NAVELBİNE 50 MG/5 ML ENJEKSIYONLUK ÇÖZELTİ - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

NAVELBINE 50 mg/5 ml enjeksiyonluk çözelti

Steril, sitotoksik

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin madde:

Her bir flakon 50 mg vinorelbine eşdeğer 69,25 mg vinorelbin tartarat içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

İntravenöz enjeksiyonluk çözelti

Berrak, renksiz-açık sarı renkli, pH aralığı 3,3.-3,8 olan çözelti

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

NAVELBINE, küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde, evre I dışı hastalarda cerrahi rezeksiyon sonrası veya lokal ileri (evre IIIB) ve metastatik (evre IV) hastalıkta tek başına ya da platin grubu ilaçlarla kombine olarak ve metastatik meme kanserinde kullanımı endikedir.

4.2. pozoloji ve uygulama şekliküçük hücreli olmayan akciğer kanseri ve ileri meme kanseri tedavisinde:

Monoterapide genel olarak kullanılan doz haftada 25–30 mg/m2’dır.

Kombinasyon kemoterapisinde doz (25–30 mg/m2) korunurken uygulama sıklığı üç haftada bir 1 ve 5. günler ya da 3 haftada bir 1 ve 8. günler olmak üzere azaltılır.

NAVELBINE uygun dilüsyon yapıldıktan sonra sadece intravenöz yoldan kullanılır.

NAVELBINE’in intratekal yoldan kullanımı ölümcül olabilir (Ayrıntılı bilgi için bkz. bölüm 6.6.)

NAVELBINE’nin, 20–50ml’lik enjeksiyonluk serum fizyolojik çözeltisi (9mg/ml;%0,9) ile veya %5 dekstroz çözeltisi ile dilüsyonu hazırlandıktan sonra 6–10 dakikalık infüzyon şeklinde verilmesi önerilmektedir.

Uygulamadan sonra, damar en az 250 ml serum fizyolojik ile yıkanmalıdır.

İnfüzyon süresi arttıkça venöz irritasyon riski arttığı için, mutlaka 6–10 dakikalık infüzyon şeklinde verilmelidir.

NAVELBINE infüzyonuna başlamadan önce kanülün damar içine doğru bir şekilde yerleştirildiğinden emin olunmalıdır. Uygulama sırasında ilaç çevre dokulara kaçarsa, lokal irritasyon oluşabilir. Bu durumda, uygulama durdurulmalı, damar %0,9’luk sodyum klorür çözeltisi ile yıkanmalı ve kalan doz başka bir damara uygulanmalıdır.

Damar dışına sızma durumlarında, yerel hastane ilke ve prensipleri uygulanmalıdır.

Renal atılımının çok az olması nedeniyle, ciddi renal yetmezliği olan hastalarda NAVELBINE dozunun azaltılmasına ilişkin farmakokinetik bir gerekçe yoktur.

NAVELBINE farmakokinetiği orta derecede ve ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda değişmez. Bununla birlikte, bir önlem olarak ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun 20 mg/m2’ye düşürülmesi ve hematolojik parametrelerin yakından izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Çocuklarda güvenlilik ve etkililiği saptanmadığından kullanılması önerilmez. (Bkz. Bölüm 5.1)

Bazı hastalarda duyarlılığın daha fazla olması dışlanamamakla birlikte, klinik deneyim yaşlı hastalarda yanıt oranları açısından farklılık saptamamıştır. Yaş vinorelbinin farmakokinetiğini değiştirmez.

4.3. kontrendikasyonlar

Vinorelbin ya da diğer vinka alkaloitlerine veya herhangi bir başka bileşenine karşı bilinen hipersensitivite Nötrofil sayısının <1500/mm3 olması, ya da halen veya yakın zamanda (2 hafta içinde) geçirilmiş ciddi enfeksiyon Trombosit sayısı < 100000/mm3 Sarı humma aşısı ile kombinasyon Gebelik ve laktasyon (bkz. bölüm 4.6)

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

NAVELBINE kemoterapide deneyimli olan bir hekim tarafından sitotoksik ilaç tedavi izlemi gerçekleştirilen bir birimde uygulanmak üzere reçete edilmelidir.

NAVELBINE ile ilişkili ana risk hematopoetik sistemin inhibisyonu olduğu için, tedavi sırasında hastanın hematolojik durumu yakından izlenmelidir (her yeni uygulama gününde hemoglobin seviyesi ve lökosit, nötrofil ve trombosit sayımlarının belirlenmesi).

Doz sınırlayıcı advers etki esas olarak nötropenidir. Bu etki kümülatif değildir, uygulamadan 7–14 gün sonra en alt noktasına ulaşır ve 5–7 gün içinde önceki değerine döner. Nötrofil sayısı 1.500/mm3’ün altında ise ve/veya trombosit sayısı 100.000/mm3’ün altında ise, düzelme olana dek tedaviye ara verilmelidir.

Enfeksiyon bulgu veya belirtisi görülmesi halinde hemen tıbbi inceleme yapılmalıdır.

NAVELBINE’in CYP3A4 enziminin güçlü inhibitörleri ya da indükleyicileri ile eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır. Bu nedenle NAVELBINE’in fenitoin, fosfenitoin, itrakonazol veya posakonazol ile birlikte kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.5).

İskemik kalp hastalığı öyküsü olan hastalarda özel dikkat gösterilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

NAVELBINE farmakokinetiği ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda değişmez. Bununla birlikte, bir önlem olarak orta derecede ve ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun 20 mg/m2’ye düşürülmesi ve hematolojik parametrelerin yakından izlenmesi önerilir. Bu özel hasta popülasyonunda doz ayarlaması için (bkz. bölüm 4.2).

Renal atılımının çok az olması nedeniyle, ciddi renal yetmezliği olan hastalarda NAVELBINE dozunun azaltılmasına ilişkin farmakokinetik bir gerekçe yoktur (bkz. bölüm 4.2).

NAVELBINE, tedavi alanı karaciğeri de kapsayacaksa, radyoterapi ile birlikte kullanılmamalıdır.

Bu ürünün özellikle sarı humma aşısı ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir ve diğer canlı atenüe aşılarla eşzamanlı kullanımı önerilmez.

NAVELBINE’in gözle temasından kesinlikle kaçınılmalıdır, basınç nedeniyle göze fışkırması sonucu ciddi irritasyon ve kornea ülserasyonuna sebep olabilir. Yanlışlıkla göz ile temas ettiği takdirde göz derhal serum fizyolojik (%0,9’luk sodyum klorür) ile yıkanmalıdır.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

TÜM SİTOTOKSİKLERDEKİ ORTAK ETKİLEŞİMLER

Eşzamanlı kullanım kontrendikasyonu (bkz. bölüm 4.3)

Sarı humma aşısı: Ölümcül yaygın aşı hastalığı riski

Canlı atenü aşılar: Ölümcül olma olasılığına sahip yaygın aşı hastalığı riski. Bu risk altta yatan hastalık nedeniyle immün sistemi baskılanmış hastalarda artmıştır. Bu durum varsa inaktif bir aşı (poliomiyelit) kullanılması önerilir. (bkz. Bölüm 4.4)

Fenitoin (ekstrapolasyon ile fosfenitoin): Sitotoksik ilaç tarafından fenitoin emiliminde azalma olmasına bağlı olarak konvülziyonların alevlenme riski ya da fenitoinin/fos­fenitoinin hepatik metabolizmayı artırmasına bağlı olarak sitotoksik ilacın etkililik kaybı.

İtrakonazol: Hepatik metabolizmalarının azalmasına bağlı olarak vinka alkaloitlerinin nörotoksisite­sinde artış.

Kullanım için özel dikkat isteyen etkileşimler:

Tümoral hastalıklarda trombotik risk artışı nedeniyle sıklıkla antikoagülan tedavi uygulanır. Hastalıklar sırasında hastaların koagülasyon eğilimindeki değişikliğin fazla olması nedeniyle hastanın oral antikoagülan ile tedavisine karar verilirse, oral antikoagülan ve antikanser kemoterapi arasındaki olası etkileşimin izlenmesinde INR (Uluslararası Normal Oran) değeri sık olarak takip edilmelidir.

İmmünosupresif ilaçlar (Siklosporin, takrolimus, everolimus, sirolimus): Lenfoproliferasyon riski ile birlikte aşırı immünodepresyon.

VİNKA ALKALOİTLERİNE ÖZGÜ ETKİLEŞİMLER

Önerilmeyen eşzamanlı kullanımlar:

İtrakonazol, posakonazol, ketokonazol : Hepatik metabolizmalarının azalmasına bağlı olarak vinka alkaloitlerinin nörotoksisite­sinde artış.

Kullanım için özel dikkat isteyen etkileşimler:

+ Proteaz inhibitörleri: Proteaz inhibitörleri neden olduğu hepatik metabolizmalarının azalmasına bağlı olarak antimikotik ajanların toksisitesinde artış. Yakın klinik izlem ve bunun sonucunda antimikotik ajan dozajında düzenleme gereklidir.

+ Mitomisin C: Bronkospazm ve dispne riskinde artış, nadiren interstisyel pnömoni gözlenmiştir.

+ Vinka alkaloitleri P-glikoproteinin bir substratı olarak bilindiğinden ve bu konuda özgün bir çalışma olmadığından NAVELBINE ile bu membran taşıyıcısının güçlü modülatörlerinin eşzamanlı kullanımında dikkatli olunmalıdır.

NAVELBINE ile kemik iliği toksisitesi bilinen ilaçların kombinasyonu miyelosüpresif advers olayları alevlendirebilir.

CYP 3A4 enzimi vinorelbin metabolizmasındaki temel enzim olduğundan bu izoenzimin güçlü inhibitörleri (örn. ketokonazol, itrakonazol) ile kombinasyon vinorelbin kan konsantrasyonlarını artırabilir ve bu enzimin güçlü indükleyicileri (örn. rifampisin, fenitoin) ile kombinasyon vinorelbin kan konsantrasyonlarını azaltabilir.(bkz. Bölüm 4.4)

NAVELBINE ile sisplatin kombinasyonunda birkaç siklus boyunca farmakokinetik etkileşim ortaya çıkmaz. Bununla birlikte NAVELBINE ile ilişkili granülositopeni insidansı, tek başına NAVELBINE tedavisine göre sisplatin kombinasyonunda daha yüksek olmuştur.

Antikoagülan tedavisi: tüm sitotoksiklerde olduğu gibi, oral antikoagülanlarla potansiyel etkileşim ve kanserli hastaların koagülasyon eğilimindeki değişikliğin fazla olması nedeniyle INR (Uluslararası Normal Oran) değerinin izlenme sıklığı artırılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yoktur.

Pediyatrik hastalarda yapılmış herhangi bir etkileşim çalışması yoktur.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: d

Doğurganlık çağında olan kadınlar, tedavi sırasında ve tedaviden sonra 3 ay boyunca etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır.

NAVELBINE gebelik sırasında uygulandığında ciddi doğum defektlerine yol açması beklenir (bkz. Bölüm 5.3). NAVELBINE gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Hamile kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvanlarda üreme çalışmalarına göre vinorelbin, embriyotoksik ve teratojeniktir (bkz. Bölüm 5.3).

Hayvanlar üzerindeki çalışmalara ve ilacın farmakolojik etkisine dayanarak; embriyonik ve fetal anormallikler için potansiyel risk bulunmaktadır.

NAVELBINE, beklenen yarardan daha fazla potansiyel risk taşıdığında hamilelik boyunca kullanılmamalıdır.

Tedavi esnasında hasta hamile kalırsa, ölü doğum riskine karşı bilgilendiril­melidir ve dikkatlice takip edilmelidir. Genetik danışmanlık olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.

Vinorelbinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Vinorelbinin süte geçişi hayvanlarda çalışılmamıştır.

Emzirmeye bağlı risk dışlanamadığından NAVELBINE tedavisine başlamadan önce emzirmeye son verilmelidir (bkz. bölüm 4.3).

NAVELBINE ile tedavi edilen erkeklere tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az 3 ay çocuk sahibi olmamaları önerilir. Vinorelbin tedavisinin sonucu olarak geri dönüşümsüz infertilite olasılığı nedeniyle spermlerin saklanmasına ilişkin öneri için başvurulmalıdır.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine etkilerini değerlendiren bir çalışma yapılmamış olmakla birlikte, vinorelbinin araç ve makine kullanma yetisini etkilemesi beklenmez. Bununla birlikte ilacın bazı advers etkileri düşünülerek NAVELBINE ile tedavi edilen hastalar araç ve makine kullanımı sırasında dikkatli olmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. i̇stenmeyen etkiler

İzole olgulardan daha sık bildirilen advers reaksiyonlar sistem organ sınıfı ve sıklığına göre aşağıda listelenmiştir. Sıklık tanımlanması: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100) ; seyrek (>1/10.000, <1/1.000) ; çok seyrek

(<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden tahmin edilemiyor) olarak MedDRA sıklık tanımlaması ve sistem organ sınıflandırmasına göre yapılmıştır.

En yaygın olarak bildirilen advers ilaç reaksiyonları nötropeni ve anemi ile birlikte kemik iliği depresyonu, nörolojik bozukluklar, bulantı, kusma, stomatit ve konstipasyon ile görülen gastrointestinal toksisite, karaciğer fonksiyon testlerinde geçici yükselme, alopesi ve lokal flebittir.

Pazarlama sonrası toplanan deneyime ve klinik araştırmalara ilişkin ek advers reaksiyonların sıklığı bilinmiyor olarak MedDRA sınıflamasına göre eklenmiştir.

Reaksiyonlar DSÖ sınıflandırmasına (derece 1; derece 2; derece 3; derece 4; derece 1–4; derece 1–2; derece 3–4) göre tanımlanmıştır.

Yaygın: Farklı lokalizasyonlarda (solunum sistemi, üriner sistem, gastrointestinal sistem, vb.) hafif veya orta şiddetli uygun tedavi ile giderilebilen bakteriyel, viral ya da fungal enfeksiyonlar

Yaygın olmayan: Septisemi (çok seyrek ölüm), ciddi sepsis (bazen organ yetmezlikleri birlikte)

Çok seyrek: Komplike septisemi, nadiren ölüm.

Bilinmiyor: Nötropenik sepsis, Nötropenik enfeksiyon (derece 3–4).

Çok yaygın: Esas olarak nötropeniyle sonuçlanan kemik iliği depresyonu (derece 3: %24,3; derece 4: %27,8) 5–7 günde geri dönüşümlüdür ve kümülatif değildir, anemi (derece 3–4: %7,4)

Yaygın: Trombositopeni (derece 3–4: %2,5) görülebilir ancak nadiren ciddidir.

Bilinmiyor: Febril nötropeni, pansitopeni, lökopeni (derece 1–4).

Bilinmiyor: Anafilaksi, anafilaktik şok ya da anaflaktoid tip reaksiyon gibi sistemik allerjik reaksiyonlar.

Bilinmiyor: Uygunsuz antidiüretik hormon salgılanması.

Seyrek: Ciddi hiponatremi

Bilinmiyor: Anoreksi

Çok yaygın: Derin tendon refleksi kaybını içeren nörolojik bozukluklar (derece 3–4: %2,7), uzun süreli kemoterapi sonrasında alt ekstremitelerde güçsüzlük.

Yaygın olmayan: Duyusal ve motor semptomlarla birlikte ciddi parestezi.

Bu etkiler genellikle geri dönüşümlüdür.

Bilinmiyor: Baş ağrısı (derece 1 – 4), baş dönmesi, ataksi

Seyrek: İskemik kalp hastalığı (anjina pektoris, miyokart enfarktüsü, zaman zaman ölümcül).

Çok seyrek: Taşikardi, palpitasyon ve kalp ritim bozuklukları.

Bilinmiyor: Kalp yetmezliği

Yaygın olmayan: Arteriyel Hipotansiyon, arteriyel hipertansiyon, kızarma ve periferik soğukluk.

Seyrek: Ciddi hipotansiyon, kollaps.

Yaygın olmayan: Dispne ve bronkospazm diğer vinka alkaloitleri gibi NAVELBINE tedavisi ile birlikte ortaya çıkabilir.

Seyrek: İnterstisyel pnömoni özellikle mitomisin C ile kombine olarak NAVELBINE ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir.

Bilinmiyor: Öksürük (derece 1–2)

Çok yaygın: Stomatit (derece 1–4: %15, monoterapide), bulantı ve kusma (derece 1–2: %30,4 ve derece 3–4: %2,2) antiemetik tedavi sıklığı azaltabilir, konstipasyon ana semptomlardandır (derece 3–4: %2,7) ve monoterapide nadiren paralitik ileusa yol açar; diğer kemoterapötik ajanlarla kombinasyon tedavisinde (derece 3–4: %4,1).

Yaygın: Diyare (genellikle hafif ve orta şiddette).

Seyrek: Paralitik ileus (tedaviye barsak motilitesi normale döndüğünde devam edilebilir) ve pankreatit.

Bilinmiyor: GİS kanaması, ciddi diyare, karın ağrısı.

Çok yaygın: Klinik semptom vermeksizin karaciğer fonksiyon testlerinde geçici yükselme (derece 1–2) (SGOT %27,6 ve SGPT %29,3)

Bilinmiyor: Hepatik bozukluk

Çok yaygın: Hafif alopesi (derece 3–4: %4,1, monoterapide).

Seyrek: Yaygın deri reaksiyonları.

Bilinmiyor: El ve ayaklarda eritem

Yaygın: Çene ağrısı dahil olmak üzere artralji ve miyalji.

Çok yaygın: Enjeksiyon yerindeki reaksiyonlar eritem, yakıcı ağrı, damarda renk değişikliği ve lokal flebit (derece 3–4: %3,7, monoterapide).

Yaygın: Asteni, yorgunluk, ateş, göğüs ve tümör yeri ağrısı dahil farklı yerlerde ağrı.

Seyrek: Lokal nekroz (intravenöz iğne ya da kateterin uygun yerleştirilmesi ve bolus enjeksiyon ardından damarın yıkanması bu etkileri sınırlayabilir.)

Bilinmiyor: Titreme (derece 1–2)

Bilinmiyor: Kilo kaybı

Navelbinin oral kullanımı için ek advers reaksiyonlar raporlandı: Nöromotor bozukluklar, tat alma bozukluğu, görme bozukluğu, insomnia, disfaji, oesofajit, kilo alımı, dizüri, diğer genitoüriner belirtiler

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. e-posta:; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:

NAVELBINE ile doz aşımı bazen enfeksiyon, ateş, paralitik ileus ile birlikte olan kemik iliği hipoplazisine yol açabilir.

Acil Prosedürü:

Hekim tarafından gerekli görüldüğünde kan transfüzyonu, büyüme faktörleri ve geniş spektrumlu antibiyotik tedavisi ile birlikte genel destekleyici önlemler alınmalıdır. Karaciğer işlevlerinin yakından izlenmesi önerilir. NAVELBINE için bilinen bir antidot yoktur.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, Vinka alkaloidleri ve analogları ATC Kodu: L01CA04

Vinorelbin vinka alkaloitleri ailesinden bir antineoplastik ilaç olmakla birlikte, diğer tüm vinka alkaloitlerinden farklı olarak vinorelbinin katarantin kısmı yapısal olarak değiştirilmiştir. Etkisini, moleküler düzeyde, hücrenin mikrotübül aygıtındaki tübülinin dinamik dengesi üzerinde gösterir. Tübülin polimerizasyonunu inhibe eder ve tercihen mitotik mikrotübüllere bağlanır, aksonal mikrotübülleri yalnızca yüksek konsantrasyonlarda etkiler. Tübülin spiralizasyonunun indüksiyonu vinkristine göre daha azdır.

NAVELBINE mitozu G2-M evresinde bloke ederek, interfazda ya da mitoz ardından hücre ölümüne sebep olur.

NAVELBINE’in pediatrik hastalardaki güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. Rabdomiyosarkom, diğer yumuşak doku sarkomları, Ewing sarkomu, liposarkom, sinoviyal sarkom, fibrosarkom, merkezi sinir sistemi kanseri, osteosarkom ve nöroblastom da dahil olmak üzere tekrarlayan solid tümörleri olan ve üç haftada bir 1. ve 8. Günlerde veya sekiz haftada bir 6 hafta süreyle haftada bir 30–33,75 mg/m2 dozunda intravenöz vinorelbin uygulanan 33 ve 46 pediatrik hastanın dahil edildiği iki tek kollu Faz II çalışmadan elde edilen klinik veriler, anlamlı klinik etkililik ortaya koymamıştır. Toksisite profili erişkin hastalarda bildirilene benzer bulunmuştur (bölüm 4.2).

5.2. farmakokinetik özellikleremilim:

Farmasötik formu ve uygulama yeri açısından ilaç direkt kana karışır.

Dağılım :

Kararlı durumdaki dağılım hacmi ortalama 21,2 l/kg (7,5–39,71/kg) olup, yaygın doku dağılımı gösterir.

Plazma proteinlerine bağlanması zayıftır (%13,5); vinorelbin kan hücrelerine, özellikle de trombositlere fazla bağlanır (%78).

Vinorelbinin akciğer tarafından alınması önemli düzeydedir; pulmoner cerrahi biyopsiler vinorelbin konsantrasyonunun serum konsantrasyonunun 300 katı olduğunu gösterir. Vinorelbin merkezi sinir sisteminde bulunmaz.

Biyotransforma­syon :

Vinorelbin esas olarak karaciğer sitokrom P450’nin CYP 3A4 izoenzimi tarafından metabolize edilir. Tüm metabolitleri tanımlanmış olup, muhtemelen karboksilesteraz ile oluşan kandaki ana metaboliti 4–0-deasetil vinorelbin dışında bu metabolitlerden hiçbiri aktif değildir.

Sülfat ya da glukuronat konjugatı bulunmaz.

Eliminasyon :

Vinorelbinin terminal yarılanma ömrü yaklaşık 40 saattir. Kan klirensi yüksek olup, karaciğer kan akımına yakındır ve ortalama 0,72 l/saat/kg’dır (0,32–1,26 l/saat/kg).

Böbreklerden atılımı azdır (intravenöz olarak uygulanan dozun <%20) ve çoğunlukla ana bileşik halinde atılır. Safra ile atılım, hem metabolitlerinin hem de değişmemiş vinorelbinin esas atılım yoludur.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği :

Böbrek fonksiyon bozukluğunun vinorelbin farmakokinetiği üzerindeki etkileri çalışılmamıştır. Bununla birlikte, böbrek fonksiyonlarının azalması durumunda, renal atılımın düşük düzeyde olması nedeniyle vinorelbin dozunun azaltılması gerekli değildir.

Vinorelbin farmakokinetiği üzerinde karaciğer yetmezliğinin etkisini araştıran ilk çalışma bildirilmiştir. Bu çalışma meme kanseri olup karaciğer metastazı bulunan hastalarda yürütülmüş ve vinorelbinin ortalama klirensinde değişim yalnızca karaciğerin tutulma oranı %75 üzerinde olduğunda saptanmıştır. Karaciğer işlev bozukluğu olan kanser hastalarında bir Faz I farmakokinetik doz ayarlama çalışması yürütülmüştür: orta derecede yetmezliği olan [bilirubin <2 x ÜNS (üst normal sınır) ve transaminazlar <5 x ÜNS] 6 hasta 25 mg/m2 ve ciddi karaciğer yetmezliği olan (bilirubin > 2 x ÜNS ve/veya transaminazlar > 5 x ÜNS) 8 hasta 20 mg/m2 doza dek tedavi edilmiştir. Bu iki hasta alt grubunda ortalama toplam klirens normal hepatik işlevleri olan hastalarla benzer bulunmuştur. Bu nedenle vinorelbin farmakokinetiği orta ve ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda değişmez. Bununla birlikte, önlem olarak ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun 20 mg/m2 ‘ye düşürülmesi ve hematolojik parametrelerin yakından izlemi önerilir (bkz bölüm 4.2 ve 4.4).

Yaşlı hastalar :

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hastası yaşlılarda (>70 yaş) yürütülen oral vinorelbin çalışmasında yaşın vinorelbinin farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmadığı gösterilmiştir. Bununla birlikte, yaşlı hastalar duyarlı olduğundan NAVELBINE dozu artırılırken dikkatli olunmalıdır. (bkz. Bölüm 4.2)

Kandaki vinorelbin maruziyeti ile lökopeni ve nötropeni arasında güçlü bir ilişki olduğu gösterilmiştir.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Mutajenik ve karsinojenik potansiyel

Mitoz sırasında NAVELBINE’nin akromatik iğ ipliği ile etkileşimi kromozomların yanlış dağıtımına neden olabilir. Hayvan çalışmalarında intravenöz NAVELBINE anöploidi ve poliploidiye neden olmuştur. Vinorelbin kromozom hasarına yol açmıştır, fakat Ames testinde mutajenik bulunmamıştır. Vinorelbinin insanda mutajenik etkilere sebep olabileceği düşünülmektedir (anöploidi ve poliploidi indüksiyonu).

Ürünün toksik etkilerinden kaçınmak amacıyla NAVELBINE’nin iki haftada bir intravenöz olarak uygulandığı karsinojenite çalışmaları negatif bulunmuştur.

Üreme çalışmaları

Vinorelbin, hayvanlarda yapılan üreme çalışmalarında, embriyo-feto-letal ve teratojenik bulunmuştur. Sıçanda toksik olmayan dozu her üç günde bir 0,26 mg/kg’dır.

Sıçanlara her üç günde 1,0 mg/kg IV dozda perinatal ya da postnatal uygulamadan sonra 7.haftaya kadar olan yavrularda gecikmiş kilo alımı gözlenmiştir.

Farmakolojik güvenlilik

Tolere edilebilen en yüksek dozda vinorelbin alan köpeklerde, hemodinamik etkilere rastlanmamıştır; test edilen diğer vinka alkaloitlerinde olduğu gibi, yalnızca bazı minör ve anlamlı olmayan repolarizasyon bozuklukları gözlenmiştir.

39 hafta süreyle tekrarlayan dozlarda vinorelbin alan memelilerde kardiyovasküler sistem üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Hayvanlarda aşırı doz

Deney hayvanlarında doz aşımı semptomları kıl kaybı, anormal davranış (halsizlik, uyku hali), pulmoner lezyonlar, kilo kaybı ve değişen derecelerde kemik iliği aplazisinden oluşmaktadır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Enjeksiyonluk su

6.2. geçimsizlikler

NAVELBINE, çökebileceği için alkali çözeltiler içinde sulandırılmamalıdır.

Kullanma talimatında (bölüm 6.6) belirtilen tıbbi ürünler dışında herhangi bir tıbbi ürün ile karıştırılmamalıdır.

6.3. raf ömrü

36 ay.

NAVELBINE normal serum fizyolojik çözeltisi (%0,9 sodyum klorür) veya %5’lik dekstroz çözeltisi ilave edildikten sonra ışıktan korunarak, nötral cam şişe, PVC ve vinil asetat torbalarda, oda sıcaklığında (20°C±5°C) veya buzdolabında (2°C-8°C) 8 gün boyunca kimyasal ve fiziksel stabilitesini muhafaza eder.

Mikrobiyolojik açıdan ürün hazırlandıktan sonra hemen kullanılmalıdır. Kontrollü ve onaylı aseptik koşullarda hazırlanmamış ve hemen kullanılamaz ise uygun saklama koşulunun sağlanması uygulayıcının sorumluluğundadır. Bu durumda saklama koşulu 2–8°C’ de 24 saatten daha uzun değildir.

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

NAVELBINE buzdolabında (2–8°C) ve ışıktan korunarak orijinal ambalajında saklanmalıdır. Dondurulmamalıdır.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

NAVELBINE butil veya klorobütil tıpalı, cam flakonlar (tip I) içinde bulunmaktadır. Tıpa, alüminyum kapak ile kapatılmıştır.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler navelbine’nin hazırlanması ve uygulanması, eğitilmiş personel tarafından yapılmalıdır. uygun göz koruması, tek kullanımlık eldivenler, yüz maskesi ve tek kullanımlık önlük giyilmelidir. kazara dökülmesi durumunda hemen silinmelidir.

Göz ile temastan kesinlikle kaçınılmalıdır. Göz ile temas ederse, göz, derhal serum fizyolojik ile yıkanmalıdır. Kazara ciltle teması durumunda, temas bölgesi su ve sabunla yıkanıp bol su ile durulanmalıdır.

Hazırlama sonunda, temas eden yüzey iyice temizlenmeli ve eller ve yüz yıkanmalıdır.

NAVELBINE ile nötral cam şişe, PVC torba, vinil asetat torba veya PVC tüplü infüzyon seti arasında herhangi bir içerik/ ambalaj geçimsizliği yoktur.

NAVELBINE’nin, 20–50ml serum fizyolojik veya %5 dekstroz çözeltisi içinde dilüsyonundan sonra 6–10 dakikadan fazla sürede infüzyon şeklinde verilmesi önerilmektedir. Uygulamadan sonra, damar en az 250 ml izotonik çözelti ile iyice yıkanmalıdır.

NAVELBINE, intravenöz olarak uygulanmalıdır: NAVELBINE infüzyonuna başlamadan önce kanülün damar içine doğru bir şekilde yerleştirildiğinden emin olunmalıdır. Uygulama sırasında ilaç çevre dokulara kaçarsa, lokal irritasyon oluşabilir. Bu durumda, uygulama durdurulmalı, damar serum fizyolojik ile yıkanmalı ve kalan doz başka bir damara uygulanmalıdır. Ortalama bir ısıda uygulama ilacın dağılmasını kolaylaştırır ve deri altı yangı riskini azaltır. Hamile kadınlar uygulama öncesi uyarılmalıdır ve sitotoksik ajanlarla temastan kaçınmalıdır.

Damar dışına kaçma durumlarında, flebit riskini azaltmak için derhal IV glukokortikoidler uygulanabilir.

Herhangi bir renk değişimine veya partikül varlığına karşı her uygulama öncesinde çözelti görsel olarak incelenmelidir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

PIERRE FABRE İLAÇ A.Ş

Anel İş Merkezi Saray Mah.

Site Yolu Sok. No:5/27

34768 Ümraniye – İSTANBUL

Tel: 0 216 636 74 00

Faks: 0 216 636 74 04

8. ruhsat numarasi

117/10

9. RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 17.12.2004