KISA ÜRÜN BİLGİSİ - NEXIUM 10 MG ORAL SUSPANSIYON İÇIN ENTERIK KAPLI GRANÜLLER İÇEREN ŞASE
1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi
NEXİUM 10 mg oral süspansiyon için enterik kaplı granüller içeren saşe
2. KALİTATİF VE KANTÎTATİF BİLEŞİM
Her saşede 10 mg esomeprazol bulunur (Magnezyum trihidrat şeklinde)
Her saşede:
2,81 g anhidr glikoz ve
Sükroz içeren 7,4 mg şeker küreleri bulunur.
Yardımcı maddeler için bölüm 6.1 ’ e bakınız.
3. farmasöti̇k form
Oral Süspansiyon İçin Enterik Kaplı Granüller
Tek dozluk saşede: düzensiz şekilli, uçuk san renkli granüller ve beyaz-grimsî yuvarlak granüller.
4. kli̇ni̇k özelli̇kler
4.1. terapötik endikasyonlar
NEXİUM oral süspansiyon temel olarak, 1–11 yaş arası çocuklarda Gastro-özofajiyal reflü hastalığı (GÖRH) için endikedir.
Eroziv reflü özofajit’in tedavisinde
Nükslerin önlenmesi için, iyileşmiş reflü özofajit’in uzun süreli idame tedavisinde
Gastro-özofajiyal reflü hastalığının semptomatik tedavisinde
Ürünün tablet formunu yutma güçlüğü yaşayan yetişkinler ve 12 yaş ve üzerindeki ergenlerde endikasyonları aşağıdaki gibidir:
Helicobacter pylori İle ilişkili duodenum ülserlerinin tedavisinde
- Helicobacter pylori İle ilişkili peptik ülserlerde nükslerin önlenmesinde
NEXİIJM oral süspansiyon, dağılmış haldeki NEXİUM Enterik Kaplı Pellet Tablet’i yutma güçlüğü yaşayan hastalar tarafından da kullanılabilir.
4.2. pozoloji ve uygulama şekli
NSAİİ kullanımına bağh gastrik ülserlerin tedavisinde: 4–8 hafta boyunca günde bir defa 20 mg.
Risk altındaki hastalarda NSAİİ kullanımına bağlı gastrik ve duodenal ülserlerin önlenmesinde: Günde bir defa 20 mg.
4 hafta boyunca günde bir kez 40 mg. Oral yolla tedavi periyodundan önce, asit baskılanması tedavisi için NEXIUM 80 mg infüzyon 30 dakika İçin bolus infüzyon şeklinde uygulanmalı ve ardından 3 gün (72 saat) boyunca 8 mg/saat devamlı intravenöz infüzyon uygulanmalıdır, bkz. NEXIUM IV 40 İnfüzyon/F.njeksiyonluk Solüsyon İçin Toz KÜFTÜ.
Önerilen başlangıç dozu günde iki defa 40 mg’dır. Daha sonra doz hastaya göre ayarlanmalıdır ve tedaviye klinik olarak endike olduğu sürece devam edilir. Mevcut klinik verilere dayanılarak, hastaların çoğu günde 80–160 mg esomeprazol ile kontrol altına alınabilir. Günde 80 mg'ın üzerindeki dozlarda doz, günde iki kez olmak üzere bölünerek verilmelidir.
10 mg doz için, 10 mg saşe içeriği 15 mİ su içeren bir bardağa boşaltılır. 20 mg doz için iki 10 mg saşe içeriği 30 mİ su içeren bir bardağa boşaltılır. Karbonatlı su kullanmayınız. Granüller dağılana kadar içeriği karıştırınız ve koyulaşması için birkaç dakika bekletiniz. Tekrar karıştırınız ve 30 dakika İçinde içiniz. Tüm grandileri elde etmek için !/■> bardak su ile çalkalayınız.
Nazogastrik veya gastrik tüpü olan hastalarda hazırlama ve uygulama talimatları için bkz. 6.6.
Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili yeterli deneyim olmadığından, böyle hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. 5.2).
I lafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Ağır karaciğer yetmezliği olan 12 yaş ve üzerindeki hastalarda, maksimum 20 mg'lık NEXİUM dozu aşılmamalıdır. 1–11 yaş arası ciddi karaciğer problemi olan çocuklarda, günlük 10 mg'lık maksimum doz aşılmamalıdır (bkz. 5.2).
1 yaşın altındaki çocuklar:
Mevcut veri olmadığından, NEXİUM 1 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.
4.3. kontrendikasyonlar
Esomeprazol’e, substitüe benzimİdazollere ya da formüldeki herhangi başka bir maddeye aşın duyarlılığı olanlarda kullanılmamalıdır.
Esomeprazol atazanavir ve nelfınavir gibi ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır. (Bkz. Bölüm 4.5).
4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri
Herhangi bir alarm yaratan semptomda (örn. belirgin, istenmeyen kilo kaybı, tekrarlayan kusma, disfaji, hematemez ya da melena) ve kuşkulanılan ya da tanısı konmuş mide ülseri vakalarında kötü huylu olma olasılığı ekarte edilmiş olmalıdır. Tedavi, semptomlan hafifleterek tanıyı geciktirebilir.
Uzun süre tedavi edilen hastalar (özellikle bir yıldan fazla) düzenli kontrol altında tutulmalıdır.
İhtiyaç halinde esomeprazol alan hastalar, semptomlarının özelliklerinde değişiklik olursa hekimlerine başvurmalıdırlar. İhtiyaç halinde esomeprazol tedavisi ile ilgili çocuklarda yapılmış bir çalışma yoktur, bu nedenle bu hasta grubunda kullanımı önerilmez.
Proton pompası inhibitörleri İle tedavi, Salmonella ve Camphylobacter gibi gastrointestinal enfeksiyon riskinde az da olsa bir artışa neden olabilir, (bkz. Bölüm 5.1)
Esomeprazolün atazanavir ile eşzamanlı kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5). Atazanavir ile proton pompası inhibitörünün birlikte kullanılmasının zorunlu olduğu durumlarda, dozun 400 mg atazanavire 100 mg ritonavir ile yükseltilmesi ve 20 mg esomeprazolün üzerine çıkılmaması, bununla birlikte yakın klinik izleme önerilmektedir.
Tüm asit baskılayıcı ilaçlarda olduğu gibi, esomeprazol, hipo- veya mide özsuyunda asit eksikliğine bağlı olarak vitamin B12 (siy anoko bal amin) emilimini azaltabilir. Bu durum uzun süreli tedavide, depolarında eksiklik olan hastalarda veya B12 emilimi düşük olma riski bulunan hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır.
Esomeprazol bir CYP2C19 inhibitörüdür. Esomeprazol ile tedaviye başlarken veya son verirken. CYP2C19 ile metabolize olan ilaçlar ile etkileşim göz önüne alınmalıdır. Klopidogrel ile omeprazol arasında etkileşim görülmüştür (bkz. Bölüm 4.5). Bu etkileşimin klinik açıdan önemi bilinmemektedir. Önlem olarak, esomeprazol ile klopidogrelin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.
Sağlıklı gönüllülerle yapılan çalışmalarda klopidogrel (300 mg yükleme dozu/75 mg idame dozu) ile esomeprazol (oral yolla günde 40 mg) arasında farmakokinetik/farmakodinamik etkileşim görülmüştür. Bunun sonucunda, klopidogrel aktif metabolitine maruziyet ortalama %40 azalmış ve platelel agregasyonu ortalama %14 azalmış bir maksimum inhİbisyon (ADP dahil) ile sonuçlanmıştır. Bu veriye dayanarak, esomeprazol ve klopidogrelin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır, bkz. 4.5.
Kemik kırığı:
Yayınlanmış çeşitli gözlemsel çalışmalar, proton pompası inhibitörü (PPI) tedavisinin, kalça, el bileği ya da omurgada osteoporoza bağlı kırık riskinde bir artışla ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Çoklu günlük dozlar ve uzun süreli PPI tedavisi (bir yıl ya da daha fazla) şeklinde tanımlanan yüksek doz alan hastalarda kırık riski artmıştır. Hastalar, tedavi edildikleri durum İçin uygun olan en düşük dozda ve en kısa süreli PPI tedavisini almalıdırlar.
Hipomagnezemi:
PPI'Iarla en az 3 ay süreyle tedavi edilen hastalarda ve çoğu olguda da bir yıl tedaviden sonra nadiren semptomatik ve asemptomatik hipomagnezemi bildirilmiştir. Ciddi yan etkiler tetani, aritmiler ve nöbetleri içermektedir. Çoğu hastada hipomagnezemi tedavisi magnezyum replasmanını ve PPI tedavisinin kesilmesini gerektirmektedir. Uzun süre tedavi alması beklenen ya da PPI'lan digoksin gibi ilaçlar ya da hipomagnezemiye neden olabilecek ilaçlarla (örn. diüretikler) birlikte alan hastalar için, sağlık mesleği mensupları PPI tedavisine başlamadan Önce ve daha sonra periyodik olarak magnezyum düzeylerini takip edebilirler.
Nöroendokrin tümörler için yapılan incelemelerle etkileşimler:
Gastrik asit düzeyindeki ilaç kaynaklı azalmalara sekonder olarak serum kromogranin A (CgA) düzeyleri artmaktadır. Artmış CgA düzeyi nöroendokrin tümörler için yapılan tanı incelemelerinde yanlış pozitif sonuçlara yol açabilir. Uygulayıcılar CgA düzeylerini değerlendirmeden önce geçici olarak PPI tedavisine en az 5 gün boyunca ara vermeli ve eğer başlangıçtaki CgA düzeyleri yüksek ise testi tekrar etmelidirler. Eğer seri testler yapılıyorsa (örn. monitorizasyon için), testler arasındaki referans aralıkları değişebileceği için testler aynı laboratuarda yapılmalıdır.
İhtiyaç halinde esomeprazol alan hastalar, semptomlarının özelliklerinde değişiklik olursa hekimlerine başvurmalıdırlar. İhtiyaç halinde esomeprazol önerildiğinde, esomeprazol’ün plazma konsantrasyonlarında dalgalanma nedeniyle, diğer ilaçlarla etkileşim göz önünde tutulmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).
Bu tıbbi ürün sukroz ve glukoz içerir. Fruktoz intoleransı, glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu ya da sukroz-izomaltaz yetmezliği gibi nadir kalıtsal problemleri olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.
4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
İlaç etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.
Esomeprazol’un diğer ilaçların farmakokinetiğine etkisi:
pH’a bağımlı absorpsiyona sahip ilaçlar
Esomeprazol ve diğer PPEların mide asiditesini baskılamasına bağlı olarak, emilim mekanizması mide pH'ına bağlı ilaçların emilimi artabilir ya da azalabilir. Mide İçi asidini azaltan diğer ilaçlarla olduğu gibi, esomeprazol ile tedavi sırasında da. ketokonazol, itrakonazol ve erlotinib emilimi azalırken digoksin gibi ilaçların emilimi artabilir. Omeprazol (günlük 20 mg) ve digoksin ile birlikte tedavi sağlıklı kişilerde digoksinin biyoyaralanımını %10 artırır (10 kişiden ikisinde %30'a kadar artırmıştır).
CYP2C19 ile melabolize edilen ilaçlar
Esomeprazol, başlıca metabolize edici enzimi olan CYP2C19 enzimini inhibe eder. Bir CYP2C19 substratı olan diazepam ile 30 mg esomeprazol birlikte alındıklarında, diazepam klerensinde %45 azalmaya neden olmuştur. Bu etkileşimin klinik açıdan bir önemi yoktur. Epiieptik hastalarda, fenitoin ve 40 mg esomeprazol birlikte alındığında fenitoinin çukur plazma düzeylerinde %13 artışa neden olmuştur, bu çalışmada doz ayarlaması gerekmemiştir.
Varfarin kullanan hastalara, 40 mg esomeprazol verilen bir klinik çalışmada, varfarinin daha az potent R-izomerinin çukur plazma konsantrasyonunda hafif bir yükselme olmasına karşın koagulasyon zamanının kabul edilen sınırlar İçerisinde olduğu görülmüştür. Ancak pazarlama sonrası araştırmalarda, varfarin ve esomeprazol birlikte kullanıldığında klinik açıdan anlamlı INR (International Normalised Ratio) artışlarının olduğu az sayıda vaka bildirilmiştir. Varfarin veya diğer kümarin türevlerini kullanan hastalar birlikte esomeprazol kullanmaya başladığında ve esomeprazol tedavisi kesildiğinde varfarin plazma konsantrasyonlarının izlenmesi önerilmektedir.
Sağlıklı gönüllülerle yapılan çalışmalarda klopidogrel (300 mg yükleme dozu/75 mg idame dozu) ile esomeprazol (oral yolla günde 40 mg) arasında farmakokinetik/farmakodinamik etkileşim görülmüştür. Bunun sonucunda, klopidogrel aktif metabolitine maruziyet ortalama %40 azalmış ve platelet agregasyonu ortalama %14 azalmış bir maksimum inhibisyon (ADP dahil) ile sonuçlanmıştır.
Birkaç gözlemsel çalışmanın sonuçları, artmış risk İle ilgili olarak tutarsızdır veya klopidogrel ile PPI birlikte kullanıldığında KV tromboembolik olay riskinde artış yoktur.
Klopidogrel, 20 mg esomeprazol + 81 mg ASA sabit doz kombinasyonu ile birlikte verildiğinde, sağlıklı gönüllülerde klopidogrelin tek başına kullanılmasına oranla klopidogrel aktif metabolitine yaklaşık %40 daha düşük maruziyet olmuştur. Ancak, klopidogrel ve klopidogrel + kombinasyon (esomeprazol + ASA) ürün gruplarında, muhtemelen düşük doz ASA’nın eşzamanlı kullanılmasına bağlı olarak, bu kişilerin platelet inhibisyon un un (ADP indüklenmiş) maksimum seviyeleri aynıdır.
Hem omeprazol hem de esomeprazol CYP 2C19 inhibitörleri olarak davranmaktadır. Omeprazol’ün. 40 mg dozda sağlıklı gönüllülere verildiği bir çapraz kollu çalışmada, silositazolün Cmax ve EAA seviyelerini sırasıyla %18 ve %26 ve aktif metabolitlerinden birinin Cmax ve EAA seviyelerini sırasıyla %29 ve %69 arttırmıştır.
Sağlıklı gönüllülerde, sisaprid ile 40 mg esomeprazol birlikte verildiğinde, sisaprid’in EAA -Eğri altındaki alanı %32 artmış ve yarılanma zamanında (t|..ı) %31 kadar uzama gözlenmiş olsa da, sisapridin doruk plazma düzeylerinde belirgin bir artış görülmemiştir. Sisaprid tek başına verildiğinde QTc aralığında gözlenen hafif uzamanın esomeprazol ile birlikte verildiğinde artmadığı görülmüştür.
Proton pompası inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında, bazı hastalarda, metotreksal seviyelerinin arttığı gözlenmiştir. Yüksek dozda metotreksat verildiğinde, esomeprazolün geçici süreli olarak kullanımının durdurulması düşünülebilir.
Omeprazolün bazı proteaz inhibitörleri ile etkileştiği bildirilmiştir. Bildirilen bu etkileşmelerin klinik açıdan önemi ve ardında yatan mekanizmalar her zaman bilinmemektedir. Omeprazol ile tedavi sırasında artan mide pH’ı proteaz inhibitörlerinin emilimini etkileyebilir. Diğer bir olası etkileşim mekanizması CYP 2C19 aracılığıyladır. Atazanavir ve nelfınavir gibi bazı antiretroviral ilaçlar için omeprazol ile birlikte kullanıldıklarında azalmış serum seviyeleri bildirilmiştir ve eşzamanlı olarak kullanılmamaları tavsiye edilmektedir. Sağlıklı gönüllülerde omeprazolün (günde 40 mg) atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg İle birlikte kullanılması, atazanavir maruziyetinde önemli derecede azalma ile sonuçlanmıştır. (EAA, Craax ve Cmm değerlerinde yaklaşık %75 azalma). Atazanavir dozunu 400 mg’a yükseltmek omeprazolün atazanavir maruziyeti üzerindeki etkisini telafi etmemiştir. Sağlıklı gönüllülerde omeprazolün (günde 20 mg) atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg ile birlikte kullanılması, 20 mg omeprazol verilmeden atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg günlük dozda kullanılmasına kıyasla atazanavir maruziyetinde yaklaşık %30’luk bir azalma ile sonuçlanmıştır. Omeprazolün (günde 40 mg) nelfınavir ile birlikte kullanılması sonucu, nelfinavirin ortalama EAA, Craax ve Cmra değerleri %36–39 ve farmakolojik olarak aktif metabolit olan M8’in ortalama EAA, Cmax ve Cmin değerleri %75–92 azalmıştır.
Sakinavir için (ritonavir ile birlikte), omeprazol (günde 40 mg) ile birlikte kullanıldığında (%80–100) gibi artmış serum seviyeleri bildirilmiştir. Günlük 20 mg esomeprazol ile tedavinin darunavir (ritonavir eşliğinde) ve amprenavir (ritonavir eşliğinde) maruziyeti üzerinde etkisi yoktur. Omeprazol ile birlikte verildiğinde serum seviyelerinin değişmeden aynı kaldığı bazı başka antiretroviral ilaçlar da mevcuttur. Omeprazol ile esomeprazolün benzer farmakokinetik etkileri ve farmakodinamik özelliklerinden dolayı, esomeprazol ile atazanavir ve nelfınavir gibi antiretroviral İlaçların birlikte kontrendikedir.
Esomeprazol’ün amoksisİlin ya da kinidinin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak belirgin hiçbir etkisi olmadığı gösterilmiştir.
Esomeprazol ile naproksen ya da rofekoksib’in birlikte kullanımının değerlendirildiği kısa süreli çalışmalarda klinik etki ile bağlantılı bir farmakokinetik etkileşme belirlenmemiştir.
Eşzamanlı esomeprazol verilmesinin, serum takrolimus seviyelerini arttırdığı bildirilmiştir.
Esomeprazol CYP2C19 ve CYP3A4 ile metabolize olur. Esomeprazol ve bir CYP3A4 inhİbitörü olan klaritromisin (500 mg b.i.d), birlikte kullanıldığında, esomeprazol’ün eğri altında kalan alanı (EAA) iki kat artmıştır, Esomeprazol ve CYP2C19 ve CYP3A4’ ün vorikonazol gibi kombine bir inhibİtörünün birlikte kullanılması, esomeprazolün etkisinin iki kattan fazla artmasına neden olabilir. Her İki durumda da esomeprazol dozunun düzenli olarak ayarlanması gerekmemiştir.
CYP2C19 veya CYP3A4 veya her ikisini indüklediği bilinen ilaçlar (rifampisin ve St John's wort gibi), esomeprazolün metabolizmasını artırarak esomeprazol serum düzeylerinin azalmasına neden olabilir.
4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: b
Oral kontraseptifler ile bir etkileşme beklenmemektedir.
Esomeprazol için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri sınırlıdır.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile İlgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz kısım 5.3).
Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.
NEXİUM’un gebelikte kullanımı ile ilgili klinik veriler sınırlıdır. Rasemik karışım omeprazol ile yapılan geniş kapsamlı epidemi yo lojik çalışmalarında malformasyon ya da fetotoksik etki görülmemiştir. Esomeprazol ile yapılan hayvan çalışmalarında embriyo/fetüs gelişiminde doğrudan ya da dolaylı zararlı bir etki belirtilmemiştir. Rasemik karışım ile yapılan hayvan çalışmaları, gebelik, doğum sırasında ya da doğum sonrası gelişim üzerinde zararlı etkiler göstermemiştir. Gebe kadınlara bu ilaç reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.
Esomeprazol’ün anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren annelerde çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle emzirme dönemlerinde esomeprazol kullanılmamalıdır.
NEXİLJM’un üreme yeteneği/fertilite üzerine etkisi ile İlgili bilgi yoktur.
4.7, araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanma üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir,
4.8. i̇stenmeyen etkiler
Esomeprazol ile yapılan klinik araştırmalarda ve pazarlama sonrası çalışmalarda aşağıdaki advers ilaç reaksiyonlarının görülebildiği bildirilmiştir. Ancak, hiçbiri doz ile bağlantılı bulunmamıştır. İstenmeyen etkiler görülme sıklığına göre sınıflandırılmıştır.
Çok yaygın (>1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Seyrek: Lökopeni, trombositopeni
Çok seyrek: Agranülosİtoz, pansitopcni
Seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonları örn. anjiyoödem. anafilaktİk rcaksiyon/şok
Yaygın olmayan: Perileral ödem
Seyrek: Hiponatremi
Bilinmiyor: 1 lipomagnezemi (bkz. Bölüm 4,4): ciddi hipomagnczemi hipokalsemi ile ilişki lendirilebilir. I lipomagnezemi hipokalcmi ile de ilişkiiendiri lebi lir.
Yaygın olmayan: Uykusuzluk
Seyrek: Ajitasyon, konfüzyon, depresyon
Çok seyrek: Agresyon, halüsinasyonlar
Yaygın: Başağrısı
Yaygın olmayan: Baş dönmesi, parestezİ, uykuya eğilim
Seyrek: Tat alma bozukluğu
Seyrek: Bulanık görme
Yaygın olmayan: Vertigo
Seyrek: Bronkospazm
Yaygın: Abdominal ağrı, konstİpasyon, dİyare, şişkinlik, kusma/bulantı
Yaygın olmayan; Ağız kuruluğu
Seyrek: Stomatit, gastrointestinal kandidiyazis
Çok seyrek: Mikroskobik kolit
Yaygın olmayan: Karaciğer enzimlerinde yükselme
Seyrek: İkterli ya da iktersiz hepatİt
Çok seyrek: Karaciğer yetmezliği, daha Önce karaciğer hastalığı olanlarda ensefalopati
Yaygın olmayan: Dermatit, prurit, döküntü, ürtiker
Seyrek: Alopesi, fbtosensitivite
Çok seyrek: Erİtema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidcrmal nekroliz (TEN) '
Yaygın olmayan: Kalça, el bileği, omurga kırığı (bkz. Bölüm 4.4)
Seyrek: Artralji, miyalji
Çok seyrek: Adale güçsüzlüğü
Çok seyrek: İnterstisyel nefrit
Çok seyrek: Jİnekomasti
Sevrek: Huzursuzluk, aşırı terleme
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir, ( : e-posta: ; tel: 0800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
4.9. doz aşımı ve tedavisi
Bugüne kadar doz aşımı İle ilgili deneyimler çok sınırlıdır. 280 mg doz İle görülen semptomlar; gastrointestinal semptomlar ve güçsüzlüktür. 80 mg’lık tek doz esomeprazol alımlan olaysızdır. Belli bir antidot bilinmemektedir. Esomeprazol plazma proteinlerine yüksek derecede bağlandığından diyalizle vücuttan kolayca uzaklaştırılamaz. Her doz aşımında olduğu gibi, tedavi semptomatik olmalıdır ve genel destekleyici Önlemlerden yararlanılmalıdır.
5. farmakoloji̇k özelli̇kler
5.1. farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Proton pompası inhibitörü
ATC kodu : A02B C05
Esomeprazol, omeprazol’ün S-izomcridir ve mide asit sekresyonunu özgün bir etki mekanizmasıyla azaltır. Esomeprazol, parietal hücrelerdeki asit pompasının spesifik bir inhibitörüdür. Omeprazol’ün, hem R- hem de S- izomerleri benzer farmakodinamik aktivite gösterir.
Etki mekanizması ve yeri
Esomeprazol, zayıf bir bazdır, parietal hücre sekretuvar kanaliküllerinin asit ortamında aktif formuna çevrilir ve H" K+ ATPaz enzimini (asit pompası) inhibe eder ve böylece gerek bazal ve gerekse uyarılmış asit sekresyonu inhibe edilir.
Gasirik asit salgısına etkisi
Esomeprazol 20 mg ve 40 mg oral yoldan alındıktan sonraki bir saat içinde etkisini gösterir. Günde bir defa 20 mg esomeprazol beş gün süreyle alındığında, pentagastrin ile uyarılan en yüksek asit salgılanma düzeyi ortalamasında, 5. günde ilaç alındıktan 6–7 saat sonra %90 azalma sağlanır.
Esomeprazol, semptomatik gastro-özofajiyal reflü hastalığı (GÖRH) olanlarda beş gün 20 mg ve 40 mg oral dozlarda alındığında, sırasıyla ortalama 13 ve 17 saat süre ile mide içi pH'ının 4’ün üstünde kalmasını sağlar. En az 8, 12 ve 16 saat süre ile mide içi pH’ı 4’ün üzerinde kalan hastaların oranı, esomeprazol 20 mg için sırasıyla %76. %54 ve %24 ve esomeprazol 40 mg için sırasıyla %97, %92 ve %56’dır.
Plazma konsantrasyonu için değişken parametre olarak EAA (Eğri altındaki alan) kullanıldığında asit sekresyonu inhibisyonu ile ilaca maruz kalma arasında bir ilişki olduğu gösterilmiştir.
Asit inhibisyonıımtn (erapötik etkileri
Retlü özolajîti olan hastaların iyileşme oranı, esomeprazol 40 mg İle dört halta sonunda % 78. seki/ hafta sonunda % 9?'dür.
Randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada 764 hastaya 80 mg bulusu takiben 71,5 saat boyunca devamlı olarak intravenöz infüzyon ve takiben 27 gün boyunca 40 mg oral NEXİUM verilmiştir. Tedaviden 7 ve 30 gün sonrasında tekrar kanama görülmesi sırasıyla NEXÎUM uygulanan hastalarda %7,21ye karşılık plasebo uygulanan grupta %12,9 (p=0,0096) ve %7,7’ye karşılık %l3,6 olmuştur.
Asit sekresyonunun inhibisyonuna bağlı diğer etkiler
Asit sekresyonunu inhibe eden ilaçlarla tedavi sırasında, asit sekresyonunun azalmasına bağlı olarak, serum gastrin düzeyi yükselir. Aynı zamanda azalan gastrik asİditeden dolayı kromogranin A (CgA) artar. Artan CgA düzeyi, nöroendokrin tümörler için araştırmaları engelleyebilir. Bu engellemeden kaçınmak için CgA ölçümlerinden önce esomeprazol tedavisi geçici olarak 5 gün durdurulmalıdır.
Esomeprazol ile uzun süreli tedavide, muhtemelen serum gastrin düzeylerindeki artışa bağlı olarak bazı hastalarda enterokromafın-benzeri hücrelerde (Enterochromaffın-like cells, ECL) artış görülmüştür.
Uzun süren tedaviler sırasında gastrik glandüler kistlerin görülme sıklığında bir miktar artış bildirilmiştir. Bu değişiklikler asit sekresyonu inhibisyonunun fizyolojik bir sonucu olarak ortaya çıkan selim ve geri dönüşlü değişikliklerdir.
Proton pompası inhibitörleri dahil, herhangi bir sebepten dolayı azalan gastrik asidite, gastrointestinal sistemde normal olarak var olan bakterilerin sayısında artışa neden olur. Proton pompası inhibitörleri ile tedavi, Salmonella ve Campylobacter ve muhtemelen ayrıca hastanede yatan hastalarda Clostridium diffıcile gibi gastrointestinal enfeksiyonların riskini az da olsa arttırabilir.
Karşılaştırmalı Klinik Çalışmalar
5 kollu çapraz çalışmada, oral esomeprazol 40 mg, lansoprazol 30 mg, omeprazol 20 mg, pantoprazol 40 mg ve rabeprazol 20 mg günde bir kez uygulanmış ve 24 saatlik intragastrik pH profili, 24 semptomatik GÖRH hastasında değerlendirilmiştir. 5. günde, intragastrik pH esomeprazol ile 15.3 saat, rabeprazol ile 13.3 saat, omeprazol ile 12.9 saat, lansoprazol ile 12.7 saat ve pantoprazol ile 11. 2 saat süresince 4.0’ın üzerinde devam etmiştir (esomeprazol ve tüm diğer karşılaştın lanlar arasındaki farklar için p < 0.00i). Esomeprazol aynı zamanda diğer proton pompası inhibitörlerine göre belirgin derecede yüksek yüzdede hastada 4.0’dan yüksek pH’yı sürdürmüştür (p < 0.05).
Pediyatrik popülasyon:
l-l l yaş arasındaki çocuklar:
Çok merkezli bir paralel vaka çalışmasında, endoskopik olarak GÖRH kanıtlanmış 109 hasta (l ila İl yaş arası), güvenülik ve tolerabiliteyi değerlendirmek amacıyla 8 haftaya kadar günde l kez Nexium ile tedavi edilmiştir. Hastanın ağırlığına göre kullanılacak doz aşağıdaki gibidir:
Ağırlık < 20 kg: günde bir kez 5 mg veya 10 mg esomeprazol ile tedavi
Ağırlık > 20 kg: günde bir kez 10 mg veya 20 mg esomeprazol ile tedavi
Hastalar endoskopik olarak erozif özofajitin varlığı veya yokluğu konusunda karakterize edilmiştir. Elli üç hastada alt sınırda özofajİt mevcuttur. 8 haftalık tedavi sonrasında takip endoskopisi uygulanan 45 hastanın 42’sinin (%93,3), erozif Özofajiti tamamen iyileşmiştir (%88,9) veya iyiye gitmiştir (%4,4)
Güvenlilik profilinin yetişkinler ile benzer olduğu görülmüştür.
Uzun süreli PPI tedavisi alan GÖRH hastaları (<1 ila 17 yaş) ile düzenlenen bir çalışmada, çocukların %61’i klinik önemi bilinmeyen ve artofık gastrit veya karsinoid tümörler olmadan minör derecede ECL hücre hiperplazisi geliştirmiştir.
5.2
Emilim:
Esomeprazol aside dayanıksızdır ve bu nedenle ağız yolundan enterik kaplı granüller halinde alınır. İn vivo olarak R-izomer'e dönüşümü ihmal edilebilir düzeydedir. Esomeprazolün emilimi hızlıdır. Oral yoldan alındıktan sonra doruk plazma konsantrasyonuna yaklaşık 1–2 saat sonra ulaşılır. 40 mg esomeprazol'ün tek doz olarak verilmesinden sonra mutlak biyoyararlanımı % 64 olup, günde tek doz olarak düzenli kullanıldığında biyoyararlanımı % 89’a yükselir. Bu değerler 20 mg için sırasıyla % 50 ve % 68’dir.
Dağılım;
Sağlıklı insanlarda dağılım hacmi yaklaşık 0.22 L/kg vücut ağırlığıdır. Esomeprazol plazma proteinlerine % 97 oranında bağlanır.
Yiyecekler esomeprazorün emilimini hem geciktirir hem de azaltır, ancak bu durum esomeprazol’ün mide asidine olan etkisini anlamlı düzeyde değiştirmez.
Biyotransformasyon:
Esomeprazol sitokrom P450 sistemi (CYP) ile tamamen metabolize olur. Esomeprazolün metabolizmasının büyük bir bölümü polimorfık CYP2C19’a bağlıdır ve CYP2C19 esomeprazolün, hidroksi ve desmetil metabol itlerinin oluşumundan sorumludur. Esomeprazolün metabolizmasının geri kalanı başka bir spesifik izoform olan CYP3A4’e bağlıdır ve CYP3A4 plazmadaki temel metabolit olan esomeprazol sülfon oluşumundan sorumludur.
Aşağıdaki parametreler CYP2C19 enziminin etkin olduğu kişilerdeki (hızlı metabolizörler) farmakokinetiği yansıtmaktadır:
Total plazma klerensi tek dozdan sonra 17 L/saat ve tekrarlanan dozlardan sonra 9 L/saattir. Plazma yarılanma süresi günde tek dozluk tekrarlanan dozlardan sonra 1.3 saattir. Esomeprazol'ün farmakokinetiği günde iki defa 40 mg'lık doza kadar çalışılmıştır. Esomeprazol'ün tekrarlanan kullanımı ile plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alanı (EAA) artar. Bu artış doz ile bağlantılıdır ve tekrarlanan dozlardan sonra – EAA’de daha çok doz orantılı bir artışa neden olmaktadır. Zaman ve doz bağımlılığı, esomeprazol ve/veya sülfon metabolitinin CYP2C19 enzimini inhibe etmesi nedeni ile İlk geçiş metabolizması ve sistemik klercnsteki azalmaya bağlı olabilir. Esomeprazol doz aralıklarında tamamen plazmadan uzaklaştırılır ve günde tek doz uygulamasında birikim eğilimi göstermez.
Atılım:
Esomeprazol’ün önemli metabolitlerinin mide asidi sekresyonuna etkileri yoktur. Oral olarak alınan esomeprazol dozunun metabolitleri, %80 idrarla, geri kalanı feçesle atılır. Ana ilacın %1 ’den azı idrarda bulunur.
Özel hasta gruplan:
İnsan nüfusunun yaklaşık % 3 kadarında CYP2C19 enzimi fonksiyonel değildir ve bunlara “yavaş metabolİzörler” denir. Bu tür kişilerde esomeprazol, muhtemelen temel olarak CYP3A4 ile metabolize olabilir. Bu kişilerde günde tek doz 40 mg esomeprazol tekrarlayan dozlarda EAA-Eğri altındaki alan, fonksiyonel CYP2C19 enzimine sahip olanlardan (hızlı metabol izörler) %100 daha yüksektir. Ortalama zirve plazma konsantrasyonları %60 kadar artmıştır. Bu bulguların esomeprazol pozolojisi ile ilişkisi yoktur.
Esomeprazol’ün metabolizması yaşlılarda anlamlı bir değişiklik göstermez (71–80 yaş).
Tek dozluk 40 mg esomeprazol verilmesinden sonra eğri altındaki alan (EAA) kadınlarda erkeklerden yaklaşık %30 daha yüksektir. Tekrarlanan tek dozluk kullanımdan sonra cinsiyetler arasında fark görülmemiştir. Bu bulguların esomeprazol pozolojisi ile ilişkisi yoktur.
Organ fonksiyon bozukluğu:
Hafif ve orta derecede karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda esomeprazol’ün metabolizması bozulabilir. Şiddetli karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda metabolizma hızı azalır ve esomeprazol’ün EAA-Eğri altındaki alanı iki kat artar. Bu nedenle ağır karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda günde 20 mg doz aşılmamalıdır.
Günde tek doz kullanım sırasında esomeprazol ve metabolitlerinin birikim eğilimi görülmez.
Böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili çalışma yoktur. Böbreklerin, esomeprazol’ün kendisinden değil, metabolitlerinin atılmandan sorumlu olmasından dolayı, böbrek yetmezliği olan hastalarda esomeprazol metabolizmasının değişmesi beklenmez.
Pediyatrik:
12–18 yaş arasındaki adolesanlar:
12–18 yaş arasındaki hastalarda, tekrarlanan 20 mg ve 40 mg dozlarını takiben, toplam maruz kalma (EAA) ve maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşma zamanı (tmax), her iki esomeprazol dozunda yetişkinlerden elde edilen değerlerle benzerdir.
1–11 yaş arasındaki çocuklar:
Tekrarlanan 10 mg’lık doz uygulamalarından sonra, toplam maruz kalma (EAA) 1–11 yaş aralığında benzerdir ve adolesanlar ile yetişkinlerde 20 mg dozla görülen maruz kalma ile benzerdir.
Tekrarlanan 20 mg esomeprazol doz uygulamasını takiben, 6–11 yaş arasında toplam maruz kalma (EAA) aynı doz ile adolesan ve yetişkinlerde görülenden daha fazladır.
5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri
Klinik öncesi destekleme çalışmaları, tekrarlanan doz toksisitesi. genotoksisite ve üreme toksisîtesi gibi konvansiyonel çalışmalara dayanarak, insanlar için hiçbir belirgin tehlike bildirmemektcdir. Rasemik karışım ile sıçanlarda yapılan karsinojenisite çalışmalarında, mide ECL-hücre hiperplazisİ ve karsİnoidler görülmüştür. Sıçanlarda görülen bu gastrik etkiler, gastrik asit oluşumunun azalmasına bağlı olan devamlı ve belirgin hipergastrinemi sonucu ortaya çıkmıştır ve sıçanların gastrik asit sekresyonu inhibitörleri ile uzun süreli tedavisinden sonra görülmektedir.
6. farmasöti̇k özelli̇kler
6.1. yardımcı maddelerin listesi
Gliserol monostearat 40–55
Hidroksİpropil selüloz
Hipromelloz
Magnezyum stearat
Metakrilİk asit – etil akrilat kopolimeri (1:1)
Polisorbat 80
Şeker küreleri (sükroz ve mısır nişastası)
Talk
Trietil sitrat
Sitrik asit, susuz
Krospovidon
Glikoz, susuz
Hidroksİpropil selüloz
San demir oksit (renk E172)
Xanthan gum
6.2. geçimsizlikler
Yoktur.
63. Raf ömrü
36 ay
6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.
6.5. ambalajın niteliği ve içeriği
10 mgTık 28 saşe İçeren karton kutu. Saşeler, grandileri nemden korumak için alüminyum folyodan yapılmıştır.
6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış ürünler veya alık materyal „Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği“ ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarak imha edilmelidir.
Nazogastrik veya gastrik tüpü olan hastalar için
1. 10 mg doz için 10 mg’Iık saşe içeriği 15 mİ su içeren şırıngaya eklenir.
2. 20 mg doz için iki 10 mg’Iık saşe içeriği 30 mİ su içeren şırıngaya eklenir.
3. Şırınga çalkalanır ve koyulaşması için birkaç dakika bekletilir.
4. Şırınga tekrar çalkalanır ve nazogastrik veya gastrik tüp içerisinden 30 dakika İçinde enjekte edilir.
5. Şırınga tekrar 15 mİ su ile doldurulur ve nazogastrik veya gastrik tüpteki kalıntılar mideye doğru yıkanır.
7. ruhsat sahi̇bi̇
AstraZeneca İlaç San.ve Tic.Ltd.Şti.
Büyükdere Cad. Yapı Kredi Plaza, B Blok
Kat 4, Levent – İstanbul
8. ruhsat numarasi(lari)
128/27
9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇
İlk ruhsat tarihi: 30 Haziran 2009
Ruhsat yenileme tarihi: