OMVELİN 600 MG İNFÜZYONLUK ÇÖZELTİ KONSANTRESİ İÇİN TOZ - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

OMVELIN 600 mg infüzyonluk çözelti konsantresi için toz Steril

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her bir flakon, 600 mg seftarolin fosamile eşdeğer seftarolin fosamil asetik asit solvat monohidrat içerir.

Rekonstitüye edildikten sonra, 1 mL çözelti 30 mg seftarolin fosamil içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

İnfüzyonluk çözelti konsantresi için toz. Soluk sarımsı beyaz ila açık sarı renkli toz.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

OMVELIN, yenidoğan, infant ve çocuklar ile adolesan ve erişkinlerde aşağıdaki enfeksiyonların tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1):

Antibakteriyel ilaçların uygun kullanımına ilişkin resmi kılavuzlar göz önünde bulundurulmalıdır.

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

Önerilen tedavi süresi kDYDE için 5–14 gün ve TKP için 5–7 gündür.

Tablo 1: Kreatinin klerensi (KrKl) 50 mL/dk üzerinde olan, normal böbrek fonksiyonuna

sahip yetişkinlerde dozaj

a Standart doz alan, supranormal renal klerensi olan hastalar için 60 dakikalık infüzyon süresi tercih edilebilir.

b 60 dakikadan daha az infüzyon süreleri ile yüksek doz önerileri sadece farmakokinetik ve farmakodinamik analizlere dayanmaktadır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

c Seftarolin MİK < 1 mg/L olan S. aureus tedavisi için standart doz önerilmektedir.

2 aylık ila <12 yaşında olan çocuklar ve vücut ağırlığı <33 kg olan 12 ila <18 yaşındaki adolesanlar: bkz. Tablo 2. Önerilen tedavi süreleri Tablo 1 ile aynıdır.

Tablo 2: Kreatinin klerensi (KrKL) 50 mL/dk üzerinde olan, normal böbrek fonksiyonuna sahip pediyatrik hastalarda dozlama*

a Standart doz alan, supranormal renal klerensi olan hastalar için 60 dakikalık infüzyon süresi tercih edilebilir.

b 60 dakikadan daha az infüzyon süreleri ile yenidoğan ve yüksek doz önerileri sadece farmakokinetik ve farmakodinamik analizlere dayanmaktadır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

c Seftarolin MİK < 1 mg/L olan 5. aureus tedavisi için standart doz önerilmektedir.

* Pediyatrik hastalar için Schwartz formülü kullanılarak hesaplanmıştır (mL/dk/1,73 m2 cinsinden).

OMVELIN, intravenöz kullanım içindir. OMVELİN, standart doz için 5 ila 60 dakika veya yüksek doz için 120 dakikalık süreyle (Seftarolin MİK= 2 veya 4 mg/L olduğu 5.aureus kaynaklı kDYDE için) 50 mL, 100 mL veya 250 mL’lik hacimlerde intravenöz (IV) infüzyon yoluyla uygulanır (bkz. Bölüm 6.6). Flebit gibi infüzyonla ilişkili reaksiyonlar infüzyon süresi uzatılarak yönetilebilir.

Pediyatrik hastalardaki infüzyon hacimleri çocuğun vücut ağırlığına göre değişecektir. Hazırlama ve uygulama sırasında infüzyon çözeltisi konsantrasyonu 12 mg/mL seftarolin fosamil’i aşma­malıdır.

Uygulamadan önce tıbbi ürünün rekonstitüye edilmesi ve seyreltilmesi ile ilgili talimatlar için bkz. Bölüm 6.6.

Tablo 3 ve 4’de gösterildiği gibi, kreatinin klirensi KrKL < 50 ml/dak olduğunda doz ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.9 ve 5.2). Önerilen tedavi süreleri kDYDE için 5–14 gün, TKP için ise 5–7 gündür.

Tablo 3: Kreatinin klerensi (KrKl) <50 mL/dk olan, bozulmuş böbrek fonksiyonuna sahip yetişkinlerde do­zaj

a Yetişkinler için Cockcroft-Gault formülü kullanılarak hesaplanmıştır. Doz, KrKl’ye dayanmaktadır. KrKl yakından takip edilmeli ve doz değişen böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır.

b Seftarolin hemodiyalize uygundur; bu yüzden OMVELİN hemodiyaliz günlerinde hemodiyalizden sonra uygulanmalıdır.

c 60 dakikadan daha az infüzyon süreleri ile yüksek doz önerileri sadece farmakokinetik ve farmakodinamik analizlere dayanmaktadır. Bkz. bölüm 4.4 ve 5.1.

d Seftarolin MİK < 1 mg/L olan S. aureus tedavisi için standart doz önerilmektedir.

Yenidoğanlar, infantlar, çocuklar ve adolesanlar için doz önerileri PK modellemesine dayanmaktadır.

Son evre böbrek hastalığı bulunan ve vücut ağırlığı <33 kg olan 12 ila <18 yaşındaki adolesanlarda ve 2 ila 12 yaşındaki çocuklarda doz ayarlamaları önermek için bilgiler yetersizdir.

Orta ya da ağır böbrek yetmezliği ya da son evre böbrek hastalığı bulunan 2 yaşından küçük pediyatrik hastalarda doz ayarlamaları önermek için bilgiler yetersizdir.

Tablo 4: Kreatinin klerensi (KrKl) < 50 mL/dk olan, bozulmuş böbrek fonksiyonuna sahip pediyatrik hastalarda dozlama

a Pediyatrik hastalar için Schwartz formülü kullanılarak hesaplanmıştır (mL/dk/1,73 m2 cinsinden). Doz, KrKl’ye dayanmaktadır. KrKl yakından takip edilmeli ve doz değişen böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır.

b Seftarolin hemodiyalize uygundur; bu yüzden Omvelin hemodiyaliz günlerinde hemodiyalizden sonra uygulanmalıdır.

c 60 dakikadan daha az infüzyon süreleri ile yüksek doz önerileri sadece farmakokinetik ve farmakodinamik analizlere dayanmaktadır. Bkz. bölüm 4.4 ve 5.1.

d Seftarolin MİK < 1 mg/L olan 5. aureus tedavisi için standart doz önerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması yapılmasına gerek duyulmamaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik kullanım için Bkz. Tablo 2.

Kreatinin klerensi 50 mL/dak’ın üzerinde olan yaşlı hastalar için herhangi bir doz ayarlaması yapılmasına gerek duyulmamaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. kontrendikasyonlar

OMVELIN aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Ciddi ve nadiren ölümcül aşırı duyarlılık reaksiyonları görülmesi olasıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.8).

Beta-laktam antibiyotikler (sefalosporinler dahil) ile ilişkili olarak; Stevens Johnson sendromu, (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN), eozinofili ve sistemik semptomlar ile ilaç reaksiyonu (DRESS) ve akut generalize ekzantematöz püstülozis (AGEP) dahil olmak üzere şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR'lar) bildirilmiştir. Sefalosporinlere, penisilinlere veya diğer beta-laktam tipi antibakteriyellere karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalar, aynı zamanda seftarolin fosamile karşı da aşırı duyarlı olabilirler. OMVELIN, sefalosporinlere aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir. OMVELIN, diğer herhangi bir beta-laktam tipi antibakteriyel ilaca karşı hızlı ve şiddetli aşırı duyarlılık (örn., anafilaktik reaksiyon) öyküsü olan hastalarda da kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). OMVELIN, herhangi bir beta laktam tipi antibakteriyel ilaca (penisilinlere veya karbapenemler gibi) karşı ciddi olan ve ciddi olmayan aşırı duyarlılık reaksiyonu öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. OMVELIN ile tedavi sırasında, şiddetli alerjik reaksiyon veya SCAR ortaya çıkması halinde, OMVELIN’in kullanımı kesilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

Clostridium difficile ile ilişkili diyare

Seftarolin fosamil ile antibakteriyel kullanımına bağlı olarak gelişen kolit ve psödomembranöz kolit bildirilmiştir ve kolitlerin şiddeti hafif ila hayatı tehdit edici derece arasında değişmektedir. Bu nedenle seftarolin fosamil uygulanması sırasında veya sonrasında diyare görülen hastalarda, bu tanının göz önünde bulundurulması önemlidir (bkz. bölüm 4.8). Bu gibi durumlarda, seftarolin fosamil ile tedavinin kesilmesi ve Clostridium difficile için spesifik tedavi ile birlikte destekleyici önlemlerin uygulanması düşünülmelidir.

Duyarlı olmayan organizmalar

OMVELIN ile tedavi sırasında veya tedaviyi takiben süperenfeksiyonlar ortaya çıkabilir.

Önceden epilepsisi mevcut olan hastalar

Toksikoloji çalışmalarında, insan seftarolin Cmaks düzeylerinin 7–25 katında nöbetler görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). Önceden epilepsisi mevcut olan hastalarda seftarolin fosamil ile gerçekleştirilen klinik çalışma deneyimi son derece sınırlıdır. Bu nedenle, OMVELIN bu hasta popülasyonunda dikkatli kullanılmalıdır.

Direkt antiglobülin testi (Coombs testi) serokonversiyon ve potansiyel hemolitik anemi riski Sefalosporinler ile tedavi sırasında pozitif direkt antiglobülin testi (DAGT) gelişimi söz konusu olabilir. Seftarolin fosamil alan hastalarda DAGT serokonversiyonu insidansı, her 12 saatte bir uygulama (12 saatte bir 60 dakikada uygulanan 600 mg) yapılan beş birleştirilmiş pilot çalışmada %11,2 ve hastaların her 8 saatte bir (8 saatte bir 120 dakikada uygulanan 600 mg) seftarolin fosamil aldıkları bir çalışmada %32,3 olmuştur (bkz. Bölüm 4.8). Klinik çalışmalarda, tedavi sırasında pozitif DAGT gelişen hastalarda hemolizin ortaya çıkışına dair herhangi bir bulgu gözlenmemiştir. Bununla birlikte, OMVELIN dahil olmak üzere, sefalosporin tedavisiyle ilişkili olarak hemolitik anemi görülme olasılığı göz ardı edilmemelidir. OMVELIN ile tedavi sırasında veya sonrasında anemi görülen hastalar bu olasılık açısından incelenmelidir.

Klinik verilerin kısıtlıkları

Seftarolin ile TKP tedavisinde şu hasta gruplarında herhangi bir deneyim bulunmamaktadır: immün yetmezliği olan; ağır derecede sepsisin/septik şokun ortaya çıktığı hastalar, ciddi derecede altta yatan akciğer hastalığı olan hastalar (örn. kistik fibroz, bkz. Bölüm 5.2), PORT Risk V Sınıfı ve/veya hastaneye geldiğinde ventilasyon gerektiren TKP’si olan, metisiline dirençli S. aureus kaynaklı TKP’si olan ya da yoğun bakım gerektiren hastalar. Bu hastalar tedavi edilirken dikkatli olunması önerilmektedir.

Seftarolin ile kDYDE tedavisinde şu hasta gruplarında herhangi bir deneyim bulunmamaktadır: ağır derecede sepsisin/septik şokun ortaya çıktığı hastalar, immün yetmezliği olan hastalar, nekrotizan fasiiti, perirektal apsesi olan hastalar ve üçüncü derece ve geniş ölçüde yanığı bulunan hastalar. Diyabetik ayak enfeksiyonu olan hastaların tedavisi ile ilgili deneyim sınırlıdır. Bu hastalar tedavi edilirken dikkatli olunması önerilmektedir.

MİK> 1 mg/L olan; S. aureus 'un neden olduğu kDYDE tedavisinde seftarolin kullanımı için sınırlı klinik çalışma verisi bulunmaktadır. Tablo 1’den 4’e gösterilen OMVELİN dozları; seftarolin MİK değeri 2 veya 4 mg/L olan S. aureus 'un neden olduğu kDYDE tedavisinde farmakokinetik-farmakodinamik modelleme ve simülasyona dayanmaktadır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1). OMVELİN seftarolin MİK değerinin> 4 mg/L olduğu durumlarda S. aureus ’un neden olduğu kDYDE tedavisinde kullanılmamalıdır.

OMVELİN’in 2 aydan küçük pediyatrik hastalar için tavsiye edilen doz miktarı Tablo 2’de gösterilmiştir ve farmakokinetik- farmakodinamik modelleme ile simülasyona dayanmaktadır.

60 dakikanın altındaki infüzyon süreleri sadece farmakokinetik ve farmakodinamik analizlere dayanmaktadır.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Seftarolin fosamil ile herhangi bir klinik ilaç-ilaç etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Seftarolin ya da seftarolin fosamilin in vitro ortamda CYP450 enzimlerinin inhibitörü ya da indükleyicileri olmamalarından dolayı, CYP450 enzimleri ile metabolize olan tıbbi ürünlerle etkileşim potansiyellerinin düşük olması beklenmektedir. Seftarolin ya da seftarolin fosamil, in vitro koşullarda CYP450 enzimleri ile metabolize olmazlar; bu nedenle eşzamanlı olarak uygulanan CYP450 indükleyicilerinin veya inhibitörlerinin seftarolinin farmakokinetiğini etkilemesi olası değildir.

Seftarolin in vitro koşullarda renal alım taşıyıcılarının (OCT2, OAT1 ve OAT3) substratı ya da inhibitörü değildir. Bu nedenle, seftarolinin bu taşıyıcıların substratı veya inhibitörü olan tıbbi ürünler (örn., probenesid) ile etkileşmesi beklenmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon

Yetişkinlerde olduğu gibi, pediyatrik hastalarda da etkileşim potansiyelinin düşük olması beklenmektedir.

4.6. gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Seftarolin fosamilin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır ya da mevcut veriler sınırlıdır. Sıçanlar ve tavşanlar üzerinde yapılan hayvan çalışmaları terapötik konsantrasyonlara benzer maruziyetlerde üreme toksisitesi yönünden zararlı etkiler göstermemiştir. Sıçanlarda gebelik ve laktasyon süresince uygulamayı takiben, fetal ağırlıkta küçük değişiklikler ve organogenez sırasında seftarolin fosamil uygulandığında interparietal kemikte ossifikasyon gecikmesi gözlenmiş olsa da yavrunun doğum ağırlığı ya da büyümesi üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Koruyucu önlem olarak, annenin klinik durumu OMVELIN’in antibakteriyel profiline sahip bir antibiyotik ile tedavi edilmesini gerektirmediği sürece, OMVELIN’in gebelik döneminde kullanılmasından kaçınılması tercih edilmelidir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Seftarolin fosamilin ya da seftarolinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Yeni doğan/ infant için risk dışlanamaz. Tedavinin anne için faydası göz önünde bulundurularak, emzirmenin kesilmesi ya da OMVELIN tedavisinin kesilmesi/tedaviden kaçınılması yönünde karar verilmelidir.

Seftarolin fosamilin insan fertilitesi üzerindeki etkilerini değerlendirmek üzere herhangi bir çalışma gerçekleştiril­memiştir. Seftarolin fosamil ile hayvanlar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalarda, fertilite ile ilgili zararlı etkiler gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

OMVELIN’in araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilerini belirlemek üzere herhangi bir çalışma gerçekleştiril­memiştir. Sersemlik ortaya çıkabilir ve bu durumun araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi olabilir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

OMVELIN ile tedavi edilen yaklaşık 3242 hastanın > %3’ünde ortaya çıkan en yaygın advers reaksiyonlar; diyare, baş ağrısı, bulantı ve kaşıntı olup, bu reaksiyonların şiddeti genellikle hafif veya orta derecede olmuştur. Clostridium difficile ile ilişkili diyare ve ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları da oluşabilir.

120 dakika boyunca 8 saatte bir uygulanan OMVELİN 600 mg ile komplike deri-yumuşak doku enfeksiyonları olan yetişkin hastalarda yapılan bir çalışmada Asyalı hastalarda daha yüksek döküntü insidansı (aşağıya bakınız) ve daha yüksek DAGT serokonversiyonu insidansı (bkz. Bölüm 4.4) gözlenmiştir.

Advers reaksiyonların listesi

OMVELIN ile gerçekleştirilen klinik çalışmalar sırasında ve pazarlama sonrası deneyimlerde aşağıda yer alan advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfına ve sıklıklarına göre listelenmektedir. Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); bilinmiyor (eldeki verilerle tahmin edilemiyor).

Yaygın olmayan: Clostridium difficile koliti (bkz. Bölüm 4.4)

Yaygın olmayan: Anemi, lökopeni, nötropeni, trombositopeni, protrombin zamanında (PT) uzama, aktive parsiyel tromboplastin zamanında (aPTT) uzama, uluslararası normalleştirilmiş oranda (INR) artış

Seyrek: Agranülositoz, eozinofili

Yaygın: Döküntü, pirürit

Yaygın olmayan: Anafilaksi, aşırı duyarlılık (örn., ürtiker, dudak ve yüzde şişme) (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4)

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik

Yaygın olmayan: Ensefalopati1,2

Yaygın: Flebit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Eozinofilik pnömoni1

Yaygın: Diyare, bulantı, kusma, abdominal ağrı

Yaygın: Transaminazlarda artış

Yaygın olmayan: Kan kreatinin düzeyinde artış

Yaygın: Pireksi, infüzyon bölgesi reaksiyonları (eritem, flebit, ağrı)

Çok yaygın: Pozitif Coombs Direkt Testi (bkz. Bölüm 4.4)

1. Pazarlama sonrası belirlenen Advers İlaç Reaksiyonu (AİR).

2. Ensefalopati riski, seftarolin dozunun uygun şekilde azaltılmadığı böbrek yetmezliği olan hastalarda daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.9).

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması

Şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar

Beta-laktam antibiyotikler (sefalosporinler dahil) ile ilişkili olarak; Stevens Johnson sendromu, (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN), eozinofili ve sistemik semptomlar ile ilaç reaksiyonu (DRESS) ve akut generalize ekzantematöz püstülozis (AGEP) dahil olmak üzere şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR'lar) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Döküntü

Döküntü, kDYDE ile ilgili olarak 12 saatte bir seftarolin fosamil uygulaması yapılan (12 saatte bir 60 dakikada uygulanan 600 mg) birleştirilmiş Faz III çalışmalarda ve kDYDE ile ilgili olarak 8 saatte bir uygulama yapılan (8 saatte bir 120 dakikada uygulanan 600 mg) çalışmada yaygın bir sıklıkta gözlenmiştir. Bununla birlikte, 8 saatte bir seftarolin fosamil alan Asyalı hastalardan oluşan alt-grupta döküntü sıklığı oldukça yaygın (%18,5) bulunmuştur.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalardaki güvenlilik değerlendirmesi, OMVELIN alan, kDYDE ya da TKP bulunan, yaşları 2 ay ila 17 yaş arasında değişen 227 hastanın katıldığı 2 çalışmadan elde edilen güvenlilik verilerine dayanmaktadır. Genelde, bu 227 hastadaki güvenlilik profili erişkin popülasyonda gözlenene benzer olmuştur.

Ek olarak, yenidoğanlardaki güvenlilik değerlendirmesi OMVELİN alan 34 hastanın (yaş aralığı doğum ile 60 gün arasında olan) katıldığı 2 çalışmadan elde edilen güvenlilik verilerine dayanmaktadır. Bu hastalardan 23’ü sadece tek doz OMVELİN almıştır. Genelde, bu çalışmalarda raporlanan advers etkiler OMVELİN’in bilinen güvenlilik profili ile uyumlu olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Elde edilen sınırlı veriler, önerilen OMVELIN dozlarından daha yüksek OMVELIN dozu kullanan hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar ile önerilen dozlarda OMVELIN kullanan hastalarda gözlenen advers reaksiyonların benzer olduğunu göstermiştir. Doz aşımı tedavisinde standart tıbbi uygulamalar takip edilmelidir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda rölatif olarak doz aşımı görülebilir.

Böbrek yetmezliği olan hastalara dozu düşürmeden beta-laktam antibiyotiklerin (sefalosporinler dahil) verildiği durumlarda ensefalopati dahil nörolojik sekel kaydedilmiştir (bkz.Bölüm 4.2).

Seftarolin, hemodiyaliz ile vücuttan uzaklaştırıla­bilmektedir; dört saatlik diyaliz süresince verilen bir dozun yaklaşık %74’ü diyalizatta toplanmıştır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibakteriyeller, diğer beta-laktam

antibakteriyeller, diğer sefalosporinler ve penemler

ATC kodu: J01DI02

OMVELIN uygulandıktan sonra vücutta oluşan aktif kısım seftarolindir.

Etki mekanizması:

Seftarolin, Gram pozitif ve negatif bakterilere karşı in vitro aktiviteye sahip bir sefalosporin antibakteriyeldir. Seftarolinin bakterisidal etkisi esansiyel penisilin bağlayıcı proteinlere (PBP'ler) bağlanması dolayısıyla olur. Biyokimyasal çalışmalar, seftarolinin metisiline dirençli Staphylococcus aureus ’ta (MRSA) PBP2a’ya ve penisiline duyarlı olmayan Streptococcus pneumoniae ’de (PNSP) PBP2×’e yüksek afinitesi olduğunu göstermiştir. Bunun sonucu olarak, bu organizmaların bir bölümüne karşı seftarolinin minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK), duyarlı olduğu aralık içinde test edilmiştir (bkz. Direnç bölümü).

Direnç

Seftarolin, TEM, SHV veya CTX-M familyalarından genişletilmiş spektrumlu beta-laktamazlar (GSBL’ler), serin karbapenemazlar (KPC gibi), sınıf B metallo-beta-laktamazlar veya sınıf C (AmpC) sefalosporinazlar üreten Enterobacteri­aceae suşlarına karşı etkili değildir. Bu enzimleri eksprese eden ve bu nedenle seftaroline dirençli olan organizmalar, ülkeler arasında ve ülke dahilindeki sağlık merkezleri arasında çok değişken oranlarda görülebilmektedir. Eğer duyarlılık testi sonuçları belli olmadan seftarolin tedavisi başlatılıyorsa, bu enzimleri eksprese eden organizmalarla karşılaşma riskine dair bölgesel bilgiler göz önünde bulundurulmalıdır. Dirence ayrıca, bakteriyel geçirmezlik ya da ilacın dışa akışını sağlayan pompa mekanizmaları da aracılık edebilir. Tek bir bakteriyel izolatta bu mekanizmaların biri ya da birkaçı bir arada bulunabilir.

Diğer antibakteriyel ilaçlarla etkileşim

İn vitro çalışmalarda seftarolinin yaygın olarak kullanılan diğer antibakteriyel ilaçlarla (örn., amikasin, azitromisin, aztreonam, daptomisin, levofloksasin, linezolid, meropenem, tigesiklin ve vankomisin) kombinasyon halinde kullanılması ile ilgili herhangi bir antagonizma gösterilmemiştir.

Duyarlılık testi sınır değerleri

Duyarlılık testi için Avrupa Komitesi Antimikrobiyal Duyarlılık Testi (EUCAST) sınır değerleri aşağıda yer almaktadır:

Notlar:

1. Yetişkinlerde ve adolesanlarda (12 yaş ve 33 kg üstü) 1 saatlik infüzyon ile 12 saatte bir seftarolin uygulaması referans alınmıştır (bkz. Bölüm 4.2).

Not: MİK> 1 mg/L için S. aureus 'a bağlı olarak TKP tedavisinde seftarolin kullanımı için herhangi bir klinik araştırma verisi yoktur.

2. kDYDE tedavisinde yetişkinlerde ve adolesanlarda (12 yaş ve 33 kg üstü) 8 saatte bir, 2 saatlik infüzyon uygulaması referans alınmıştır (bkz. Bölüm 4.2). S. aureus için seftarolin MİK > 4 mg/L değeri nadirdir. PK-PD analizleri, yetişkinler ve adolesanlarda (12 yaş ve 33 kg üstü) seftarolin MİK değerinin 4 mg/L olduğu S. aureus 'a bağlı kDYDE tedavisinde 8 saatte bir 2 saatlik infüzyonla tedavi edilebileceğine işaret etmektedir.

3. Duyarlılık, benzilpenisiline duyarlılık anlamına gelmektedir.

Farmakokinetik / farmakodinamik ilişkiler

Diğer beta laktam antimikrobiyal ilaçlarda olduğu gibi, dozlama aralığında enfekte eden organizmanın MİK üzerindeki zaman yüzdesinin (%T> MİK), seftarolinin etkililiği ile en iyi korelasyon gösteren parametre olduğu gösterilmiştir.

Spesifik patojenlere karşı klinik etkililik

Klinik çalışmalarda etkililik, in vitro koşullarda seftaroline duyarlı olan ve her bir endikasyon altında listelenen patojenlere karşı gösterilmiştir.

Gram-pozitif mikroorganizmalar

Gram-negatif mikroorganizmalar

Çalışmalara MRSA kaynaklı herhangi bir TKP vakası dahil edilmemiştir. Mevcut klinik veriler, S. pneumoniae ’nin penisiline duyarlı olmayan suşlarına karşı etkililiği kanıtlayamamıştır.

Gram-pozitif mikroorganizmalar

Gram-negatif mikroorganizmalar

İlgili diğer patojenlere karşı antibakteriyel aktivite

In vitro çalışmalar sonradan edinilmiş direnç mekanizmaları gelişmediği takdirde, seftaroline duyarlı olacağını düşündürmekle birlikte aşağıda listelenen patojenlere karşı klinik etkililik gösterilmemiştir.

Anaerobik mikroorganizmalar

Gram-pozitif mikroorganizmalar

Gram-negatif mikroorganizmalar

İn vitro veriler, aşağıdaki patojen türlerinin seftaroline duyarlı olmadığını göstermiştir:

5.2. farmakokinetik özellikler

Emilim:

Seftarolinin Cmaks ve EAA değerleri, 50 ila 1000 mg tek doz aralığında yaklaşık olarak doz ile orantısal şekilde artış göstermektedir. Böbrek fonksiyonları normal olan sağlıklı erişkinlerde 14 gün süreyle her 12 saatte bir 60 dakika süreyle uygulanan 600 mg’lık çoklu intravenöz infüzyondan sonra kayda değer seftarolin birikimi gözlenmemiştir.

Dağılım:

Seftarolinin plazma proteinlerine bağlanması düşüktür (yaklaşık %20) ve seftarolin eritrositlerin içine dağılmaz. Radyoaktif olarak işaretlenmiş seftarolin fosamilin tek 600 mg intravenöz dozu uygulandıktan sonra, sağlıklı erişkin erkeklerde seftarolinin medyan kararlı durum dağılım hacmi 20,3 litre olmuştur ve bu değer ekstraselüler sıvı hacmine benzerdir.

Biyotransforma­syon:

Seftarolin fosamil (ön ilaç) plazmada fozfataz enzimleri tarafından aktif seftaroline dönüştürülür ve intravenöz infüzyon sırasında plazmada ön ilacın konsantrasyonları ölçülebilir düzeydedir. Seftarolinin beta laktam halkası hidrolize uğrayarak mikrobiyolojik olarak aktif olmayan, açık halkalı metabolit, seftarolin M-1 oluşur. Sağlıklı bireylerde seftarolin fosamilin tek 600 mg intravenöz infüzyonunu takiben ortalama plazma seftarolin M-1’in seftarolin

EAA’sına oranı yaklaşık %20–30’dur.

Havuzlanmış insan karaciğer mikrozomlarında, seftarolinin metabolik döngüsü düşüktür, bu da seftarolinin hepatik CYP450 enzimleri tarafından metabolize olmadığını göstermektedir.

Eliminasyon:

Seftarolin başlıca böbrekler tarafından elimine edilir. Seftarolinin renal klerensi, böbrekteki glomerüler filtrasyon hızına yaklaşık olarak eşittir veya biraz daha düşüktür. İn vitro taşıyıcı çalışmaları, aktif sekresyonunun, seftarolinin renal eliminasyonuna katkı sağlamadığını göstermiştir.

Seftarolinin sağlıklı erişkinlerdeki ortalama terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 2,5 saattir.

Sağlıklı erişkin erkeklere radyoaktif olarak işaretlenmiş seftarolin fosamilin tek 600 mg intravenöz dozu uygulandıktan sonra radyoaktivitenin yaklaşık %88’i idrarda ve %6’sı feçeste tespit edilmiştir.

Böbrek yetmezliği:

KrKL < 50 ml/dak olan erişkinler, adolesanlar ve çocuklarda doz ayarlamaları gereklidir (bkz.

Bölüm 4.2.)

Son evre böbrek hastalığı bulunan ve vücut ağırlığı <33 kg olan 12 ila <18 yaşındaki adolesanlarda ve son evre böbrek hastalıklı 2 ila <12 yaşındaki çocuklarda doz ayarlamaları önermek için için bilgiler yetersizdir. Orta ya da ağır böbrek yetmezliği ya da son evre böbrek hastalığı bulunan <2 yaşındaki pediyatrik hastalarda doz ayarlamaları önermek için bilgiler yetersizdir.

Karaciğer yetmezliği:

Seftarolinin farmakokinetiği, karaciğer yetmezliği olan hastalarda henüz belirlenmemiştir. Seftarolin anlamlı düzeyde hepatik metabolizasyona uğramadığından, seftarolinin sistemik klerensinin karaciğer yetmezliğinden önemli düzeyde etkilenmesi beklenmemektedir. Bu nedenle, karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması yapılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon

Seftarolin fosamilin tek 600 mg intravenöz dozunun uygulanmasından sonra, seftarolinin farmakokinetiği sağlıklı yaşlı bireyler (> 65 yaş) ve sağlıklı genç erişkin bireyler (18–45 yaş) arasında benzer olmuştur. Yaşlılarda EAAo. değerinde, esasen böbrek fonksiyonlarındaki yaşla ilişkili değişikliklere bağlanan %33’lük bir artış görülmüştür. Kreatinin klerensi 50 mL/dak’ın üzerinde olan yaşlı hastalarda OMVELIN için herhangi bir doz ayarlaması yapılmasına gerek duyulmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Vücut ağırlığı <33 kg olan yenidoğan, infant, çocuk ve adolesanlarda doz ayarlamaları gereklidir (bkz. Bölüm 4.2).

Kistik fibrozlu hastalar

Kistik fibroz hastaları TKP klinik çalışmalarının dışında bırakılmıştır.

Bazı vaka raporları ve yayınlanmış çalışmalar, kistik fibroz hastalarında seftarolinin farmakokinetiğinin değişme olasılığına bağlı olarak, ilaç dozunun terapötik düzeyin altında kalma ihtimali nedeniyle bu hastaların daha yüksek doz seftarolin ihtiyacı olabileceğine işaret etmektedir. Çeşitli çalışmalardan toplanan verilere dayanan bir popülasyon farmakokinetik çalışmasının sonuçları, genel olarak, kistik fibroz hastalarında (6 yaş ve üzeri) seftarolin farmakokinetik parametrelerinde belirgin, klinik olarak anlamlı bir farklılık göstermemiştir. Seftarolin klirensi, kistik fibroz hastaları ile TKP veya kDYDE hastaları arasında benzer iken, seftarolin santral hacmi sağlıklı denekler ile benzer bulunmuştur.

Cinsiyet:

Seftarolinin farmakokinetiği, erkekler ve kadınlar arasında benzerdir. Cinsiyete göre herhangi bir doz ayarlaması yapılması gerekli değildir.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Hem maymun hem de sıçanlarda görülen toksisitenin başlıca hedef organı böbrektir. Histopatolojik bulgular arasında pigment birikimi ve tübüler epitel inflamasyon yer almaktadır. Renal değişiklikler geri dönüşümlü değildir; ancak 4 haftalık iyileşme dönemi sonrasında şiddetleri azalmıştır.

Gerek sıçan gerekse maymunlarda tekli ve çoklu doz çalışmaları sırasında nispeten yüksek maruziyetlerde konvülsiyonlar gözlenmiştir (günde iki kez 600 mg uygulandığında tahmini seftarolin Cmaks düzeyinin > 7 kat maruziyette).

Sıçan ve maymunlarda görülen diğer önemli toksikolojik bulgular mesane ve dalaktaki histopatolojik değişikliklerdir.

Genetik toksikoloji

Bir in vitro kromozomal anomali analizinde seftarolin fosamil ve seftarolin, klastojenik etki göstermiştir. Bununla birlikte Ames, fare lenfoma ve programlanmamış DNA sentezi analizinde herhangi bir mutajenik aktivite bulgusu görülmemiştir. Aynı zamanda sıçan ve farelerdeki in vivo mikronükleus testleri negatif sonuç vermiştir. Karsinojenisite çalışmaları gerçekleştiril­memiştir.

Üreme toksikolojisi

Genel olarak, sıçanlarda gözlenen klinik maruziyetin 5 katına kadarki dozlarda fertilite veya postnatal gelişim üzerinde herhangi bir advers etki gözlenmemiştir. Seftarolin organogenez sırasında uygulandığında, klinik olarak gözlemlenen değerlerin altındaki maruziyetlerde fetal ağırlıkta küçük değişiklikler ve interparietal kemikte ossifikasyon gecikmesi gözlenmiştir. Bununla birlikte, seftarolinin gebelik ve laktasyon sırasında uygulanması durumunda, yavru ağırlığı ya da yavrunun gelişmesi üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır. Gebe tavşanlara seftarolin uygulanması, klinik olarak gözlemlenen değerlere benzer maruziyetlerde, tavşan fetüslerinde görülen yaygın bir iskeletsel değişiklik olan açılı hyoid kemik kenarlarında açılanmanın fetal insidansında artış ile sonuçlanmıştır.

Juvenil toksisite

Meme emen sıçanlara doğumdan sonra 7 ila 20 gün arasında uygulanan intravenöz seftarolin fosamil bolus dozu, pediyatrik hastalara kıyasla yaklaşık 2 kat fazla plazma maruziyetlerinde iyi tolere edilmiştir. Doğumdan sonra 50 gün altındaki kontroller de dahil olmak üzere tüm gruplarda renal kortikal kistler gözlenmiştir. Kistler böbreğin küçük bir bölümünü içermiş ve böbrek fonksiyonu ya da üriner parametrelerde anlamlı değişiklikler olmadan ortaya çıkmıştır. Bu nedenle bu bulgular advers etki olarak kabul edilmemiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

L-arginin

6.2. geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, Bölüm 6.6’da belirtilenler dışında başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. raf ömrü

Kuru toz: 36 ay

Rekonstitüsyondan sonra :

Rekonstitüye edilen flakon derhal kullanılmalıdır.

Seyreltildikten sonra :

Bölüm 6.6’da listelenen seyrelticiler ile hazırlanan intravenöz çözelti, hazırlanmasını takip eden 6 saat içerisinde uygulanmalıdır. 2–8°C’de 24 saate kadar kullanım için kimyasal ve fiziksel stabilitesi gösterilmiştir. Seyreltilmiş ürün, buzdolabından oda sıcaklığına çıkartıldığında 6 saat içerisinde kullanılmalıdır.

Mikrobiyolojik açıdan bakıldığında, tıbbi ürün derhal kullanılmalıdır. Hemen kullanılmadığı takdirde, kullanım içi saklama süreleri ve kullanım öncesi koşullar kullanıcının sorumluluğu altındadır ve normalde, rekonstitüsyon/se­yreltme işlemleri kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullar altında gerçekleştiril­mediği sürece, bu süre 2–8°C’de 24 saatten daha uzun olmamalıdır.

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

Rekonstitüye edilen ve seyreltilen tıbbi ürünün saklama koşulları için bkz. Bölüm 6.3.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Kauçuk (halobütil) tıpa ve flip-off kapaklı alüminyum conta ile kapatılan 20 mL cam flakon (Tip 1).

Bu tıbbi ürün 10 flakonluk ambalajlarda temin edilmektedir.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Toz, enjeksiyonluk su ile rekonstitüye edilmelidir ve elde edilen konsantrat, kullanılmadan hemen önce seyreltilmelidir. Rekonstitüye edilen çözelti, herhangi bir partikül içermeyen, soluk sarı renkli bir çözeltidir.

Çözeltinin hazırlanması ve uygulanması esnasında standart aseptik teknikler kullanılmalıdır.

OMVELIN tozu, 20 mL steril enjeksiyonluk su ile rekonstitüye edilmelidir. Elde edilen çözelti, 9 mg/mL sodyum klorür (%0,9) enjeksiyonluk çözeltisi, 50 mg/mL dekstroz (%5) enjeksiyonluk çözeltisi, 4,5 mg/mL sodyum klorür ve 25 mg/mL dekstroz enjeksiyonluk çözeltileri (%0,45 sodyum klorür ve %2,5 dekstroz) ya da Ringer’s laktat çözeltisi içeren bir infüzyon torbasına ya da şişesine aktarılmadan önce çalkalanmalıdır. Hastalara uygulanması gerekli hacim miktarına dayalı olarak, infüzyonu hazırlamak için 250 mL’lik, 100 mL’lik veya 50 mL’lik bir infüzyon torbası kullanılabilir. Rekonstitüsyona başlama ve intravenöz infüzyonun hazırlanmasının tamamlanması arasında geçen toplam süre 30 dakikayı aşmamalıdır.

Pediyatrik hastalar için infüzyon hacimleri çocuğun ağırlığına göre değişecektir. Hazırlama ve uygulama sırasında infüzyon çözeltisi konsantrasyonu 12 mg/ml seftarolin fosamili aşmamalıdır.

Her bir flakon sadece tek kullanımlıktır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Pfizer PFE İlaçları A.Ş.

Muallim Naci Cad. No:55

34347 Ortaköy-İSTANBUL

Tel: 0 212 310 70 00

Faks: 0 212 310 70 58

8. ruhsat numarasi

2018/139

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 12.03.2018

Ruhsat yenileme tarihi: