karşı + 1.1 kg).

Saksagliptinin metformine eklenmesi ile sitagliptinin metformine eklenmesinin karşılaştırılması

Tek başına metformin ile yetersiz glisemik kontrole sahip 801 hastada metformin ile kombinasyon halinde sitagliptin 100 mg’a (398 hasta) kıyasla metformin ile kombinasyon halinde 5 mg saksagliptinin (403 hasta) etkililiği ve güvenliliğini değerlendirmek üzere 18 haftalık bir çalışma yürütülmüştür. 18 haftadan sonra, saksagliptin hem protokol uyarınca hem de tam analiz setinde HbA1c’de başlangıca göre ortalama azalma açısından sitagliptinin altında kalmamıştır. Birincil protokol uyarınca analizde HbA1c’de saksagliptin ve sitagliptin için başlangıca göre azalmalar sırasıyla -%0,5 (ortalama ve medyan) ve -%0,6 (ortalama ve medyan)’dır. Doğrulayıcı tam analiz setinde, ortalama azalmalar saksagliptin ve sitagliptin için sırasıyla -%0,4 ve -%0,6 olup, her iki grup için ortalama azalma -%0,5’dir.

Saksagliptinin metformin ile başlangıç ikili kombinasyon tedavisi

Yetersiz glisemik kontrolü olan ve tedavi almamış hastaların (HbA1c %8–12) tedavisinde başlangıç kombinasyon tedavisi olarak saksagliptin 5 mg ile metforminin etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek için 24 haftalık bir çalışma düzenlenmiştir. Saksagliptin 5 mg’ın metformin ile ilk ikili kombinasyon tedavisi (n=306), başlangıç tedavisi olarak sadece saksagliptin (n=317) ya da sadece metformin (n=313) ile kıyaslandığında HbA1c, AKŞ ve TKŞ’de belirgin iyileşme sağlamıştır. Başlangıç HbA1c ile tanımlanan tüm değerlendirilen alt gruplarda 24 haftada başlangıç HbA1c’de, başlangıç HbAlc değeri >%10 olan hastalarda gözlenenden daha fazla olmak üzere azalmalar gözlenmiştir (bkz. Tablo 2). Saksagliptin 5 mg + metformin ile ilk tedaviyi takiben HbA1c, AKŞ ve TKŞ’de iyileşmeler 76. haftaya kadar devam etmiştir. Metformin + plaseboya (n=147) kıyasla saksagliptin 5 mg artı metformin (n=177) için HbA1c değişikliği 76. haftada -%0,5’tir.

Glibenklamid tedavisine ek olarak saksagliptin

Çalışmaya alınma aşamasında tek başına sub-maksimal dozda glibenklamid ile yeterli glisemik kontrolün sağlanamadığı (HbA1c %7,5–10) hastalarda glibenklamid ile kombinasyon halindeki saksagliptinin etkililik ve güvenliliğinin değerlendirilmesi amacıyla yapılan 24 haftalık plasebo kontrollü ekleme çalışması yapılmıştır. Sabit, orta seviye dozda verilen bir sülfonilüre (glibenklamid 7,5 mg) ile kombinasyon halindeki saksagliptin, glibenklamidin daha yüksek bir dozuna titrasyon yapılmasıyla karşılaştırılmıştır (plasebo + glibenklamid grubundaki hastaların yaklaşık %92’si 15 mg’lık nihai toplam günlük doz için yukarı titre edilmiştir). Saksagliptin (n=250) HbA1c, AKŞ ve TKŞ bakımından glibenklamidin daha yüksek dozuna titrasyon yapılmasına (n=264) kıyasla anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Saksagliptin 5 mg ile tedaviyi takiben HbA1c ve TKŞ’deki iyileşmeler 76. haftaya kadar devam etmiştir. Yukarı titre edilmiş glibenklamid + plaseboya (n=27) kıyasla saksagliptin 5 mg (n=56) için HbA1c değişikliği 76. haftada -%0,7’dir.

İnsülin tedavisine ek olarak (metforminli veya metformin olmaksızın) saksagliptin

Tek başına insülin (n=141) veya insülinle kombine olarak sabit bir doz metformin alan (=314), yetersiz glisemik kontrolü olan (HbAlc >%7,5 ve < %11) 455 Tip II diyabet hastasının katıldığı 24 haftalık randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, sabit bir doz insülinle (ortalama başlangıç 54,2 ünite) kombine olarak alınan saksagliptinin etkililik ve güvenliliği değerlendiril­miştir. Metforminli veya metforminsiz insüline ek olarak alınan 5 mg saksagliptin, metforminli veya metforminsiz insüline ek olarak alınan plasebo ile karşılaştırıl­dığında, 24 hafta sonra TKŞ ve HbA1c’de anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Metformin kullanımı ne olursa olsun (her iki alt grup için – %0,4) insüline ilave olarak 5 mg saksagliptin alan hastalarda plaseboya karşı benzer HbA1c azalmaları sağlanmıştır. Başlangıç HbA1c değerine göre iyileşmeler 52. haftada metformin varlığında ve yokluğunda insüline ek plasebo grubuna kıyasla insüline ek saksagliptin grubunda devam etmiştir. Plaseboya (n=124) kıyasla saksagliptin grubu (n=224) için HbA1c değişikliği 52. haftada -%0,4’tür.

Tiyazolidindion tedavisine ek olarak saksagliptin

Tek başına tiyazolidindion (TZD) ile yeterli glisemik kontrolün sağlanamadığı (HbA1c %7–10,5) hastalarda bir TZD ile kombinasyon halindeki saksagliptinin etkililiğinin ve güvenliliğinin değerlendirilmesi amacıyla 24 haftalık plasebo kontrollü bir çalışma yapılmıştır. Saksagliptin (n=183) HbA1c, AKŞ ve TKŞ bakımından plaseboya (n=180) kıyasla anlamlı iyileşmeler sağlamıştır (bkz. Tablo 2). Saksagliptin 5 mg ile tedaviyi takiben HbA1c, TKŞ ve AKŞ’deki iyileşmeler 76. haftaya kadar devam etmiştir. TZD + plaseboya (n=53) kıyasla saksagliptin 5 mg (n=82) için HbA1c değişikliği 76. haftada -%0,9’dur.

Metformin ve sülfonilüre ile saksagliptin üçlü kombinasyon tedavisi

Yetersiz glisemik kontrole sahip hastalarda (HbA1C >%7 ve <%10) saksagliptinin (günde bir kere 5 mg) metformin ve sülfonilüre (SU) ile üçlü kombinasyon halinde etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmeye yönelik 24 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmaya toplam 257 tip 2 diyabet hastası katılmıştır. Saksagliptin (n=127) plaseboya kıyasla (n=128) HbA1C ve TKŞ’de anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Plaseboya kıyasla saksagliptin için HbA1c değişimi 24. haftada -%0,7 bulunmuştur.

Dapagliflozin ve metformin tedavisine ek olarak saksagliptin

Tip 2 diyabeti olan hastalar üzerinde, dapagliflozin (bir SGLT2-inhibitörü) ve metformin ile tedavi edilen, HbA1c değeri %7–10,5 arasında olan bireylerde ek tedavi olarak saksagliptin 5 mg’ın plasebo ile karşılaştırıldığı 24 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma yürütülmüştür. Başlangıç 24 haftalık çalışma dönemini tamamlamış hastalar kontrollü, 28 haftalık uzun süreli bir uzatma çalışmasına (52 hafta) katılmak için uygun bulunmuşlardır.

Dapagliflozin ve metformine (n=153) ek olarak saksagliptin ile tedavi edilmiş bireylerde 24. haftada dapagliflozin ve metformine eklenmiş plasebo ile tedavi edilmiş grupla (n=162) karşılaştırıl­dığında HbA1c’de istatistiksel olarak anlamlı oranda (p-değeri < 0,0001) daha yüksek azalmalar sağlanmıştır (bkz. Tablo 2). Yirmi dördüncü haftada gözlenen HbA1c üzerindeki etki 52. haftada da devam etmiştir. Dapagliflozin ve metformine ek olarak saksagliptinin uzun süreli tedavi dönemindeki güvenlilik profili, bu çalışmadaki 24 haftalık tedavi döneminde gözlenenlerle ve saksagliptin ve dapagliflozinin, metformin ile tedavi edilen hastalara eşzamanlı bir şekilde ek tedavi olarak verildiği bir çalışmada gözlenenlerle tutarlıdır (aşağıda tanımlanmıştır).

HbA1c < %7’ye ulaşan hastaların oranı

Yirmi dördüncü haftada HbA1c < %7’ye ulaşan hastaların oranı, plasebo + dapagliflozin + metformin grubuyla karşılaştırıl­dığında (%32,1, %95 GA [16,9, 29,3]) saksagliptin 5 mg + dapagliflozin + metformin grubunda daha yüksektir (%35,3, %95 GA [28,2, 42,4]). Yirmi dördüncü haftada gözlenen HbA1c üzerindeki etki, 52. haftada devam etmiştir.

n= Uygun verilerle randomize hastalar (primer etkililik- tedaviye niyetlenme analizi)

1 plasebo grubunda glibenklamid 7,5 ila 15 mg toplam günlük doza üst titre edilmiştir.

2 başlangıç değeri için ayarlanmış başlangıçtan ortalama değişim (ANCOVA)

3 plasebo ile karşılaştırıl­dığında p<0,0001

4 plasebo ile karşılaştırıl­dığında p=0,0059

5 plasebo ile karşılaştırıl­dığında p=0,0157

6 Metformin tolere edildiğinde 500 ila 2.000 mg günlük doza üst titre edilmiştir.

7 Ortalama HBA1c değişimi, saksagliptin+met­formin ile sadece metformin grupları arasındaki farktır (p<0,0001).

8 Ortalama HBA1c değişimi, saksagliptin+met­formin ile sadece metformin grupları arasındaki farktır.

9 Ortalama HbA1c değişimi, saksagliptin+da­pagliflozin+met­formin ve dapagliflozin+met­formin grupları arasındaki farktır (p<0,0001).

Metformin tedavisine ek olarak saksagliptin ve dapagliflozin

Tip 2 diyabeti olan ve tek başına metformin ile yeterli glisemik kontrolün sağlanamadığı (HbA1c %8-%12) toplam 534 erişkin hasta, metformine ek saksagliptin veya dapagliflozin karşısında metformine eşzamanlı olarak eklenmiş saksagliptin ve dapagliflozin kombinasyonunu karşılaştırmak üzere gerçekleştirilen bu 24 haftalık, randomize, çift kör, aktif komparatör kontrollü çalışmaya katılmıştır. Hastalar; metformine ek saksagliptin 5 mg ve dapagliflozin 10 mg, metformine ek saksagliptin 5 mg ve plasebo ya da metformine ek dapagliflozin 10 mg ve plasebo almak üzere üç çift kör tedavi grubundan birisine randomize edilmiştir.

Saksagliptin ve dapagliflozin grubu, 24. haftada saksagliptin grubu veya dapagliflozin grubu ile karşılaştırıl­dığında HbA1c’de istatistiksel olarak anlamlı oranda daha yüksek azalmalara ulaşmıştır (bkz. Tablo 3).

Tablo 3 Metformine ek saksagliptin veya dapagliflozini metformine, eşzamanlı olarak eklenmiş saksagliptin ve dapagliflozin kombinasyonu ile karşılaştıran aktif kontrollü çalışmada 24. haftada HbA1c

1 LRM = Boylamsal tekrarlı ölçütler (kurtarmadan önceki değerler kullanılarak)

2 Başlangıçta ve başlangıç sonrasında en az bir etkililik ölçümü olan randomize ve tedavi edilmiş hastalar

3 Başlangıç değeri için düzeltilmiş en küçük kareler ortalaması

4 p-değeri < 0,0001

5 p-değeri = 0,0166

HbA1c < %7’ye ulaşan hastaların oranı

Saksagliptin ve dapagliflozin kombinasyon grubunda, hastaların %41,4’ü (%95 GA [34,5, 48,2]) %7’den düşük HbA1c düzeylerine ulaşmış olup; bu oran, saksagliptin grubundaki hastalarda %18,3 (95 GA [13,0, 23,5]) ve dapagliflozin grubundaki hastalarda %22,2 (%95 GA [16,1, 28,3])’dir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Günde bir kez uygulanan 2,5 mg saksagliptinin plaseboya kıyasla tip 2 diyabet (HbA1c %7,0–11) ve böbrek yetmezliği (orta [n=90]; ağır [n=41] veya SDBY (Son Dönem Böbrek Yetmezliği) [n=39]) olan 170 hastada (85’i saksagliptin, 85’i plasebo alan) tedavi etkinliğini değerlendirmek üzere 12 haftalık, çok merkezli, randomize, çift kör ve plasebo kontrollü bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada hastaların %98,2’sine diğer antihiperglisemik tedaviler uygulanmıştır (%75,3’üne insülin ve %31,2’sine oral antihiperglisemik uygulanmış olup hastaların bir kısmına bunların ikisi de uygulanmıştır). Saksagliptin plaseboya kıyasla HbA1c’yi anlamlı düzeyde düşürmüş; saksagliptin için HbA1c değişikliği 12. haftada %-0,9 olmuştur (plasebo için HbA1c değişikliği %-0,4).

Saksagliptin 2,5 mg ile tedaviyi takiben HbA1c’de meydana gelen iyileşmeler 52. haftaya kadar devam etmiştir; bununla birlikte diğer antihiperglisemik tedavide bir değişiklik yapılmaksızın 52 haftayı tamamlayan hastaların sayısı düşüktür (saksagliptin grubunda 26 hastaya kıyasla plasebo grubunda 34 hasta). Doğrulanmış hipoglisemik olay insidansı, plasebo grubuna kıyasla (%4,7) saksagliptin grubunda biraz daha yüksek (%9,4) olsa da, hipoglisemik olay yaşayan hastaların sayısı tedavi grupları arasında farklılık göstermemiştir. Hesaplanan glomerüler filtrasyon hızı veya 12 ve

52. haftada kreatinin klerensi (KrKL) ile tespit edilen böbrek fonksiyonu üzerinde herhangi bir advers etki meydana gelmemiştir.

Diabetes Mellitus bulunan hastalarda kaydedilen vasküler sonuçların saksagliptin değerlendirmesi – Miyokardİnfar­ktüsünde tromboliz (SAVOR) Çalışması

SAVOR, HbAlc >%6,5 ve <%12 olan ve HbAlc ve KV risk faktörleri için almakta oldukları bölgesel bakım standartlarına ek olarak saksagliptin (n=8289) ya da plaseboya (n=8.212) randomize edilen 16.492 hasta ile yürütülmüş (12.959’unda tanı konmuş KV hastalık, 3533’ünde sadece çoklu risk faktörleri) bir KV sonuç çalışması olmuştur. Çalışma popülasyonu normal veya hafif derecede böbrek yetmezliğinin (n=13.916) yanı sıra orta (n=2.240) veya ağır derecede (n=336) böbrek yetmezliği olan >65 yaş (n=8.561) ve >75 yaşındaki (n=2.330) hastaları içermiştir.

Birincil güvenlilik (non-inferiorite) ve etkililik (üstünlük) sonlanma noktası, aşağıdaki majör advers KV olaylardan (MACE) herhangi birinin ilk ortaya çıkışına kadar geçen zamandan oluşan bir bileşik sonlanma noktası olmuştur: KV ölüm, fatal olmayan miyokard infarktüsü ya da fatal olmayan iskemik inme.

Ortalama 2 yıllık takibin ardından çalışma birincil güvenlilik sonlanma noktasını karşılamış, güncel arka plan tedavisine eklendiğinde saksagliptinin tip 2 diyabeti olan hastalarda plaseboya kıyasla kardiyovasküler riski arttırmadığını ortaya koymuştur.

Birincil etkililik sonlanma noktası karşılanmamıştır.

* Tedavi amaçlı popülasyon

t Riak oranı başlangıçtaki böbrek fonksiyonu kategorisi ve başlangıçtaki KVH riski aktegorisine göre düzeltilmiştir.

1 plasebo ile karşılaştırıl­dığında kötü-olmama için (TO < 1,3’e dayanır) p-değeri <0,001.

§ plasebo ile karşılaştırıl­dığında üstünlük için (to < 1,0’a dayanır) p-değeri = 0,99.

# Olaylar zaman içinde sürekli olarak artmıştır ve ONGLYZA ve placebo için olay oranları zaman içinde belirgin biçimde farklılaşmamıştır.

1 Anlamlılık test edilmemiştir.

Dengeli ikincil bileşik sonlanma noktasının bir bileşeni olan kalp yetmezliği için hastaneye yatış, plasebo grubu (%2,8) ile karşılaştırıl­dığında saksagliptin grubunda (%3,5) daha fazla oranda ortaya çıkmış, nominal istatistiksel anlamlılık plasebo lehine olmuştur [TO=1,27; (%95 GA 1,07, 1,51); P = 0,007]. Saksagliptin tedavisiyle nispi risk artışını haber veren klinik açıdan anlamlı faktörler tam olarak belirlenememiştir. Tedavi dağılımından bağımsız olarak, kalp yetmezliğine bağlı hastaneye yatış açısından daha yüksek risk altındaki hastalar, başlangıçta kalp yetmezliği ya da böbrek fonksiyon bozukluğu öyküsü gibi kalp yetmezliğinin bilinen risk faktörlerine göre tanımlanabilir.

Bununla birlikte, başlangıçta kalp yetmezliği ya da böbrek fonksiyon bozukluğu öyküsü olan ve saksagliptin alan hastalar birincil ya da ikincil bileşik sonlanma noktaları ya da tüm nedenlere bağlı mortalite açılarından plaseboya kıyasla artmış risk altında bulunmamıştır.

Bir diğer ikincil sonlanım noktası, tüm nedenlerden mortalite saksagliptin grubunda %5,1 ve plasebo grubunda %4,6’lık bir oranda meydana gelmiştir (bkz. Tablo 4). KV ölümler tedavi grupları arasında dengelenmiştir. KV dışı ölümde plaseboya kıyasla (%1,4) saksagliptinde daha fazla (%1,8) olay ile [TO = 1,27; (%95 GA 1,00, 1,62); P = 0,051] sayısal bir dengesizlik bulunmaktadır.

Bir açıklayıcı analizde plaseboya kıyasla saksagliptin ile AIC daha düşük bulunmuştur.

Yaşlı popülasyon

SAVOR çalışmasında, 65 ve 75 yaş üzeri alt-gruplardaki etkililik ve güvenlilik, genel çalışma popülasyonu ile uyumlu olmuştur.

GENERATION, yaş ortalamasının 72,6 olduğu 720 yaşlı hastada yürütülen 52 haftalık bir glisemik kontrol çalışmasıdır; 433 hasta (%60,1) <75 yaşında ve 287 hasta (%39,9) >75 yaşındadır. Birincil sonlanım noktası, doğrulanmış veya şiddetli hipoglisemi yokluğunda <%7 HbA1c değerine erişen hasta oranıdır. Yanıt verenlerde yüzde açısından bir fark olmadığı görülmüştür: %37,9 (saksagliptin) ve %38,2 (glimepirid) birincil sonlanım noktasını elde etmiştir. Glimepirid grubuna (%54,7) kıyasla saksagliptin grubunda (%44,7) daha düşük bir hasta oranı %7,0’lık bir HbA1c hedefine ulaşmıştır. Glimepirid grubuna (%15,3) kıyasla saksagliptin grubunda (%1,1) daha düşük bir hasta oranı doğrulanmış veya şiddetli hipoglisemik olay yaşamıştır.

5.2 farmakokinetik özelliklersaksagliptin ve majör metabolitinin farmakokinetiği sağlıklı deneklerde ve tip 2 diyabet hastalarında benzer bulunmuştur.

Emilim:

Saksagliptin ve majör metabolitinin maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) sırasıyla 2 ve 4 saat (Tmaks) içinde ulaşmak suretiyle, saksagliptin açlık durumunda oral uygulamadan sonra hızlı emilim göstermiştir. Saksagliptinin ve majör metabolitinin Cmaks ve EAA değerleri saksagliptin dozundaki artışla orantılı olarak artmıştır ve bu orantılı artış 400 mg’a kadar devam etmiştir. Sağlıklı deneklere yapılan 5 mg’lik tek bir oral doz uygulamasının ardından, saksagliptin ve majör metaboliti için ortalama plazma EAA değerleri sırasıyla 78 ng-sa/mL ve 214 ng-sa/mL olarak belirlenmiştir. Karşılık gelen plazma Cmaks değerleri sırasıyla 24 ng/mL ve 47 ng/mL olarak belirlenmiştir. Saksagliptinin Cmaks’ı ve EAA’sı için denek içi varyasyon katsayısı %12’den düşük bulunmuştur.

Saksagliptinin oral uygulamasından en az 24 saat sonra saksagliptin ile plazma DPP-4 aktivitesinin inhibisyonu, yüksek potens, yüksek afinite ve aktif bölgeye uzun süren bağlanmasından kaynaklanmaktadır.

Yiyecekle etkileşim

Yemek sağlıklı deneklerde saksagliptin farmakokinetiği üzerine göreceli olarak az miktarda etki göstermiştir. Açlık durumu ile karşılaştırıl­dığında, yüksek yağ içerikli bir öğün ile yapılan uygulama saksagliptin Cmaks’ında herhangi bir değişime yol açmazken, EAA’da %27 oranında bir artışa yol açmıştır. Saksagliptin için Cmaks’a ulaşma zamanı (Tmaks) açlık durumuna göre yemek ile yaklaşık 0,5 saat artmıştır. Bu değişimler klinik açıdan anlamlı olarak kabul edilmemiştir.

Dağılım:

İnsan serumunda saksagliptinin ve majör metabolitinin in vitro protein bağlanması ihmal edilebilir düzeydedir. Dolayısıyla, çeşitli hastalık durumlarında (örn., renal veya hepatik bozukluk) gözlenen kan protein düzeylerindeki değişimlerin saksagliptin dağılımını etkilemesi beklenmemektedir.

Biyotransforma­syon:

Saksagliptin biyotransformasyonu öncelikle sitokrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) aracılığıyla gerçekleşmektedir. Saksagliptinin majör metaboliti de (5-hidroksi-saksagliptin), saksagliptinin yarısı kadar bir güce sahip, seçici, geri dönüşümlü, yarışmalı bir DPP-4 inhibitörüdür.

Eliminasyon:

Saksagliptin ve major metaboliti için ortalama plazma terminal yarılanma ömrü (t1/2) değerleri sırasıyla 2,5 ve 3,1 saat ve plazma DPP-4 inhibisyonu için ortalama t1/2 değeri yaklaşık 27 saattir. Saksagliptin hem renal hem de hepatik yollarla elimine edilmektedir. Tek bir 50 mg’lik 14C-saksagliptin dozunun ardından, dozun %24’ü, %36’sı ve %75’i sırasıyla saksagliptin, majör metaboliti ve total radyoaktivite olarak idrarla atılmıştır. Saksagliptinin ortalama renal klerensi (-230 mL/dak) bir miktar aktif renal atılımı düşündürecek şekilde beklenen ortalama glomerüler filtrasyon hızından (~120 mL/dak) daha büyük bulunmuştur. Majör metabolit için, renal klerens değerleri beklenen glomerüler filtrasyon hızı ile benzer bulunmuştur. Uygulanan radyoaktivitenin toplam %22’si gastrointestinal sistemden emilmeyen ilacı ve/veya safraya atılan saksagliptin dozunun fraksiyonunu temsil eden şekilde dışkıda geri kazanılmıştır.

Doğrusallık/doğru­sal olmayan durum:

Saksagliptin ve major metabolitinin Cmaks ve EAA değerleri saksagliptin dozuna bağlı olarak oransal artar. Tekrarlanan günde tek doz tedavi ile herhangi bir doz düzeyinde ne saksagliptin ne de major metabolitinin fark edilir birikimi gözlenmiştir. 2,5 mg ila 400 mg doz aralığında günde tek doz saksagliptin ile 14 günlük tedavide saksagliptin ve major metabolitinin klerensinin doza ve zamana bağlılığı gözlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği

Normal böbrek fonksiyonu olan deneklere karşı çeşitli derecelerde kronik böbrek bozukluğu olan deneklerde saksagliptin farmakokinetiğini (10 mg’lik doz) değerlendirmek amacıyla tek dozlu, açık etiketli bir çalışma yürütülmüştür. Çalışma hemodiyalize giren son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) hastalarının yanı sıra hafif (>50 ila <80 mL/dak), orta (>30 ila <50 mL/dak) ve ağır (<30 mL/dak) olarak kreatinin klerensine (Cockcroft-Gault formülünü esas alan) göre sınıflandırılan böbrek bozukluğu olan hastaları içermiştir.

Böbrek bozukluğunun derecesi saksagliptinin veya majör metabolitinin Cmaks’ını etkilememiştir. Hafif böbrek bozukluğu olan hastalarda, saksagliptinin ve majör metabolitinin EAA değerleri normal böbrek fonksiyonu olan deneklerdeki EAA değerlerinden sırasıyla 1,2 ve 1,7 kat daha yüksek bulunmuştur. Bu büyüklükteki artışlar klinik açıdan önemli olmadığından, hafif böbrek bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması önerilmemektedir. Orta veya ağır derecede böbrek bozukluğu olan hastalarda veya hemodiyalizde Son Dönem Böbrek Hastalığı olan hastalarda, saksagliptinin ve majör metabolitinin EAA değerleri normal böbrek fonksiyonu olan deneklerdeki EAA değerlerinden sırasıyla 2,1 kat ve 4,5 kat daha yüksek bulunmuştur. ONGLYZA dozu, orta ve ağır derecede böbrek bozukluğu olan hastalarda günde bir kez 2,5 mg'dir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği

Sağlıklı kişilere oranla, hafif (Child-Pugh Sınıf A), orta (Child-Pugh Sınıf B) veya şiddetli (Child-Pugh Sınıf C) karaciğer bozukluğu olan hastalarda, saksagliptine maruz kalma oranları sırasıyla 1,1, 1,4 ve 1,8 kat artarken, BMS-510849 (majör aktif mono-hidroksi metabolit)’a maruz kalma oranları da sırasıyla %22, %7 ve %33 oranlarında azalmaktadır.

Yaşlılar (65 yaş ve üzeri)

Yaşlı hastalardaki (65–80 yaş) saksagliptin EAA değeri, genç hastalara (18–40 yaş) göre, %60 daha fazladır. Bu durum klinik olarak anlamlı değerlendiril­mediğinden, ONGLYZA’nın sadece yaşa bağlı olarak dozunun belirlenmesi tavsiye edilmez.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Saksagliptin sinomolgus maymunlarında >3 mg/kg/gün dozlarda, ekstremitelerde (kuyruk, parmaklar, skrotum ve/veya burun) geri-dönüşümlü deri lezyonlarına (kabuklanma, ülserleşme ve nekroz) neden olmuştur. 5 mg/gün önerilen insan dozunda lezyonlar için saksagliptin ve major metabolitinin etki oluşturmayan düzeyi sırasıyla saksagliptin insan maruziyetinin 1 ve 2 katıdır.

Deri lezyonlarının klinikle ilişkisi bilinmemektedir, fakat maymunlarda gözlenen deri lezyonları, saksagliptinin insan klinik çalışmalarında gözlenmemiştir.

Önerilen insan dozunun 7 katından başlayan maruziyetlerde test edilen tüm türlerde bağışıklıkla ilgili bulgular; dalakta, lenf düğümünde ve kemik iliğinde herhangi bir advers sekel bırakmaksızın minimal, ilerleyici olmayan lenfoid hiperplazi bildirilmiştir.

Saksagliptin önerilen insan dozunda, saksagliptin ve major metaboliti için insan maruziyetinin sırasıyla 4 ve 2 katı yüksek, etkili olmayan dozlarda köpeklerde kanlı/mukuslu dışkı ve enteropati gibi gastrointestinal toksisite oluşturmuştur.

Saksagliptin in vitro ve in vivo çalışmalarda geleneksel genotoksisite deneylerinde genotoksik değildir. Fareler ve sıçanlarla yapılan 2 yıllık karsinojenisite analizlerinde karsinojenik potansiyel gözlenmemiştir.

Toksisitenin açık belirtilerinin oluştuğu yüksek dozlarda erkek ve dişi sıçanlarda fertilite üzerinde etkiler gözlenmiştir. Sıçanlarda ve tavşanlarda değerlendirilen herhangi bir dozda saksagliptin teratojenik değildir. Sıçanlarda yüksek dozlarda saksagliptin fetal pelviste kemikleşmede azalmaya (bir gelişme geriliği) ve önerilen insan dozunda saksagliptin ve major metaboliti için insan maruziyetinin sırasıyla 303 ve 30 katı etkili olmayan dozlar ile fetal vücut ağırlığında azalmaya (maternal toksisite varlığında) sebep olmuştur. Tavşanlarda saksagliptinin etkisi sadece maternal toksik dozlarda önerilen insan dozunda sırasıyla saksagliptin ve major metaboliti için insan maruziyetinin 158 ve 224 katı etkili olmayan dozlar ile minör iskelet değişimleri ile sınırlıdır. Sıçanlarda yapılan pre-postnatal gelişim çalışmalarında saksagliptin, önerilen insan dozunda saksagliptin ve major metaboliti için insan maruziyetinin sırasıyla 488 ve 45 katı, maternal toksik dozlarda yavrularda ağırlık azalmasına sebep olmuştur. Dişi ve erkek yavrularda vücut ağırlıkları üzerindeki etkiler sırasıyla doğum sonrası 92 ve 120. güne kadar not edilmiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

İnert çekirdek tablet

Laktoz monohidrat

Mikrokristallin selüloz (E460i)

Kroskarmeloz sodyum (E468)

Magnezyum stearat

Kaplama

Polivinil alkol

Makrogol3350

Titanyum dioksit (E171)

Talk (E553b)

Kırmızı demir oksit (E172)

Baskı mürekkebi

Şellak

İndigo karmin aluminyum lak (E132)

6.2 geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3 raf ömrü

36 ay

6.4 saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

28 film kaplı tablet içeren blister ambalajda.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereksinim yoktur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

AstraZeneca İlaç San.ve Tic.Ltd.Şti.

Büyükdere Cad.Yapı Kredi Plaza B Blok Kat 3–4

Levent 34330 – İstanbul

Tel: 0212 317 23 00

Faks: 0212 317 24 05

8. ruhsat numarasi

2014–712

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 18.09.2014