NEULASTİM ® 6 MG/0.6 ML S.C. ENJEKSIYON IçIN KULLANıMA HAZıR şıRıNGA - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

NEULASTİM 6 mg/0,6 mL S.C. enjeksiyon için kullanıma hazır şırınga

Steril

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Bir enjeksiyon için kullanıma hazır şırınga 0,6 mL’de 6 mg pegfilgrastim (10 mg/mL*) içerir.

* Yalnızca protein temel alınmıştır. Polietilen glikol (PEG) kısmı da dahil edildiğinde konsantrasyon 20 mg/mL olmaktadır.

Pegfilgrastim, filgrastim (Rekombinant metiyonil insan G-CSF) ile N-terminal metiyonin kalıntısına kovalent bağla bağlanan 20 kDa PEG molekülünden oluşmaktadır.

Filgrastim, E. coli içerisinde rekombinant DNA teknolojisi ile üretilmektedir.

Sorbitol (E420) 30 mg

Sodyum hidroksit pH ayarı için yeterli miktarda içermektedir.

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Enjeksiyon için çözelti.

Berrak, renksiz enjeksiyon için çözelti.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

Solid Kanser veya Lenfoma (Hodgkin veya Non-Hodgkin) tanısı konmuş hastalarda; daha önce kemoterapiye bağlı febril nötropeni veya ağır nötropeni (mutlak nötrofil sayısı < 500 liI.) geliştiği dökümante edilen durumda, kemoterapiden en az 24 saat sonra tek doz uygulanır.

4.2 pozoloji ve uygulama şeklineulasti̇m tedavisi yalnızca onkoloji ve/veya hematoloji alanında deneyimli hekimler tarafından başlatılmalı ve yönetilmelidir.

Her kemoterapi kürü için, sitotoksik kemoterapiden en az 24 saat sonra uygulanan bir adet 6 mg NEULASTİM dozu (tek bir enjeksiyona hazır şırınga) önerilmektedir.

Uygulanan NEULASTİM dozu ile bir sonraki kemoterapi kürü arasında en az 14 gün süre olmalıdır.

NEULASTİM subkutan olarak enjekte edilir. Enjeksiyonlar kalça, karın veya üst kola uygulanmalıdır. Uygulama öncesinde ürünün hazırlanmasıyla ilgili talimatlar için, bkz. Bölüm 6.6.

Böbrek hastalığının son evresi dahil, böbrek yetmezliği olan hastalarda doz değişikliği tavsiye edilmemektedir.

NEULASTİM’in çocuklarda güvenlilik ve etkililiği henüz tespit edilmemiştir. Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2’de güncel mevcut bilgiler anlatılmıştır, fakat pozolojiye ilişkin herhangi bir tavsiye yapılamamaktadır.

Bkz. Bölüm 5.2 (Farmakokinetik özellikler/Has­talardaki karakteristik özellikler).

4.3 kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birisine karşı hipersensitivite.

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Sınırlı klinik veriler, pegfilgrastim ve filgrastimin ciddi nötropeninin iyileşme süresi üzerindeki etkisinin de novo Akut Miyeloid Lösemili (AML) hastalarda karşılaştırılabilir olduğunu göstermektedir (bkz. Bölüm 5.1). Ancak NEULASTİM'in uzun süreli etkileri AML’de tespit edilmemiştir; bu nedenle bu hasta popülasyonunda dikkatle kullanılmalıdır.

Granülosit koloni uyarıcı faktörü, malign hücreler dahil miyeloid hücrelerin büyümesini in vitro olarak destekleyebilir ve benzer etkiler bazı miyeloid olmayan hücrelerde in vitro görülebilir.

NEULASTİM'in güvenliliği ve etkililiği, miyelodisplastik sendromlu, kronik miyeloid lösemili (KML) hastalarda ve sekonder AML’li hastalarda araştırılmamıştır; bu nedenle bu hastalarda kullanılmamalıdır. KML’nin blast transformasyon tanısını AML’den ayırmaya özen gösterilmelidir.

Hücre genetiği t(15;17) olan 55 yaşın altındaki de novo AML hastalarında NEULASTİM uygulamasının güvenliliği ve etkililiği tespit edilmemiştir.

NEULASTİM’in güvenliliği ve etkililiği yüksek doz kemoterapi uygulanmakta olan hastalarda araştırılmamıştır. Bu tıbbi ürün, belirlenmiş doz şemaları dışında, sitotoksik kemoterapinin dozunu artırmak amacıyla kullanılmamalıdır.

Pulmoner Advers Olaylar

G-CSF uygulaması sonrasında, özellikle interstisiyel pnömoni gibi pulmoner advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Yakın zamanda pulmoner infiltrasyon veya pnömoni geçirmiş olan hastalar daha yüksek bir risk altında bulunabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Pulmoner infiltrasyona dair radyolojik belirtilerle birliktelik gösteren öksürük, ateş ve dispne gibi pulmoner belirtilerin ortaya çıkması ve artan nötrofil sayısı ile birlikte pulmoner fonksiyonların bozulması Akut Solunum Sıkıntısı Sendromunun (Acute Respiratory Distress Syndrome; ARDS) ön belirtileri olabilir. Bu gibi durumlarda NEULASTİM hekimin takdirine bağlı olarak kesilmeli ve uygun tedavi uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Glomerülonefrit

Filgrastim ve pegfilgrastim alan hastalarda glomerülonefrit bildirilmiştir. Genel olarak, filgrastim ve pegfilgrastim dozunun azaltılmasından veya ilacın bırakılmasından sonra glomerülonefrite ilişkin olaylar düzelmektedir. İdrar tahlili izlemesi önerilmektedir.

Kapiller Kaçış Sendromu

Granülosit koloni uyarıcı faktör uygulamasından sonra kapiller kaçış sendromu (KKS) bildirilmiştir. KKS hipotansiyon, hipoalbüminemi, ödem ve hemokonsantrasyon ile karakterizedir. KKS semptomlarını sergileyen hastalar yakından izlenmeli ve aralarında yoğun bakım ihtiyacının da bulunabileceği, standart semptomatik tedavi uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Splenomegali ve Dalak Rüptürü

Pegfilgrastim uygulanması sonrasında, genellikle asemptomatik splenomegali vakaları ve bazı vakalarda ölümcül olabilen dalak rüptürü vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu sebeple dalak büyüklüğü dikkatlice izlenmelidir (Örneğin; klinik muayene, ultrason). Sol üst batın ağrısı veya omuz ucunda ağrı bildiren hastalar dalak yırtılması açısından değerlendiril­melidir.

Trombositopeni ve Anemi

Tam doz miyelosupresif tedavi planlanan şemaya uygun olarak sürdürüldüğünden, tek başına NEULASTİM ile tedavi, trombositopeni ve aneminin önüne geçmek için yeterli değildir. Düzenli trombosit sayısı ve hematokrit takibi önerilmektedir. Ciddi trombositopeniye sebep oldukları bilinen tek veya kombinasyon halindeki kemoterapötik ajanların uygulanması sırasında özel dikkat gösterilmelidir.

Orak Hücreli Anemi

Orak hücre krizleri, orak hücreli anemi hastalığı bulunan hastalarda veya orak hücre taşıyıcılığında pegfilgrastim kullanımıyla ilişkilendiril­miştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu sebeple hekimler, orak hücreli anemi hastalığı bulunan hastalarda veya orak hücre taşıyıcılığında NEULASTİM reçete ederken dikkatli olmalı, uygun klinik parametreleri ve laboratuvar durumunu gözlemlemeli ve bu ilacın dalak büyümesi ve vaso-oklusif krizlerle ilişkili olabileceği konusunda dikkatli olmalıdırlar.

Lökositoz

NEULASTİM verilen hastaların %1’inden daha azında 100 × 109/L veya daha yüksek akyuvar sayımı gözlenmiştir. Doğrudan bu düzeyde bir lökositoza bağlanabilecek hiçbir advers olay bildirilmemiştir. Akyuvar sayılarındaki bu tür yükselmeler geçici olup, tipik olarak uygulamanın 24 ile 48 saat sonrasında görülmektedir ve bu da bu ilacın farmakodinamik etkileri ile tutarlıdır. Klinik etkilerle tutarlı ve lökositoz için potansiyel olması sebebiyle, tedavi sırasında düzenli aralıklarla akyuvar sayımı yapılmalıdır. Lökosit sayısı beklenen alt seviyenin 50 × 109/L üzerinde ise, bu ilacın tedavisi derhal kesilmelidir.

Hipersensitivite

NEULASTİM tedavisi gören hastalarda, tedavinin başlangıcında veya sonraki aşamalarında anafilaktik reaksiyonlar dahil hipersensitivite bildirilmiştir. Klinik olarak anlamlı hipersensitivite görülen hastalarda NEULASTİM tedavisi kalıcı olarak bırakılmalıdır. Pegfilgrastim veya filgrastime hipersensitivite öyküsü olan hastalara NEULASTİM uygulanmamalıdır. Eğer ciddi alerjik bir reaksiyon gelişirse, uygun bir tedavi uygulanmalı ve hasta birkaç gün boyunca yakından izlenmelidir.

Stevens-Johnson Sendromu

Pegfilgrastim tedavisi ile, hayatı tehdit edebilen veya ölümcül olabilen Stevens-Johnson sendromu (SJS) nadiren bildirilmiştir. Pegfilgrastim tedavisi almakta olan hastada SJS gelişirse, pegfilgrastim tedavisine bu hastada hiçbir zaman tekrar başlanılmamalıdır.

İmmünojenisite

Tüm terapötik proteinlerle olduğu gibi immünojenisite potansiyeli mevcuttur. Pegfilgrastime karşı antikor oluşma oranları genellikle düşüktür. Tüm biyolojiklerde beklendiği gibi bağlayıcı antikorlar gelişir; ancak günümüzde bu antikorlar nötralizan aktivite ile ilişkilendiril­memiştir.

Aortit

Sağlıklı bireylerde ve kanser hastalarında G-CSF uygulamasından sonra aortit vakaları bildirilmiştir. Ateş, karın ağrısı, halsizlik, sırt ağrısı ve artmış inflamatuar belirteçler (örn., c-reaktif protein seviyesi ve akyuvar sayısı) gibi semptomlar görülmüştür. Çoğu durumda aortit BT taraması ile teşhis edilmiş ve genellikle G-CSF tedavisin kesilmesinden sonra düzelmiştir. Ayrıca bkz. Bölüm 4.8.

Diğer Uyarılar

Hastalarda veya sağlıklı donörlerde progenitör kan hücrelerinin mobilizasyonunda, NEULASTİM’in güvenliliği ve etkililiği yeterince değerlendirile­memiştir.

Enjeksiyona hazır şırınganın iğne kabı, alerjik reaksiyonlara neden olabilecek kuru doğal kauçuk (lateks türevi) içerebilir.

Büyüme faktörü tedavisine yanıt olarak kemik iliğinin artan hematopoietik etkinliği geçici pozitif kemik görüntüleme değişiklikleriyle ilişkilendiril­miştir. Kemik görüntüleme sonuçları yorumlanırken bu durum dikkate alınmalıdır.

NEULASTİM sorbitol içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

NEULASTİM her 6 mg doz başına 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez” olarak kabul edilebilir.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Hızlı bölünen miyeloid hücrelerin sitotoksik kemoterapiye karşı olan potansiyel duyarlılıkları nedeniyle, NEULASTİM sitotoksik kemoterapi uygulamasından en az 24 saat sonra uygulanmalıdır. Klinik araştırmalarda, NEULASTİM kemoterapiden 14 gün önce güvenli şekilde uygulanmıştır. NEULASTİM’in herhangi bir kemoterapi ajanı ile eş zamanlı kullanımı hastalarda değerlendiril­memiştir. Hayvan modellerinde NEULASTİM ve 5-florourasil (5-FU) veya diğer antimetabolitlerin eş zamanlı uygulanmasının miyelosupresyonu artırdığı gösterilmiştir.

Diğer hematopoietik büyüme faktörleri ve sitokinler ile olası etkileşimler klinik araştırmalarda özel olarak araştırılmamıştır.

Kendisi de nötrofil salıverilmesini artıran bir madde olan lityum ile potansiyel etkileşim özel olarak araştırılmamıştır. Böyle bir etkileşimin zararlı olabileceği yolunda hiçbir kanıt yoktur.

NEULASTİM’in güvenliliği ve etkililiği nitrozüreler gibi gecikmiş miyelosupresyon ile ilişkili kemoterapi görmekte olan hastalarda değerlendiril­memiştir.

Spesifik etkileşim veya metabolizma çalışmaları gerçekleştiril­memiştir, bununla beraber klinik araştırmalar NEULASTİM’in herhangi bir diğer tıbbi ürün ile etkileşimine işaret etmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: c

NEULASTİM’in çocuk doğurma potansiyeli olup doğum kontrol yöntemi uygulamayan kadınlarda kullanılması önerilmemektedir.

Pegfilgrastimin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır veya sınırlı bilgi bulunmaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

NEULASTİM gebelik sırasında tavsiye edilmemektedir.

NEULASTİM’in veya metabolitlerinin insan sütü ile atılmasına ilişkin bilgi yetersizdir. Yenidoğan veya infant açısından risk göz ardı edilmemelidir. Emzirmenin ya da NEULASTİM tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/te­daviden kaçınılıp

kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve NEULASTİM tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Pegfilgrastim üreyebilirlik performansını veya erkek veya dişi sıçanlarda fertiliteyi önerilen insan dozundan yaklaşık olarak 6 ila 9 kat fazla kümülatif haftalık dozlarda (vücut yüzey alanı esas alınarak) etkilememiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

NEULASTİM’in araç ve makine kullanımı üzerine önemli ölçüde bir etkisi yoktur.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler, aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Güvenlilik profilinin özeti

En sık bildirilen advers olay kemik ağrısı (çok yaygın [> 1/10]) ve kas-iskelet sistemi ağrısıdır (yaygın [> 1/100 ila < 1/10]). Kemik ağrısı genel olarak hafif-orta şiddette, geçici olmuş ve çoğu hastada standart ağrı kesicilerle kontrol altına alınabilmiştir.

NEULASTİM’in ilk veya takip eden tedavisi sırasında, deri döküntüsü, ürtiker, anjiyoödem, dispne, eritem, yüzde kızarıklık ve hipotansiyonu içeren hipersensitivite reaksiyonları bildirilmiştir (yaygın olmayan [> 1/1.000 ila < 1/100]). NEULASTİM kullanan hastalarda anafilaksiyi içeren ciddi alerjik reaksiyonlar meydana gelebilir (yaygın olmayan) (bkz. Bölüm 4.4).

Tedavi gecikirse hayati tehlikesi olan KKS, granülosit koloni uyarıcı faktörlerin uygulanmasından sonra kemoterapi alan kanser hastalarında yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100) şekilde bildirilmiştir; bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm “Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı”.

Genellikle asemptomatik, splenomegali vakaları yaygın olmayan sıklıktadır.

Pegfilgrastim uygulaması sonrasında bazıları ölümcül olabilen dalak rüptürü vakaları yaygın olmayan sıklıkta bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

İnterstisyel pnömoni, pulmoner ödem, pulmoner infiltratlar ve pulmoner fibrozisi içeren pulmoner advers reaksiyonlar yaygın olmayan sıklıkta bildirilmiştir. Yaygın olmayan sıklıkta, bu vakaların bazıları, ölümcül olabilen ARDS veya solunum yetmezliği ile sonuçlanmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Orak hücre taşıyıcılığında veya orak hücreli anemi hastalığı bulunan hastalarda orak hücre krizleri izole vakaları bildirilmiştir (orak hücreli anemi hastalarında yaygın olmayan sıklıkta) (bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablo halinde özeti

Aşağıdaki veriler, klinik araştırmalardan alınan ve spontan raporlama yoluyla bildirilen advers reaksiyonları tanımlamaktadır. Her bir sıklık gruplandırmasında, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sıralamasına göre sunulmuşlardır. İstenmeyen etkiler, aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

1Aşağıdaki “Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı” bölümüne bakınız.

2Bu advers reaksiyon pazarlama sonrası izleme çalışmalarında tespit edilmiş ancak yetişkinlerde yapılmış olan randomize, kontrollü klinik çalışmalarda gözlemlenmemiştir. Sıklık kategorisi, dokuz adet randomize klinik çalışmadaki NEULASTİM kullanan 1.576 hastadan elde edilen verilerin istatistiksel hesaplaması yoluyla tayin edilmiştir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Yaygın olmayan sıklıkta Sweet sendromu vakaları bildirilmiştir. Bu vakaların bazılarında hematolojik malignansilerin rolünün olabileceği düşünülmektedir.

NEULASTİM ile tedavi edilen hastalarda yaygın olmayan sıklıkta kütanöz vaskülit vakaları bildirilmiştir. NEULASTİM kullanan hastalarda vaskülitin mekanizması bilinmemektedir.

NEULASTİM’in ilk veya takip eden tedavilerinde, hem enjeksiyon bölgesinde eritemi (yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100)) hem de enjeksiyon bölgesinde ağrı (yaygın > 1/100 ila < 1/10) içerecek şekilde enjeksiyon bölgesi reaksiyonları meydana gelmiştir.

Yaygın olarak lökositoz (Beyaz Kan Sayımı [White Blood Count-WBC] > 100 × 109/L) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Sitotoksik kemoterapi sonrasında, NEULASTİM verilen hastalarda, ürik asit ve alkalen fosfataz düzeylerinde, klinik etkisi olmayan, geri dönüşlü, yaygın olmayan oranda, hafif ile orta düzeylerde yükselmeler; laktat dehidrojenaz düzeylerinde klinik etkisi olmayan, geri dönüşlü, yaygın olmayan, hafif ile orta düzeylerde yükselmeler ortaya çıkmıştır.

Kemoterapi alan hastalarda, çok yaygın sıklıkta bulantı ve baş ağrısı gözlemlenmiştir.

Sitotoksik kemoterapi sonrası pegfilgrastim alan hastalarda, karaciğer fonksiyon testlerinden ALT (alanin aminotransferaz) veya AST’de (aspartat aminotransferaz) yaygın olmayan sıklıkta yükselmeler gözlemlenmiştir. Bu yükselmeler geçici olmuş ve sonradan başlangıç seviyesine dönmüştür.

Yaygın trombositopeni vakaları bildirilmiştir.

Pazarlama sonrasında granülosit koloni uyarıcı faktörü kullanımda KKS vakaları bildirilmiştir. Bu vakalar genel olarak ilerlemiş malign hastalıklı, sepsis, çoklu kemoterapi ilaçları kullanımı veya aferez uygulanan hastalarda meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Çocuklardaki deneyim sınırlıdır. 0–5 yaş arası çocuklarda (%92), 6–11 ve 12–21 yaşındaki çocuklara (sırasıyla %80 ve %67) ve yetişkinlere kıyasla daha yüksek sıklıkta ciddi advers reaksiyonlar gözlemlenmiştir. Bildirilen en sık advers reaksiyon kemik ağrısıdır (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. e-posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 doz aşımı ve tedavisi

Sınırlı sayıda sağlıklı gönüllüye ve küçük hücre dışı akciğer kanseri hastalarına 300 mikrogram/kg'lik tek dozlar, ciddi advers reaksiyonlar görülmeden subkutan uygulanmıştır. Advers olaylar, daha düşük dozda pegfilgrastim alan gönüllülerde görülenlere benzer düzeyde seyretmiştir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: İmmünostimülanlar, koloni stimüle edici faktör

ATC kodu: L03AA13

Etki mekanizması

İnsan granülosit koloni uyarıcı faktörü (G-CSF) kemik iliğinde nötrofil oluşumu ve salıverilmesini düzenleyen bir glikoproteindir. Pegfilgrastim rekombinant G-CSF’nin (r-metHuG-CSF) tek 20 kd polietilen glikol (PEG) moleküllü kovalent bileşiğidir. Pegfilgrastim azalmış renal klerens nedeniyle filgrastimin uzun etki süreli bir formudur. Pegfilgrastim ve filgrastimin, monositler ve/veya lenfositlerde minör yükselmelerle birlikte periferik kan nötrofil sayılarında 24 saat içinde belirgin bir artışa neden olan, aynı etki tarzına sahip oldukları gösterilmiştir. Kemotaktik ve fagositik fonksiyon testleri ile gösterildiği üzere, pegfilgrastime yanıt olarak üretilen nötrofiller, filgrastime benzer şekilde normal veya artmış fonksiyon göstermektedir. Diğer hematopoietik büyüme faktörleri ile olduğu gibi, G-CSF’nin insan endotelyel hücreleri üzerine in vitro stimülan özellikleri gösterilmiştir. G-CSF, in vitro malign hücreleri de içeren miyeloid hücrelerin gelişimini artırabilir, bazı in vitro non- miyeloid hücrelerde de benzer etkiler görülebilir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Doksorubisin ve dosetakselden oluşan miyelosupresif kemoterapi uygulanmakta olan yüksek riskli evre II-IV meme kanserli hastalarda gerçekleştirilen iki randomize, çift-kör pivotal çalışmada her kür başına tek doz olarak pegfilgrastim kullanılması, günlük filgrastim uygulamaları (ortanca değeri olarak 11 günlük uygulama) ile gözlenene benzer şekilde, nötropeni süresini ve febril nötropeni görülme sıklığını düşürmüştür. Büyüme faktörü desteği verilmediğinde, bu rejimin ortalama 5 ile 7 gün arasında evre 4 nötropeni süresine ve %30–40 febril nötropeni görülme sıklığına neden olduğu bildirilmiştir.

6 mg sabit doz pegfilgrastim kullanılan bir çalışmada (n = 157), evre 4 nötropeni ortalama süresi pegfilgrastim grubunda 1,8 gün olurken, filgrastim grubunda 1,6 gün olmuştur (fark 0,23 gün, %95 GA –0,15, 0,63). Tüm çalışma boyunca febril nötropeni oranı pegfilgrastimle tedavi edilen hastalarda %13 olurken, filgrastimle tedavi edilen hastalarda %20 olmuştur (fark -%7, %95 GA -%19, %5).

Vücut ağırlığına göre ayarlanmış (100 mikrogram/kg) doz kullanılan ikinci bir çalışmada (n = 310), evre 4 nötropeni ortalama süresi pegfilgrastim grubunda 1,7 gün, filgrastim grubunda 1,8 gün olmuştur (Fark 0,03 gün, %95 GA –0,36, 0,30). Genel febril nötropeni oranı pegfilgrastimle tedavi edilen hastalarda %9 ve filgrastimle tedavi edilen hastalarda %18 olmuştur (fark – %9, %95 GA -%16,8, -%1,1).

Meme kanserli hastalarda gerçekleştirilen plasebo kontrollü, çift-kör bir çalışmada pegfilgrastimin febril nötropeni sıklığı üzerindeki etkisi, %10–20'lik bir febril nötropeni oranıyla ilişkili olduğu bildirilen bir kemoterapi rejiminin (4 kür boyunca her 3 haftada bir 100 mg/m2 dosetaksel) uygulanmasından sonra değerlendiril­miştir. Bu çalışmada 928 hasta her siklusta kemoterapiden yaklaşık 24 saat (yani 2. günde) sonra tek bir doz pegfilgrastim veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Febril nötropeni sıklığı, plaseboyla karşılaştırıl­dığında pegfilgrastim almak üzere randomize edilen hastalarda önemli ölçüde düşüktür (%17’ye karşılık %1, p < 0,001). Febril nötropeni klinik tanısıyla ilişkili hastaneye yatma ve IV anti-infektif kullanımı sıklığı, pegfilgrastim grubunda plasebo grubuyla karşılaştırıl­dığında önemli ölçüde düşüktür (%1'e karşılık %14, p < 0,001 ve %2'ye karşılık %10, p < 0,001).

De novo AML için kemoterapi alan hastalarda yapılan küçük bir (n = 83), Faz II, randomize, çift-kör çalışmada, indüksiyon kemoterapisi sırasında uygulanan pegfilgrastim (tek doz 6 mg) ile filgrastim karşılaştırıl­mıştır. Ciddi nötropeniden ortanca iyileşme süresinin her iki tedavi grubunda 22 gün olduğu tahmin edilmiştir. Uzun süreli sonuç çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.4). Vinkristin, doksorubisin ve siklofosfamid (VAdriaC/IE) kemoterapisinin bir küründen sonra 100 mikrogram/kg pegfilgrastim alan pediyatrik sarkoma hastaları ile yapılan bir faz II (n = 37), çok merkezli, randomize, açık etiketli çalışmada, 0–5 yaş arası küçük çocuklarda, 6–11 yaş ve 12–21 yaş arası daha büyük çocuklara (sırasıyla 6 gün ve 3,7 gün) ve erişkinlere kıyasla ciddi nötropeni (nötrofil < 0,5 × 109) süresi daha uzun (8,9 gün) olmuştur. Buna ek olarak, 6–11 yaş ve 12–21 yaş arası daha büyük çocuklara (sırasıyla %70 ve %33) ve erişkinlere kıyasla 0–5 yaş arası küçük çocuklarda febril nötropeni insidansı daha yüksek (%75) olmuştur (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.2).

5.2 farmakokinetik özellikleremilim:

Tek bir deri altı pegfilgrastim dozu sonrasında, pegfilgrastim doruk serum konsantrasyonu doz uygulamasının 16 ila 120 saat sonrasında ortaya çıkar.

Dağılım:

Pegfilgrastim serum konsantrasyonları miyelosupresif kemoterapi sonrasındaki nötropeni dönemi boyunca korunur.

Biyotransforma­syon:

Veri yoktur.

Eliminasyon:

Pegfilgrastimin eliminasyonu doz açısından non-lineerdir; pegfilgrastimin serum klerensi doz arttıkça düşer. Pegfilgrastim başlıca olarak, yüksek dozlarda doyuma ulaşan, nötrofil aracılı klerens ile atılmaktadır. Kendini-düzenleyici bir klerens mekanizması ile tutarlı olarak, pegfilgrastim serum konsantrasyonu nötrofil tablosunda düzelmenin ortaya çıkması ile birlikte hızla düşer (Bkz. Şekil 1).

Şekil 1. Kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda tek 6 mg enjeksiyonu sonrasında ortanca pegfilgrastim serum konsantrasyonu ve mutlak nötrofil sayısı (MNS) profili

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Nötrofil aracılı klerens mekanizmasına bağlı olarak, pegfilgrastimin farmakokinetiğinin böbrek veya karaciğer bozukluğu tarafından etkilenmesi beklenmez. Açık etiketli bir tek doz çalışmasında (n = 31), son dönem böbrek yetmezliği dahil çeşitli evrelerdeki böbrek yetmezliğinin pegfilgrastimin farmakokinetiğini etkilemediği gözlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

NEULASTİM’in farmakokinetiği VAdriaC/IE kemoterapisini tamamladıktan sonra

100 mikrogram/kg NEULASTİM alan sarkoma hastası olan 37 pediyatrik hastada

çalışılmıştır. En genç yaş grubunun (0–5 yaş) (EAA) (± Standart Sapma) (47,9 ±

22,5 mikrogram­.saat/mL), 6–11 yaş ve 12–21 yaşlarındaki daha büyük çocuklardan (sırasıyla (22,0 ± 13,1 mikrogram­.saat/mL) ve (29,3 ± 23,2 mikrogram­.saat/mL)) daha yüksek ortalama pegfilgrastim maruziyeti olmuştur (bkz. Bölüm 5.1). En genç yaş grubu (0–5 yaş) haricinde, pediyatrik gönüllülerdeki ortalama EAA, doksorubisin/do­setaksel tedavisini tamamladıktan sonra 100 mikrogram/kg pegfilgrastim alan yüksek riskli evre II-IV meme kanseri olan yetişkin hastalarla benzer bulunmuştur. (bkz. Bölüm 4.8 ve Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

Sınırlı veriler, yaşlı hastalardaki (> 65 yaş) pegfilgrastimin farmakokinetiğinin erişkinlerdeki ile benzer olduğunu göstermiştir.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlayan doz toksisitesiyle ilgili geleneksel çalışmalardan alınan preklinik veriler, lökosit sayımında artışlar, kemik iliğinde miyeloid hiperplazi, ekstramedüler hematopoez ve dalak büyümesi dahil beklenen farmakolojik etkiler göstermiştir.

Subkutan olarak pegfilgrastim verilen gebe sıçanların yavrularında advers etkiler gözlenmemiştir. Ancak önerilen insan dozunun yaklaşık 4 katı kümülatif dozlarda, pegfilgrastim verilen tavşanlarda embriyo/fetal toksisiteye (embriyo kaybı) yol açtığı gösterilmiştir. Sıçanlarla yapılan çalışmalarda subkutan olarak uygulanan pegfilgrastimin üreme performansını, fertiliteyi, östrus siklusunu, çiftleşme ve koitus arasındaki günler ve intrauterin sağkalımı etkilemediği gösterilmiştir. Bu bulguların insanlar açısından ilgisi bilinmemektedir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Sodyum asetat*

Sorbitol (E420)

Polisorbat 20

Enjeksiyonluk su

*Sodyum asetat, glasiyal asetik asidin sodyum hidroksit ile titre edilmesiyle elde edilmiştir.

6.2 geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün özellikle sodyum klorür çözeltileri olmak üzere başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 raf ömrü

36 ay.

6.4 saklamaya yönelik özel tedbirler

2–8°C arasında buzdolabında saklayınız.

Dondurmayınız.

Işıktan korumak için ilacı orijinal ambalajında muhafaza ediniz.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

Paslanmaz çelik bir iğnesi olan, Tip I kalite camdan üretilmiş, 0,6 mL tek kullanımlık enjeksiyona hazır şırınga.

Kullanıma hazır şırınganın iğne kabı, kuru doğal kauçuk (lateks türevi) içerebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Her bir kullanıma hazır şırınga 0,6 mL enjeksiyon için çözelti içermektedir. Her bir ambalajda bir adet kullanıma hazır şırınga bulunmaktadır.

Tüm ambalaj büyüklükleri satılmayabilir.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanmadan önce, NEULASTİM çözeltisi gözle görünen partiküller açısından

incelenmelidir. Sadece berrak ve renksiz olan çözelti enjekte edilmelidir.

Aşırı çalkalama, pegfilgrastimi agrege ederek biyolojik olarak inaktif hale çevirebilir.

Enjeksiyon öncesinde enjeksiyona hazır şırınganın oda sıcaklığına ulaşmasına izin verilmelidir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Amgen İlaç Tic. Ltd. Şti.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok.

No: 10 Kule: 2 Kat: 25,

4. Levent, Beşiktaş, İstanbul

8. ruhsat numarasi

2014/314

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 06.09.2013

Ruhsat yenileme tarihi: 30.11.2018