NOVALGIN 500 MG/ML ORAL DAMLA - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

NOVALGİN 500 mg/mL oral damla

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Metamizol sodyum

500 mg

Her 1 mL’de;

Sodyum dihidrojen fosfat 2 H2O

5,7 mg

5,7 mg

2,25 mg

Sodyum monohidrojenfosfat 12 H2O

Sodyum sakarin

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Damla.

Berrak, sarı çözelti.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

– Yaralanma veya cerrahi sonrası akut şiddetli ağrı

– Kolik

– Tümör ağrısı

– Başka terapötik önlemlerin endike olmadığı diğer akut veya kronik şiddetli ağrı

– Diğer önlemlere yanıt vermeyen yüksek ateş

4.2 pozoloji ve uygulama şeklidoz ağrının veya ateşin şiddetine ve hastanın novalgi̇n’e reaksiyon hassasiyetine bağlıdır. öncelikli olarak ağrıyı ve ateşi kontrol edebilecek en düşük etkili doz tercih edilmelidir.

Çocuklarda ve 14 yaşına kadar adölesanlarda tek doz olarak vücut ağırlığının kg’ı başına 8–16 mg metamizol verilebilir. Ateş durumunda, çocuklar için genelde vücut ağırlığının kg’ı başına 10 mg yeterlidir. Yetişkinler ve 15 yaş ve üzerindeki adölesanlar (> 53kg) tek doz olarak 1.000 mg alabilirler. Maksimum günlük doza bağlı olarak, tek doz günde 4 kez, 6–8 saatlik aralarla alınabilir.

Oral kullanımı takiben 30 ila 60 dakikada belirgin bir etki beklenebilir.

Tek doz ve günlük maksimum doz önerileri aşağıdaki tabloda sunulmaktadır:

Ateş durumunda, çocuklar için genelde vücut ağırlığının kg’ı başına 10 mg metamizol dozu yeterli olmakla birlikte, alternatif olarak, vücut ağırlığı ve yaşa bağlı olarak aşağıdaki tek dozlar alınabilir.

Uygulamanın süresi rahatsızlığın yapısına ve şiddetine bağlıdır. NOVALGİN ile uzun süreli tedavi sırasında, diferansiyel kan sayımı da dahil olmak üzere düzenli kan sayımları gerçekleştiril­melidir.

Ağızdan alınır.

NOVALGİN’in farklı farmasötik formları mevcuttur. Uygulama yolu seçimi, istenilen terapötik etkiye ve hastanın durumuna bağlıdır. Çoğu vakada tatmin edici bir etki elde etmek için oral uygulama yeterlidir. Hızlı analjezik etki gerektiğinde ya da oral veya rektal uygulamanın endike olmadığı durumlarda intravenöz veya intramüsküler uygulama tavsiye edilir. Oral kullanımı takiben 30 ila 60 dakikada ve parenteral uygulamayı takiben yaklaşık 30 dakikada belirgin bir etki beklenebilir. Uygulama yolu tercih edilirken, ilacın parenteral uygulamasının anafilaktik veya anafilaktoid reaksiyonlarda risk artışı ile ilişkili olduğu dikkate alınmalıdır.

Damlaların bir miktar (yaklaşık yardım bardak) suyla karıştırılarak alınması önerilir.

Böbrek ya da karaciğer bozukluğu olan hastalarda, metamizolün eliminasyon hızı azaldığı için tekrarlanan yüksek dozlardan kaçınılmalıdır. Yalnızca, kısa süreli tedavi için dozun azaltılması gerekmez. Şiddetli böbrek ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda uzun dönemli tedavi ile ilgili olarak kazanılmış yeterli deneyim mevcut değildir.

Ateş durumunda, çocuklarda genellikle kg vücut ağırlığı başına 10 mg metamizol uygundur. Çocuklarda ve 14 yaşa kadar adolesanlarda tek doz, kg vücut ağırlığı başına 8 ila 16 mg metamizol sodyumdur.

Önerilen tekli dozlar ve maksimum günlük doz miktarı yukarıdaki tabloda verilmektedir.

Yaşlı hastalarda NOVALGİN metabolizması ürünlerinin eliminasyonunda gecikme olabileceğinden, doz azaltılmalıdır.

Genel sağlık durumu bozuk olan ve kreatinin klirensi düşük olan hastalarda, NOVALGİN metabolizması ürünlerinin eliminasyonunda gecikme olabileceğinden, doz azaltılmalıdır.

4.3 kontrendikasyonlar

hematopoietik sistem hastalıkları

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

NOVALGİN pirazolon türevi olan metamizol içerir ve nadir ancak yaşamı tehdit edici olabilen şok ve agranülositoz riski taşır (Bkz. Bölüm 4.8).

NOVALGİN’e karşı anafilaktoid reaksiyon gösteren hastalar, diğer narkotik olmayan analjeziklere karşı da aynı reaksiyonu gösterecek şekilde özellikle risk altındadırlar.

NOVALGİN’e karşı anafilaktik veya immünolojik kaynaklı reaksiyon gösteren hastalar (örneğin agranülositoz), diğer pirazolonlar ve pirazolidinlere karşı da aynı reaksiyonu gösterecek şekilde özellikle risk altındadırlar.

Diğer pirazolonlara, pirazolidinlere ve diğer narkotik olmayan analjeziklere anafilaktik veya başka bir immünolojik reaksiyon gösteren hastalarda, NOVALGİN’e de benzer şekilde reaksiyon gösterme riski yüksektir.

Agranülositoz:

Nötropeni (< 1.500 nötrofil/mm3) söz konusu olduğunda, tedavi derhal kesilmeli ve tam kan sayımı acil olarak kontrol edilmeli ve normal değerlere dönünceye değin izlenmelidir.

Tüm hastalara, aşağıdaki belirtilerden veya semptomlardan herhangi biri ortaya çıkarsa ilacı kesmeleri ve derhal doktorlarına danışmaları tavsiye edilmelidir: genel durumda beklenmedik bir bozulma (ateş, titreme, boğaz ağrısı, yutma güçlüğü gibi), kalıcı veya yeni ortaya çıkan ateş ve özellikle ağız, burun ve boğaz bölgesinde veya genital veya anal bölgede ağrılı mukoza değişikliklerinde NOVALGİN kullanımı derhal kesilmeli ve kan sayımı izlenmelidir (diferansiyel kan sayımı dahil). Laboratuvar testlerinin sonuçları beklenmeden tedavi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Trombositopeni

Deride ve mukoz membranlarda artan kanama eğilimi ve peteşi gibi trombositopeni belirtileri (bkz. bölüm 4.8) görülürse, NOVALGİN kullanımı derhal durdurulmalı ve kan sayımı izlenmelidir (diferansiyel kan sayımı dahil). Tedavi laboratuvar testlerinin sonuçlarını beklemeksizin durdurulmalıdır.

Pansitopeni:

Pansitopeni ortaya çıkması halinde tedavi hemen kesilmeli ve kan değerleri normale dönene kadar tam kan sayımı ile takip yapılmalıdır. Bütün hastalar, metamizol kullanımı sırasında kan diskrazisinin göstergesi olabilecek belirti ve semptomların (örn. genel kırıklık, enfeksiyon, düşmeyen ateş, çürükler, kanama, solukluk) görülmesi halinde hemen doktora başvurmaları konusunda uyarılmalıdır.

Ağır deri reaksiyonları:

Metamizol kullanımı sırasında Stevens-Johnson Sendromu (SJS) ve Toksik Epidermal Nekroliz (TEN) gibi yaşamı tehdit eden deri reaksiyonları bildirilmiştir. SJS veya TEN belirti veya semptomlarının (genellikle içi sıvı dolu kabarcıklar veya mukoza lezyonlarının eşlik ettiği, giderek şiddetlenen deri döküntüleri gibi) gelişmesi halinde metamizol tedavisi hemen kesilmeli ve bir daha hiçbir zaman yeniden uygulanmamalıdır. Hastalar belirti ve bulgular konusunda bilgilendirilmeli ve özellikle tedavinin ilk haftalarında deri reaksiyonları yönünden sıkı takibe alınmalıdır.

Anafilaktik / anafilaktoid reaksiyonlar:

Uygulama yolu seçilirken parenteral uygulamanın anafilaktik/a­nafilaktoid reaksiyonlar açısından daha yüksek bir risk taşıdığı göz önüne alınmalıdır.

Özellikle aşağıdaki hastalar metamizole karşı olası şiddetli anafilaktoid reaksiyonlar açısından özel bir risk altındadırlar (bkz. bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar).

Anafilaktik şok esas olarak duyarlı hastalarda ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle, astımlı ya da atopik hastalarda metamizol kullanımı özel dikkat altında uygulanmalıdır.

İzole hipotansif reaksiyonlar

Metamizol uygulaması izole hipotansif reaksiyonlara neden olabilir (bkz. bölüm 4.8). Bu reaksiyonlar muhtemelen doza bağımlıdır ve daha çok parenteral uygulamadan sonra ortaya çıkma eğilimindedir. Aşağıda belirtilen durumlarda da bu tür şiddetli hipotansif reaksiyonların görülme riski artmaktadır:

Bu tür hastalarda metamizol endikasyonu özel bir hassasiyetle belirlenmelidir; eğer bu koşullar altında NOVALGİN uygulanacaksa, sıkı bir medikal gözetim gerekir. Hipotansif reaksiyon riskini azaltmak için koruyucu önlemler (örn. dolaşım stabilizasyonu) gerekli olabilir.

Metamizol, şiddetli koroner kalp hastalığı ya da beyni besleyen kan damarları stenozları olan hastalar gibi, kan basıncının düşürülmesinden muhakkak kaçınılması gereken hastalarda yalnızca yakından hemodinamik izleme altında kullanılmalıdır.

NOVALGİN böbrek ya da karaciğer bozukluğu olan hastalarda, yalnızca ciddi bir fayda- risk analizi yapıldıktan sonra ve gerekli önleyici tedbirler alınarak kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

NOVALGİN damla her 1ml’sinde (20 damla) 34,52 mg sodyum içerir. Bu, Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından bir yetişkin için önerilen günlük maksimum 2 g’lık sodyum alımının yaklaşık % 1,7’sine eşdeğerdir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Metamizol serum siklosporin seviyelerini düşürebilir. Bu nedenle NOVALGİN ile eş zamanlı kullanıldığında bu değerler takip edilmelidir.

NOVALGİN klorpromazinle birlikte kullanıldığında ağır hipotermi oluşabilir.

Pirazolonlar ile oral antikoagülanlar, kaptopril, lityum ve triamteren arasında etkileşimler olduğu ve kombine kullanımda antihipertansi­flerin ve diüretiklerin etkinliğinin değiştiği bilinmektedir. Metamizolün bu etkileşimlere ne düzeyde neden olduğu bilinmemektedir.

Metotreksata metamizol eklenmesi, özelikle yaşlı hastalarda metotreksatın hematotoksisitesini artırabilir. Bu nedenle bu kombinasyondan kaçınılmalıdır.

Metamizol eş zamanlı alındığında asetilsalisilik asidin (aspirin) trombosit agregasyonu üzerindeki etkisini azaltabilir. Bu nedenle bu kombinasyon kardiyoproteksiyon amacıyla düşük doz aspirin kullanan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Metamizol bupropion kan konsantrasyon­larının düşmesine yol açabilir. Bu nedenle metamizol ve bupropionun eş zamanlı kullanımında dikkatli olunması önerilir.

Laboratuvar testleriyle etkileşim

Metamizol kullanan hastalarda, Trinder/Trinder-benzeri reaksiyonların kullanıldığı laboratuvar testleri (örneğin kreatinin, trigliseritler, HDL kolesterol ve ürik asit serum seviyelerini ölçmek için yapılan testler) ile etkileşim bildirilmiştir.

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: 1. ve 2. trimesterde c, 3. trimesterde x’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

1. ve 2. trimester:

Metamizol’ün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

NOVALGİN gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

3. trimester:

Metamizol’ün gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

Metamizol gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir. Metamizol gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

İlk trimesterde (n = 568) metamizole maruz kalan gebe kadınlara dair yayınlanan verilere göre, teratojenik veya embriyotoksik etkilere ilişkin bir kanıt saptanmamıştır. Seçili vakalarda, başka tedavi seçeneği olmadığında, birinci ve ikinci trimesterde tek doz metamizol kullanımı kabul edilebilir. Ancak genel olarak, birinci ve ikinci trimesterde metamizol kullanılması önerilmez. Üçüncü trimesterde metamizol kullanımı fetotoksisite (böbrek yetmezliği ve duktus arteriozus konstriksiyonu) ile ilişkilidir ve bu nedenle metamizol kullanımı gebeliğin üçüncü trimesterinde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Üçüncü trimesterde yanlışlıkla metamizol kullanılması durumunda amniyotik sıvı ve duktus arteriozus ultrason ve ekokardiyografi ile kontrol edilmelidir. Metamizol prostaglandin sentezinin sadece zayıf bir inhibitörü olmasına rağmen, fetal ve maternal trombosit agregasyonundaki azalmaya bağlı perinatal komplikasyon olasılığı göz ardı edilemez.

Metamizol, plasenta bariyerini geçer. Hayvanlarda metamizol üreme toksisitesini indüklemiş ancak teratojenite göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Metamizolün parçalanma ürünleri kayda değer miktarda anne sütüne geçer ve emzirilen bebek için risk göz ardı edilemez. Özellikle emzirme döneminde tekrarlı şekilde metamizol kullanımından kaçınılmalıdır. Tek bir metamizol uygulaması durumunda, annelerin dozdan sonra 48 saat boyunca sütlerini sağmaları ve atmaları önerilir.

Hayvanlarda metamizol üreme toksisitesine neden olmaktadır.

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Önerilen dozaj sınırları içinde konsantrasyon ve reaksiyon yeteneği üzerinde bilinen herhangi bir istenmeyen etki yoktur. Ancak yine de, tedbir amaçlı olarak en azından yüksek dozlarda, konsantrasyon ve reaksiyon yeteneğinin bozulabileceği göz önünde bulundurulmalı ve araç ya da makine kullanımından ve diğer riskli aktivitelerden kaçınılmalıdır (özellikle de alkol kullanımı söz konusu ise).

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Advers ilaç reaksiyonları aşağıdaki sıklık derecesine göre belirtilmiştir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Seyrek: Lökopeni

Çok seyrek: Ölümle sonuçlanabilen agranülositoz, trombositopeni.

Bilinmiyor: Aplastik anemi, ölümle sonuçlanabilen pansitopeni

Bunlar, daha önce hiçbir komplikasyon olmaksızın birçok kez NOVALGİN kullanılmış olmasına rağmen yine de oluşabilir.

Bunlar nadir endikasyonlardır ve NOVALGİN bir haftadan daha uzun süre kullanıldığında agranülositoz riski artabilir.

Bu reaksiyon doza bağlı değildir ve tedavi sırasında herhangi bir zamanda oluşabilir. Agranülositozun tipik belirtileri yüksek ateş, titreme, boğaz ağrısı, yutkunma güçlüğü ve ağız, burun, boğaz ve genital veya anal bölgede inflamasyondur. Ancak, antibiyotik tedavisi uygulanan hastalarda agranülositozun tipik belirtileri minimal düzeyde olabilir. Lenf nodlarında veya dalakta büyüme düşüktür ya da büyüme söz konusu değildir. Eritrosit sedimentasyon hızı çok artmıştır, granülositler belirgin derecede azalmış ya da tümüyle yok olmuştur. Her zaman olmamakla beraber genel olarak, hemoglobin, kırmızı hücreler ve trombosit değerleri normaldir (Bkz. Bölüm 4.4).

İyileşme için tedavinin derhal kesilmesi elzemdir. Dolayısıyla hastanın genel durumu beklenmedik biçimde kötüleşir, ateşi düşmez ya da yeniden yükselirse veya özellikle ağız, burun ve boğazda olmak üzere mukoz membranlarda ağrılı değişiklikler gözlemlenirse, diagnostik laboratuvar araştırma sonuçlarını beklemeksizin NOVALGİN tedavisinin, derhal kesilmesi kesin bir şekilde önerilmektedir.

Deri ve mukoz membranlarda kanamaya eğilim ve peteşi trompositopeninin tipik belirtilerindendir.

Pansitopeni durumunda, tedavi derhal durdurulmalı ve normal değerlere dönünceye kadar tam kan sayımı takibi yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Seyrek: Anafilaktik/a­nafilaktoid reaksiyonlar*

Çok seyrek: Analjezik kaynaklı astım sendromu. Analjezik astım sendromu olan hastalarda, bu intolerans reaksiyonları tipik olarak astım atakları şeklinde görülür.

Bilinmiyor: Anafilaktik şok

Bu reaksiyonlar özellikle parenteral uygulama sonrasında oluşabilir, şiddetli ve yaşamı tehdit eder bir hal alabilir ve bazen ölümle sonuçlanabilir. Bu reaksiyonlar NOVALGİN daha önce defalarca hiçbir şikayete yol açmadan kullanılmış olsa bile ortaya çıkabilir.

Bu tür reaksiyonlar; metamizol uygulamasından hemen sonrasında ya da saatler sonra ortaya çıkabilir. Ancak buradaki olağan durum; uygulamadan sonraki ilk bir saat içinde reaksiyonun oluşmasıdır.

Daha hafif reaksiyonlar tipik olarak kutanöz ve mukozal semptomlar (kaşınma, yanma, kızarma, ürtiker, kabartılar gibi), dispne ve daha az sıklıkla gastrointestinal şikayetler halinde ortaya çıkar.

Bu hafif reaksiyonlar zamanla jeneralize ürtiker, şiddetli anjiyoödem (hatta larinksi de kapsayacak şekilde), şiddetli bronkospazm, kardiyak aritmiler, kan basıncında düşüş (bazen öncesinde kan basıncı artışıyla) ve dolaşım şoku ile şiddetli formlara ilerleyebilir. Dolayısıyla eğer cilt reaksiyonları gelişirse, NOVALGİN tedavisi derhal durdurulmalıdır.

Bilinmiyor: Kounis sendromu

Yaygın olmayan: Uygulama esnasında ya da uygulama sonrası hipotansif reaksiyonlar (muhtemelen farmakolojik kaynaklı olan ve anafilaktik/a­nafilaktoid reaksiyonun diğer belirtilerini içermeyen). Bu tipte bir reaksiyon kan basıncında ciddi olabilecek bir düşüşe neden olabilir. Hızlı enjeksiyon bu gibi hipotansif reaksiyon oluşma riskini arttırır.

Yüksek ateş durumunda, aşırı duyarlılık reaksiyonunun herhangi bir başka belirtisi olmaksızın, kan basıncında doza bağlı olarak kritik bir düşüş de oluşabilir.

Bilinmiyor: Gastrointestinal kanama vakaları bildirilmiştir.

Yaygın olmayan: Sabit ilaç erüpsiyonları

Seyrek: Döküntü (örn. makülopapülöz döküntü)

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu ya da Toksik Epidermal Nekroliz (tedaviyi durdurunuz, Bkz. Bölüm 4.4).

Çok seyrek: Böbrek fonksiyonunda akut kötüleşme, çok nadir olarak oligüri, anüri veya proteinüri, ve/veya akut böbrek yetmezliği gelişebilir, akut interstisyel nefrit

Bazen idrarda kırmızı renklenme gözlenmiştir; bu, düşük konsantrasyonda bulunan bir metabolite (rubazonik asit) bağlı olabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirilmesi gerekmektedir e-posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler:

Akut doz aşımı sonrası bulantı, kusma, abdominal ağrı, böbrek fonksiyon bozukluğu/akut böbrek yetmezliği (örn. interstisyel nefrite bağlı olarak) ve daha nadir olarak merkezi sinir sistemi semptomları (baş dönmesi, somnolans, koma, nöbetler), kan basıncında düşüş veya bazen şok ve kardiyak aritmiler (taşikardi) bildirilmiştir. Çok yüksek dozlardan sonra, rubazonik asit atılımı sonucu idrar rengi kırmızıya dönebilir.

Tedavi:

Metamizolün bilinen spesifik bir antidotu yoktur. Eğer ilaç yeni alınmışsa, etkin maddelerin daha fazla sistemik emilimini sınırlamak amacıyla primer detoksifikasyona yönelik (örn. gastrik lavaj) ya da emilimi azaltıcı (örn. aktif kömür) önlemler alınabilir. İlacın ana metaboliti (4-N-metilaminoanti­pirin) diyaliz, hemofiltrasyon, hemoperfüzyon ya da plazma filtrasyonu yoluyla elimine edilebilir.

Zehirlenme tedavisi ve ciddi komplikasyonların önlenmesi, genel ve spesifik olarak yoğun medikal takip ve tedavi gerektirir.

Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları (şok) oluşması durumda derhal alınması gereken tedbirler: İlk belirtiler görüldüğünde (örn. ürtiker ve ciltte kızarma, huzursuzluk, baş ağrısı, terleme, bulantı gibi kutanöz reaksiyonlar), enjeksiyon durdurulmalıdır. Kanül damarda bırakılır veya damar giriş açılır. Baş ve üst gövdeyi alçaltmak, solunum yolu sağlamak ve oksijen uygulamayı içeren genel acil durum tedbirlerine ilave olarak, sempatomimetikler, volüm değiştirme veya glukokortikoidlerin kullanımı gerekli olabilir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sinir Sistemi, Analjezikler, Diğer Analjezik ve Antipiretikler, Pirazolonlar

ATC Kodu: N02BB02

Metamizol analjezik, antipiretik ve antispazmodik özellikleri olan bir pirazolon türevidir.

Etki mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Bazı araştırmaların sonuçları metamizol ve ana metabolitinin (4-N-metilaminoanti­pirin) kombine bir santral ve periferik etki modeline sahip olabileceğini göstermektedir.

5.2 farmakokinetik özellikler

Metamizol ve metabolitlerinin farmakokinetiği tam olarak açık değildir. Fakat aşağıdaki bilgiler verilebilir:

Emilim: Oral uygulamadan sonra metamizol tamamen aktif metaboliti olan 4-N-

metilaminoanti­pirine (MAA) hidrolize olur. Metamizolün ana metaboliti MAA, karaciğerde oksidasyon, demetilasyon ve ardından asetilasyon ile daha fazla metabolize edilir. MAA’nın mutlak biyoyararlanımı yaklaşık olarak %90’dır ve oral uygulama sonrası intravenöz uygulamaya oranla biraz daha yüksektir. Metamizol besinlerle birlikte alındığında MAA’nın farmakokinetiği fark edilir bir değişikliğe uğramaz.

Biyotransforma­syon: Klinik etkiyi temel olarak MAA ve bir dereceye kadar da 4-aminoantipirin (AA) sağlar. AA’nın EAA değerleri MAA’nın EAA değerinin yaklaşık %25’ini oluşturur. 4-N-asetilaminoan­tipirin (AAA) ve 4-N-formilaminoan­tipirin (FAA) gibi metabolitlerin klinik etkileri yok gibi görünmektedir. Tüm metabolitler için lineer olmayan bir farmakokinetik gözlenir. Bu bulgunun klinik önemi hakkında bir yargıya varılabilmesi için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Kısa dönemli tedavide metabolitlerin birikiminin fazla bir klinik anlamı yoktur.

Dağılım: Proteine bağlanma düzeyleri MAA için %58, AA için %48, FAA için %18 ve AAA için %14’dür. Bir intravenöz doz sonrası metamizolün plazma yarılanma ömrü yaklaşık 14 dakikadır. Metamizol plasenta bariyerini geçer. Metabolitleri emziren annelerin sütüne geçer.

Eliminasyon: Radyoaktif işaretli intravenöz dozun yaklaşık %96’sı idrar, yaklaşık %6’sı ise feçes yoluyla atılır. Tek bir oral dozdan sonra metabolitlerin %85’i idrarla atılmış ve bunun %3±%1’i MAA, %6±%3’ü AA, %26±%8’i AAA ve %23±%4’ü FAA’dan oluşmuştur. 1 g’lık tek bir oral metamizol dozundan sonra renal klerens MAA için 5 ml±2 ml/dk., AA için 38 ml±1 ml/dk., AAA için 61 ml±8ml/dk., ve FAA için 49 ml±5 ml/dk olmuştur. Aynı dozdan sonraki plazma yarılanma ömürleri de MAA için 2,7±0,5 saat, AA için 3,7±1,3 saat, AAA için 9,5±1,5 saat ve FAA için 11,2±1,5 saat olmuştur.

Metamizol metabolitleri anne sütüne geçerler.

Doğrusallık/doğru­sal olmayan durum: Tüm metabolitler için lineer olmayan bir farmakokinetik gözlenir. Bu bulgunun klinik önemi hakkında bir yargıya varılabilmesi için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastaların tedavisinde EAA 2–3 kat artar. Karaciğer sirozu olan hastalarda, tek doz oral uygulama sonrasında MAA ve FAA’nın yarılanma ömrü yaklaşık 3 kat artarken AA ve AAA’nın yarılanma ömürleri aynı dereceye yükselmez. Bu hastalarda yüksek dozlardan kaçınılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda metabolitlerin eliminasyonu yetişkinlerdekinden daha hızlıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer sirozu olan hastalarda, tek dozluk oral uygulama sonrasında, MAA ve FAA’nın yarılanma ömrü 3 kat artmıştır, ancak AA ve AAA’daki artış bu kadar belirgin olmamıştır. Bu hastalarda yüksek dozlardan kaçınılmalıdır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu bozulmuş olan hastalara ait mevcut veriler bazı metabolitler için (AAA ve FAA) eliminasyonun azaldığını göstermektedir. Bu hastalarda yüksek dozlardan kaçınılmalıdır.

Biyoyararlanım:

1987’de 12 gönüllü ile gerçekleştirilen, damlanın referans ürünle (2 dakikalık IV uygulama) karşılaştırıldığı bir biyoyararlanım araştırmasında, 4-MAA için aşağıdaki sonuçlar gösterilmiştir:

(Değerler ortalama ve standart sapma olarak gösterilmektedir)

Oral solüsyonun 4-MAA plazma konsantrasyonu için EAA ile ölçülen mutlak biyoyararlanımı %81 olmuştur.

Şekil 3: Konsantrasyon-zaman grafiğinde ortalama plazma eğrilerinin referans ürünle karşılaştırılması

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Kronik toksisite:

Farklı hayvan türlerinde subkronik ve kronik toksisite çalışmaları gerçekleştiril­miştir. Sıçanlarda 6 ay süreyle günlük 100–900 mg/kg vücut ağırlığı dozunda metamizol uygulanmıştır. En yüksek dozda (900 mg/kg), 13. haftadan sonra retikülositlerde ve Heinz cisimciklerinde artış saptanmıştır.

Köpeklerde 6 ay süreyle günlük 30–600 mg/kg vücut ağırlığı dozlarında metamizol uygulanmıştır. Günde 300 mg/kg dozlarından itibaren, doza bağlı hemolitik anemi ve böbrek ve karaciğer işlevlerinde bozulma gözlenmiştir.

In vitro ve in vivo deneyler, aynı test sistemlerinde metamizol için çelişkili sonuçlar vermiştir.

Karsinojenite:

Sıçanlarda yapılan uzun süreli çalışmalarda karsinojenik potansiyeli gösteren bir bulguya rastlanmamıştır. Uzun süreli üç çalışmadan ikisinde, yüksek dozlarda karaciğer hücreli adenomlarda artış bildirilmiştir.

Üreme toksisitesi:

Sıçan ve tavşanlarda yapılan embriyotoksisite çalışmalarında teratojenik potansiyel gösterilmemiştir.

Tavşanlarda, maternal toksisite göstermeyen 100 mg/kg/gün dozunda letal etkiler bildirilmiştir. Sıçanlarda fatal embriyotoksik etkiler, maternal toksisite gözlenen doz aralığında ortaya çıkmıştır. Sıçanlarda 100 mg/kg/gün’ün üzerindeki dozlar, gestasyon süresinde uzama ve doğum sürecinde bozulmayla beraber, yavrularda mortalite artışına neden olmuştur.

Fertilite testlerinde, 250 mg/kg/gün’ün üzerindeki dozlarda döl veren jenerasyonun gebelik oranında hafif bir azalma gösterilmiştir. F1 jenerasyonun fertilitesi etkilenmemiştir.

Metamizol metabolitleri anne sütüne geçmektedir. Emzirenlerdeki etkilerine dair bir bilgi mevcut değildir.

6. farmasöti̇k özelli̇kleri̇

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Sodyum dihidrojen fosfat 2 H2O

Sodyum monohidrojenfosfat 12 H2O

Sodyum sakarin

Esans Halb & Halb

Arıtılmış su

6.2 geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 raf ömrü

36 ay

6.4 saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

NOVALGİN damla 500 mg/mL: 10 ml’lik şişede ambalajlanmıştır.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “ambalaj ve ambalaj atıklarının kontrolü yönetmelik”’lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Opella Healthcare Tüketici Sağlığı A.Ş.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

193 Apt Blok. No:193 İç Kapı No:16

Şişli-İstanbul

Tel: (0212) 339 10 00

Faks: (0212) 339 59 80

8. ruhsat numarasi(lari)

2021/352

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ /ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 30/09/2021

Ruhsat yenileme tarihi: