OFEV 100 MG YUMUşAK KAPSüL - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

▼ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm “4.8 Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması”.

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

OFEV 100 mg yumuşak kapsül

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin madde:

Her bir yumuşak kapsül 100 mg nintedanibe eşdeğer 120,4 mg nintedanib esilat (etansulfonat) içermektedir.

Her bir yumuşak kapsül 1,2 mg soya lesitini içermektedir.

Yardımcı maddelerin listesi için 6.1'e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Yumuşak kapsül.

Şeftali rengi, opak, oblong, bir yüzünde siyah Boehringer Ingelheim firma logosu ve „100“ baskılı yumuşak-jelatin kapsül.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

OFEV, yetişkinlerde, idiyopatik pulmoner fibrozis (İPF) tedavisinde endikedir.

OFEV ayrıca yetişkinlerde progresif fenotipli diğer kronik fibrozan interstisyel akciğer hastalıklarının (İAH) tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1).

OFEV, yetişkinlerde sistemik skleroza bağlı interstisyel akciğer hastalığının (SSk-İAH) tedavisinde endikedir.

4.2 pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, OFEV kullanımının onaylı olduğu hastalıkların yönetiminde deneyimli doktorlar tarafından başlatılmalıdır.

Önerilen OFEV dozu yaklaşık 12 saatlik aralarla günde iki kez 150 mg’dır. Günde iki kez 100 mg'lık doz, sadece günde iki kez 150 mg dozu tolere edemeyen hastalar için önerilir.

Eğer OFEV’in bir dozunun alınması unutulursa, bu doz atlanmalı ve bir sonraki planlanan zamanda ve önerilen dozla tedaviye devam edilmelidir. Eğer bir doz atlanırsa, hasta ek bir doz daha 1

almamalıdır. Önerilen maksimum günlük doz olan 300 mg aşılmamalıdır.

Doz ayarlamaları:

OFEV kullanımı ile ortaya çıkan advers reaksiyonların (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8) kontrol altına alınması için yapılabilecekler arasında, gerektiğinde uygulanacak semptomatik tedaviye ek olarak, advers reaksiyonun tedavinin devamına izin verecek derecede iyileşmesine kadarki süre boyunca, dozun azaltılması ve geçici olarak tedaviye ara verilmesi bulunur. OFEV tedavisine tam dozla (günde iki kez 150 mg) veya azaltılmış dozla (günde iki kez 100 mg) tekrar başlanabilir. Eğer hasta günde iki kez 100 mg dozu tolere edemezse, OFEV tedavisi sonlandırılmalıdır.

Uygun destekleyici tedavi (antiemetik tedavi dahil) yapılmasına rağmen diyare, bulantı ve/veya kusmanın devam etmesi halinde, dozun azaltılması veya tedaviye ara verilmesi gerekebilir. Tedavi azaltılmış dozla (günde iki kez 100 mg) veya tam dozla (günde iki kez 150 mg) tekrar başlanabilir. Semptomatik tedaviye rağmen devam eden inatçı, şiddetli diyare, bulantı ve/veya kusma söz konusu ise OFEV tedavisi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Aspartat aminotransferaz (AST) veya alanin aminotransferaz (ALT) değerlerinde >3× “normalin üst sınırı” yükselmeye bağlı olarak tedaviye ara verilmesi durumunda, transaminazlar başlangıç değerlerine döndüğünde OFEV tedavisi azaltılmış bir dozla (günde iki kez 100 mg) yeniden başlatılabilir. Doz daha sonra tam doza (günde iki kez 150 mg) arttırılabilir (bkz. Bölüm 4.4. ve 4.8).

OFEV oral kullanım içindir. Kapsüller yiyecekle birlikte alınmalı, su ile bütün halinde yutulmalıdır. Çiğnenmemeli veya ezilmemelidir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif- orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozunun ayarlanması gerekli değildir. Nintedanibin güvenlilik, etkililik ve farmakokinetiği, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatin klerensi <30 ml/dk) çalışılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh A), önerilen OFEV dozu, yaklaşık 12 saatlik aralarla günde iki kez 100 mg’dır. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh A), advers reaksiyonların ortaya çıkması durumunda tedaviye ara verilmesi veya tamamen kesilmesi düşünülmelidir. Nintedanibin güvenlilik ve etkililiği, Child Pugh B ve C olarak sınıflandırılan karaciğer yetmezliği hastalarında araştırılmamıştır. Bu nedenle orta (Child Pugh B) ve şiddetli (Child Pugh C) karaciğer yetmezliği olan hastaların OFEV ile tedavisi önerilmez (bkz. Bölüm 5.2).

4.3 kontrendikasyonlar

Gebelik (bkz. Bölüm 4.6) Nintedanibe, yer fıstığına, soyaya veya bölüm 6.1'de sıralanan yardımcı maddelerin herhangi birine karşı hipersensitivite durumlarında kontrendikedir.

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Gastrointestinal hastalıklar

Diyare

Klinik çalışmalarda (bkz. Bölüm 5.1) en sık bildirilen gastrointestinal advers reaksiyon diyaredir (bkz. Bölüm 4.8). Bu advers reaksiyon hastaların çoğunda hafif ila orta şiddettedir ve tedavinin ilk 3 ayında ortaya çıkar.

Pazarlama sonrasında, dehidratasyon ve elektrolit bozukluklarına yol açan ciddi diyare vakaları bildirilmiştir. Hastalar, diyarenin, ilk belirtileri ortaya çıkar çıkmaz, yeterli hidrasyon ve antidiyareik ilaçlarla (örneğin loperamid) tedavi edilmelidir. Diyare, doz azaltılmasını veya tedaviye ara verilmesini de gerektirebilir. OFEV tedavisine, azaltılmış bir dozla (günde iki kez 100 mg) veya tam dozla (günde iki kez 150 mg) tekrar başlanabilir. Semptomatik tedaviye rağmen geçmeyen inatçı, şiddetli diyare söz konusu ise, OFEV tedavisi kesilmelidir.

Bulantı ve kusma

Mide bulantısı ve kusma, sıklıkla bildirilen gastrointestinal advers reaksiyonlardır (bkz. Bölüm 4.8). Mide bulantısı ve kusma şikayeti olan hastaların çoğunda olay, hafif-orta şiddettedir. Klinik çalışmalarda, mide bulantısı, hastaların %2,1’ine, kusma, hastaların %1,4’ine kadar kısmında OFEV tedavisinin kesilmesine yol açmıştır.

Uygun destekleyici tedaviye rağmen (antiemetik tedavi dahil) semptomlar devam ederse, dozun azaltılması veya tedaviye ara verilmesi gerekebilir. Tedaviye azaltılmış dozla (günde iki kez 100 mg) veya tam dozla (günde iki kez 150 mg) yeniden başlanabilir. İnatçı şiddetli semptomlar varsa, OFEV tedavisi tamamen kesilmelidir.

Karaciğer fonksiyonu

Orta (Child Pugh B) veya şiddetli (Child Pugh C) karaciğer yetmezliği olan hastalarda OFEV’in güvenlilik ve etkililiği çalışılmamıştır. Bu nedenle, bu tip hastalarda OFEV tedavisi önerilmez (bkz. Bölüm 4.2). Artmış maruziyete bağlı olarak, hafif şiddette karaciğer yetmezliği (Child Pugh A) olan hastalarda advers reaksiyon riski artmış olabilir. Hafif karaciğer yetmezliği (Child Pugh A) olan hastalar, azaltılmış bir OFEV dozuyla tedavi edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Nintedanib tedavisi ile, ölümle sonuçlanan ağır karaciğer hasarı da dahil, ilaç tedavisinin indüklediği karaciğer hasarı gözlenmiştir. Karaciğer olaylarının çoğunluğu, tedavinin ilk 3 ayında ortaya çıkar. Bu nedenle, tedavi başlamadan önce ve OFEV tedavisinin ilk ayı boyunca hepatik transaminazlar ve bilirubin düzeyleri araştırılmalıdır. Hastalar, tedavinin daha sonraki iki ayı süresince düzenli aralıklarla ve sonrasında da periyodik olarak (örneğin, her bir hasta ziyaretinde veya klinik olarak gerektikçe) izlenmelidir.

Karaciğer enzimleri (ALT, AST, kanda alkalen fosfataz (ALP), gammaglutamil­transferaz (GGT), bkz. Bölüm 4.8) ve bilirubin düzeylerindeki yükselmeler, vakaların çoğunda dozun azaltılması veya ilacın kesilmesi ile geri döndürülebilir. Eğer transaminazlarda (AST veya ALT), >3× “normalin üst limiti” yükselme ölçülürse, OFEV dozunun azaltılması veya OFEV tedavisine ara verilmesi önerilir ve hasta yakından izlenmelidir. Transaminazlar başlangıç değerlerine döndüğünde, OFEV tedavisine tam dozda (günde iki kez 150 mg) yeniden başlanabilir veya azaltılmış bir dozla (yani günde iki kez 100 mg) yeniden başlanıp daha sonra tam doza çıkarılabilir (bkz. Bölüm 4.2). Karaciğer testlerinin herhangi birindeki artış karaciğer hasarının klinik belirti veya semptomları ile ilişkili bulunursa (örneğin, sarılık), OFEV tedavisine tamamen son verilmelidir. Karaciğer enzimlerindeki artışların alternatif nedenleri araştırılmalıdır.

Vücut ağırlığı düşük (<65 kg) hastalarla, Asya ırkından hastalar ve kadın hastalarda karaciğer enzimlerinin yükselme riski daha fazladır. Nintedanib maruziyeti, hasta yaşı ile lineer artış göstermiştir, bu durum, karaciğer enzimlerinin yükselmesi riskini arttırabilir (bkz. Bölüm 5.2). Bu risk faktörleri olan hastaların yakından izlenmesi önerilir.

Renal fonksiyonlar

Nintedanib kullanımı ile, bazıları fatal seyreden renal bozukluk/yetmezlik vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar, özellikle de renal bozukluk/yetmezlik için risk faktörleri bulunanlar, nintedanib tedavisi sırasında izlenmelidir. Renal bozukluk/yetmezlik gelişmesi halinde, tedavide ayarlama yapılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Doz ayarlamaları).

Hemoraji

Vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörünün (VEGFR) inhibisyonu, kanama riskinde artış ile ilişkili olabilir.

Kanamaya kalıtsal olarak eğilimi olan hastalar veya tam doz antikoagülan ilaçlarla tedavi gören hastalar da dahil olmak üzere, kanama riski olduğu bilinen hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Pazarlama sonrası dönemde, bazıları fatal seyretmiş olan ciddi ve ciddi olmayan hemoraji vakaları, rapor edilmiştir (antikoagülan tedavi alan veya almayan veya kanamaya neden olabilecek başka bir ilaç kullanan hastalar dahil). Bu nedenle bu hastalar sadece, beklenen yarar potansiyel riske ağır basarsa OFEV ile tedavi edilmelidir.

Arteriyel tromboembolik olaylar

Yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü veya inme öyküsü olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Klinik çalışmalarda arteriyel tromboembolik olaylar sık olmayan şekilde bildirilmiştir (INPULSIS çalışmasında, OFEV %2,5 ve plasebo %0,7; INBUILD çalışmasında OFEV %0,9 ve plasebo %0,9; SENSCIS çalışmasında OFEV %0,7 ve plasebo %0,7). INPULSIS çalışmalarında iskemik kalp hastalığına işaret eden advers olaylar, OFEV ve plasebo grupları arasında dengeli olmakla birlikte, miyokard-infarktüsü, OFEV grubundaki hastalarda (%1,6), plaseboya göre (%0,5), daha yüksek bir oranda görülmüştür. INBUILD çalışmasında miyokard infarktüsü düşük sıklıkta görülmüştür; OFEV %0,9 ve plasebo %0,9. SENSCIS çalışmasında miyokard enfarktüsü plasebo grubunda düşük sıklıkta (% 0,7) görülürken, OFEV grubunda görülmemiştir. Bilinen koroner arter hastalığı olan hastalar da dahil olmak üzere, kardiyovasküler riski daha yüksek olan hastaları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır. Akut miyokard iskemisinin belirti ve semptomlarını gösteren hastalarda tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir.

Anevrizmalar ve arter diseksiyonları

VEGF yolak inhibitörlerinin, hipertansiyonu olan veya olmayan hastalarda kullanılması, anevrizmalar ve/veya arter diseksiyonları oluşumunu kolaylaştırabilir. OFEV başlamadan önce hipertansiyon veya anevrizma öyküsü gibi risk faktörleri olan hastalarda bu risk dikkatle değerlendiril­melidir.

Venöz tromboembolizm

Klinik çalışmalarda, nintedanib ile tedavi edilen hastalarda venöz tromboembolizm riskinde artma gözlenmemiştir. Nintedanibin etki mekanizması nedeniyle hastalar, tromboembolik olaylar açısından daha yüksek risk altında olabilir.

Gastrointestinal perforasyonlar ve iskemik kolit

Klinik çalışmalarda perforasyon yaşayan hastaların sıklığı her iki tedavi grubunda da %0,3’e kadardır. Hastalar, nintedanibin etki mekanizması nedeniyle, gastrointestinal perforasyonlar açısından daha yüksek risk altında olabilir. Pazarlama sonrası dönemde, bazıları fatal olan, gastroinstestinal perforasyon ve iskemik kolit vakaları bildirilmiştir. Daha önce abdominal ameliyat geçirmiş hastalar, peptik ülser öyküsü, divertiküler hastalık öyküsü olan veya eş zamanlı olarak kortikosteroid veya NSAİİ kullanan hastalar tedavi edilirken özellikle dikkat gösterilmelidir. OFEV ile tedaviye, abdominal ameliyattan en az 4 hafta geçtikten sonra başlanmalıdır. Gastrointestinal perforasyon veya iskemik kolit gelişen hastalarda OFEV tedavisine tamamen son verilmelidir. İstisnai olarak, iskemik kolitin tamamen çözülmesinden ve hastanın durumunun ve diğer risk faktörlerinin dikkatli bir şekilde değerlendiril­mesinden sonra OFEV tedavisi yeniden başlatılabilir.

Nefrotik düzeyde proteinüri ve trombotik mikroanjiyopati

Pazarlama sonrasında, böbrek fonksiyon bozukluğu ile birlikte ya da birlikte olmaksızın çok az nefrotik düzeyde proteinüri vakası bildirilmiştir. Bireysel vakalardaki histolojik bulgular, renal trombüsü olan veya olmayan glomerüler mikroanjiyopati ile uyumludur. Rezidüel proteinüri görülen bazı vakalarda OFEV'in kesilmesinden sonra semptomların tersine döndüğü gözlenmiştir. Nefrotik sendrom belirtisi veya semptomları gelişen hastalarda tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir.

VEGF yolu inhibitörleri, nintedanib için çok az vaka raporu dahil olmak üzere, trombotik mikroanjiyopati (TMA) ile ilişkilendiril­miştir. Nintedanib alan bir hastada TMA ile ilişkili laboratuvar veya klinik bulgular ortaya çıkarsa, nintedanib tedavisi kesilmeli ve TMA için kapsamlı değerlendirme tamamlanmalıdır.

Hipertansiyon

OFEV uygulaması, kan basıncını artırabilir. Sistemik kan basıncı, periyodik olarak ve klinik açıdan gerektiğinde ölçülmelidir.

Pulmoner hipertansiyon

Pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda OFEV kullanımına ilişkin veriler sınırlıdır.

Ciddi pulmoner hipertansiyonu olan hastalar (kardiyak indeks <2 L/dk/m2 veya parenteral epoprostenol/ treprostinil veya anlamlı sağ kalp yetmezliği) INBUILD ve SENSCIS çalışmalarına dahil edilmemiştir.

OFEV, şiddetli pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda kullanılmamalıdır. Hafif ila orta şiddette pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda yakından izlem önerilir.

Yara iyileşmesi komplikasyonu

Klinik çalışmalarda, yara iyileşmesinin bozulması şeklinde görülen olayların sıklığında bir artış gözlenmemiştir. Nintedanib, etki mekanizmasına bağlı olarak yara iyileşmesini bozabilir. Nintedanibin yara iyileşmesi üzerindeki etkisini araştıran hiçbir özel çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, OFEV ile tedaviye, sadece, yeterli yara iyileşmesi olduğuna klinik değerlendirme ile karar verildikten sonra başlanmalı veya perioperatif olarak ara verilmiş olması durumunda yeniden başlanmalıdır.

Pirfenidon ile birlikte uygulama

Özel olarak tasarlanmış bir farmakokinetik çalışmada, IPF hastalarında nintedanib ile pirfenidonun eş zamanlı uygulanması araştırılmıştır. Bu sonuçlara dayanarak, kombinasyon şeklinde uygulandığında, nintedanib ile pirfenidon arasında önemli bir farmakokinetik ilaç- ilaç etkileşimini gösteren bir kanıt yoktur (bkz. Bölüm 5.2). Her iki ilacın güvenlilik profilindeki benzerlik düşünülürse, gastrointestinal ve hepatik advers olaylar dahil, ek advers reaksiyonlar beklenebilir. Pirfenidon ile eş zamanlı tedavinin yarar-risk dengesi belirlenmemiştir.

QT aralığı üzerindeki etki

Klinik çalışma programında, nintedanib için QT uzamasına dair hiçbir kanıt gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1). Diğer bazı tirozin kinaz inhibitörlerinin QT üzerinde bir etki sergilediği bilindiğinden, QTc uzaması gelişebilecek hastalarda nintedanib uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Alerjik reaksiyon

Diyetle alınan soya ürünlerinin soyaya alerjisi olan kişilerde, şiddetli anafilaksi dahil, alerjik reaksiyonlara neden olduğu bilinmektedir. Yer fıstığı proteinine alerjisi olduğu bilinen hastalar, soya preparatlarına karşı şiddetli reaksiyon için artmış bir risk taşırlar.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

P-glikoprotein (P-gp)

Nintedanib, bir P-gp substratıdır (bkz. Bölüm 5.2). İlaç-ilaç etkileşimi için özel olarak tasarlanmış bir çalışmada, potent bir P-gp inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte uygulanması, nintedanibe maruziyeti EAA baz alınarak 1,61 kat, Cmaks baz alınarak 1,83 kat artırmıştır. Güçlü bir P-gp indükleyicisi olan rifampisinle yapılan bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında, nintedanibe maruziyet, nintedanibin tek başına uygulanmasına kıyasla, rifampisinle birlikte uygulandığında EAA baz alınarak % 50,3, Cmaks baz alınarak % 60,3 azalmıştır. Eğer OFEV ile birlikte uygulanırsa, güçlü P-gp inhibitörleri (örneğin ketokonazol, eritromisin veya siklosporin) nintedanibe maruziyeti artırabilir. Bu gibi durumlarda hastalar, nintedanib tolerabilitesi açısından yakından izlenmelidir. Yan etkilerin ortaya çıkması durumunda, OFEV tedavisine ara verilmesi, dozun azaltılması veya tedavinin tamamen kesilmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Güçlü P-gp indükleyicileri (örneğin, rifampisin, karbamazepin, fenitoin ve sarı kantaron otu) nintedanibe maruziyeti azaltabilir. Birlikte kullanım için alternatif bir ilaç seçerken, P-gp indüksiyonu potansiyeli olmayan veya bu etkisi çok az olan bir ilacın kullanımı düşünülmelidir.

Sitokrom (CYP)-enzimleri

Nintedanib biyotransforma­syonunun sadece küçük bir kısmı CYP yolaklarını içerir. Nintedanib ve metabolitleri, serbest asit kısmı BIBF 1202 ve bunun glukuronidi BIBF 1202 glukuronid, preklinik çalışmalarda CYP enzimlerini inhibe etmemiş veya indüklememiştir (bkz. Bölüm 5.2). Bu nedenle, nintedanib ile CYP metabolizmasına dayanan ilaç-ilaç etkileşimi olasılığı düşük olarak kabul edilmektedir.

Diğer ilaçlarla birlikte uygulama

Nintedanibin oral hormonal kontraseptiflerle birlikte uygulanması, oral hormonal kontraseptiflerin farmakokinetiğini önemli derecede değiştirmemiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Nintedanib ve bosentanın birlikte kullanımı nintedanibin farmakokinetik profilini etkilememiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon :

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 gebelik ve laktasyonçocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Nintedanib insanlarda fötal hasara neden olabilir (bkz. Bölüm 5.3). Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, OFEV ile tedavi edilirken gebe kalmaktan sakınmaları konusunda ve OFEV tedavisi başlangıcında, boyunca ve son dozdan en az 3 ay sonrasına kadar yüksek etkili kontrasepsiyon yöntemleri kullanmaları konusunda bilgilendirilmeli ve uyarılmalıdır. Nintedanib etinilestradiol ve levonorgestrelin plazma maruziyetini o denli etkilemez (bkz. Bölüm 5.2).

Oral hormonal kontraseptiflerin etkililiği, kusma ve/ veya ishal veya emilimin etkilenebileceği diğer durumlar nedeniyle tehlikeye girebilir. Bu durumları yaşayan oral hormonal kontraseptif kullanan kadınlara, yüksek etkili alternatif bir kontraseptif önlem kullanmaları tavsiye edilmelidir.

Gebe kadınlarda OFEV kullanımı hakkında hiçbir bilgi yoktur, ancak hayvanlar üzerindeki preklinik çalışmalar, bu etkin maddenin üreme toksisitesini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Nintedanib, insanlarda da fötal hasara neden olabileceğinden, gebelik süresince kullanılmamalıdır. (bkz. Bölüm 4.3) ve OFEV tedavisi öncesinde ve tedavi esnasında uygun görüldüğünde gebelik testi yapılmalıdır.

Kadın hastalar, OFEV ile tedavi sırasında gebe kalırlarsa doktor ya da eczacılarını bilgilendirmeleri konusunda uyarılmalıdır.

Eğer hasta OFEV alırken gebe kalırsa, tedavi durdurulmalı ve fetusa olabilecek zarar konusunda bilgilendiril­melidir.

OFEV’in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

OFEV gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Nintedanib ve metabolitlerinin insan sütüne geçişi hakkında hiçbir bilgi yoktur. Preklinik çalışmalar, nintedanib ve metabolitlerinin emziren sıçanların sütüne az miktarda (uygulanan dozun %0,5'i veya daha azı) geçtiğini göstermiştir. Yenidoğanlar/in­fantlar üzerindeki olası bir risk göz ardı edilemez. OFEV ile tedavi süresince emzirmeye son verilmelidir.

Preklinik araştırmalara dayanarak, erkek fertilitesinin bozulması ile ilgili hiçbir kanıt yoktur (bkz. Bölüm 5.3). Subkronik ve kronik toksisite çalışmalarında, insanlarda önerilen maksimum doz olan günde iki kez 150 mg uygulanmasıyla elde edilen maruziyet ile karşılaştırılabilir bir sistemik maruziyet düzeyinde dişi sıçanların üreme yeteneğinin bozulduğuna dair bir kanıt yoktur (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

OFEV’in araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi düşüktür. Hastalar, OFEV ile tedavileri süresince araç veya makine kullandıklarında dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde nintedanib kullanımı ile ilişkili en sık bildirilen advers reaksiyonlar arasında diyare, bulantı, kusma, abdominal ağrı, iştah azalması, kilo kaybı ve hepatik enzimlerde yükselme bulunur.

Seçilmiş advers reaksiyonların yönetimi için bkz. Bölüm 4.4.

Advers reaksiyonların tablolu özeti

Tablo 1 advers reaksiyonların özetini, MedDRA sistem organ sınıflamasına ve aşağıda tanımlanan sıklık sınıflarına göre vermektedir. Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1: Sıklık sınıflarına göre advers reaksiyonların öze­ti

Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması

Diyare

Klinik çalışmalarda (bkz. Bölüm 5.1) bildirilen en yaygın gastrointestinal olay diyaredir. Hastaların çoğunda bu durum hafif ila orta şiddettedir. Diyare ortaya çıkan hastaların 2/3’ünden daha fazlası, diyarenin tedavinin ilk 3 ayı içinde başladığını bildirmiştir. Hastaların çoğunda, diyare, antidiyareik tedavi, dozun azaltılması veya tedaviye ara verilmesi ile kontrol altına alınmıştır (bkz. Bölüm 4.4). Klinik çalışmalarda bildirilen diyare olaylarının özeti Tablo 2’de yer almaktadır.

Tablo 2: Klinik çalışmalarda 52 haftalık sürede diyare olayları

Hepatik enzimlerde yükselme

INPULSIS çalışmalarında karaciğer enzimlerinde yükselmeler (bkz. Bölüm 4.4), OFEV ve plasebo ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %13,6’ya karşı %2,6’sında bildirilmiştir. INBUILD çalışmasında, karaciğer enzimlerinde yükselmeler OFEV ve plasebo ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %22,6’ya karşı %5,7’sinde bildirilmiştir. SENSCIS çalışmasında OFEV ve plasebo tedavisi uygulanan hastaların sırasıyla % 13,2’ye karşı % 3,1’inde karaciğer enzim artışı bildirilmiştir. Karaciğer enzimlerindeki yükselmeler geri dönüşümlüdür ve klinik olarak belirgin karaciğer hastalığı ile ilişkili değildir.

Özel popülasyonlar, diyare ve hepatik enzimlerde artış durumlarında önerilen önlemler ve doz ayarlamaları konularında daha fazla bilgi için, ek olarak, sırasıyla, 4.4 ve 4.2 bölümlerine bakınız.

Kanama

Klinik çalışmalarda, kanama yaşayan hastaların sıklığı, OFEV kolunda hafif oranda daha yüksek veya tedavi kolları arasında karşılaştırılabilir seviyededir (INPULSIS için OFEV %10,3 ve plasebo %7,8, INBULD için OFEV %11,1 ve plasebo %12,7, SENSCIS için OFEV %11,1 ve plasebo %8,3). Ciddi olmayan epistaksis en sık bildirilen kanama olayıdır. Ciddi kanama olayları, her iki tedavi grubunda da, düşük sıklıktadır (INPULSIS için OFEV %1,3 ve plasebo: %1,4; INBUILD için OFEV %0,9 ve plasebo %1,5; SENSCIS için OFEV %1,4 ve plasebo % 0,7).

Pazarlama sonrası kanama olayları gastrointestinal, respiratuvar ve santral sinir sistemi organlarını kapsar, ancak bunlarla sınırlı değildir. En sık görülenler gastrointestinal kanamalardır (bkz. Bölüm 4.4).

Proteinüri

Klinik çalışmalarda, proteinüri yaşayan hastaların sıklığı düşük ve tedavi kolları arasında karşılaştırılabilir olmuştur (INPULSIS için Ofev % 0,8 ve plasebo % 0,5; INBUILD için Ofev % 1,5 ve plasebo % 1,8; SENSCIS için Ofev % 1 ve plasebo % 0). Klinik çalışmalarda nefrotik sendrom bildirilmemiştir. Pazarlama sonrasında, böbrek fonksiyon bozukluğu ile birlikte ya da birlikte olmaksızın çok az nefrotik düzeyde proteinüri vakası bildirilmiştir. Bireysel vakalardaki histolojik bulgular, renal trombüsü olan veya olmayan glomerüler mikroanjiyopati ile uyumludur. Rezidüel proteinüri görülen bazı vakalarda OFEV'in kesilmesinden sonra semptomların tersine döndüğü gözlenmiştir. Nefrotik sendrom belirtisi veya semptomları gelişen hastalarda tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (; e- posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 doz aşımı ve tedavisi

OFEV doz aşımı için spesifik bir antidot veya tedavi yoktur. Onkoloji programında iki hasta sekiz güne kadar süreyle günde iki kez en fazla 600 mg'lık aşırı doz almıştır. Gözlenen advers reaksiyonlar, nintedanibin bilinen güvenlilik profiliyle tutarlıdır (yani, karaciğer enzimlerinde yükselme ve gastrointestinal semptomlar). Her iki hastada da, bu advers reaksiyonlar iyileşmiştir. INPULSIS çalışmalarında bir hasta, kasıtlı olmayan bir şekilde, 21 gün süreyle 600 mg günlük doza maruz kalmıştır. Bu hastada ciddi olmayan bir advers olay (nazofarenjit) ortaya çıkmış ve uygun olmayan bu doz uygulaması sırasında düzelmiştir, başka bir olayın ortaya çıktığı bildirilmemiştir. Doz aşımı durumunda, tedaviye ara verilmeli ve uygun şekilde genel destekleyici önlemler başlanmalıdır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, protein kinaz inhibitörleri

ATC kodu: L01EX09

Etki mekanizması

Nintedanib, platelet kaynaklı büyüme faktörü reseptörü (PDGFR) a ve P, fibroblast büyüme faktörü reseptörü (FGFR) 1–3 ve vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü (VEGFR) 1–3’ü de içeren küçük moleküllü bir tirozin kinaz inhibitörüdür. Ayrıca, nintedanib Lck (lenfosit-spesifik tirozin protein kinaz), Lyn (tirozin protein kinaz lyn), Src (proto-onkogen tirozin protein kinaz src) ve CSF1R (koloni uyarıcı faktör 1 reseptörü) kinazlarını inhibe eder. Nintedanib, bu kinazların adenozin trifosfat (ATP) bağlayan kısmına kompetetif bağlanarak, intertisyel akciğer hastalıklarında fibrotik doku remodeling patojenezinde rol oynadığı gösterilmiş olan intraselüler sinyalizasyon kaskadlarını bloke eder.

Farmakodinamik etkiler

İnsan hücrelerinin kullanıldığı in vitro çalışmalarda, nintedanibin fibrotik patojenezin başlatılması, periferik kan monositlerinden profibrotik aracı maddelerin salınması ve alternatif yolla etkinleşen makrofajlardaki polarizasyon gibi süreçleri inhibe ettiği gösterilmiştir. Ayrıca, nintedanibin organ fibrozisindeki temel süreçleri, fibroblastların proliferasyon ve migrasyonunu ve aktif miyofibroblast fenotipine dönüşümünü ve ekstraselüler matris salgılanmasını inhibe ettiği de belirlenmiştir. İPF, SSk/SSk-İAH, romatoid artrit ilebağlantılı (RA)-İAH ve diğer organ fibrozisiyle ilgili çok sayıda hayvan modelinde de nintedanib anti-enflamatuvar etki sağlamış ve akciğer, cilt, kalp, böbrek ve karaciğerde anti-fibrotik etkiler göstermiştir. Nintedanib aynı zamanda damarlar üzerinde de etki göstermiştir. Dermal mikrovasküler endotelyal hücre apoptozisini azaltmış ve vasküler düz kas hücre proliferasyonunu, pulmoner damar duvar kalınlığını ve tıkalı pulmoner damarların yüzdesini de düşürerek pulmoner vasküler remodeling’i a­zaltmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

İdiyopatik pulmoner fibrozis (IPF)

Nintedanibin klinik etkililiği, IPF hastalarında, aynı tasarımlı iki Faz III, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, çalışmada (INPULSIS-1 (1199.32) ve INPULSIS-2 (1199.34)) çalışılmıştır. FVC başlangıç değeri öngörülene göre <%50 olan veya başlangıçtaki karbon monoksit difüzyon kapasitesi (DLCO, hemoglobine göre düzeltilmiş) beklenene göre <%30 olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Hastalar, 52 hafta süreyle, günde iki kez OFEV 150 mg grubuna veya plasebo grubuna 3:2 oranında randomize edilmiştir.

Primer sonlanım noktası, zorlanmış vital kapasitedeki (Forced Vital Capacity = FVC) azalmanın yıllık oranı olarak belirlenmiştir. Kilit sekonder sonlanım noktaları ise, 52. haftada Saint George Solunum Anketi (Saint George’s Respi­ratory Questionnaire (SGRQ)) total skorunda başlangıca göre değişme ve ilk akut IPF alevlenmesine kadar geçen zamandır.

FVC değerindeki düşmenin yıllık oranı

FVC değerindeki düşmenin (mL olarak) yıllık oranı, nintedanib alan hastalarda, plasebo alanlara göre, anlamlı şekilde azalmıştır. Tedavi etkisi her iki çalışmada da tutarlıdır. Bireysel ve havuzlanmış çalışma sonuçları için bkz. Tablo 3.

1Rastgele katsayılı regresyon modeline göre tahmin edilen GA: Güven aralığı

52. haftada eksik verileri olan hastalarda, gözlenen son değerden sonra FVC azalmasının tüm plasebo hastalarındaki gibi aynı olacağını varsayan bir sensitivite analizinde, nintedanib ve plasebo arasında yıllık azalma hızındaki uyarlanmış fark, INPULSIS-1 çalışmasında 113,9 mL/yıl (% 95 GA 69,2, 158,5) ve INPULSIS-2 çalışmasında 83,3 mL/yıl (% 95 GA 37,6, 129) olmuştur.

INPULSIS-1 ve INPULSIS-2 çalışmalarının havuzlanmış analizlerine dayanarak, her iki tedavi grubunda zaman içinde başlangıca göre ortaya çıkan değişikliklerin değerlendirmesi için Şekil 1’e bakınız.

5.2 farmakokinetik özellikleremilim:

Nintedanib, tokluk koşullarında, yumuşak jelatin kapsül şeklinde, oral uygulamadan yaklaşık 2–4 saat sonra maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşmıştır (aralık 0,5–8 saat). Sağlıklı gönüllülerde 100 mg dozun mutlak biyoyararlanımı %4,69 olmuştur (%90 GA: 3,615–6,078). Emilim ve biyoyararlanım, taşıyıcı etkiler ve belirgin ilk geçiş metabolizmasıyla azalır. Doz orantısallığı, nintedanib maruziyetinde artışla gösterilmiştir (doz aralığı 50–450 mg günde bir kez ve 150–300 mg günde iki kez). Kararlı durum plazma konsantrasyon­larına, en geç, dozlamanın ilk haftası içinde ulaşılmıştır.

Yemekten sonra alındığında, açlık durumundaki uygulamaya kıyasla, nintedanibe maruziyet yaklaşık %20 artmıştır (GA: % 95,3-% 152,5) ve emilim gecikmiştir (medyan tmaks açlıkta: 2 saat; toklukta: 3,98 saat).

Dağılım:

Nintedanib, en az bifazik dispozisyon kinetiği gösterir. İntravenöz infüzyondan sonra yüksek bir dağılım hacmi (Vss : 1.050 L, %45 gCV) gözlenmiştir.

Nintedanibin in vitro olarak insan plazmasında proteinlere bağlanma oranı yüksektir (bağlanma fraksiyonu %97,8). Serum albümini majör bağlanma proteini olarak kabul edilmektedir. Nintedanib, plazmada tercihli şekilde, 0,869'luk bir kan/plazma oranıyla dağılmaktadır.

Biyotransforma­syon:

Nintedanibin başlıca metabolik reaksiyonu, esterazlar tarafından hidrolitik kırılmadır ve serbest asit kısmı olan BIBF 1202 ile sonuçlanır. Daha sonra BIBF 1202, uridin 5'-difosfo-glukuronosiltran­sferaz (UGT) enzimleri, yani UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 ve UGT 1A10 tarafından BIBF 1202 glukuronide glukuronidlenir.

Nintedanib biyotransforma­syonunun sadece küçük bir kısmı, başlıca enzim CYP 3A4 olmak üzere, CYP yolaklarından gerçekleşir. Majör CYP bağımlı metabolit, insan emilim-dağılım- metabolizma-atılım çalışmasında plazmada saptanamamıştır. İn vitro , CYP’ye bağımlı metabolizma yaklaşık %5'ten sorumludur, buna karşılık esterle kırılma yaklaşık %25’ten sorumludur. Nintedanib, BIBF 1202 ve BIBF 1202 glukuronid, preklinik çalışmalarda CYP enzimlerini inhibe etmemiş ve indüklememiştir. Bu nedenle, nintedanib ile CYP substratları, CYP inhibitörleri veya CYP indükleyicileri arasında etkileşme beklenmez.

Eliminasyon:

İntravenöz infüzyondan sonra toplam plazma klerensi yüksektir (CL: 1,39 mL/dk, % 28,8 gCV). Değişmemiş aktif maddenin 48 saat içindeki üriner atılımı, oral uygulama sonrasında dozun yaklaşık % 0,05'i (%31,5 gCV), intravenöz uygulamadan sonra dozun yaklaşık % 1,4'üdür (%24,2 gCV); renal klerens 20 ml/dk (%32,6 gCV) bulunmuştur. [14C]Nintedanibin oral uygulamasından sonra, ilaçla ilişkili radyoaktivitenin majör eliminasyon yolu, fekal/safra atılımıdır (dozun % 93,4'ü, % 2,61 gCV). Renal atılımın toplam klerense katkısı düşüktür (dozun % 0,649'u, % 26,3 gCV). Doza başlanmasından sonra 4 gün içinde genel geri kazanımın tamamlandığı (% 90'ın üzerinde) kabul edilmiştir. Nintedanibin terminal yarılanma ömrü 10 ila 15 saat arasındadır (% gCV yaklaşık % 50).

Doğrusallık/doğru­sal olmayan durum:

Nintedanib farmakokinetiğinin zamana göre doğrusal olduğu kabul edilebilir (yani, tek doz verileri çoklu doz verilerine ekstrapole edilebilir). Çoklu uygulamalara bağlı birikim Cmaks için 1,04 kat ve EAAt için 1,38 kat olmuştur. Nintedanib çukur konsantrasyonları bir yıldan daha uzun bir süre stabil kalmıştır.

Taşınma:

Nintedanib P-gp’nin bir substratıdır. Nintedanibin bu taşıyıcı ile etkileşme potansiyeli için bölüm 4.5'e bakınız. Nintedanibin, OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 veya MRP- 2'nin bir substratı veya inhibitörü olmadığı in vitro koşullarda gösterilmiştir. Nintedanib bir BCRP substratı da değildir. Yalnızca, OCT-1, BCRP ve P-gp üzerinde zayıf bir inhibitör potansiyel, in vitro koşullarda, gözlenmiştir, bu durumun klinik anlamlılığının düşük olduğu düşünülmüştür. Aynı durum, nintedanibin bir OCT-1 substratı olması için de geçerlidir.

Nintedanibin farmakokinetik özellikleri, sağlıklı gönüllüler, IPF hastaları, progresif fenotipli diğer kronik fibrozan İAH hastaları, SSk-İAH hastaları ve kanser hastalarında benzerdir. IPF ve küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (NSCLC) hastalarında (N = 1.191) yürütülen bir popülasyon farmakokinetiği (PopPK) analizinin ve tanımlayıcı araştırmaların sonuçlarına göre, nintedanibe maruziyet, cinsiyet (vücut ağırlığına göre düzeltilmiş), hafif ve orta dereceli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi ile tahmin edilen), alkol tüketimi veya P-gp genotipinden etkilenmemiştir.

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, yaş, vücut ağırlığı ve ırk faktörlerine bağlı olarak, nintedanib maruziyeti üzerinde orta derecede etkileri işaret etmiştir (bkz. Aşağıdaki bilgiler). Maruziyetteki yüksek bireylerarası değişkenlikler nedeniyle, gözlenen bu orta dereceli etkilerin klinik olarak önemli olmadığı kabul edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Yaş:

Nintedanibe maruziyet yaşla lineer olarak artmıştır. EAAt,ss, medyan yaş olan 62 yıla göre, 45 yaşındaki bir hastada % 16 azalmış ve 76 yaşındaki bir hastada ise % 13 artmıştır. Analizlerde 29–85 yaş arası kapsanmıştır. Popülasyonun yaklaşık %5'i 75 yaşın üzerindedir. Bir popülasyon farmakokinetiği modeline göre, 65 yaş altındaki hastalarla kıyaslandığında, 75 yaş ve üzeri hastalarda nintedanib maruziyetinde yaklaşık %20–25 artış gözlenmiştir.

Pediyatrik popülasyonda çalışma yürütülmemiştir.

Vücut ağırlığı:

Vücut ağırlığı ve nintedanibe maruziyet arasında ters bir korelasyon gözlenmiştir. EAAt,ss, medyan kilo olan 71,5 kg ağırlığındaki bir hastaya göre, 50 kg'lık bir hastada (5. persentil) % 25 artmış ve 100 kg'lık bir hastada (95. persentil) % 19 azalmıştır.

Irk:

Nintedanibe popülasyon ortalama maruziyeti, beyaz ırkla kıyaslandığında (vücut ağırlığına göre düzeltme yapılarak), Korelilerde % 16–22 daha düşükken, Çinli, Tayvanlı ve Hintli hastalarda %33–50 ve Japon hastalarda ise % 16 daha yüksek bulunmuştur. Siyah ırktan bireylere ait veriler çok sınırlıdır, ancak beyaz ırkla aynı aralıktadır.

Karaciğer bozukluğu:

Özel bir tek doz faz I çalışmasında ve sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıl­dığında, Cmaks ve EAA değerlerine dayanarak nintedanibe maruziyet, hafif karaciğer yetmezliği (Child Pugh A; GA % 90 sırasıyla, Cmaks için 1,3–3,7 ve EAA için 1,2–3,8) olan gönüllülerde 2,2 kat daha yüksek bulunmuştur. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan (Child Pugh B) gönülllülerde, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıl­dığında, maruziyet, sırasıyla, Cmaks’a (GA %90 4,4–13,2) göre, 7,6 kat ve EAA değerine (GA %90 5,7–13,1) göre 8,7 kat daha yüksek bulunmuştur. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan bireylerde (Child Pugh C) çalışma yapılmamıştır.

Pirfenidon ile birlikte tedavi:

Özel bir farmakokinetik çalışmada, IPF hastalarında, nintedanib ile eş zamanlı pirfenidon tedavisi araştırılmıştır. Grup 1, pirfenidonun günde üç kez 801 mg’a titre edilmesinden önce ve sonra, kararlı durumda, tek doz 150 mg nintedanib almıştır (tedavi edilen hasta sayısı=20). Grup 2, günde üç kez 801 mg kararlı durum pirfenidon tedavisi almış ve eş zamanlı nintedanib tedavisinden önce ve en az 7 gün süreyle günde iki kez 150 mg nintedanib eş zamanlı uygulamasından sonra bir farmakokinetik profilleme yapılmıştır (tedavi edilen hasta sayısı=17). Grup 1’de, nintedanibin Cmaks ve EAA0-tz için uyarlanmış geometrik ortalaması oranları (güven aralığı (GA) %90) sırası ile %93 (%57 – %151) ve %96 (%70 – %131) olmuştur (bireyler arası karşılaştırma için n= 12). Grup 2’de, pirfenidonun Cmaks,ss ve EAAt,ss için uyarlanmış geometrik ortalama oranları (güven aralığı (GA) %90) sırası ile %97 (% 86– % 110) ve % 95 (% 86 – % 106) olmuştur (bireyler arası karşılaştırma için n= 12).

Bu sonuçlara dayanarak, kombinasyon şeklinde uygulandığında, nintedanib ile pirfenidon arasında önemli bir farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimini gösteren bir kanıt yoktur (bkz. Bölüm 4.4).

Bosentan ile eşzamanlı tedavi

Özel bir farmakokinetik çalışmasında, sağlıklı gönüllülerde bosentan ile eş zamanlı OFEV tedavisi araştırılmıştır. Katılımcılara kararlı durumda günde iki kez 125 mg bosentan ile gerçekleştirilen çok dozlu tedavi öncesinde ve sonrasında 150 mg OFEV tek doz olarak uygulanmıştır. Nintedanibin Cmax ve EAA0-tz değerlerine ait ayarlanmış geometrik ortalama değerler (% 90 güven aralıkları (GA)) sırasıyla %103 (% 86-% 124) ve % 99 (% 91-%107) (n=13) olarak bulunmuştur; bu bulgular nintedanibin bosentan ile birlikte uygulanmasının nintedanib farmakokinetiğini değiştirmediğini göstermektedir.

Oral hormonal kontraseptiflerle eşzamanlı tedavi

Özel bir farmakokinetik çalışmada, SSc-ILD'li kadın hastalar, en az 10 gün süreyle, günde iki kez 150 mg nintedanib dozundan önce ve sonra, 30 mcg etinilestradiol ve 150 mcg levonorgestrel kombinasyonundan oluşan tek bir doz almıştır. Ayarlanmış geometrik ortalama oranlar (% 90 güven aralığı (CI)), etinilestradiol ve levonorgestrel için sırasıyla % 101 (% 90 -% 113; Cmaks) ve % 96 (% 91 -% 102; EAAo — te) (n = 15) olup, nintedanibin birlikte uygulanmasının etinilestradiol ve levonorgestrelin plazma maruziyeti üzerinde herhangi bir etkisi olmadığını göstermektedir.

Maruziyet yanıt ilişkisi

İPF ve progresif fenotipli diğer kronik fibrozan İAH hastalarının maruziyet yanıt ilişki analizleri, nintedanibin plazma maruziyeti ile ALT ve/veya AST yükselmeleri arasında zayıf bir ilişki olduğunu göstermiştir. Plazma maruziyeti her ne kadar risk belirleyici bir faktör olarak dışlanamaz ise de, uygulanan gerçek doz, herhangi bir yoğunluktaki diyare gelişme riskinin daha iyi bir öngörücüsü olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel toksikoloji

Sıçan ve farelerde yapılan tek doz toksisite çalışmaları, nintedanibin akut toksisite potansiyelinin düşük olduğunu göstermiştir. Sıçanlardaki tekrar doz toksikoloji çalışmalarında advers etkiler (örneğin, epifizyal plakların kalınlaşması, kesici dişlerin lezyonu) çoğunlukla nintedanibin etki mekanizmasıyla (yani, VEGFR-2 inhibisyonu) ilişkili bulunmuştur. Bu değişiklikler, diğer VEGFR-2 inhibitörlerinden de bilinmektedir ve sınıf etkileri olarak kabul edilebilir.

Kemirgen olmayanlarda yapılan toksisite çalışmalarında, gıda tüketiminde azalma ve vücut ağırlığında azalmanın eşlik ettiği diyare ve kusma gözlenmiştir.

Sıçan, köpek ve cynomolgus maymunlarında karaciğer enzimlerinde yükselmeye dair hiçbir kanıt bulunmamıştır. Diyare gibi ciddi advers etkilere bağlı olmayan hafif karaciğer enzim artışları sadece rhesus maymunlarında gözlenmiştir.

Üreme toksisitesi

Sıçanlarda, günde iki kez 150 mg olan maksimum önerilen insan dozu (MRHD) ile elde edilen insan maruziyetinin altındaki düzeylerde, embriyofötal letalite ve teratojenik etkiler gözlenmiştir. Ayrıca, terapötik dozun altındaki maruziyet düzeylerinde aksiyal iskelet gelişimi ve büyük arterlerin gelişimi üzerine de etkiler kaydedilmiştir.

Tavşanlarda, maksimum önerilen insan dozundan yaklaşık 3 kat yüksek maruziyette embriyofötal letalite ve teratojenik etkiler gözlenmiştir. Ancak, embriyofötal aksiyal iskelet gelişimi ve kalp üzerindeki şüpheli etkiler, günde iki kez 150 mg şeklinde önerilen maksimum insan dozu ile elde edilenin altındaki bir maruziyette gözlenmiştir.

Sıçanlarda bir prenatal ve postnatal gelişim çalışmasında, önerilen maksimum insan dozunun altında bir maruziyette prenatal ve postnatal gelişim üzerinde etkiler gözlenmiştir.

Sıçanlara uygulanan, implantasyona kadar süren bir erkek fertilitesi ve erken embriyonik gelişim çalışması, erkek üreme sistemi ve erkek fertilitesi üzerinde etkiler göstermemiştir.

Sıçanlarda, radyoaktif işaretli nintedanib ve/veya metabolitlerinin küçük miktarları süte salgılanmıştır (uygulanan dozun < % 0,5'i).

Fare ve sıçanlarda yürütülen 2 yıllık karsinojenite çalışmalarında, nintedanibin karsinojenik potansiyeli ile ilgili bir kanıt ortaya çıkmamıştır.

Genotoksisite çalışmaları, nintedanib için hiçbir mutajenik potansiyel göstermemiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Kapsül içeriği

Orta zincirli trigliseridler

Katı yağ (bitkisel kaynaklıdır)

Soya lesitini (E322)

Kapsül gövdesi

Jelatin (domuz derisi kaynaklı)

Gliserol (%85)

Titanyum dioksit (E171)

Kırmızı demir oksit (E172)

Sarı demir oksit (E172)

Baskı mürekkebi

Şellak glaze (Coccus Lacca adlı böcekten elde edilir)

Siyah demir oksit (E172)

Propilen glikol (E1520)

6.2 geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

Her biri 10 kapsül içeren alüminyum/alüminyum blisterler, 60 kapsül içeren ambalajlarda piyasaya sunulur.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kapsül içeriği ile temas edilmesi halinde eller hemen bol su ile yıkanmalıdır.

Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği’ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Boehringer Ingelheim İlaç Tic. A.Ş.

Esentepe Mah. Harman 1 Sok.

Nidakule Levent Apt. No:7/9/15

Şişli / İstanbul

Tel: (0 212) 329 1100

Faks: (0 212) 329 1101

8. ruhsat numarasi(lari)

2017 / 161

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 29.03.2017

Ruhsat yenileme tarihi: