OLMETEC PLUS 40 MG/12.5 MG FİLM TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

OLMETEC PLUS 40 mg/12,5 mg Film Kaplı Tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Olmesartan medoksomil

40 mg

12,5 mg

Hidroklorotiyazid

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) 233,9 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film kaplı tablet.

Bir yüzünde C23 yazılı, kırmızımsı sarı, 15×7 mm oval film kaplı tablet.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

Esansiyel hipertansiyon tedavisi (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

OLMETEC PLUS 40 mg/12,5 mg sabit doz kombinasyonu kan basıncı tek başına olmesartan medoksomil 40 mg ile yeterince kontrol altına alınamayan yetişkin hastalarda endikedir.

4.2 pozoloji ve uygulama şekliyetişkinlerde

OLMETEC PLUS 40 mg/12,5 mg veya 40 mg/25 mg için tavsiye edilen doz günde 1 tablettir.

OLMETEC PLUS 40 mg/12,5 mg, kan basıncı tek başına olmesartan medoksomil 40 mg ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda kullanılabilir. (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

OLMETEC PLUS 40 mg /25 mg, kan basıncı OLMETEC PLUS 40 mg /12,5 mg sabit doz kombinasyonu ile yeterli ölçüde kontrol edilemeyen hastalara uygulanabilir.

Uygunluk açısından, ayrı tabletlerden olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid alan hastalar aynı bileşik dozlarını içeren tek tablet OLMETEC PLUS 40 mg/12,5 mg ve 40 mg/25 mg tablete geçirilebilir.

Sadece ağızdan kullanım içindir.

OLMETEC PLUS, yemeklerle birlikte veya öğünler arasında, yeterli miktarda sıvı (örneğin 1 bardak su) ile yutularak alınır. Tablet çiğnenmemelidir ve her gün aynı saatte alınmalıdır.

OLMETEC PLUS şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (kreatinin klerensi < 30 mL/dk).

Hafif ile orta derecede (kreatinin klerensi 30 – 60 mL/dk) böbrek yetmezliği olan hastalarda maksimum olmesartan medoksomil dozu, bu hasta gruplarında daha yüksek dozların limitli deneyimleri bulunduğundan, günde tek doz 20 mg olmesartan medoksomildir ve periyodik izleme tavsiye edilir. Bu yüzden, OLMETEC PLUS 40 mg/12,5 mg ve 40 mg/25 mg böbrek yetmezliğinin her evresinde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 5.2).

OLMETEC PLUS 40 mg/12,5 mg ve 40 mg /25 mg hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4, 5.2). Karaciğer yetmezliği olan, diüretik ve/veya diğer antihipertansif ajanları alan hastalarda kan basıncı ve böbrek fonksiyonunun yakından izlenmesi önerilmektedir. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda günde tek doz 10 mg olmesartan medoksomil başlangıç dozu önerilmektedir ve maksimum doz günde tek doz 20 mg’ı aşmamalıdır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarlarda olmesartan medoksomil deneyimi bulunmamaktadır. Bu yüzden, OLMETEC PLUS 40 mg /12,5 mg ve 40 mg /25 mg orta dereceli ve şiddetli karaciğer yetmezliği (Bkz. Bölüm 4.3, 5.2), ayrıca kolestaz ve safra kanallarında tıkanıklığı olan hastalarda

kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

OLMETEC PLUS 40 mg /12,5 mg ve 40 mg /25 mg’ın çocuklar ve 18 yaşın altındaki adolesanlarda güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Konu ile ilgili veri bulunmamaktadır.

Yaşlı hastalara, erişkinler ile aynı kombinasyon dozu önerilir. Kan basıncı yakından izlenmelidir.

4.3. kontrendikasyonlar

Etkin maddelere, bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine veya diğer sülfonamid türevli maddelere (hidroklorotiyazid bir sülfonamid türevi tıbbi üründür) aşırı duyarlılık.

Böbrek yetmezliği (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Tedavisi güç hipokalemi, hiperkalsemi, hiponatremi ve semptomatik hiperürisemi.

Orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği, kolestaz ve safra kanallarının tıkanıklıkla seyreden hastalıkları(Bkz. Bölüm 5.2).

Gebelik (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

OLMETEC PLUS ile aliskiren içeren ilaçların birlikte kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR < 60 mL/dk./1,73 m2) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İntravasküler hacim azalması:

Yoğun diüretik tedavi, diyet tuzu sınırlaması, diyare veya kusma nedeniyle hacim ve/veya sodyum azalması olan hastalarda özellikle ilk dozdan sonra semptomatik hipotansiyon olabilir. Bu gibi koşullar OLMETEC PLUS uygulamasından önce düzeltilmelidir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin uyarıldığı diğer koşullar:

Vasküler tonus ve renal fonksiyonu büyük ölçüde renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağlı olan hastalarda (örneğin, şiddetli kalp yetmezliği bulunan veya temelinde, renal arter stenozu da dahil böbrek hastalığı bulunan hastalarda), bu sistemi etkileyen tıbbi ürünlerle tedavi, akut hipotansiyon, azotemi, oligüri veya seyrek olarak akut böbrek yetmezliğiyle bağlantılı olmuştur.

Renovasküler hipertansiyon:

Bilateral renal arter stenozu veya çalışan tek böbreği kanlandıran arterde stenoz bulunan hastalar, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen tıbbi ürünlerle tedavi edildiğinde şiddetli hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riski yüksektir.

Böbrek yetmezliği ve böbrek transplantasyonu:

OLMETEC PLUS şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (kreatinin klerensi < 30 ml/dk).

Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30 – 60 mL/dk) olan hastalarda maksimum olmesartan medoksomil dozu günde tek doz 20 mg olmesartan medoksomildir. Ancak, bu tür hastalarda OLMETEC PLUS 20 mg /12,5 mg ve 20 mg /25 mg dikkatle uygulanmalıdır ve serum potasyum, kreatinin ve ürik asit seviyelerinin periyodik olarak izlenmesi tavsiye edilir. Böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda tiazid diüretikle ilişkili azotemia meydana gelebilir.

Eğer ilerleyici böbrek yetmezliği belirgin hale gelirse, diüretik tedavisinin sona erdirilmesi de düşünülerek tedavinin dikkatle yeniden değerlendirilmesi gerekir. Bu yüzden, OLMETEC PLUS 40 mg /12,5 mg and 40 mg /25 mg böbrek yetmezliğinin her evresinde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Yakın geçmişte böbrek transplantasyonu geçiren hastalara OLMETEC PLUS uygulanması ile ilgili hiçbir deneyim bulunmamaktadır.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonunun azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS’ ın dual blokajına yol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Şu anda şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarla olmesartan medoksomil deneyimi yoktur. Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda maksimum doz 20 mg olmesartan medoksomildir. Ayrıca, karaciğer yetmezliği ve progresif karaciğer hastalığı olan hastalarda tiyazid tedavisi sırasında sıvı ve elektrolit dengesindeki minör değişiklikler hepatik komayı hızlandırabilir. Bu nedenle orta dereceli ve şiddetli karaciğer yetmezliği, kolestaz ve safra kanalı tıkanıklığı olan hastalarda OLMETEC PLUS 40 mg /12,5 ve 40/25 mg kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3, 5.2). Hafif yetmezliği olan hastalarda kullanım sırasında dikkat edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2)

Aortik ve mitral kapak stenozu, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer vazodilatörlerde olduğu gibi, aortik veya mitral stenoz ya da obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati hastalarında özel dikkat gösterilmelidir.

Primer aldosteronizm:

Primer aldosteronizm bulunan hastalar genelde renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonuyla etki eden anti-hipertansif tıbbi ürünlere cevap vermez. Bu nedenle, bu gibi hastalarda OLMETEC PLUS kullanımı tavsiye edilmez.

Metabolik ve endokrin etkileri:

Tiyazid grubu ilaç tedavisi glukoz toleransını bozabilir. Diyabetik hastalarda insülin veya oral hipoglisemik ajanların dozaj ayarlaması gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.5). Gizli diyabet, tiyazid grubu ilaç tedavisi sırasında açığa çıkabilir.

Kolesterol ve trigliserid seviyelerinin artması, tiyazid diüretik tedavisiyle bağlantılı olduğu bilinen istenmeyen etkilerdir.

Tiyazid grubu ilaç tedavisi uygulanan bazı hastalarda hiperürisemi olabilir veya ani gut ortaya çıkabilir.

Elektrolit dengesizliği:

Diüretik tedavi uygulanan herhangi bir hasta için uygun aralıklarla serum elektrolitleri periyodik olarak tayin edilmelidir.

Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazidler sıvı veya elektrolit dengesizliğine (hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz) sebep olabilirler. Sıvı veya elektrolit dengesizliği uyarısı niteliği taşıyan belirtiler, ağız kuruluğu, susama, zayıflık, letarji, uyuşukluk, huzursuzluk, kas ağrısı veya krampları, kas yorgunluğu, hipotansiyon, oligüri, taşikardi ve bulantı, kusma gibi gastrointestinal bozukluklardır (bkz. Bölüm 4.8).

Karaciğer sirozu bulunan hastalarda, şiddetli diürez bulunan hastalarda, yetersiz oral elektrolit alan hastalarda ve aynı anda kortikosteroid veya ACTH tedavisi uygulanan hastalarda hipokalemi riski yüksektir (bkz. Bölüm 4.5). Tersine, OLMETEC PLUS olmesartan medoksomil bileşeni yoluyla anjiyotensin-II reseptörlerindeki (AT1) antagonizmadan dolayı, özellikle böbrek yetmezliği ve/veya kalp yetersizliği ve diyabet varlığında hiperkalemi olabilir. Risk altındaki hastalarda serum potasyumunun yeterli düzeyde izlenmesi tavsiye edilir. Potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuz ikameleri ve serum potasyum seviyesini artıran diğer tıbbi ürünler (örneğin heparin) OLMETEC PLUS’la birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Olmesartan medoksomilin diüretiklerin indüklediği hiponatremiyi azalttığına veya engellediğine dair bir kanıt bulunmamaktadır. Klorür eksikliği genelde hafiftir ve çoğu zaman tedavi gerektirmez.

Tiyazidler üriner kalsiyum atılımını azaltabilir ve bilinen kalsiyum metabolizması bozukluklarının bulunmadığı durumlarda serum kalsiyumunu aralıklı olarak ve hafif düzeyde artırabilir. Hiperkalsemi, gizli hiperparatiroidizm kanıtı olabilir. Paratiroid fonksiyon testleri yapılmadan önce tiyazidler kesilmelidir.

Tiyazidlerin, hipomagnezemi ile sonuçlanabilecek şekilde idrarla magnezyum atılımını arttırdığı gösterilmiştir. Sıcak havalarda ödemli hastalarda dilüsyonel hiponatremi oluşabilir.

Lityum:

Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleri gibi, OLMETEC PLUS ve lityumun eş zamanlı uygulanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Sprue-benzeri enteropati:

Nadir durumlarda, olmesartan alan hastalarda ilaca başlandıktan sonra birkaç ay ila yıllar arasında, muhtemelen lokalize gecikmiş hipersensitivite nedeniyle şiddetli, kronik diyare ile kilo kaybı bildirilmiştir. Hastaların intestinal biyopsisi genellikle villöz atrofi gösterir. Bir hasta olmesartan ile tedavi sırasında bu semptomları geliştirirse ve başka belirgin bir etiyoloji yoksa olmesartan tedavisi hemen kesilmelidir ve yeniden başlanmamalıdır. Olmesartanı bıraktıktan sonraki haftada diyarede bir iyileşme olmazsa başka bir uzmanın da (örn. gastroenterolog) görüşünün alınması düşünülmelidir.

Koroidal Efüzyon, Akut Miyopi ve İkincil Açı Kapanması Glokomu:

Bir sülfonamid olan hidroklorotiyazid, görme alanı defekti, akut geçici miyopi ve akut açı kapanması glokomu ile koroid efüzyonla sonuçlanan idiyosenkratik bir reaksiyona neden olabilir. Akut olarak azalmış görme keskinliği veya oküler ağrıyı içeren semptomlar tipik olarak ilacın başlamasından saatler ila haftalar sonra ortaya çıkar. Tedavi edilmeyen akut açı kapanması glokomu kalıcı görme kaybına neden olabilir. Birincil tedavi, hidroklorotiyazidin olabildiğince hızlı bir şekilde kesilmesidir. Göz içi basıncı kontrol edilmezse, acil tıbbi veya cerrahi tedavilerin düşünülmesi gerekebilir. Akut açı kapanması glokomu gelişimi için risk faktörleri, sülfonamid veya penisilin alerjisi öyküsünü içerebilir.

Melanom dışı cilt kanseri

Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinom ve skuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitivite yapıcı etkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir.

Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli ve yeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhal bildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzere güneş ışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları ve maruziyet durumunda yeterli koruma uygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri de dahil edilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı deri kanseri öyküsü olan hastalarda hidroklorotiyazid kullanımının dikkatli bir şekilde tekrar gözden geçirilmesi de gerekebilir (ayrıca bkz. Bölüm 4.8).

Etnik farklılıklar:

Bütün diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleri içeren ürünlerde olduğu gibi, OLMETEC PLUS’ın kan basıncını düşürme etkisi siyah ırka mensup hastalarda siyah ırka mensup olmayan hastalara göre biraz daha düşüktür; bunun muhtemel sebebi de hipertansiyonlu siyahi popülasyonda düşük renin durumu prevelansının daha yüksek oranda görülmesidir.

Anti-doping test:

Bu ürünün hidroklorotiyazid içermesinden dolayı anti-doping testlerinin pozitif çıkmasına neden olabilir.

Gebelik:

Gebelik sırasında anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin kullanımı başlatılmamalıdır. Anjiyotensin II reseptör antagonistleri tedavisinin devamı gerekli olduğu düşünülmedikçe, gebeliği düşünen hastalar, gebelikte kullanımda kanıtlanmış bir güvenilirlik profili bulunan alternatif anti-hipertansif tedavilere yönlendirilmelidir. Gebelik tespit edildiğinde anjiyotensin II reseptör antagonistleriyle tedavi hemen kesilmelidir ve uygun olması durumunda alternatif tedavi başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Diğerleri:

Tüm antihipertansif ajanlarla olduğu gibi, iskemik kalp hastalığı veya iskemik serebrovasküler hastalığı olan hastalarda kan basıncının aşırı düşmesi bir miyokard enfarktüsü veya inme ile sonuçlanabilir.

Alerji veya bronşiyal astım öyküsü bulunan ya da bulunmayan hastalarda hidroklorotiyazide aşırı duyarlılık reaksiyonları olabilir, fakat bu tip öyküsü bulunan hastalarda bu olasılık daha yüksektir.

Tiyazid grubu diüretiklerin kullanımında, sistemik lupus eritematoz şiddetlenmesi veya aktivasyonu rapor edilmiştir.

Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, lapp-laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleribirlikte kullanımı tavsiye edilmeyenler

Lityum:

Lityumun anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleriyle ve nadiren anjiyotensin II antagonistleriyle birlikte uygulanması esnasında, serum lityum konsantrasyon­larında geri dönüşlü artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Ayrıca, tiyazidler lityumun renal klerensini azaltır ve bunun sonucu olarak lityum toksisitesi riski artabilir. Bu nedenle, OLMETEC PLUS ve lityumun birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4). Bu kombinasyonun kullanılması mutlaka gerekliyse, serum lityum düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilir.

Birlikte kullanımı dikkat gerektirenler

Baklofen:

Antihipertansif etki potansiyelize olabilir.

Non-steroidal antiinflamatuar ilaçlar:

NSAID’ler (yani asetilsalisilik asit (> 3 g/gün), COX-2 inhibitörleri ve non-selektif NSAID’ler) tiyazid grubu diüretiklerin ve anjiyotensin II antagonistlerinin antihipertansif etkilerini azaltabilir.

Böbrek fonksiyonu zayıf olan bazı hastalarda (örneğin dehidrate hastalar ya da böbrek fonksiyonu zayıf olan yaşlı hastalar), siklo-oksijenaz enzimini inhibe eden ajanların ve anjiyotensin II antagonistlerinin birlikte uygulanması böbrek fonksiyonunun daha da bozulmasına (genellikle geri dönüşlü olan akut böbrek yetmezliği olasılığı da dahil olmak üzere) neden olabilir. Bu nedenle, bu kombinasyon özellikle yaşlılarda dikkatle uygulanmalıdır. Hastalar yeterince hidrate edilmeli ve eşlik eden tedavinin başlatılmasını takiben periyodik olarak böbrek fonksiyonu dikkatle izlenmelidir.

Birlikte kullanımı dikkate alınması gerekenler

Amifostin

Antihipertansif etki potansiyelize olabilir.

Diğer antihipertansif ajanlar:

Diğer antihipertansif tıbbi ürünlerle birlikte kullanıldığı takdirde OLMETEC PLUS’ın kan basıncı düşürücü etkisi artabilir.

Alkol, barbitüratlar, narkotik ajanlar ya da antidepresanlar

Ortostatik hipotansiyon potansiyelize olabilir.

Olmesartan medoksomil ile bağlantılı etkileşimler:

Birlikte kullanımı tavsiye edilmeyenler

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II-reseptör blokörleri veya aliskiren:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

ARB veya ADE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1,73 m2) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Potasyum düzeylerini etkileyen tıbbi ürünler:

Renin-anjiyotensin sistemini etkileyen diğer tıbbi ürünlerin kullanımıyla ilgili deneyimler, potasyum tutucu diüretiklerin, potasyum destekleyici ajanların, potasyum içeren tuz ikame ürünlerinin ya da serum potasyum düzeylerini artırabilecek başka tıbbi ürünlerin (örneğin heparin, ADE inhibitörleri) eşlik eden kullanımının serum potasyum düzeylerinde artışlara yol açabileceğini göstermiştir (bkz. Bölüm 4.4). Potasyum düzeylerini etkileyen tıbbi ürünler OLMETEC PLUS ile birlikte verilecekse, plazma potasyum düzeylerinin izlenmesi önerilir.

Safra asidi bağlayıcı madde kolesevelam:

Safra asidi bağlayıcı maddesi kolesevelam hidroklorürün eş zamanlı uygulanması olmesartanın sistemik maruziyetini ve doruk plazma konsantrasyonunu azaltır ve t1/2’yi düşürür. Olmesartan medoksomilin kolesevelam hidroklorürden en az 4 saat önce uygulanması ilaç etkileşim etkisini azaltmıştır. Olmesartan medoksomilin kolesevelam hidroklorür dozundan en az 4 saat önce uygulanması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

Antasitle (alüminyum magnezyum hidroksit) tedaviden sonra olmesartanın biyoyararlanımının bir miktar azaldığı gözlenmiştir.

Olmesartan medoksomilin, varfarinin farmakokinetiği ya da farmakodinamiği ve digoksinin farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır.

Olmesartan medoksomilin pravastatin ile birlikte uygulanması sağlıklı deneklerde bu bileşenlerin farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı herhangi bir etkiye yol açmamıştır.

Olmesartan, insan sitokrom P450 enzimleri 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 üzerinde klinik açıdan anlamlı herhangi bir in vitro inhibitör etkiye yol açmamıştır. Sıçan sitokrom P450 aktiviteleri üzerinde indükleyici hiçbir etkiye yol açmamış ya da indükleyici etkisi minimal düzeyde olmuştur. Olmesartan ile yukarıdaki sitokrom P450 enzimler tarafından metabolize edilen tıbbi ürünler arasında klinik açıdan anlamlı herhangi bir etkileşim beklenmez.

Hidroklorotiyazid ile bağlantılı etkileşimler:

Birlikte kullanımı tavsiye edilmeyenler

Potasyum düzeylerini etkileyen tıbbi ürünler:

Potasyum kaybıyla ve hipokalemiyle ilişkili diğer ilaçlarla (örneğin diğer kaliüretik diüretikler, laksatifler, kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G sodyum ya da salisilik asit türevleri) birlikte kullanıldığında hidroklorotiyazidin potasyum atılımını artırıcı etkisi (bkz. Bölüm 4.4) potansiyelize olabilir. Bu nedenle, bunların birlikte kullanılması önerilmez.

Birlikte kullanımı dikkat gerektirenler

Kalsiyum tuzları:

Tiyazid grubu diüretikleri, atılımın azalması nedeniyle serum kalsiyum düzeylerinin yükselmesine neden olabilir. Eğer kalsiyum destekleyici ajanların verilmesi gerekiyorsa, serum kalsiyum düzeyleri izlenmeli ve kalsiyum dozajı uygun şekilde ayarlanmalıdır.

Kolestiramin ve kolestipol reçineleri:

Anyon değiştirici reçinelerin varlığı hidroklorotiyazidin emilimini azaltır.

Dijital glikozidleri:

Tiyazidle indüklenen hipokalemi ya da hipomagnezemi, dijitalisle indüklenen kardiyak aritmilerin başlamasını kolaylaştırabilir.

Serum potasyum bozukluklarından etkilenen tıbbi ürünler:

OLMETEC PLUS serum potasyum bozukluklarından etkilenen tıbbi ürünlerle (örneğin dijital glikozidler ve antiaritmikler) ve aşağıda belirtilen torsades de pointes (ventriküler taşikardi) indükleyici tıbbi ürünlerle (bazı antiaritmikler de dahil olmak üzere) birlikte uygulandığında, serum potasyum düzeylerinin ve EKG’nin periyodik olarak izlenmesi önerilir; hipokalemi torsades de pointes için (ventriküler taşikardi) predispozan bir faktördür:

-Sınıf Ia antiaritmikler (örneğin kinidin, hidrokinidin, disopiramid).

-Sınıf III antiaritmikler (örneğin amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).

-Bazı antipsikotikler (örneğin tiyoridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, siyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiyaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).

-Diğerleri (örneğin bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksasin, terfenadin, vinsamin IV).

Non-depolarizan iskelet kası gevşeticiler (örneğin tübokürarin):

Hidroklorotiyazid, non-depolarizan iskelet kası gevşeticilerin etkisini potansiyelize edebilir.

Antikolinerjik ajanlar (örneğin atropin, biperiden):

Gastrointestinal motiliteyi ve mide boşaltım hızını azaltarak tiyazid grubu diüretiklerin biyoyararlanımını artırır.

Antidiyabetik tıbbi ürünler (oral ajanlar ve insülin):

Tiyazid tedavisi glukoz toleransını etkileyebilir. Antidiyabetik tıbbi ürünün dozajının ayarlanması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Metformin:

Hidroklorotiyazide bağlı olası fonksiyonel renal yetmezliğin indüklediği laktik asidoz riski nedeniyle metformin dikkatle kullanılmalıdır.

Beta-blokörler ve diazoksit:

Tiyazidler beta-blokörlerin ve diazoksidin hiperglisemik etkisini artırabilir.

Vazopresör aminler (örneğin noradrenalin):

Vazopresör aminlerin etkisi azalabilir.

Gut hastalığının tedavisinde kullanılan tıbbi ürünler (probenesid, sulfinpirazon ve allopurinol): Hidroklorotiyazid serum ürik asit düzeyini yükseltebildiğin­den, ürikozürik tıbbi ürünlerin dozajının ayarlanması gerekebilir. Probenesid ya da sulfinpirazonun dozajının artırılması gerekebilir. Bir tiyazidle birlikte uygulanması, allopurinole karşı hipersensitivite reaksiyonlarının insidansını artırabilir.

Amantadin:

Tiyazidler amantadinin neden olduğu advers etkilerin riskini artırabilir.

Sitotoksik ajanlar (örneğin siklofosfamid, metotreksat):

Tiyazidler sitotoksik tıbbi ürünlerin böbrekler yoluyla atılımını azaltabilir ve bunların miyelosüpresif etkilerini potansiyelize edebilir.

Salisilatlar:

Salisilatlar yüksek dozlarda kullanıldığı takdirde, hidroklorotiyazid salisilatların santral sinir sistemi üzerindeki toksik etkisini artırabilir.

Metildopa:

Hidroklorotiyazid ve metildopanın birlikte kullanımıyla ortaya çıkan hemolitik anemiyle ilgili istisnai vakalar bildirilmiştir.

Siklosporin:

Siklosporinle birlikte uygulanan tedavi, hiperürisemi ve gut tipi komplikasyonların riskini artırabilir.

Tetrasiklinler:

Tetrasikliklerin ve tiyazidlerin birlikte uygulanması, tetrasiklinle indüklenen üre düzeylerinin yükselmesi riskini artırır. Bu etkileşim muhtemelen doksisiklin için geçerli değildir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: d

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Planlı bir hamilelikten önce, uygun bir alternatif tedaviye geçilmelidir.

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Olmesartan-hidroklorotiyazid kombinasyonunun gebelik ve/veya fetus/yeni doğan uzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

OLMETEC PLUS gerekli olmadıkca gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Olmesartan medoksomil:

Anjiyotensin II antagonistleri gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin ilk trimesterında ADE inhibitörlerine maruziyet ile ilgili teratojenite riskinin epidemiyolojik kanıtı nihai olmamakla birlikte; az da olsa bir risk artışı göz ardı edilemez. Her ne kadar anjiyotensin II antagonistleriyle ilişkili risk ile ilgili kontrollü epidemiyolojik veri bulunmasa da, bu ilaç sınıfı için benzer riskler söz konusu olabilir. Anjiyotensin reseptör blokör tedavisine devam edilmesi gerekli görülmedikçe, hamile kalmayı planlayan hastalarda, gebelikte kullanım ile ilgili olarak sağlam bir güvenlilik profiline sahip alternatif antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik teşhis edildiğinde, anjiyotensin II antagonistleri ile yapılan tedavi derhal durdurulmalı ve uygun olduğu durumlarda alternatif tedaviye başlanmalıdır.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde anjiyotensin II antagonist tedavisinin, insanlarda fetotoksisiteye (azalmış böbrek fonksiyonu, oligohidramniyoz ve kafatası osifikasyon geriliği) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) sebep olduğu bilinmektedir (Ayrıca bkz. Bölüm 5.3).

Gebeliğin ikinci trimesterinde ve sonrasında anjiyotensin II antagonistlerine maruz kalındığında, böbrek fonksiyonunun ve kafatasının ultrasonla kontrol edilmesi önerilmektedir.

Anneleri anjiyotensin II antagonisti ile tedavi gören bebekler hipotansiyona karşı yakından takip edilmelidir (Ayrıca bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Hidroklorotiy­azid:

Gebelik döneminde, özellikle de ilk trimesterde hidroklorotiyazid kullanımıyla elde edilen deneyim sınırlıdır. Hayvan araştırmaları yeterli değildir.

Hidroklorotiyazid plasentayı geçmektedir. Farmakolojik etki mekanizması temel alındığında, 2. ve 3. trimesterde hidroklorotiyazid kullanımı feto-plasental perfüzyona zarar verebilir: fetüs ve yeni doğan üzerinde ikterus, elektrolit dengesi bozukluğu ve trombositopeni gibi etkilere neden olabilir.

Plazma volümünde azalma ve plasenta hipoperfüzyonu riski nedeniyle, hastalığın seyri üzerinde yararlı bir etkisi olmadığı takdirde, gestasyonel ödem, gestasyonel hipertansiyon ya da preeklampsi için hidroklorotiyazid kullanılmamalıdır.

Diğer tedavilerin kullanılamadığı nadir durumlar haricinde, gebe kadınlardaki esansiyel hipertansiyonun tedavisinde hidroklorotiyazid kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Olmesartan medoksomil:

OLMETEC PLUS kullanımına ilişkin veri olmaması nedeniyle, emzirme döneminde OLMETEC PLUS kullanımı önerilmez. Özellikle yenidoğan veya prematüre bebeklerin emzirilmesi sırasında, laktasyon döneminde daha iyi güvenlilik profiline sahip, alternatif tedaviler kullanılması önerilir.

Hidroklorotiy­azid:

Hidroklorotiyazid, düşük miktarlarda insan sütüne geçer. Yoğun diüreze neden olan yüksek tiyazid dozları süt üretimini inhibe edebilir.

Anne sütüyle beslenme sırasında OLMETEC PLUS kullanımı önerilmez. Anne sütüyle beslenme sırasında OLMETEC PLUS kullanılması durumunda, doz mümkün olduğunca düşük tutulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Üreme yeteneği üzerinde yeterli veri yoktur.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

OLMETEC PLUS 40 mg/12,5 mg ve 40 mg /25 mg’ın araç ve makine kullanımı üzerinde az veya orta derecede bir etkisi vardır. Antihipertansif tedavi gören hastalarda sersemlik ve bitkinlik hissi oluşabilir, bu reaksiyon verme kabiliyetini zayıflatabilir.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

OLMETEC PLUS 40 mg/12,5 mg ve 40 mg /25 mg tedavisi sırasında en yaygın bildirilen advers olaylar baş ağrısı (%2,9), sersemlik (%1,9) ve yorgunluk hissidir (%1).

Hidroklorotiyazid elektrolit dengesizliğine yol açabilecek volüm azalmasına neden olabilir veya şiddetlendirebilir (bkz. Bölüm 4.4).

OLMETEC PLUS’ın güvenliliği, yüksek doz kombinasyon olan 40 mg /12,5 mg ve 40 mg /25 mg’lık dozlarda olmesartan medoksomil ile birlikte hidroklorotiyazid alan 3709 hastanın katıldığı klinik çalışmalarda incelenmiştir.

20 mg /12,5 mg ve 20 mg /25 mg’lık düşük doz yitiliklerindeki sabit doz kombinasyonlu olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid ile rapor edilen diğer advers olaylar, OLMETEC PLUS 40 mg /12,5 mg ve 40 mg /25 mg ile olası advers reaksiyonlar olabilir.

OLMETEC PLUS ile yapılan klinik çalışmalar, onay sonrası güvenlilik çalışmaları ve spontan raporlarda görülen advers reaksiyonlar ile ilacın içerdiği etkin maddeler olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazidin bilinen güvenlilik profillerine dayalı advers reaksiyonları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Aşağıdaki terimler advers reaksiyonları sınıflandırmak için kullanılmıştır: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000) ; bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Anjiyotensin II reseptör blokörlerinin kullanımıyla (zamansal) ilişkili olan az sayıda rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı ilişki gözlenmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedire-posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. doz aşımı ve tedavisi

OLMETEC PLUS’ın doz aşımının tedavisiyle veya etkileriyle ilgili spesifik bilgiler mevcut değildir. Hasta yakından izlenmeli ve tedavi belirtilere yönelik ve destekleyici olmalıdır. Tedavi yönetimi, yutmanın başladığı zamana ve belirtilerin şiddetine bağlıdır. Önerilen önlemler arasında kusturma ve/veya gastrik lavaj bulunur. Aşırı doz tedavisinde aktif kömür yararlı olabilir. Serum elektrolitleri ve kreatinin sık sık izlenmelidir. Hipotansiyon meydana gelirse, hasta sırt üstü yatırılmalı ve hemen tuz ve hacim takviyeleri yapılmalıdır.

Olmesartan medoksomil doz aşımının en muhtemel belirtilerinin hipotansiyon ve taşikardi olması beklenir, fakat bradikardi de ortaya çıkabilir. Hidroklorotiyazidle aşırı doz, aşırı diürezden kaynaklanan elektrolit azalmasıyla (hipokalemi, hipokloremi) ve dehidratasyonla bağlantılıdır. En sık aşırı dozaj belirtileri bulantı ve uyuklamadır. Hipokalemi kas spazmına sebep olabilir ve/veya dijital glikozidlerinin veya belirli anti-aritmik tıbbi ürünlerin aynı zamanda kullanımına bağlı kardiyak aritmileri şiddetlendirebilir.

Olmesartan veya hidroklorotiyazidin diyaliz edilebilirliği ile ilgili bir bilgi yoktur.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri ve diüretikler

ATC Kodu: C09DA08

Etki mekanizması / Farmakodinamik etkiler

OLMETEC PLUS, bir anjiyotensin II reseptör antagonisti olan olmesartan medoksomil ile bir tiyazid diüretik olan hidroklorotiyazidin bir kombinasyonudur. Bu bileşenlerin kombinasyonu, ilave bir antihipertansif etkiye sahiptir ve kan basıncını, tek başına bileşenlere göre daha yüksek derecede düşürür.

Günde tek doz OLMETEC PLUS, 24 saatlik doz aralığında kan basıncının etkin ve düzgün bir şekilde azaltılmasını sağlar.

Olmesartan medoksomil oral olarak aktif, selektif anjiyotensin II reseptörü (tip AT 1) antagonistidir. Anjiyotensin II, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin primer vazoaktif hormonudur ve hipertansiyonun patofizyolojisinde önemli bir rol oynar. Anjiyotensin II’nin etkileri arasında vazokonstriksiyon, aldosteron sentezinin ve salımının uyarılması, kardiyak uyarım ve renal sodyum reabsorpsiyonu yer alır. Olmesartan, anjiyotensin II’nin, vasküler düz kas ve adrenal bez de dahil dokulardaki AT1 reseptörüne bağlanmasını bloke ederek vazokonstriktör ve aldosteron salgılanmasını arttırıcı etkisini bloke eder. Olmesartanın etkisi, anjiyotensin II sentezinin kaynağından veya yolundan bağımsızdır. Anjiyotensin II (AT1) reseptörlerinin olmesartan tarafından selektif blokajı, plazma renin seviyelerinde ve anjiyotensin I ve II konsantrasyon­larında artışlara ve plazma aldosteron konsantrasyon­larında bir miktar düşüşe yol açar.

Hipertansiyonda, olmesartan medoksomil, arteriyel kan basıncında doza bağlı olarak uzun süreli bir düşüşe sebep olur. Uzun süreli tedavide ilk doz hipotansiyonu ve taşifilaksiye dair veya tedavinin aniden kesilmesinden sonra hipertansiyonun geri dönüşüne dair bir kanıt yoktur.

Günde tek doz olmesartan medoksomil, 24 saatlik doz aralığında kan basıncının etkin ve düzgün bir şekilde azaltılmasını sağlar. Günde tek doz, aynı toplam günlük dozdaki günde iki doza benzer kan basıncı azalması sağlamıştır.

Sürekli tedavide, kan basıncını azaltma etkisinin önemli bir kısmı 2 haftalık tedaviden sonra gözlenmiş olmasına rağmen, kan basıncında maksimum azalmalar tedavinin başlamasından 8 hafta sonra elde edilmiştir.

Olmesartan medoksomilin mortalite ve morbidite üzerindeki etkisi henüz bilinmemektedir.

Randomize Olmesartan ve Diyabet Mikroalbüminüri Önleme (ROADMAP) çalışması tip 2 diyabet, normo-albüminüri ve en azından bir ilave kardiyovasküler risk faktörü olan 4447 hastada olmesartan ile tedavinin mikroalbüminüri başlangıcını geciktirip geciktirmeyeceği araştırılmıştır. Ortalama 3,2 yıllık takip süresi sırasında hastalar, ADE inhibitörleri veya ARB'ler hariç diğer antihipertansif maddelere ek olarak olmesartan veya plasebo almıştır.

Birincil son nokta için çalışma mikroalbüminüri başlangıcına kadar geçen sürede olmesartan lehine anlamlı bir risk azalması göstermiştir. Kan basıncı farklarının ayarlanmasından sonra bu risk azalması artık istatistiki olarak anlamlı değildir. Olmesartan grubundaki hastaların %8,2'sinde (2160 hastanın 178'i) ve plasebo grubundaki hastaların %9,8'inde (2139 hastanın 210'u) mikroalbüminüri gelişmiştir.

İkincil son noktalarda olmesartan alanlarda 96 (%4,3) hastada ve plasebo alanlarda 94 (%4,2) hastada kardiyovasküler olay meydana gelmiştir. Kardiyovasküler mortalite insidansı plasebo tedavisiyle karşılaştırıl­dığında olmesartan ile daha yüksekken (15 hasta (%0,7) – 3 hasta (%0,1)), ölümcül olmayan inme (14 hasta (%0,6) – 8 hasta (%0,4)), ölümcül olmayan miyokart enfarktüsü (17 hasta (%0,8) – 26 hasta (%1,2)), kardiyovasküler olmayan mortalite (11 hasta (%0,5) – 12 hasta (%0,5)) için oranlar benzerdir. Olmesartan ile genel mortalite, esas olarak daha yüksek ölümcül kardiyovasküler olayların nedeniyle sayısal olarak artmıştır (26 hasta (%1,2) – 15 hasta (%0,7).

Diyabetik Nefropatide Son Evre Böbrek Hastalığının İnsidansını Düşüren Olmesartan Çalışması (ORIENT) 577 randomize Japon ve Çinli bariz nefropatisi olan tip 2 diyabet hastalarında olmesartanın böbrek ve kardiyovasküler sonuçlar üzerindeki etkisini araştırmıştır. Ortalama 3,1 yıllık takip süresi sırasında hastalar, ADE inhibitörleri dahil diğer antihipertansif maddelere ek olarak olmesartan veya plasebo almıştır.

Olmesartan grubunda 116 hastada (%41,1) ve plasebo grubunda 129 hastada (%45,4) birincil birleşik son nokta (Serum kreatinin düzeyinin iki katına çıktığı ilk zamana kadar geçen süre , son evre böbrek hastalığı, tüm nedenlere bağlı ölüm) meydana gelmiştir (HR 0,97 (%95 CI 0,75 – 1,24); p=0,791). Birleşik ikincil kardiyovasküler son nokta olmesartan ile tedavi edilen 40 hastada (%14,2) ve 53 plasebo ile tedavi edilen hastada (%18,7) meydana gelmiştir. Birleşik kardiyovasküler son nokta, olmesartan alan 10 hastaya (%3,5) karşı 3 plasebo alan (%1,1) hastada kardiyovasküler ölüm, 19'a (%6,7) karşı 20 (%7,0) hastada genel mortalite, 8'e (%2,8) karşı 11 (%3,9) hastada ölümcül olmayan inme ve 3'e (%1,1) karşı 7 (%2,5) hastada ölümcül olmayan miyokard enfarktüsünü kapsar.

Hidroklorotiyazid bir tiyazid diüretiktir. Tiyazid diüretiklerin antihipertansif etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Tiyazidler, doğrudan sodyum ve klorür atılım miktarlarını yaklaşık eşdeğer miktarlarda artırarak renal tübüler elektrolit reabsorpsiyon mekanizmalarını etkiler. Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi plazma hacmini azaltır, plazma renin aktivitesini ve aldosteron salgılamasını artırır ve bunun sonucunda da üriner potasyum ve bikarbonat kaybını artırır ve serum potasyumunu düşürür. Renin-aldosteron ilişkisi anjiyotensin II’yle sağlanır ve bu nedenle de bir anjiyotensin II reseptörü antagonistinin aynı zamanda uygulanması, tiyazid diüretiklerle bağlantılı potasyum kaybını tersine çevirme eğilimi gösterir. Hidroklorotiy­azidle, diürez başlangıcı dozdan yaklaşık 2 saat sonra ve pik etkisi de yaklaşık 4 saat sonra olur, etki ise yaklaşık 6–12 saat devam eder.

Epidemiyolojik araştırmalar göstermiştir ki, hidroklorotiyazid monoterapisi ile uzun süreli tedavi kardiyovasküler mortalite ve morbidite riskini azaltmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid kombinasyonu, kan basıncında ilave düşüşler sağlar ve bu düşüşler de genelde her bir bileşenin dozuyla artar.

Havuzlanmış plasebo kontrollü araştırmalarda, 20/12,5 mg ve 20/25 mg olmesartan medoksomil/hi­droklorotiyazid kombinasyonları, plasebo çıkarıldıktan sonra sırasıyla 12/7 mm Hg ve 16/9 mm Hg’lik ortalama diastolik/sistolik kan basıncı düşüşlerine sebep olmuştur.

Olmesartan medoksomil 20 mg’lık monoterapi ile yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda 12,5 ve 25 mg hidroklorotiyazid uygulaması, 24 saatlik sistolik/diastolik kan basınçlarında, olmesartan medoksomil monoterapi taban çizgisine nazaran, ambülatör kan basıncı izlemesiyle yapılan ölçümlere göre sırasıyla 7/5 mm Hg ve 12/7 mm Hg’lik ilave düşüşlere neden olmuştur. Taban çizgisine nazaran, geleneksel yöntemle yapılan ölçümlere göre ilave ortalama sistolik/diastolik kan basıncı düşüşleri sırasıyla 11/10 mm Hg ve 16/11 mm Hg’ydi.

Olmesartan medoksomil/hi­droklorotiyazid kombinasyon tedavisinin etkinliği uzun süreli (bir yıl) tedavi boyunca korunmuştur. Eş zamanlı hidroklorotiyazid tedavisi varlığında veya yokluğunda olmesartan medoksomil tedavisinin kesilmesi, hipertansiyonun geri dönmesine sebep olmamıştır.

Olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid 40 mg/12,5 mg ve 40 mg /25 mg sabit doz kombinasyonu 1482 hipertansif hastayı içeren üç klinik çalışmada incelenmiştir.

Esansiyel hipertansiyonlu birincil etkililik sonlanım noktası oturur haldeki diastolik kan basıncı düşüşü olan çift kör bir çalışmada OLMETEC PLUS 40 mg /12,5 mg kombinasyon tedavisi ile olmesartan medoksomil 40 mg monoterapisinin (Olmetec) etkililiği değerlendiril­miştir. 8 haftalık tedavinin ardından, monoterapi grubundaki kan basıncı düşüşü 26,5/15,8 mmHg olurken kombinasyon grubundaki düşüş 31,9/18,9 mmHg (p<0,0001) olmuştur.

Bu çalışmanın çift kör, ancak kontrollü olmayan ikinci fazında, 40 mg olmesartan medoksomil monoterapisinden (Olmetec) OLMETEC PLUS 40 mg / 12,5 mg'a ve OLMETEC PLUS 40 mg / 12,5 mg’dan OLMETEC PLUS 40 mg / 25 mg’a titrasyon yükseltilmesi sistolik / diyastolik kan basıncında daha da anlamlı bir düşüşle sonuçlandı. Böylece titrasyon yükseltilmesinin kan basıncı kontrolünü iyileştirmenin klinik olarak anlamlı bir yolu olduğunu doğrulandı.

İkinci bir çift kör, randomize, plasebo kontrollü çalışma ile 8 haftalık 40 mg Olmetec ile tedavinin ardından yeterince kontrol altına alınamamış hastaların tedavisine hidroklorotiyazid takviyesinin etkililiğini değerlendirildi. Hastalar ikinci bir 8 hafta boyunca 40 mg Olmetec almaya devam etti ya da sırasıyla 12,5 mg veya 25 mg hidroklorotiyazid takviyesi aldı. Dördüncü bir grup ise 20 mg/12,5 mg OLMETEC PLUS almak üzere randomize edildi.

12,5 mg ya da 25 mg hidroklorotiyazid takviyesi, tek başına 40 mg OLMETEC tedavisi ile karşılaştırıl­dığında sistolik/diastolik kan basıncında sırasıyla 5,2/3,4 mmHg (p < 0,0001) ve 7,4/5,3 mmHg'lik (p < 0,0001) bir düşüş ile sonuçlandı.

20 mg/12,5 mg ve 40 mg /12,5 mg OLMETEC PLUS alan hastalar karşılaştırıl­dığında diastolik kan basıncı düşmesinde 0,9 mmHg'lik bir fark görülürken sistolik kan basıncının düşmesinde yüksek doz kombinasyonunun lehine 2,6 mmHg'lik istatistiksel olarak anlamlı bir fark görüldü (p=0,0255). Gündüz ve gece diastolik ve sistolik kan basıncı verilerindeki 24 saatteki ortalama değişimlere dayanan ambulatuvar kan basıncı ölçümleri (ABPM) konvansiyonel kan basıncı ölçümlerinin bulgularını doğruladı.

Başka bir çift kör, randomize çalışma 20 mg /25 mg ve 40 mg /25 mg OLMETEC PLUS ile kombinasyon tedavilerinin 8 haftalık 40 mg OLMETEC tedavisinden sonra yeterince kontrol altına alınamamış kan basıncı üzerinde etkililiklerini karşılaştırdı.

20 mg /25 mg OLMETEC PLUS grubundaki 17,1/10,5 mmHg’lik ve 40 mg /25 mg OLMETEC PLUS grubundaki 17,4/11,2 mmHg'lik başlangıç düzeyleri ile karşılaştırıl­dığında 8 haftalık bir kombinasyon tedavisinden sonra sistolik/diastolik kan basıncı anlamlı düzeyde düşüktü. Konvansiyonel kan basıncı ölçümünde iki tedavi grubundaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi, bu da Olmesartan medoksomil gibi anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin bilinen sabit doz etkisi ile açıklanabilir.

Ancak, 20 mg /25 mg OLMETEC PLUS ile karşılaştırıl­dığında hem sistolik hem de diyastolik kan basıncının ortalama 24 saat boyunca gündüz ve gece ABPM'lerinde klinik olarak anlamlı ve istatiksel olarak önemli 40 mg /25 mg OLMETEC PLUS'ın lehine olan bir fark görüldü.

OLMETEC PLUS'ın antihipertansif etkisi yaş, cinsiyet ya da diyabet durumuna bakmaksızın benzerdi.

Diğer bilgiler:

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarında yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için de anlamlıdır. Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin II reseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı bir ilişki gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyon kontrolleriyle eşleştirilmiş 71.533 bazal hücerli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücreli karsinom vakasından oluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeyde hidroklorotiyazid kullanımı (> 50,000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95 güven aralığı (CI): 1,23 – 1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (%95 CI: 3,68 – 4,31) düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasılıkları oranı (OR;Odds Ratio) ile

ilişkilendiril­miştir. Hem bazal hücreli karsinom, hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatif doz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazid maruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası bir riskli-küme örnekleme stratejisi kullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (%95 CI: 1,7 – 2,6) düzeyinde ayarlanmış bir olasılık oranıyla (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmış olup, uzun zamandır yüksek düzeyde kullananlar için (~25.000 mg) OR 3,9’a (3,0 –4,9) ve en yüksek kümülatif doz için (~100.000 mg) 7,7’ye (5,7 – 10,5) yükselmektedir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4).

5.2. farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Olmesartan medoksomil:

Olmesartan medoksomil bir ön ilaçtır. Olmesartan medoksomil gastrointestinal kanaldan absorpsiyon sırasında bağırsak mukozasında ve portal kanda esterazlarla hızla farmakolojik olarak aktif metabolit olan olmesartana dönüşür. Plazmada veya atılım ürünlerinde değişikliğe uğramamış olmesartan medoksomil veya yan zincir medoksomil kısmı tespit edilmemiştir. Bir tablet formülasyonundan olmesartanın ortalama mutlak biyoyararlanımı %25,6 olmuştur.

Olmesartanın ortalama doruk plazma konsantrasyonuna (Cmax), olmesartan medoksomil oral dozundan sonra yaklaşık 2 saat içinde ulaşılır ve olmesartanın plazma konsantrasyonları 80 mg'a kadar artan tek oral dozlarla yaklaşık olarak lineer bir şekilde artmaktadır.

Gıdaların olmesartanın biyoyararlanımı üzerinde minimum etkisi vardır ve bu nedenle de olmesartan medoksomil gıdalarla birlikte veya gıdalar olmadan uygulanabilir.

Olmesartanın farmakokinetiğinde klinik açıdan ilgili, cinsiyete bağlı bir farklılık gözlenmemiştir.

Hidroklorotiy­azid:

Olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazidin kombinasyon halinde oral dozundan sonra ortalama doruk plazma konsantrasyonuna (Cmax), yaklaşık 1,5–2 saat içinde ulaşılır.

Olmesartan medoksomil:

Olmesartan plazma proteinine yüksek oranda bağlanır (%99,7), fakat olmesartan ile aynı zamanda uygulanan diğer yüksek oranda bağlanan etkin maddelerle arasında, klinik açıdan yer değiştirme potansiyeli düşüktür (olmesartan medoksomil ile varfarin arasındaki, klinik açıdan önemli bir etkileşimin olmaması ile doğrulanır). Olmesartanın kan hücrelerine bağlanması ihmal edilebilirdir. İntravenöz doz uygulamasından sonra ortalama dağılım hacmi düşüktür (16 – 29 L).

Hidroklorotiy­azid:

Hidroklorotiyazid, plazmada %68 oranında proteine bağlanır ve görünür dağılım hacmi 0,83–1,14 L/kg’dir.

Olmesartan medoksomil:

Olmesartanın toplam plazmadan temizlenmesi tipik olarak 1,3 L/saattir (CV, %19) ve karaciğer kan akışına (yaklaşık 90 L/saat) nazaran yavaştır. 14C-etiketli olmesartan medoksomilin tekli oral dozunun ardından, uygulanan radyoaktivitenin %10–16’sı idrarla atılır (büyük çoğunluğu, doz uygulamasından sonraki 24 saat içinde) ve radyoaktivitenin geri kalanı feçesle atılır. %25,6 sistemik biyoyararlanıma dayanarak, absorbe edilen olmesartanın hem böbrek (yaklaşık %40), hem de karaciğer-safra yoluyla (yaklaşık %60) atılarak temizlenir. Tüm geri kazanılan radyoaktivite olmesartan olarak tanımlanmıştır. Başka önemli metabolit teşhis edilmemiştir. Olmesartanın enterohepatik geri dönüşümü minimumdur. Olmesartanın büyük kısmı safra yoluyla atıldığından, safra tıkanıklığı bulunan hastalarda kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Hidroklorotiy­azid:

Hidroklorotiyazid insanda metabolize olmaz ve tamamına yakını değişmeden idrarla atılır.

Olmesartan medoksomil :

Olmesartanın terminal eliminasyon yarı ömrü, çoklu oral doz uygulamasından sonra 10–15 saat arasında değişmiştir. Kararlı duruma ilk birkaç dozdan sonra ulaşılmıştır ve 14 gün tekrarlanan doz uygulamasından sonra başka bir akümülasyon görülmemiştir. Böbreklerden arınma yaklaşık 0,5–0,7 l/saattir ve dozdan bağımsızdır.

Hidroklorotiy­azid:

Hidroklorotiyazidin oral dozunun yaklaşık %60’ı 48 saat içinde değişmemiş etkin madde halinde elimine olur. Böbreklerden arınması yaklaşık 250 – 300 ml/dk.’dir. Hidroklorotiyazidin terminal eliminasyon yarı ömrü 10–15 saattir.

OLMETEC PLUS :

Hidroklorotiyazidin sistemik yararlılığı olmesartan ile birlikte kullanıldığında % 20 düşer. Ancak bu önemsiz düşüş herhangi bir klinik sonuca neden olmaz. Olmesartanın kinetiği, hidroklorotiyazidle birlikte kullanılmaktan etkilenmez.

Yaşlılar (65 yaş ve üzeri):

Hipertansiyon hastalarında, kararlı durumda olmesartan EAA, daha genç yaş grubuna göre, yaşlı hastalarda (65–75 yaş) yaklaşık %35, çok yaşlı hastalarda (> 75 yaş) yaklaşık %44 artmıştır (bkz. Bölüm 4.2).

Sınırlı verilere göre hidroklorotiyazidin sistemik klerensi sağlıklı ve hipertansif yaşlılarda, genç sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıl­dığında düşüktür.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği bulunan hastalarda, kararlı durumda olmesartan EAA, sağlıklı kontrollere nazaran hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla %62, %82 ve %179 artmıştır (bkz. Bölüm 4.2, 4.3, 4.4).

Hafif ile orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda (30 – 60 ml/dakikalık kreatinin klirensi) maksimum olmesartan medoksomil dozu, günde bir kez 20 mg olmesartan medoksomildir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (<30 ml/dakikalık keratinin klirensi) olmesartan medoksomil kullanımı önerilmemektedir.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda hidroklorotiyazidin yarılanma ömrü uzar.

Karaciğer yetmezliği:

Tekli oral uygulamadan sonra, olmesartan EAA değerleri, hafif ve orta karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda karşılık gelen sağlıklı kontrollerine nazaran sırasıyla % 6 ve % 65 daha yüksek olmuştur. Sağlıklı deneklerde, hafif karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda ve orta karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda dozdan 2 saat sonra bağlanmamış olmesartan fraksiyonu sırasıyla %0,26, %0,34 ve %0,41 olmuştur.

Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, tekrarlayan dozun ardından, olmesartan ortalama EAA’sı eşleşen sağlıklı kontrollerde yine yaklaşık %65 daha yüksektir. Karaciğer yetmezliği olan ve inceleme grubundaki sağlıklı kişilerde olmesartan medoksomil ortalama Cmaks değerleri benzerdir.

Orta dereceli veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, günde bir defa 10 mg’lık başlangıç dozu önerilir ve maksimum doz günde bir defa 20 mg’ı aşmamalıdır. Şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda olmesartan medoksomil değerlendiril­memiştir (Bkz. Bölüm 4.2, 4.3, 4.4). Karaciğer yetmezliği hidroklorotiyazidin farmakokinetiğini anlamlı derecede etkilemez.

İlaç etkileşimleri

Safra asidi bağlayıcı madde kolesevelam:

40 mg olmesartan medoksomil ve 3750 mg kolesevelam hidroklorürün sağlıklı gönüllülerde eşzamanlı uygulanması Cmax değerinde %28 azalma ve olmesartanın EAA'sınde %39 azalma ile sonuçlanmıştır. Olmesartan medoksomil kolesevelam hidroklorürden 4 saat önce uygulandığında Cmax ve EAA değerlerinde sırasıyla %4 ve %15 azalma olmak üzere daha az etki gözlemlenmiştir. Olmesartanın eliminasyon yarı ömrü eşzamanlı olarak veya kolesevelam hidroklorürden 4 saat önce uygulanmasına bakılmaksızın %50 – 52 azaltılmıştır (bkz. Bölüm 4.5).

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Olmesartan medoksomil/hi­droklorotiyazid kombinasyonlarının toksik potansiyeli, sıçanlarda ve köpeklerde tekrarlamalı doz oral toksisite araştırmaları ile 6 aya kadar değerlendiril­miştir. Bu sınıftaki diğer tıbbi ürünlerde olduğu gibi, toksikolojik ana hedef organ böbrektir. Olmesartan medoksomil / hidroklorotiyazid kombinasyonu fonksiyonel renal değişiklikleri (serum üre azotu ve serum kreatininde artışlar) indüklemiştir. Yüksek dozajlar, muhtemelen bir renal hemodinamik değişim vasıtasıyla (tübüler hipoksi ve tübüler hücre dejenerasyonuyla birlikte hipotansiyondan kaynaklanan düşük renal perfüzyon) sıçanların ve köpeklerin böbreklerinde tübüler dejenerasyon ve rejenerasyona sebep olmuştur. Ek olarak olmesartan medoksomil/hi­droklorotiyazid kombinasyonu sıçanlarda, kırmızı kan hücreleri parametrelerinde (eritrosit, hemoglobin ve hematokrit) bir düşüşe ve kalp ağırlığında azalmaya sebep olmuştur.

Bu etkiler diğer AT1 reseptörü antagonistleri ve ADE inhibitörleri için de gözlenmiştir ve yüksek olmesartan medoksomil dozajlarının farmakolojik etkisiyle indüklendiği ve tavsiye edilen terapötik dozlarda insanlarla ilgili olmadığı düşünülmektedir.

Kombine olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid ve yanında münferit bileşenlerin kullanıldığı genotoksisite araştırmaları, klinik açıdan ilgili genotoksik bir aktiviteye ait herhangi bir belirti ortaya koymamıştır.

Olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid kombinasyonunun karsinojenik potansiyeli araştırılmamıştır, çünkü klinik kullanım koşullarında iki münferit bileşen için ilgili karsinojenik etkilere dair bir kanıt yoktur.

Olmesartan medoksomil/hi­droklorotiyazid kombinasyonlarıyla tedavi edilen farelerde veya sıçanlarda teratojeniteye dair kanıt yoktur. Bu sınıf bir tıbbi üründen beklendiği gibi, sıçanlar gestasyon sırasında olmesartan medoksomil/hi­droklorotiyazid kombinasyonlarıyla tedavi edildiklerinde önemli derecede azalan fetal vücut ağırlıklarıyla kanıtlanan fetal toksisite gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Mikrokristalin selüloz

Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)

Düşük substitüe hidroksipropil­selüloz

Hidroksipropil­selüloz

Magnezyum stearat

Film Kaplama

Hidroksipropil­metilselüloz

Titanyum dioksit (E 171)

Sarıdemir (III) oksit (E172)

Kırmızı demir (III) oksit (E172)

Talk

6.2. geçimsizlikler

İlgili değildir.

6.3. raf ömrü

60 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, Al/Al laminat blisterde, 28 ve 84 tabletli ambalajlar

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

DAIICHI SANKYO İLAÇ TİC.LTD.ŞTİ.

Ünalan Mahallesi, Libadiye Cad. Emaar Square Sit. F Blok Apt. No: 82 F/57

Üsküdar / İstanbul

8. ruhsat numarasi

2019/479

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 01.10.2019

Ruhsat yenileme tarihi: