NIZORAL 200 MG TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

NIZORAL 200 mg Tablet

2. KALIT ATIF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir tablet 200 mg ketokonazol içerir.

Laktoz 19 mg

Yardımcı maddelerin listesi için, Bölüm 6. Te bakınız.

3. farmasöti̇k form

Beyaz, yuvarlak, düz, eğimli kenarlı, çentikli ve bir yüzünde “JANSSEN” diğer yüzünde “K/200” baskısı olan tablet.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

Ciddi hepatik toksisite riski nedeniyle, NIZORAL Tablet yalnızca potansiyel yararlarının potansiyel risklerinden fazla olduğu durumlarda ve diğer etkili antifüngal tedavi yöntemleri dikkate alınarak kullanılmalıdır.

Endikasyonları:

Dermatofıtlerin ve/veya mayaların deride, saçlarda ve tırnaklarda neden oldukları yerleşimi ya da yayılımı nedeniyle topikal tedavinin mümkün olmadığı veya derinin derin tabakalarının etkilendiği ya da lokal tedavinin etkisiz kaldığı veya flukonazol, terbinafın ve itrakonazole cevap vermeyen ya da bunları tolere edemeyen hastalardaki dermotomikoz, onikomikoz, kandida perioniksis, pitriyriasis versikolor, pitriyasis kapitis, Malassezia follikulitis, kronik mukokutanöz kandidoz gibi enfeksiyonların tedavisinde, sindirim sisteminin maya enfeksiyonlarında, lokal tedaviye cevap vermeyen kronik nüks eden vajinal kandidozda, sistemik fungal enfeksiyonlarda kullanılır.

Ketakonazolün merkezi sinir sistemine geçişi iyi olmadığından fungal menenjit tedavisinde oral ketokonazol kullanılmamalıdır.

4.2 pozoloji ve uygulama şeklidermatofıtlerin ve/veya mayaların deride, saçlarda ve mukozada neden oldukları, yerleşimi ya da yayılımı nedeniyle topikal tedavinin mümkün olmadığı veya derinin derin tabakalarının etkilendiği enfeksiyonlarda:

– Vajinal kandidoz: 5 gün

– Dermatofitlerin neden olduğu deri mikozları: Yaklaşık 4 hafta

– Pityriasis versicolor; 10 gün

– Kandidaların neden olduğu ağız ve deri mikozları: 2–3 hafta

– Saç enfeksiyonları: 1–2 ay

– Parakoksidiyo­idomikoz, histoplasmoz, koksidiyoidomikoz: Genel tedavi süresi 6 aydır.

Erişkinler

Yemekle birlikte günde bir kez 1 tablet (=200 mg). Bu dozla yeterli yanıt alınamazsa doz günde bir kez alınan 2 tablete (=400 mg) çıkarılabilir.

Vajinal kandidozlu erişkinler: Yemekle birlikte günde bir kez 2 tablet (=400 mg).

Çocuklar

– 15–30 kilogram arası çocuklarda: Yemekle birlikte günde bir kez alınan yarım tablet (=100 mg)

– 30 kilogram üzeri çocuklar İçin: Erişkinler ile aynı doz.

NİZORAL maksimum absorpsiyon için yemekle birlikte alınmalıdır.

Tüm endikasyonlarda tedavi, klinik parametreler ya da laboratuar testleri mantar enfeksiyonunun düzeldiğini gösterinceye kadar kesintisiz sürdürülmelidir. Yetersiz bir tedavi periyodu aktif enfeksiyonun tekrarlamasına yol açabilir. Bununla birlikte, anoreksi, bulantı, kusma, halsizlik, sarılık, abdominal ağrı ya da koyu renkli idrar gibi hepatit bulgu ve semptomları ortaya çıktığında, tedavi hemen kesilmeli ve karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği: Akut veya kronik karaciğer hastalığı olanlarda kullanılmamalıdır.

Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon: NİZORAL Tablet’in vücut ağırlığı 15 kg altı çocuklarda kullanımına ilişkin veriler sınırlıdır. Bu nedenle, çok küçük çocuklarda NİZORAL Tablet kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon: 65 yaş üstü yetişkinlerde kullanımına ilişkin özel bir veri mevcut değildir.

4.3 kontrendikasyonlar

NİZORAL Tablet aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

– Ketokonazole veya içeriğindeki diğer maddelere aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda,

– Akut veya kronik karaciğer hastalığı olanlarda,

– CYP3A4 substratlan olan astemizol, bepridil, halofantrin, dizopramid, sisaprid, dofetilid, levasetilmetadol (levometadil), mizolastin, pimozid, kinidin, sertindol ya da terfenadinin NIZORAL Tablet ile birlikte kullanımı, bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyon­larının artması sonucunda QT uzamasına ve nadiren torsades de pointes’e yol açtığından kontrendikedir.

– Birlikte domperidon kullanımı (QT uzamasına yol açabilir),

– Birlikte triazolam ve oral midazolam kullanımı,

– Simvastatin ve lovastatin gibi CYP3A4 tarafından metabolize edilen HMG-CoA redüktaz inhibİtörlerİyle birlikte kullanımı,

– Dihidroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin ve metilergometrin metilergonovin) gibi ergo alkaloidleri ile birlikte kullanımı,

– Nizoldipin ile birlikte kullanımı,

– Eplerenon ile birlikte kullanımı,

– İrinotekan ile birlikte kullanımı,

– Everolimus ile birlikte kullanımı.

Aynı zamanda bakınız Bölüm 4.5.

4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri

Ciddi hepatotoksisite riski nedeniyle, NIZORAL Tablet yalnızca potansiyel yararlarının potansiyel risklerinden fazla olduğu durumlarda ve diğer etkili antifungal tedavi yöntemleri dikkate alınarak kullanılmalıdır.

Karaciğer fonksiyonları, tedavi öncesinde akut ve kronik karaciğer hastalığının olmadığından emin olmak için değerlendirilmeli ve tedavi sırasında sık ve düzenli aralıklarla, ayrıca olası bir hepatotoksisitenin ilk belirti ve semptomları ortaya çıktığında da İzlenmelidir.

Hepatotoksisite:

Çok nadir vakada oral ketokonazol kullanımına bağlı fatal seyreden veya karaciğer transplantasyonu gerektiren ciddi hepatotoksisite meydana gelmiştir (bakınız 4.8 İstenmeyen etkiler). Bu hastaların bir kısmında, karaciğer hastalığı için belirgin risk faktörü bulunmamaktadır. Vakalar, bazdan ilk hafta olmak üzere tedavinin ilk ayında bildirilmiştir.

Kümülatif tedavi dozu ciddi hepatotoksisite için bir risk faktörüdür.

NIZORAL Tablet tedavisi alan tüm hastalarda karaciğer fonksiyonları izlenmelidir (bkz. Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi).

Hastalar, anoreksi, bulantı, kusma, halsizlik, sarılık, abdomİnal ağrı, koyu renkli idrar gibi hepatit belirtisi olabilecek bulgu ve belirtilerini hekime hemen bildirmeleri için eğitilmelidir. Bu hastalarda tedavi hemen kesilmeli ve karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır.

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi:

NIZORAL Tablet tedavisi gören tüm hastalarda karaciğer fonksiyonları izlenmelidir. Tedaviye başlamadan önce akut ve kronik karaciğer hastalığının olmadığını belirlemek için (bkz. Bolüm 4.3), tedavi süresince sık ve düzenli aralıklarla ve olası bir hepatotoksisitenin ilk belirti ve semptomları ortaya çıktığında, karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Karaciğer testleri, karaciğer hasarını gösterdiğinde, tedavi hemen kesilmelidir.

Karaciğer enzimleri yükselmiş olan hastalarda ya da diğer ilaçlarla karaciğer toksisitesi gelişmiş olan hastalarda beklenen yarar karaciğer hasarı riskini aşmadıkça tedaviye başlanmamalıdır. Bu vakalarda karaciğer enzimlerinin yakından izlenmesi gerekir.

Adrenal fonksiyonların izlenmesi:

Günde 400 mg veya daha yüksek dozlarda NİZORAL kullanan gönüllülerde, ACTH ile indüklenen kortizol yanıtında azalma olduğu görülmüştür. Bu nedenle, adrenal yetmezliği olan veya adrenal işlevleri sınırda olan hastalarda, uzun süre stres altında olan hastalarda (büyük operasyon geçiren, yoğun bakımda olan hastalar, vb.) ve adrenal yetmezlik belirti ve semptomları gösteren, uzun süredir tedavi görmekte olan hastalarda adrenal fonksiyonlar izlenmelidir.

Pediyatrik kullanım:

NİZORAL Tablet’İn vücut ağırlığı 15 kg altı çocuklarda kullanımına ilişkin veriler sınırlıdır. Bu nedenle, küçük çocuklarda NİZORAL Tablet kullanımı önerilmemektedir.

Azalmış gastrik asidite:

Absorpsiyon, gastrik asidite azaldığında bozulur. Beraberinde asit nötralize edici ilaçlar kullanan hastalarda (örneğin alüminyum hidroksit), bu ilaçlar NİZORAL alındıktan en az 2 saat sonra kullanılmalıdır. Aklorhidrisi olan hastalarda örneğin bazı AIDS hastalarında ve asit salimini baskılanan (İL antagonistleri, proton pompa inhibitörleri kullananlar) hastalarda NİZORAL Tablet’İn asit arttırıcı içecekler ile alınması Önerilir.

Potansiyel ilaç etkileşimi:

NİZORAL, klinik olarak önemli ilaç etkileşimleri potansiyeline sahiptir. (Bakınız Bölüm 4.5).

Uzun QT sendromu/Torssades de pointes’e neden olabilen ilaçlar ile kullanıldığında uzun QT sendromu veya Torsades de Pointes oluşma riskini arttırabilirler. Bu nedenle bu ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır.

NİZORAL Tablet’İn İçeriğinde bulunan laktoz nedeniyle, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

1. Ketokonazol emİlimini etkileyen ilaçlar:

Gastrik asiditeyi azaltan ilaçlar ketokonazol emilimini bozar (bkz. Bölüm 4.4).

2. Ketokonazol metabolizmasını etkileyen ilaçlar:

Ketokonazol esas olarak sitokrom CYP3A4 enzimi ile metabolize olmaktadır.

Rifampisin, rifabutin, karbamazepin, izoniyazid, nevirapin ve fenitoin gibi enzim indükleyici ilaçlar ketokonazol biyoyararlanımını anlamlı derecede azaltır. Ketokonazol ve güçlü enzim indükleyici İlaçların birlikte kullanılması önerilmez.

Ritonavir ketokonazol biyoyararlanımım arttırır. Bu nedenle, birlikte kullanıldığında ketokonazol dozunun azaltılması önerilir.

3. Ketokonazolün diğer ilaçların metabolizmaları üzerindeki etkisi:

Ketokonazol, özellikle sİtokrom 3A sınıfı olmak üzere belirli karaciğer P450 grubu enzimleri ile metabolize olan İlaçların metabolizmalarını inhibe edebilir. Bu durum, advers etkiler de dahil olmak üzere bu ilaçların etkilerinin artması ve/veya uzaması ile sonuçlanır.

Örnekler:

NIZORAL Tablet tedavisi sırasında kontrendike olan İlaçlar (bkz. Bölüm 4.3):

– CYP3A4 substratları olan astemizol, bepridil, halofantrin, dizopramİd, sisaprid, dofetilid, levasetilmetadol (levometadil), mizolastin, pimozid, kinidin, sertindol ya da terfenadinin NIZORAL Tablet ile birlikte kullanımı, bu tıbbi Ürünlerin plazma konsantrasyon­larının artması sonucunda QT uzamasına ve nadiren torsades de pointes’e yol açtığından kontrendikedir.

– Birlikte domperidon kullanımı QT uzamasına yol açabilir,

– Birlikte triazolam ve oral midazolam kullanımı,

– Simvastatin ve lovastatin gibi CYP3A4 tarafından metabolize edilen HMG-CoA redüktaz inhibitörleriyle birlikte kullanımı,

– Dihidroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin ve metilergometrin (metilergonovin) gibi ergo alkaloidleri ile birlikte kullanımı,

– Nizoldipin ile birlikte kullanımı,

– Eplerenon ile birlikte kullanımı,

– İrinotekan ile birlikte kullanımı,

– Everolimus ile birlikte kullanımı.

Aşağıdaki ilaçlar oral ketokonazol ile birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalı ve plazma konsantrasyonları, etki ya da advers etkileri izlenmelidir. Ketokonazol ile birlikte kullanıldığında, gerekirse dozları azaltılmalıdır. Eş zamanlı ilaç verilirken bu noktalar dikkate alınmalıdır.

Örnekler:

– Oral antikoagülanlar,

– İndinavir ve sakinavir gibi H1V proteaz inhibitörlerİ,

– Vinka alkaloidleri, büsülfan, dosetaksel, erlotinib ve imatinib gibi bazı antineoplastik ilaçlar,

– Dihidropiridinler ve olasılıkla verapamil gibi CYP3A4 tarafından metabolize edilen kalsiyum kanal blokerleri,

– Bazı immünosüpresif ilaçlar, örn. siklosporin, takrolimus, rapamisin (sirolimus),

– Atorvastatin gibi CYP3A4 tarafından metabolize olan bazı HMG-CoA redüktaz İnhibitörlerİ,

– Budesonid, flutikazon, deksametazon ve metilprednizolon gibi bazı glukokortikoidler,

– Dİgoksin (P-glikoprotein inhibisyonu yoluyla),

– Diğer: Alfentanil, alprazolam, brotizolam, buspiron, karbamazepin, silostazol, ebastin, eletriptan, fentanil, IV midazolam, ketiapİn, reboksetin, repaglinid, rifabutİn, sildenafil, solifenasin, tolterodin, trimetreksat.

Çok nadir olgular halinde, alkolle birlikte kullanıldığında, yüz ve boyunda kızarma, döküntü, periferik ödem, bulantı ve baş ağrısı İle karakterize olan disülfiram benzeri reaksiyon görüldüğü bildirilmiştir. Bu belirtilerin tamamı birkaç saat içinde düzelmiştir.

4.6 gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye: Gebelik kategorisi C’dir.

NIZORAL Tablet’in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerine yapılan araştırmalar üreme toksİsitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkn. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik dönemi: NIZORAL Tablet’in gebelikte kullanımı ile ilgili bilgiler sınırlıdır. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir, (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlardaki potansiyel risk bilinmemektedir. NIZORAL Tablet bu nedenle, annede sağlayacağı olası yararlar, fetusta meydana gelebilecek olası zarar riskinin üzerinde olmadıkça gebelikte kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi: Ketokonazol anne sütüne geçtiğinden, tedavi süresince annelerin emzirmemesi önerilir.

Üreme yeteneği (Fertilite): Yürütülen üreme toksisitesi çalışmalarında sadece, sıçanlarda çok yüksek matemal toksik dozlarda (80 mg/kg/gün ve üzeri) dişi fertilitesini bozmuştur. Ketokonazol, sıçanlarda ve tavşanlarda 40 mg/kg dozda fertilite üzerine etkiden yoksundur.

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Klinik çalışma verileri:

NIZORAL Tablet’in güvenliliği, 92 klinik araştırma kapsamında fungal enfeksiyon tedavisi İçin ya da sağlıklı gönüllülere NIZORAL Tablet verilerek, 4735 olgu üzerinde değerlendiril­miştir.

NIZORAL Tablet verilen olguların >%l’inde bildirilen advers ilaç reaksiyonları Tablo 1 ’de sunulmaktadır.

Tablo 1. 92 klinik araştırma kapsamında NIZORAL Tablet uygulanan 4735 olgunun >%l’inde bildirilen advers ilaç reaksiyonları

Klinik veri setlerinde NIZORAL Tablet verilen olguların <%l’inde ortaya çıkan ek advers ilaç reaksiyonları Tablo 2’de sunulmaktadır.

Tablo 2. 92 klinik araştırma kapsamında NIZORAL Tablet uygulanan 4735 olgunun <%l’inde bildirilen advers ilaç reaksiyonları

Sistem Organ Sınıfı ______________

Tercihli terim _____________­________________________­__________

Bağışıklık sistemi hastalıkları _____________­_______________

Anaflaktoid reaksiyon _________________

Endokrin hastalıklar _________________

Jinekomaşti_______­________________________­_______________

Metabolizma ve beslenme hastalıkları _____________­_____

Alkol entoleransı ______. __

Anoreksİ _____________­_______________

Hiperlipidemi ______________

İştah artışı _____________­________________________­______________________

Psikiyatrik hastalıklar _____________­______________________

Uykusuzluk ______________

Sinirlilik __. ___ ____

Sinir sistemi hastalıkları _____________­______________________

Baş dönmesi __________________

Parestezİ _____________­__________________

Somnolans _________

Göz hastalıkları _____________­_______

Fotofobi _____________­________

Vaskiiler hastalıklar _____________­_____

Ortostatik hipotansiyon ____________

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar

Epistaksis _____________­_______

Gastrointestinal hastalıklar _____________­_____

Ust abdominal ağrı ____________

Konstıpaşyon_________

Ağız kuruluğu

Ağızda tat duyusu değişikliği _________

Dispepsi _______________

Flatulans ________________

Dilde renk değişikliği ____________

Kusma __________________

Hepato-bîliyer hastalıklar ___________

Hepatit ________________

Sarılık _____________­_________

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları ____

Alopesİ _________________

Dermatİt ________________

Eritema multiforme _____________

Döküntü __________________ _

Urtiker _____________­__________

Kseroderma _________________

Miyalji __________________

Üreme sistemi ve meme hastalıkları ________

Menstrüel bozukluk __________

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Asteni _________________ _

Üşüme/titreme ______________

Bitkinlik ________________

Sıcak basmaları _________________

Kırıklık _____________­____________

Peri ferik ödem ________________

Pİreksi _________________

Araştırmalar _________________

Trombosit sayımında azalma

Pazarlama sonrası deneyim:

NIZORAL Tablet’e ait pazarlama sonrası deneyimde ilk kez tanımlanan advers ilaç reaksiyonları Tablo 3’te görülmektedir. Advers ilaç reaksiyonları aşağıdaki derecelendirme doğrultusunda sıklık sıralamasına göre verilmiştir:

Çok yaygın: >1/10

Yaygın: >1/100 ve < 1/10

Yaygın olmayan: >1/1,000 ve < 1 /100

Seyrek: >1/10,000 ve <1/1,000

Çok seyrek: <1/10,000, bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Aşağıda verilen sıklık düzeyleri klinik ya da epidemiyolojik çalışmalardan elde edilebilecek daha kesin insidans hesaplamalarını değil, spontan raporlardan elde edilen advers ilaç reaksiyonu sıklık verilerini yansıtmaktadır.

Tablo 3. NIZORAL Tablet ile pazarlama sonrası deneyimde tanımlanan advers ilaç reaksiyonları

4.9 doz aşımı ve tedavisi

Ketokonazoliin bilinen bir antidotu yoktur.

Semptomlar:

NIZORAL’in tablet formunda ya da oral süspansiyon şeklinde günde 1,200 mg dozda uygulandığı ve toplam 459 hastanın yer aldığı 6 klinik araştırmada, hastalar tarafından advers İlaç reaksiyonları bildirilmiştir. En sık olarak bildirilen advers ilaç reaksiyonları bulantı (%27.2), bitkinlik (somnolans ve letarji dahil) (%14.2), kusma (%12.6), gastrointestinal ağrı (abdominal huzursuzluk, gastrointestinal bozukluk, midede huzursuzluk dahil) (% 12.0), anoreksi (kilo kaybı, iştah azalması dahil) (%7.4), yüz ve boyunda kızarıklık (hiperhidroz dahil) (%6.3), ödem (%5.7), jinekomasti (%4.8), döküntüler (egzama, purpura, dermatit dahil) (%3.3), dİyare (%2.2), baş ağrısı (%2.0), tat duyusunda değişiklikler (%1.3), ve alopesi (%1.1).

Tedavi:

Yanlışlık sonucu aşırı dozda alındığında, tedavi destekleyici ve semptomatik önlemlerden oluşur. Alındıktan sonraki 1 saat içinde aktif kömür uygulanabilir. Uygun olduğu düşünülürse mide lavajı yapılabilir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik antimİkotikler, imidazol türevleri

ATC kodu: J02A B02

Ketokonazol, dermatofîtlere ve maya mantarlarına (Candida. Malassezia, Tonılopsis, Cryptococcus), dimorfik mantarlara ve eumycet’lere karşı fungusit ya da fungistatik etki gösteren sentetik bir imidazol dioksolan türevidir. Aspergîllus spp., Sporothrix schenckii, bazı Dematiaceae ve Mucor spp., ve Entomophthorales dışındaki diğer fıkomiçetler ketokonazole daha az duyarhdır.

Ketokonazol, mantarlarda ergosterol sentezini inhibe eder ve hücre zarında bulunan diğer lipidlerin oranını değiştirir.

Bazı klinik PK/PD çalışmaları ve ilaç etkileşim çalışması verileri, 3–7 gün süreyle günde 2 kez oral 200 mg ketokonazol kullanımının, QTc intervalinde küçük bir artış ile sonuçlanabileceğini düşündürmektedir (ketokonazol kullanımından 1–4 saat sonra ketokonazol pik plazma düzeyine ulaşıldığında ortalama maksimum 6–12 milisaniyelik artış). QTc intervalindeki bu küçük uzama klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir.

Günde tek doz 200 mg terapötik dozlarda plazma testosteron konsantrasyonunda geçici bir azalma gözlenmiştir. Testosteron konsantrasyonları ketokonazol verilmesinden sonraki 24 saat içinde tedavi öncesi konsantrasyona döner. Bu dozda uzun süreli tedavi sırasında testosteron konsantrasyonları genellikle kontrollerle göre anlamlı farklılık göstermez.

Günde 400 mg veya daha yüksek dozlarda ketokonazol kullanan gönüllülerde, ACTH uyarısına karşı oluşan kortizol yanıtında azalma olduğu görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.4).

5.2 farmakokinetik özellikler

Emilim:

Ketokonazol zayıf dibazik bir madde olduğundan çözünme ve absorpsiyonunda asidik ortama ihtiyaç duyulur.

Tek bir 200 mg NIZORAL Tabletin yemekle birlikte alınmasından sonra 1–2 saat içinde yaklaşık 3.5 pg/mL olan ortalama doruk plazma konsantrasyonuna ulaşılır.

Dağılım:

în vitro olarak, albümin fraksiyonu başta olmak üzere plazma proteinlerine %99 oranında bağlanır. Ketokonazol yaygın biçimde dokulara dağılmakla birlikte, sadece ihmal edilebilir bir kısmı serebrospinal sıvıya geçer.

Bi yotransformasyon:

Ketokonazol, sindirim sisteminden emildikten sonra bazı inaktif metabolitlerine dönüşür. Metabolizmasında saptanan en önemli yollar, imîdazol ve piperazin halkalarının hepatik mikrozomal enzimlerle oksidasyonu ve degradasyonudur. Ek olarak, oksidatif O-dealkilasyon ve aromatik hidroksilasyon oluşur. Ketokonazolün kendi metabolizmasını indüklediği gösterilmemiştir.

Eliminasyon:

Plazmadan eliminasyonu bifaziktir. İlk 10 saat içinde yarılanma ömrü 2 saat, daha sonra 8 saattir.

Alınan dozun yaklaşık %13’ü idrarla, bu miktarın da %2–4’ü değişmeden atılır. Asıl olarak, safra ile bağırsaklara atılır.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği:

Hepatik ya da renal yetmezliği olan hastalarda ketokonazol farmakokinetiği sağlıklı kişilerle karşılaştırıl­dığında anlamlı farklılık göstermez. Bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.4.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Ketokonazol, standart klİnik-dışı güvenlilik çalışmaları kullanılarak incelenmiştir.

Hepatotoksik etkiler, 12 aylık tekrarlı doz köpek çalışmasında gözlenmiştir. Sıçan deneylerinde, 18 ay süreli tekrarlı dozlar ile böbreklerde, adrenalde ve överlerde hafif patolojik değişiklikler bildirilmiştir. Ek olarak, dişi sıçanlarda kemik frajilkesinde artış gösterilmiştir. Her iki çalışmada da maksimum yan etkisiz doz düzeyi (MYED / NOAEL = No Observed Adverse Effect Level) 10 mg/kg/gün’dür.

Ketokonazol, üreme ile ilgili çalışmalarda, sıçanlarda çok yüksek, matemal toksik dozlarda (80 mg/kg/gün ve üzeri) dişi fertilitesini bozmuş ve yavrularda embriyotoksik ve teratojenik (oligodaktili ve sindaktili) etkiye neden olmuştur. Ketokonazol, sıçanlarda ve tavşanlarda 40 mg/kg dozda embriyotoksisite, teratojenite ve fertilite üzerine etki göstermez. Deney farelerinde maksimum 160 mg/kg’a kadar olan doz düzeylerinde teratojenik etki gözlenmemiştir.

Ketokonazol karsinojenik veya genotoksik değildir.

Elektrofizyolojik çalışmalar ketokonazolün hızlı aktive edici komponent olan potasyum geri alimim geciktirdiğini, aksiyon potansiyelinin süresini uzattığını ve QT aralığını uzatabileceğini göstermiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Mısır nişastası

Laktoz

Polividon

Mikrokristalİze selüloz

Koloid anhîdrid silika

Magnezyum stearat.

6.2 geçimsizlikler

Bilinen bir veri yoktur.

6.3 raf ömrü

24 ay.

6.4 saklamaya yönelik özel tedbirler

30° C’ nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Tabletler kuru bir yerde saklanmalıdır.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

NIZORAL Tablet, her bir tablette 200 mg ketokonazol içeren 10 tabletlik blister ambalajlarda bulunmaktadır.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.

Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Johnson & Johnson Sıhhi Malzeme San. ve Tic. Ltd. Ştİ.

Ertürk Sok. Keçeli Plaza No: 13

34810 Kavacık – Beykoz / İSTANBUL

Tel: 0216 538 20 00

Faks: 0216 538 23 69

e-mail: info@initr.İni­.com

8. ruhsat numarasi

190/55

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsatlandırma tarihi: 19.03.1999

Ruhsat yenileme tarihi:O8.10.2010