NORVIR 80 MG/ML ORAL SOLÜSYON - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

NORVİR80 mg/ml Oral Solüsyon

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin madde:

Her 1 ml oral solüsyon 80 mg ritonavir içerir.

Yardımcı maddeler:

Alkol (%43.2 h/h)

Propilen glikol (%26.0 h/h)

Polioksil 35 Kastor Yağı (%10.5 a/h)

Gün Batımı Sarısı (E110) (%0.01 a/h)

Yardımcı maddelerin tam listesi için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Oral çözelti

Çözelti uygulamada oral uygulamaya yönelik berrak, turuncu bir çözeltidir.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

Ritonavir, diğer antiviral ajanlar ile kombine olarak HIV-1 enfeksiyonlu hastaların tedavisinde endikedir (yetişkinler, yaşlılar, 2 yaş ve üstü pediyatrik hastalarda).

4.2 pozoloji ve uygulama şekli

Ritonavir HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli doktorlar tarafından uygulanmalıdır.

Norvir solüsyon oral yoldan verilir ve tercihen yemekle birlikte alınmalıdır.

Bir farmakokinetik güçlendirici olarak uygulanan ritonavir

Ritonavir proteaz inhibitörü (PI) diğer ilaçlarla birlikte farmakokinetik güçlendirici olarak uygulandığında ilgili PI’nin Kısa Ürün Bilgisi(KÜB) dikkatle incelenmelidir.

Aşağıdaki HIV-1 PI’lerinin, belirtilen dozlarda, bir farmasötik güçlendirici olarak ritonavir ile birlikte kullanılması onaylanmıştır.

Yetişkinler:

Amprenavir 600 mg (günde iki defa) ile ritonavir 100 mg (günde iki defa)

Atazanavir 300 mg (günde 1 defa) ile ritonavir 100 mg (günde 1 defa)

Fosamprenavir 700 mg (günde iki defa) ile ritonavir 100 mg (günde iki defa)

Lopinavir ile birlikte formüle edilmiş ritonavir (lopinavir/ri­tonavir) 400 mg/100 mg veya 800 mg/200 mg

İlk tedavi 7 gün boyunca, sakinavir 500 mg günde iki defa ile ritonavir 100 mg günde iki defa. Daha sonra sakinavir 1000 mg (günde iki defa) ile ritonavir 100 mg (günde iki defa) (daha önce antiretroviral tedavi almamış hastalarda)

Tipranavir 500 mg (günde iki defa ile ritonavir 200 mg (günde iki defa) ritonavir ile birlikte tipranavir daha önce tedavi almamış hastalarda kullanılmamalıdır.

Darunavir 600 mg günde iki defa ile ritonavir 100 mg (günde iki defa) (daha önce antiretroviral tedavi almış hastalarda). Bazı antiretroviral tedavi uygulanan hastalarda, darunavir 800 mg (günde bir defa) ile ritonavir 100 mg (günde bir defa) kullanılabilir. Daha önce antiretroviral tedavi almış hastalarda günlük doz bilgisi için darunavir KÜB’ne bakınız.

Darunavir 800 mg (günde bir defa) ile ritonavir 100 mg (günde bir defa) (daha önce antiretroviral tedavi almamış hastalarda).

Çocuklar:

İki yaş ve üstündeki çocuklar için ritonavir önerilmektedir. Başka dozaj önerileri için ritonavir ile birlikte uygulanması onaylamış bulunan diğer Proteaz İnhibitörlerinin (KÜB)’lerine bakınız. Güvenlilik ve etkililik çalışmalarına ait yeterli veri bulunmadığından NORVİR’in 2 yaşın altındaki çocuklara verilmesi önerilmez.

Böbrek bozuklukları:

Ritonavir primer olarak karaciğerden metabolize edildiğinden, ritonavir, birlikte uygulandığı spesifik PI’ne bağlı olarak, renal yetersizliği olan hastalarda farmakokinetik bir güçlendirici olarak dikkatle kullanımı uygun olabilir. Ancak, ritonavirin renal klerensi ihmal edilebilir düzeyde olduğundan, renal yetersizliği olan hastalarda toplam klerensinde azalma olması beklenmemektedir. Renal yetersizliği olan hastalarda spesifik doz bilgisi için, birlikte uygulanan proteaz inhibitörünün KÜB’üne başvurulmalıdır.

Karaciğer bozuklukları:

Ritonavir dekompanse karaciğer hastalığı bulunan hastalara bir farmakokinetik güçlendirici olarak verilmemelidir ( Bakınız bölüm 4.3). Dekompanse olmayan, stabil, şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda (Child Pugh Derecesi C) farmakokinetik çalışmalar mevcut olmadığından, birlikte uygulanan PI düzeylerinde artış olabileceğinden, ritonavir farmakokinetik bir güçlendirici olarak kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda bir farmakokinetik güçlendirici olarak ritonavir kullanımı için spesifik öneriler ritonavir ile birlikte uygulanan PI’ne bağlıdır. Bu hasta popülasyonunda spesifik doz bilgisi için, birlikte uygulanan proteaz inhibitörünün KÜB’ü incelenmelidir.

Bir antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavir:

Yetişkinler: NORVİR solüsyonun önerilen dozajı günde iki defa ağız yoluyla 600 mg’dır (7.5 ml).

Tedaviye başlarken ritonavir dozunun kademeli olarak artırılması toleransın artmasına yardımcı olabilir. Tedaviye, üç günlük bir dönemde günde iki defa 300 mg (3,75 ml) ile başlanmalı ve 14 günden uzun olmayacak şekilde doz iki günlük aralarla, günde iki defa 100 mg (1,25 ml) artırılarak 600 mg’a kadar çıkılmalıdır. Hastalar günde iki defa 300 mg doz rejimini 3 günden daha uzun süre uygulamamalıdırlar.

Çocuklar (2 yaş ve üstü):

Çocuklarda önerilen NORVİR dozajı ağız yoluyla günde iki defa 350 mg/m olup günde iki defa 600 mg dozu aşılmamalıdır. NORVİR 250 mg/m dozunda başlanarak doz 2–3 günlük aralıklarla günde iki defa 50 mg/m artırılmalıdır (lütfen NORVİR 80 mg/ml oral solüsyon KÜB’üne bakınız)

Pediyatrik Dozaj Kılavuzu

Vücut yüzey alanı aşağıdaki denklem ile hesaplanabilir: BSA (m ) = \ (Bov (cm) X Ağırlık (kg) / 3600)

Yukarıdaki tabloya dahil edilmemiş ara vücut düzey alanları için dozlar aşağıdaki denklem kullanılarak hesaplanabilir:

Uygulanacak hacmin (ml cinsinden) hesaplanması için, vücut yüzey alanı 250 mg/m2’lik doz için 3.1; 300 mg/m2’lik doz için 3.8 ve 350 mg/m2’lik bir doz için 4.4’lük bir faktör ile çarpılmalıdır.

Ritonavir oral çözelti ayrıca propilen glikol de içermektedir (%26.0 h/h). Ritonavir oral çözelti de dahil olmak üzere, bebeklere verilecek tüm ilaçlarda toplam alkol ve propilen glikol miktarları bu yardımcı maddelerden kaynaklanacak toksisitenin engellenmesi için hesaba katılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Özel Popülasyona ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon

Güvenlilik ve etkililik ile ilgili verilerinin eksikliği nedeniyle, NORVİR’in 2 yaşın altındaki çocuklara verilmesi önerilmez.

Böbrek bozuklukları

Bugün için, bu hasta popülasyonuna spesifik veriler bulunmadığından, spesifik dozaj önerilmesi mümkün değildir. Ritonavirin renal klerensi ihmal edilebilir düzeyde olduğundan, renal yetersizliği olan hastalarda toplam vücut klerensinde azalma beklenmemektedir. Ritonavir büyük ölçüde proteine bağlandığından, hemodiyaliz ya da periton diyalizi ile anlamlı ölçüde uzaklaştırılması mümkün değildir.

Karaciğer bozuklukları

Ritonavir temelde karaciğer tarafından metabolize ve elimine edilmektedir. Farmakokinetik veriler hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanmasının gerekli olmadığını göstermektedir (bkz bölüm 5,2). Ritonavir şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz bölüm 4.3).

Geriyatrik popülasyon

Farmakokinetik veriler yaşlı hastalar için dozun ayarlanmasının gerekli olmadığını göstermiştir (Bkz bölüm 5.2).

Norvir solüsyonunun acı tadı çikolatalı süt ile karıştırılırsa hafifleyebilir.

4.3 kontrendikasyonlar

NORVİR Oral Solüsyon, ritonavire veya içinde bulunan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

Ritonavir dekompanse karaciğer yetersizliği olan hastalarda farmakokinetik güçlendirici veya antiretroviral ajan olarak verilmemelidir.

İn vitro ve in vivo çalışmalar ritonavirin CYP3A ve CYP2D6 aracılı biyotransformasyon reaksiyonları için kuvvetli bir inhibitör olduğunu kanıtlamıştır.

Aşağıda belirtilen ilaçlar ritonavir ile birlikte kullanıldığında kontrendikedir ve aksi belirtilmedikçe, kontrendikasyonlar, ritonavirin birlikte uygulanan ilacın metabolizmasını inhibe etme potansiyeline ve bunun sonucunda birlikte uygulanan ilaca fazla maruz kalınması ile klinik olarak anlamlı istenmeyen etkilerin oluşması riskine bağlıdır.

Ritonavirin enzimi modüle edici etkisi doza bağımlı olabilir. Bazı ürünler için, kontrendikasyonlar ritonavir bir antiretroviral ajan olarak kullanılmasının bir farmakokinetik güçlendirici (ör. rifabutin ve vorikonazol) olarak kullanılmasına oranla daha ilgili olabilir.

Blonanserinle ilişkili bilinen nörolojik ve diğer toksisitelerin sıklığı veya şiddeti potansiyel artışla sonuçlanabilir.

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Ritonavir HIV-1 enfeksiyonu ya da AIDS hastalığını tedavi etmez. Ritonavir veya diğer antiretroviral ilaçları kullanan hastalarda fırsatçı enfeksiyonlar veya HIV-1’in diğer komplikasyonları gelişmeye devam edebilir.

Antiretroviral tedavi ile yapılan etkili viral süpresyonun cinsel temas yoluyla bulaşma riskini önemli ölçüde azalttığı kanıtlanırken, rezidüel risk göz ardı edilemez. Bulaşma riskinin önlenmesi için ulusal kılavuzlar doğrultusunda tedbirler alınmalıdır.

Uyarılar

Bir antiretroviral madde veya bir farmakokinetik güçlendirici olarak kullanılan ritonavir

Kronik diyare veya malabsorpsiyonlu hastalar

Diyare meydana geldiğinde yakından izlem önerilir. Ritonavir tedavisi sırasında, göreceli olarak sık görülen diyare ritonavir veya diğer birlikte kullanılan ilaçların emilim veya etkililiğini (azalan uyum nedeniyle) bozabilir. Ritonavir kullanımı ile ilişkilendirilen ciddi sürekli kusma ve/veya diyare ayrıca renal fonksiyonu da bozabilir. Renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilmektedir.

Hemofili

PI’leriyle tedavi edilen tip A ve B hemofili hastalarında spontan deri hematomları ve hemartrozları dahil kanama artışı rapor edilmiştir. Bazı hastalarda ilave faktör VIII verilmiştir. Bildirilen olguların yarısından fazlasında PI’leriyle tedaviye devam edilmiş veya tedavi kesilmişse yeniden başlanmıştır. Etki mekanizması açıklanmış değilse de nedensel bir ilişki olduğu düşünülmüştür. Bu nedenle, hemofili hastaları kanama artışı olasılığının farkında olmalıdırlar.

Diabetes mellitus ve hiperglisemi

PI’leri alan HIV ile enfekte hastalarda yapılan pazarlama sonrası çalışmalarda yeni diyabet gelişimi, hiperglisemi veya mevcut diabetes mellitusun alevlenmesi bildirilmiştir. Bu hiperglisemi olgularından bazıları şiddetli olmuştur ve bazı olgular ketoasidoz ile birliktedir. Birçok hastada başka tıbbi durumlar da bulunmakta olup bazılarının insülin veya oral antidiyabetik ilaçlarla tedavi edilmesi veya bu ajanların dozlarının ayarlanması gerekmiştir.

Yağ dağılımında değişme

HIV hastalarında antiretroviral kombinasyon tedavisi (CART) vücut yağının dağılımında değişim ile (lipodistrofi) ilişkilendiril­miştir. Bu durumun uzun süreli sonuçları henüz bilinmemektedir. Mekanizmalara ilişkin bilgiler eksiktir. Viseral lipomatoz, PI’ler, lipoatrofi ve nükleozid ters transkriptaz inhibitörleri (NRTI’lar) arasında bağlantı olduğu hipotezi kurulmuştur. Yaşlılık gibi bireysel faktörler daha uzun süre antiretroviral tedavi süresi gibi ilaçla ilişkili faktörler ve buna bağlı metabolik bozukluklar, daha yüksek lipodistrofi riski ile ilişkilendiril­miştir. Klinik muayene, yağ dağılımındaki değişimin fiziksel belirtilerinin değerlendirilmesini içermelidir. Açlık serum lipid ve kan glukozu ölçümü yapılmalıdır. Lipid bozuklukları klinik açıdan uygun biçimde tedavi edilmelidir (Bkz bölüm 4.8).

Pankreatit

Pankreatiti düşündüren klinik semptomlar (bulantı, kusma, abdominal ağrı) veya laboratuar değerlerinde anormallikler (artan serum lipaz veya amilaz değerleri) görülmesi durumunda pankreatit göz önüne alınmalıdır. Bu belirti veya semptomların görüldüğü hastalar değerlendirilmeli ve pankreatit tanısı konulursa NORVİR tedavisi kesilmelidir (bkz bölüm 4.8).

İmmün Reaktivasyon Sendromu

Antiretroviral tedavi kombinasyonun (CART) başlangıç fazı sırasında, şiddetli immün yetmezliği olan HIV-enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşı bir inflamatuvar tepki ortaya çıkabilir ve bu durum ciddi klinik koşullara veya semptomlarda alevlenmeye neden olabilir. Tipik şekilde bu reaksiyonlar CART kullanımına başlanmasından sonraki ilk birkaç hafta veya ayda gözlenmiştir. İlgili örnekler; sitomegalovirüs retiniti, jeneralize ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve pnömosistis jiroveci pnömonidir. Tüm inflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedavi uygulanmalıdır.

İmmun rekonstitusyon sırasında, otoimmun hastalıklar (Grave’s hastalığı, polimiyosit ve Guillain-Barre sendromu gibi) bildirilmiştir. Ancak zamanı daha fazla değişkendir ve tedavi başladıktan aylar sonra ortaya çıkabilir.

Karaciğer hastalığı

Ritonavir, dekompanse karaciğer hastalığı bulunan kişilere, verilmemelidir. Dekompanse olmayan, stabil, şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalar (Child Pugh Derecesi C) için bölüm 4.2’ye bakınız. Kronik hepatit B veya C bulunan veya antiretroviral kombinasyon tedavisi gören hastalarda, şiddetli ve potansiyel ölümcül hepatik yan etki riski artmaktadır. Hepatit B veya C hastaları için eşzamanlı antiviral tedavi kullanılması durumunda bu ilaçlar için ilgili KÜB’e bakınız.

Kronik aktif hepatit dahil önceden karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda antiretroviral kombinasyon tedavisi sırasında karaciğer fonksiyonu anomalilerinin sıklığı artmakta olup bu hastalar standart uygulamaya göre izlenmelidir. Bu hastalarda kötüleşen karaciğer hastalığı kanıtları mevcutsa tedaviye ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Böbrek bozuklukları

Ritonavirin renal klerensi ihmal edilebilir düzeyde olduğundan, renal yetersizliği olan hastalarda toplam vücut klerensinde azalma beklenmemektedir. Renal yetersizliği olan hastalarda spesifik doz bilgisi için, birlikte uygulanan PI’nün KÜB’üne başvurulmalıdır.

Klinik uygulamada (bakınız bölüm 4.8), tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte kullanımda böbrek bozukluğu, böbrek yetmezliği, artmış kreatinin, hipofosfatemi, proksimal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) bildirilmiştir.

İlaç hata ve doz aşımı riskini en düşük düzeye indirmek amacıyla, Norvir dozunun tam olarak hesaplanmasını, ilaç siparişin doğru şekilde uygulanmasına, dağıtım bilgilerine ve dozlama talimatlarına özellikle dikkat edilmelidir. Bu bebekler ve genç çocuklar için özellikle önemlidir.

Bebeklere verilecek tüm ilaçlardaki toplam alkol ve propilen glikol miktarları bu yardımcı maddelerden kaynaklı toksisitelerin engellenmesi için hesaba katılmalıdır. Bebekler şu belirtilenler dahil olmak üzere Norvir oral çözelti ile ilgili toksisite için yakından takip edilmelidirler: laktik asidozun eşlik ettiği veya etmediği hiperozmolalite, renal toksisite, merkezi sinir sistemi (MSS) depresyonu (stupor, koma ve apne dahil), nöbetler, hipotoni, kardiyak aritmiler ve EKG değişimleri ve hemoliz.

Baskın olarak ritonavir oral çözelti alan preterm yenidoğanlarda olmak üzere, pazarlama sonrasında yaşamı tehdit eden kardiyak toksisite (tam atriyoventriküler (AV) blok, bradikardi ve kardiyomiyopati dahil), laktik asidoz, akut böbrek yetmezliği, MSS depresyonu ve ölüme yol açan solunum komplikasyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.9).

Osteonekroz

Etiyolojinin multifaktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immünosüpresyon, daha yüksek vücut kitle endeksi dahil) olduğunun düşünülmesine karşın, ilerlemiş HIV-hastalığı ve/veya antiretroviral kombinasyon tedavisine (CART) uzun süreli maruziyeti bulunan hastalarda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Hastalar eklem ağrısı ve sızısı, eklemlerde sertlik veya hareket etmede zorlanma yaşarlarsa tıbbi yardım almaları konusunda uyarılmalıdır.

PR aralığında uzama

Ritonavirin bazı sağlıklı erişkin hastalarda PR aralığının orta düzeyde asemptomatik uzamasına neden olduğu gösterilmiştir. Ritonavir alan hastalarda, temelde yapısal kalp hastalığı olan ve iletim sisteminde önceden var olan anormalliği bulunan hastalarda veya PR aralığını uzatıcı ilaçlar (verapamil veya atazanavir gibi) alan hastalarda, ritonavir alımıyla ikinci veya üçüncü derece atrioventriküler blok geliştiği bildirilmiştir. NORVİR bu hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır (bkz bölüm 5.1).

Etkileşimler

Genel

Birlikte kullanılan bazı ilaçlarla (örn. kortikosteroidler, PDE5 inhibitörleri, HMG-CoA Redüktaz inhibitörleri, alfa1a adrenoseptör antagonistleri, antimikobakte­riyeller, PI’leri, vb.) veya besinlerle etkileşim olasılığı bulunmaktadır. Bu etkileşimler önemli olabilir (Ayrıntılı bilgi için Bkz. Bölüm 4.5)

HIV ile için PI’leri arasındaki çapraz direnç için potansiyel tam olarak gösterilmemiştir. Bu nedenle, ritonavir tedavisinin uyumlu veya takip eden proteaz inhibitörü alımının aktivitesindeki etkisi bilinmemektedir.

Ritonavire dirençli HIV-1 izolatları in vitro olarak seçilmiş ve terapötik ritonavir dozlarıyla tedavi edilen hastalardan izole edilmiştir.

Ritonavirin antiretroviral aktivitesinin azalması primer olarak V82A/F/T/S ve I84V proteaz mutasyonları ile bağlantılıdır. Mutasyonların proteaz geninde birikmesi (pozisyon 20, 33, 36, 46, 54, 71, ve 90 dahil) aynı zamanda ritonavir direncine de katkıda bulunabilir. Genel olarak, ritonavir direnciyle bağlantılı olan mutasyonlar biriktikçe, çapraz dirence bağlı olarak başka PI’lerin seçilmesine duyarlılıkta azalma olabilir. Bu ajanlara karşı yanıt azalmasıyla bağlantılı proteaz mutasyonlarıyla ilgili spesifik bilgi için PI’lerinin KÜB’lerine veya resmi sürekli güncellemelere başvurulmalıdır.

Laboratuvar testleri

Ritonavir trigliserid, kolesterol, SGOT, SGPT, GGT, CPK ve ürik asit düzeylerinde değişimlere neden olmuştur. Ritonavir tedavisine başlanmadan önce ve periyodik olarak veya tedavi esnasında herhangi bir klinik işaret belirti veya semptom görüldüğünde, uygun laboratuvar testleri yapılmalıdır.

Ritonivir ile tek başına veya sakinavir ile kombine tedavi total trigliserid ve kolesterol konsantrasyon­larında önemli artışla sonuçlanmıştır. Trigliserid ve kolesterol testleri ritonavir tedavisinin başlamasından önce ve tedavi sırasında periyodik aralıklarla

yapılmalıdır. Lipid bozuklukları uygun olduğu durumlarda klinik olarak ele alınmalıdır.

Elektrokardiyogram üzerine etkiler

QTcF aralığı randomize, plasebo ve aktif (günde bir kere moksifloksasin 400 mg) kontrollü çapraz geçişli çalışmada, 45 sağlıklı yetişkinde, 3. günde 12 saat sonra 10 ölçüm ile değerlendiril­miştir. QTcF’deki plasebodan maksimum ortalama fark (%95 üst güvenlik aralığı) günde iki kez alınan 400 mg ritonavir için 5.5 (7.6) milisaniye idi. 3. günde ritonavire maruz kalma, kararlı düzeyde günde iki kez alınan 600 mg ile gözlenenden aşağı yukarı 1,5 kat daha fazla idi. Eşik değerinde >60 mili saniye’nin QTcF’sinde bir artış veya QTcF aralığının 500 milisaniye’nin klinik olarak uygun potansiyel eşiğini aşması hiç bir denekte gözlemlenmemiştir.

Aynı çalışmada, 3. günde ritonavir alan deneklerde PR aralığındaki hafif uzama da tespit edilmiştir. En fazla PR aralığı 252 milisaniyedir ve hiçbir ikinci veya üçüncü derece blok gözlenmemiştir.

NORVİR Oral Solüsyon, mide bozulmasına ve ishale neden olabilen kastor yağı polioksil içermektedir.

NORVİR Oral Solüsyon, ayrıca alerjik reaksiyonlara neden olabilen azo renklendirici günbatımı sarısı (E110) içermektedir.

NORVİR Oral Solüsyon, doz başına 81 ml biraya (%4) ve 23 ml şaraba (%14) denk gelecek şekilde, 600 mg’lik maksimum doz başına 2572.5 mg’ye varan miktarda (%43 h/h) alkol içermektedir. Her 100 mg’lik doz 428.8 mg’ye kadar alkol ve her 200 mg’lik doz 857.5 mg alkol içermektedir. Dolayısıyla, disulfiram veya disulfiram benzeri reaksiyonlara sahip ilaçlar (örn., metronidazol) ile Norvir’in eşzamanlı uygulanmasından kaçınılmalıdır. Ayrıca, gebe veya emziren kadınlarda, çocuklarda ve karaciğer hastalığı veya epilepsisi olan hastalar gibi yüksek risk gruplarında da hesaba katılmalıdır.

NORVİR Oral Solüsyon’da bulunan alkol ve propilen glikol miktarı ile ilgili özel toksisite riski.

Sağlık bakım profesyonelleri NORVİR Oral Solüsyon’un yüksek oranda konsantre olduğunun ve yardımcı madde olarak alkol (%43.2 h/h) ve propilen glikol (%26.0 h/h) içerdiğinin farkında olmalıdırlar. 5 ml Norvir Oral solüsyon, (antiretroviral amaçlar için kullanılan) 1.7 g alkol ve 1.3 g propilen glikol içermektedir. 1 ml Norvir Oral solüsyon, (farmakokinetik güçlendirici amaçları için kullanılan) 344.0 mg alkol ve 265.7 mg propilen glikol içermektedir.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Bir farmakokinetik güçlendirici olarak veya bir antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavir

Ritonavirin birkaç CYP izoformuna yüksek afinitesi vardır ve şu sırayla oksidasyonu inhibe edebilirler: CYP3A4 > CYP2D6. NORVİR ile primer olarak CYP3A tarafından metabolize edilen ilaçların birlikte uygulanması diğer ilacın plazma konsantrasyon­larında artışla sonuçlanarak terapötik ve advers etkilerini artırabilir veya uzatabilir. Seçilmiş ilaçlar için (ör. alprazolam) ritonavirin CYP3A4 üzerindeki inhibitör etkileri zamanla azalabilir. Ritonavirin ayrıca P-glikoproteine (P-gp’e) yüksek afinitesi vardır ve bu transporteri inhibe edebilir. Ritonavirin (diğer PI’leriyle birlikte veya olmaksızın) P-glikoprotein aktivitesi üzerindeki inhibitör etkisi zamanla azalabilir (ör. digoksin ve feksofenadin-bkz. aşağıda tablo “Ritonavirin non-antiretroviral ilaçlar üzerindeki etkileri”). Ritonavir CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 ve CYP2C19 yoluyla glukuronidasyon ve oksidasyonu indükleyerek bu yollarla metabolize olan bazı ilaçların biyotransforma­syonunu artırır ve bu tip ilaçlara sistemik maruz kalışın azalmasıyla sonuçlanarak bunların terapötik etkileri azaltabilir veya kısaltabilir.

Ritonavirin farmakokinetik güçlendirici olarak kullanıldığı durumlarda ilaç etkileşimleriyle ilgili önemli bilgiler birlikte uygulanan PI’lerinin KÜB’ünde de mevcuttur.

Ritonavir düzeylerini etkileyen ilaçlar

Ritonavirin serum düzeyleri Sarı Kantaron (St. John’s Wort, Hypericum perforatum) içeren bitkisel ürünlerin eş zamanlı kullanılmasıyla azalabilir. Bunun nedeni sarı kantaron tarafından ilacı metabolize eden enzimlerin indüklenmesidir. Sarı kantaron içeren bitkisel ürünler ritonavirle birlikte kullanılmamalıdır. Bir hasta zaten sarı kantaron alıyorsa, sarı kantaron kesilmeli ve mümkünse virus düzeylerine bakılmalıdır. Ritonavir düzeyleri sarı kantaron kesilince yükselebilir.

Ritonavir dozunun ayarlanması gerekebilir. Sarı kantaron (bkz. bölüm 4.3) tedavisini kestikten sonra en az 2 hafta boyunca indükleyici etki sürebilir.

Ritonavirin serum düzeyleri birlikte uygulanan ilaçlardan (ör. delavirdin, efavirenz, fenitoin ve rifampisin) etkilenebilir. Bu etkileşimler aşağıdaki ilaç etkileşim tablolarında belirtilmektedir.

Ritonavir kullanımından etkilenen ilaçlar

Ritonavir ile proteaz inhibitörleri, proteaz inhibitörlerinin dışındaki antiretroviral ajanlar ve diğer non-antiretroviral ilaçların etkileşimleri aşağıdaki tablolarda listelenmektedir.

İlaç Etkileşimleri – Proteaz İnhibitörleri dışındaki Antiretroviral Ajanlarla Ritonavir

Avanafil ile ritonavirin birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz bölüm 4.3).

î artış

1 düşüş

^ değişiklik mevcut değil

EAA: eğri altında kalan alan

Cmin : minimum plazma konsatrasyonu

Cmaks: maksimum plazma konsatrasyonu

Disopiramid, meksiletin veya nefazadon ritonavir ile birlikte uygulandığında kardiyak ve nörolojik olaylar bildirilmiştir. İlaç etkileşim olasılığı düşünülmelidir.

Yukarıda listelenen etkileşimlere ek olarak, ritonavir yüksek derecede proteine bağlandığı için, birlikte kullanılan ilaçların protein bağlanmaları azalabileceği için artmış terapötik ve toksik etki olasılığı düşünülmelidir.

Farmakokinetik güçlendirici olarak uygulanan ritonavir

Ritonavir bir farmakokinetik güçlendirici olarak kullanıldığında görülebilecek ilaç etkileşimleriyle ilgili önemli bilgi ayrıca birlikte uygulanan PI’nün KÜB’nde de mevcuttur.

Proton pompa inhibitörleri ve H 2 -reseptör antagonistleri: Proton pompa inhibitörleri ve H2-reseptör antagonistleri (ör. omeprazol veya ranitidin) birlikte uygulanan proteaz inhibitörlerinin konsantrasyonlarını azaltabilir. Birlikte uygulanan anti asit ajanların etkisiyle ilgili spesifik bilgi için, birlikte uygulanan proteaz inhibitörünün kısa ürün bilgisine başvurunuz. Ritonavirle etkisi güçlendirilen proteaz inhibitörlerinin (lopinavir/ri­tonavir, atazanavir) etkileşim çalışmalarına dayanarak, omeprazol veya ranitidinin birlikte uygulanması, maruz kalışta hafif bir değişikliğe rağmen, ritonavirin farmakokinetik güçlendirici olarak etkisini anlamlı derecede değiştirmez (yaklaşık %6 – 18).

4.6 gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğrum kontrolü (Kontrasepsiyon)

NORVİR oral kontraseptiflerle etkileşime girmektedir. Bu nedenle tedavi sırasında alternatif, etkili ve güvenli bir kontrasepsiyon yöntemi kullanılmalıdır.

Gebelik Dönemi

Sınırlı sayıda (>800) gebelikte maruz kalma olgularından gelen veriler, NORVİR’in gebelik üzerinde ya da fetus/yeni doğan sağlığı üzerinde advers etkileri olduğunu göstermemektedir. Bugüne kadar herhangi önemli bir epidemiyolojik veri elde edilmemiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Kısım 5.3.). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir (bkz. Kısım 5.3).

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır

Gebelik sırasında sınırlı sayıda kadın (>800) ritonavir kullanmıştır; çok sınırlı sayıda kadında (<300) maruziyet ilk trimesterda gerçekleşmiştir. Bu veriler büyük oranda, ritonavirin kombinasyon tedavisinde kullanıldığı maruziyetlere ilişkin olup terapötik ritonavir dozlarında değil diğer Pİ’ler için bir farmakokinetik güçlendirici olarak düşük dozlarda kullanımla ilişkilidir. Sınırlı veriler, NORVİR’in genel popülasyona kıyasla doğum kusurlarını artırmadığını göstermiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalısmalar, üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermistir(Bkz: 5.3). Gebelikte NORVİR kullanımı ancak yararları fetüse yönelik risklerden daha fazla olduğunda düşünülmelidir.

Laktasyon dönemi

Bu ilacın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bir çok ilaç insan sütüne geçtiğinden ve ritonavirin bebeklerdeki gelişime etkisi bilinmediğinden, emzirme döneminde potansiyel yararın potansiyel risklere göre net olarak belirlenmesi halinde kullanılmalıdır. HIV ile enfekte kadınlar HIV bulaşmasından kaçınmak için hiçbir koşulda bebeklerini emzirmemelidir.

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Taşıt ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilerle ilgili çalışma yapılmamıştır. Somnolans ve başdönmesi bilinen istenmeyen etkiler olduğundan, taşıt veya makine kullanırken bunlar göz önüne alınmalıdır.

Norvir Oral Solüsyon alkol (%43) içermektedir.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Ritonavirin farmakokinetik güçlendirici olarak kullanımıyla ilgili advers olaylar birlikte uygulandığı spesifik Pİ’ye bağlıdır. Advers olaylar ile ilgili bilgi için spesifik birlikte uygulanan Pİ’nın ürün bilgisine bakınız.

Yetişkinlerde klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen advers reaksiyonlar:

Ritonaviri tek başına veya diğer antiretroviral ajanlar ile birlikte alan hastalardan en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları gastrointestinal (diyare, bulantı, kusma, abdominal ağrı (üst ve alt), nörolojik rahatsızlıklar (parestezi ve oral parestezi dahil) ve yorgunluk/aste­nidir.

Ritonavir ile mümkün ya da olası ilişkisi bulunan aşağıdaki orta dereceli ya da şiddetli advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Her sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddilik sırasına göre sunulmuştur: (çok yaygın (>1/10); yaygın (> 1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1000, <1/100), seyrek (>1/10000, <1/1000) ve çok seyrek (<1/10000)).

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Yaygın

Lökositlerde azalma, hemoglobin azalması, nötrofillerde azalma, eozinofillerde artış, trombositopeni

Yaygın olmayan

Nötrofil artışı

İmmün sistem bozuklukları

Yaygın

Seyrek

Ürtiker dahil olmak üzere aşırı duyarlılık, yüz ödemi

Anafilaksi

Metabolik ve nütrisyonel bozukluklar

Yaygın

Hipertriglise­ridemi, hiperkolesterolemi, gut, edinilmiş lipodistrofi, ödem ve periferik ödem, dehidratasyon (genellikle gastrointestinal belirtiler ile ilişkili)

Yaygın olmayan Seyrek

Diabetes mellitus

Hiperglisemi

Sinir sistemi bozuklukları

Çok Yaygın

Tat bozukluğu, ağız çevresinde ve periferik parestezi, baş ağrısı, baş dönmesi, periferik nöropati

Yaygın

İnsomnia, anksiyete, senkop, nöbet, anksiyete, konfüzyon, dikkat

bozukluğu

Göz bozuklukları

Yaygın

Bulanık görme

Kardiyak bozukluklar

Yaygın olmayan

Miyokart enfarktüsü

Vasküler bozukluklar

Yaygın

hipertansiyon, ortostatik

hipotansiyon dahil hipotansiyon, periferik soğukluk

Respiratuvar, torasik ve mediastinal bozukluklar

Çok Yaygın

Orofaringeal ağrı, öksürük, farenjit

Gastrointestinal bozukluklar

Çok Yaygın

Abdominal ağrı (üst ve alt), bulantı, diyare (ciddi elektrolit dengesizliği dahil), kusma, dispepsi

Normalin üst sınırını beş kat aşan hepatik transaminaz artışları, klinik hepatit ve sarılık tek başına veya diğer antiretroviraller ile kombine ritonavir alan hastalarda meydana gelmiştir.

CART HIV hastalarındaki vücut yağının yeniden dağılımı (lipodistrofi) ile ilişkilidir. Bu durum periferik ve fasyal subkutan yağ kaybı, intra-abdominal ve viseral yağ artışı, meme hipertrofisi ve dorsoservikal yağ toplanması (buffalo hörgücü) vb. içerir.

Kombinasyon antiretroviral tedavisi hipertriglise­ridemi, hiperkolesterolemi, insülin direnci, hiperglisemi ve hiperlaktatemi gibi metabolik anormalliklerle bağlantılıdır (bakınız bölüm 4.4).

CART başlandığı sırada şiddetli immün yetersizliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı bir inflamatuar reaksiyon oluşabilir (bakınız bölüm 4.4). Otoimmün bozukluklar da (Graves hastalıkları gibi) raporlanmıştır, fakat hastalığın başlangıcına ait veriler çeşitlilik arz etmektedir ve tedavinin başlangıcından aylar sonra ortaya çıkabilir (bakınız bölüm 4.4).

Hipertrigliseridemi gelişen vakalar dahil ritonavir tedavisi gören hastalarda pankreatit gözlenmiştir. Bazı vakalarda ölüm meydana gelmiştir. İlerlemiş HIV hastalarında trigliserid artışı ve pankreatit riski olabilir (bkz bölüm 4.4).

Özellikle genel olarak kabul edilmiş risk faktörleri bulunan hastalarda, ileri HIV hastalığında veya CART’ye uzun süre maruz kalanlarda osteonekroz olguları bildirilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bakınız bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. ( ; e- posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda akut aşırı ritonavir dozu ile ilgili deneyim sınırlıdır. Klinik çalışmalarda iki gün süreyle 1500 mg/gün alan bir hastada parestezi bildirilmiştir. Parestezi doz azaltıldıktan sonra ortadan kalkmıştır. Eozinofili ile seyreden bir renal yetmezlik olgusu bildirilmiştir.

Diğer ritonavir oral solüsyonları ile doz aşımları bildirilmiştir (ölümcül sonuç da dahil). Preterm yenidoğanlarda amaç dışı doz aşımları ile ilişkili şu olaylar bildirilmiştir: tam atriyoventriküler blok, kardiyomiyopati, laktik asidoz ve akut böbrek yetmezliği.

Doz aşımının tedavisi

Hayvanlarda gözlemlenen toksisite belirtileri (fareler ve sıçanlar) aktivite azalması, ataksi, dispne ve tremoru içermektedir.

Ritonavir aşırı doz için spesifik bir antidot yoktur. Ritonavir aşırı dozunun tedavisi vital belirtilerin monitorizasyonu ve hastanın klinik durumunun gözlemi dahil olmak üzere genel destekleyici önlemleri içermelidir. Çözünürlük özellikleri ve transintestinal eliminasyon olasılığı nedeniyle, aşırı dozun tedavisinde gastrik lavaj ve aktif karbon uygulanması önerilmektedir. Ritonavir karaciğer tarafından geniş biçimde metabolize edildiğinden ve proteine yüksek oranda bağlandığından, diyalizin ilacın uzaklaştırılmasında anlamlı bir yarar sağlaması olası değildir.

5.

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için antiviral

ATC kodu: J05A E03

Farmakokinetik güçlendirici olarak uygulanan ritonavir

Ritonavirin farmakokinetik güçlendirici etkisi, ritonavirin CYP3A metabolizmasının güçlü bir inhibitörü olmasına dayanmaktadır. Güçlendirmenin derecesi, birlikte uygulanan proteaz inhibitörünün metabolik yolu ve birlikte uygulanan proteaz inhibitörünün ritonavir metabolizması üzerindeki etkisi ile ilişilidir. Birlikte uygulanan PI’nün metabolizmasının maksimum inhibisyonu genel olarak günde 100 mg ila günde iki defa 200 mg arasındaki ritonavir dozlarıyla sağlanmaktadır ve birlikte uygulanan PI’ne bağlıdır. Ritonavirin birlikte uygulanan PI üzerindeki etkisine ilişkin ilave bilgi için, bölüm 4.5’e bakınız ve birlikte uygulanan PI’lerin KÜB’ne bakınız.

Ritonavir HIV-1 ve HIV-2 aspartil proteazların oral yoldan aktif bir peptidomimetik inhibitörüdür. HIV proteazın inhibisyonuyla, enzimin gag-pol poliprotein prekürsörünü işlemesi mümkün olmaz ve bu da yeni enfeksiyon hecmelerini başlatamayan olgunlaşmamış morfolojiye sahip HIV partiküllerinin yapımıyla sonuçlanır. Ritonavir HIV proteaz için selektif bir afiniteye sahiptir ve insan aspartil proteazlarına karşı küçük bir inhibitör aktivite gösterir.

Ritonavir klinik sonlanım noktaları olan bir çalışmada etkinliği kanıtlanmış olan ilk proteaz inhibitörüdür (1996’da onaylanmıştır). Ancak, ritonavirin metabolik inhibitör özellikleri nedeniyle, ritonavir klinik uygulamada diğer proteaz inhibitörleri için farmakokinetik bir güçlendirici olarak kullanılmaktadır (bakınız bölüm 4.2).

Klinik farmakodinamik veriler

Ritonavirin (tek başına ya da başka antiretroviral ajanlarla kombine olarak) hastalık aktivitesinin CD4 hücre sayısı ve viral RNA gibi biyolojik belirteçleri üzerindeki etkileri HIV-1 enfeksiyonlu hastalarda yapılan birçok çalışmada değerlendiril­miştir.

Aşağıdaki çalışmalar en önemli olanlardır.

Yetişkinlerde Kullanım

Nükleozit analoglarıyla önceden yoğun tedavi görmüş olan ve başlangıçtaki CD4 hücre sayıları < 100 hücre/mikro­litre olan HIV-1 enfekte hastalarda ilave tedavi olarak ritonavir kullanılan, 1996’da tamamlanan bir çalışma mortalitede ve AIDS’i tanımlayıcı olaylarda bir azalma olduğunu göstermiştir. HIV RNA düzeylerinde başlangıca göre 16 haftadaki ortalama değişim ritonavir grubunda –0.79 log10 (maksimum ortalama azalma: 1.29 log10) iken kontrol grubunda –0.01 log10 olmuştur. Bu çalışmada en sık kullanılan nükleozitler zidovudin, stavudin, didanosin ve zalsitabindir.

1996’da tamamlanan bir çalışmaya, önceden antiretroviral terapi almamış olan daha az ilerlemiş HIV-1 enfeksiyonu bulunan (CD4 200–500 hücre/mikrolitre) hastalar alınmıştır. Bu çalışmada tek başına ya da zidovudin ile kombine olarak uygulanan ritonavir plazmadaki viral yükü azaltmış ve CD4 sayısını artırmıştır. Kırk sekiz haftada HIV RNA düzeylerinde başlangıca göre ortalama değişim ritonavir grubunda –0.88 log10 iken ritonavir + zidovudin grubunda –0.66 log10 ve zidovudin grubunda –0.42 log10 olmuştur.

Ritonavir tedavisine devam kararı viral yükle değerlendiril­melidir çünkü bölüm 4.1’de tedavi endikasyonları altında tanımlandığı gibi direnç oluşma olasılığı vardır.

Çocuklarda Kullanım

1998’de tamamlanan açık etiketli bir çalışmada HIV enfeksiyonu klinik açıdan stabil olan çocuklarda 48 haftalık tedaviden sonra, saptanabilir RNA düzeylerinde üçlü rejim (ritonavir, zidovudin ve lamivudin) lehine anlamlı bir fark bulunmuştur (p = 0.03).

2003’te tamamlanan bir çalışmada, yaşları 4 hafta ile 2 yıl arasında olan HIV-1 ile enfekte, daha önce proteaz inhibitörü ve lamivudin kullanmamış 50 çocuk 12 saatte bir 350 veya 450 mg/m2ritonavir ile birlikte 8 saatte bir 160 mg/m2zidovudin ve 12 saatte bir 4 mg/kg lamivudin almışlardı. Tedavi amaçlı analizlerde, 16 ve 104 haftada hastaların sırasıyla %72’sinde ve %36’sında plazma HIV-1 RNA’sı < 400 kopya/ml düzeyine düşmüştür. Yanıt her iki doz rejiminde ve hasta yaşlarına göre benzer bulunmuştur.

2000 yılında tamamlanan bir çalışmada, daha önce hiç proteaz inhibitörü veya lamivudin ve/veya stavudin kullanmamış olan 76 HIV-1 enfekte çocuğa (6 ay ila 12 yaş arasında) lamivudin ve stavudin birlikte olmak üzere 12 saatte ritonavir 350 veya 450 mg/m2 dozlarında verilmiştir. Tedavi amaçlı analizde 350 ve 450 mg/m2 doz gruplarındaki hastaların sırasıyla %50 ve %57’sinde 48. haftada plazma HIV-1 RNA’da < 400 kopya/ml değerine düşüş sağlanmıştır.

5.2 farmakokinetik özellikler

Absorpsiyon

Ritonavirin parenteral formülasyonu olmadığından, absorpsiyonun derecesi ve mutlak biyoyararlanım belirlenmemiştir. Çoklu doz rejimlerinde ritonavirin farmakokinetiği aç olmayan HIV ile enfekte erişkin gönüllülerde araştırılmıştır. Çoklu dozlamadan sonra ritonavir birikimi, görünen klirenste (Cl/F) zaman ve dozla ilişkili bir artış nedeniyle, tek dozla tahmin edilene göre biraz daha azdır. Ritonavirin çukur konsantrasyonları, muhtemelen enzim indüksiyonuna bağlı olarak zaman içinde azalmıştır ama 2 haftanın sonunda stabilize olmuş gibi görünmektedir. Maksimum konsantrasyona kadar geçen zaman (Tmax) artan dozla ortalama 4 saatte sabit olarak kalmıştır. Renal klerens 0.1l/saatten daha azdır ve doz aralığı içinde görece sabittir.

Tek başına ritonavirin değişik doz şemalarıyla gözlemlenen farmakokinetik parametreler aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

1Değerler geometrik ortalam olarak ifade edilmiştir. Not: ritonavir dozu, listelenen bütün rejimlerde yemekten sonra verilmiştir.

Besinlerin oral absorpsiyon üzerindeki etkileri:

Ritonavirin gıdalar ile alınması açlık durumunda alıma göre daha yüksek ritonavir maruziyeti ile sonuçlanmaktadır.

Dağılım:

Tek bir 600 mg dozdan sonra ritonavirin sanal dağılım hacmi (VB/F) ortalama 20–40l’dir. Ritonavirin insan plazmasında proteine bağlanma oranı ortalama %98 – 99 olup bu değer 1.0 – 100 mikrogram /ml konsantrasyon aralığı içinde sabittir. Ritonavir insan alfa 1-asit glikoproteinine (AAG) ve insan serum albüminine (HSA) kıyaslanabilir afinitelerle bağlanmaktadır.

14C-işaretli ritonavir ile sıçanlarda yapılan doku dağılımı çalışmaları karaciğer, adrenaller, pankreas, böbrekler ve tiroidde en yüksek konsantrasyonlarda bulunduğunu göstermiştir. Sıçanların lenf düğümlerinde ölçülen doku-plazma oranlarının ortalama 1 olması ritonavirin lenfatik dokularda dağıldığını düşündürmektedir. Ritonavirin beyne penetrasyonu minimaldir.

Biyotransforma­syon:

Ritonavirin hepatik sitokrom P450 sistemi tarafından, primer olarak, CYP3A izoenzim ailesi tarafından ve daha az ölçüde CYP2D6 izoformu tarafından metabolize edildiği saptanmıştır. Deney hayvanlarında yapılan çalışmalar ve ayrıca insan hepatik mikrozomlarıyla yapılan in vitro deneyler ritonavirin birincil olarak oksidatif metabolizmaya uğradığını göstermiştir. İnsanda dört ritonavir metaboliti saptanmıştır. İzopropiltiazol oksidasyon metaboliti (M-2) majör metabolittir ve antiviral aktivitesi ana ilaca benzerdir. Ancak, M-2 metabolitinin EAA değeri, ana ilacın EAA değerinin ortalama %3’üdür.

Düşük ritonavir dozlarının, diğer proteaz inhibitörlerinin (ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen başka ürünlerin) farmakokinetiği üzerinde belirgin etkileri olduğu ve diğer proteaz inhibitörlerinin ritonavirin farmakokinetiğini etkileyebildiği gösterilmiştir (bakınız bölüm 4.5).

Eliminasyon:

Radyoaktif işaretli ritonavir ile yapılan insan çalışmaları ritonavirin birincil olarak hepatobiliyer sistemden elimine edildiğini göstermiştir; radyoaktif işaretin ortalama %86’sı dışkıdan elde edilmiştir, bunun bir bölümünün absorbe edilmeyen ritonavir olması beklenir. Bu çalışmalarda renal eliminasyonun, ritonavir için majör bir eliminasyon yolu olmadığı bulunmuştur. Bu da deney hayvanlarında yapılan çalışmalardaki gözlemlerle uyumludur.

Özel Popülasyonlar

Erkekler ve kadınlar arasında EAA veya Cmaks değerlerinde klinik açıdan anlamlı farklar saptanmamıştır. Ritonavirin farmakokinetik parametreleri vücut ağırlığı veya yağsız vücut kitlesi ile istatistiksel olarak anlamlı bir bağlantıya sahip değildir. Yaşı 50 – 70 arasında olan hastalarda ritonavir plazma maruziyetleri, lopinavir ile kombine olarak 100 mg dozunda veya başka proteaz inhibitörleri olmadan daha yüksek dozlarda verildiğinde, genç erişkinlerde gözlemlenene benzerdir.

Karaciğer bozukluklarında:

Ritonavirin sağlıklı gönüllülere (500 mg günde iki defa) ve hafif ya da orta dereceli karaciğer yetmezliği olan kişilere (Child Pugh Class A ve B, 400 mg günde iki defa) çoklu dozda verilmesinden sonra doz normalizasyonunu takiben ritonavire maruziyet yönünden iki grup arasında anlamlı fark yoktur.

Böbrek bozuklukları:

Ritonavirin farmakokinetik parametreleri böbrek yetersizliği olan hastalarda araştırılmamıştır. Ancak, ritonavirin renal klerensi ihmal edilebilir olduğundan, böbrek yetmezliği olan hastalarda toplam vücut klirensinde değişim olması beklenmez.

Pediyatrik hastalar:

Ritonavirin kararlı durum farmakokinetik parametreleri günde iki defa 250 mg/m ile günde iki defa 400 mg/m arasında dozlar alan 2 yaşın üstündeki HIV ile enfekte çocuklarda değerlendiril­miştir. Günde iki defa 350 – 400 mg/m dozundan sonra pediyatrik hastalardaki ritonavir konsantrasyonları, günde iki defa 600 mg (ortalama /2X1

330 mg/m ) alan erişkinlerdeki ile kıyaslanabilir düzeylerdedir. Doz gruplarında ritonavir oral klirensi (CL/F/m2) 2 yaşın üstündeki pediyatrik hastalarda, erişkin hastalara göre ortalama 1.5 – 1.7 kat daha hızlıdır.

Ritonavirin kararlı durumdaki farmakokinetik parametreleri günde iki defa 350 – 450 mg/m2 arasındaki dozları alan 2 yaşından küçük HIV enfeksiyonlu çocuklarda değerlendiril­miştir. Bu çalışmada ritonavir konsantrasyonları yüksek değişkenlik göstermekte olup günde iki defa 600 mg (ortalama 330 mg/m2) alan erişkinlerdekine göre biraz daha düşüktür. Doz gruplarında ritonavirin oral klirensi (CL/F/m2) yaşla birlikte azalmakta olup medyan değerler 3 aylıktan küçük çocuklarda 9.0 L/saat/m2, 3–6 aylık çocuklarda 7.8 L/saat/m2ve 6 – 24 aylık çocuklarda 4.4 L/saat/m2dir.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Deney hayvanlarında yinelenen doz toksisitesi çalışmaları başlıca hedef organlar olarak karaciğer, retina, tiroid bezi ve böbrek gibi organları belirlemiştir. Hepatik değişimler hepatoselüler, biliyer ve fagositik elementlerle ilgilidir ve bunlara hepatik enzimlerde artışlar eşlik etmektedir. Retinal pigment epiteli (RPE) hiperplazisi ve retinal dejeneasyon ritonavir ile kemirgenlerde yapılan çalışmalarda görülmüştür ama köpeklerde görülmemiştir. Ultrastrüktürel kanıtlar bu retinal değişimlerin fosfolipidoza sekonder olabileceğini düşündürmektedir. Ancak, klinik çalışmalarda insanlarda ilaçla indüklenen göz değişikliklerine ilişkin kanıtlar bulunmamıştır. Bütün tiroid değişimleri ritonavirin kesilmesinden sonra geri dönüşlüdür. İnsanlardaki klinik araştırmalar tiroid fonksiyon testlerinde klinik açıdan anlamlı bir değişim olduğunu göstermemiştir. Sıçanlarda tübüler dejenerasyon, kronik inflamasyon ve proteinüri dahil renal değişimler saptanmış ve bunlar türe spesifik spontan hastalığa bağlanmıştır. İlaveten, klinik çalışmalarda klinik anlamı olan renal anormallikler saptanmamıştır.

Sıçanlarda gözlemlenen gelişimsel toksisite (embriyoletalite, fetal beden ağırlığında azalma ve kemikleşme gecikmeleri ve testislerin inmesinde gecikme dahil viseral değişiklikler) esasen maternal toksik dozlarda ortaya çıkmıştır. Tavşanlarda gelişimsel toksisite (embriyoletalite, yavru boyutunun küçülmesi ve fetal ağırlıkların azalması) maternal toksik dozajlarda ortaya çıkmıştır.

Ritonavirin bir grup in vitro ve in vivo test düzeneğinde mutajenik veya klastojenik olmadığı bulunmuştur. Bu testler S. typhimurium ve E. coli kullanılarak yapılan Ames bakteriyel mutasyon tayini, fare lenfoması tayini, fare mikronükleus testi ve insan lenfositlerinde kromozomal sapma tayinleridir.

Farelerde ve sıçanlarda ritonavir ile uzun dönemli karsinojenisite çalışmaları bu türler için tümörojenik potansiyeli göstermiş ama bunlar insanlarla ilgili görülmemiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Norvir oral çözelti:

Alkol,

Saflaştırılmış su,

Polioksil 35 kastor yağı,

Propilen glikol,

Anhidröz sitrik asit,

Sakarin sodyum,

Nane yağı,

Krem karamel aroması, Gün batımı sarısı E110

6.2 geçimsizlikler

Norvir su ile seyreltilmemelidir.

6.3 raf ömrü

6 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

25 0C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız ve şişenin altında belirtilen son kullanma tarihine kadar kullanınız. Buzdolabına koymayınız veya dondurmayınız.

Aşırı ısıya maruz bırakmayınız. Şişeyi sıkıca kapatınız.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

NORVİR oral çözelti 90 ml’lik kehribar rengi çok dozluk polietilen tereftalat (PET) şişeler içinde sunulmaktadır.

NORVİR oral çözelti için iki farklı paket boyutu mevcuttur.

– 90 ml’lik 1 şişe (90 ml) artı 7.5 ml dozlama enjektörü.

– 90 ml’lik 5 şişe (450 ml) artı beş adet 7.5 ml’lik dozlama enjektörü.

7.5 ml’lik dozlama enjektörü 0.8 ml ila 7.5 ml arasında derecelendirmelere sahiptir.

Bütün ambalaj boyutları pazarda bulunmayabilir.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Her kullanımdan önce iyice çalkalayınız. Eğer, çalkaladıktan sonra, çözeltide partiküller veya presipitat gözlenebiliyorsa, hasta bir sonraki dozu almalı ve yeni bir ilaç temin etmek için doktoru ile görüşmelidir.

Oral enjektör kullanımdan hemen sonra sıcak su ve bulaşık deterjanı ile temizlenmelidir. Hemen temizlendiğinde, ilaç kalıntısı uzaklaştırılmak­tadır. Cihaz kullanımdan önce kuru olmalıdır.

7. ruhsat sahi̇bi̇

AbbVie Tıbbi İlaçlar San. ve Tic. Ltd. Şti.

Saray Mah., Dr. Adnan Büyükdeniz Cad., No:2,

Kelif Plaza, Kat: 16–17, 34768 Ümraniye -İstanbul

Telefon: 0216 6360600

Fax: 0216 4250969

8. ruhsat numarasi:

135/60