KISA ÜRÜN BİLGİSİ - NATPLUS 180 MG-1000 MG TEDAVI PAKETI
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
NATPLUS 180 mg- 1000 mg tedavi paketi
180 mg Nateglİnİd film tablet: Her bir film tablet 180 mg nateglinid içerir.
1000 mg Metformin HCI efervesan tablet: Her bir efervesan tablet 1000 mg metformin HCI içerir.
180 mg Nateglinid film tablet
Laktoz monohidrat 308.00 mg
Kroskarmelloz Sodyum 12.00 mg
1000 mg Metformin Hİdroklorür efervesan tablet
Potasyum Hidrojen Karbonat 765.00 mg
Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.
3. farmasöti̇k form
180 mg Nateglinid film tablet
Pembe renkli, oblong, bikonveks film tabletler şeklindedir.
1000 mg Metformin Hİdroklorür efervesan tablet
Beyaz renkte, düz yüzeyli, yuvarlak efervesan tabletler şeklindedir.
4. kli̇ni̇k özelli̇kler
4.1, terapötik endikasyonlar
NATPLUS hİperglisemisi diyet, kilo kaybı ve egzersizle yeterince kontrol edilemeyen tip 2 diyabet olan (insüline bağımlı olmayan diabetes mellitus (NIDDM)) hastalarda kan glukoz düzeyini azaltmak amacıyla endikedİr. Metformin ile yeterli kontrolün sağlanamadığı tip 2 diyabetli hastalarda kullanılır. NATPLUS tedavisine, yemeklere bağlı kan glukozunu düşürmek İçin diyet ve egzersiz ile birlikte başlanmalıdır.
4.2. pozoloji ve uygulama şekli180 mg nateglinid film tablet
Nateglinidİn dozu doktor tarafından hastanın durumuna göre ayarlanmalıdır.
Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;
Önerilen doz günde 3 defa her ana öğünden önce bir film tablettir.
1000 mg Metformin Hidroklorür efervesan tablet
Yetişkinler;
Genellikle kullanılan başlangıç dozu yemeklerle birlikte veya yemeklerden sonra günde 2 veya 3 kez 500 mg veya 850 mg’dır. Tedavi başlangıcından 10– 15 gün sonra kan glukoz ölçümlerine göre doz ayarlanmalıdır. Eğer glisemik kontrol sağlanamaza bölünmüş dozlar halinde günde (3×1000 mg) 3000 mg’a kadar verilebilir.
Adolesanlar ve 10 yaş ve üstü çocuklar;
Önerilen başlangıç dozu günde bir 500 mg veya 850 mg’dır. Tedavi başladıktan 10–1 5 gün sonra doz arttırılabilir ve günlük normal dozuna çıkartılabilir. Önerilen maksimum günlük doz 2000 mg (2 efervesan tabletedir.
Uygulama şekli:
180 mg Nateglinid film tablet oral yolla, ana Öğünlerden (sabah, öğlen, akşam) hemen önce (yemeklerden önceki 30 dakika içerisinde) alınabilir. Yeterli miktarda sıvı İle (bir bardak su) birlikte alınmalıdır.
1000 mg Metformin Hidroklorür efervesan tablet oral yolla, yemekler İle birlikte alınmalıdır. Bir bardak suda (150 mİ) eritilerek alınır. Suda çözülerek kullanıma hazırlanan ilaç bekletilmeden içilmelidir. Efervesan tabletler çiğnenmemeli ve yutulmamalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
180 mg Nateglinid film tablet
Hafif ve orta şiddete böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.
Diyaliz hastalarında nateglinîdİn Cmiks': %49 oranında azalmasına rağmen, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 15–50 mİ/ dakika) olan dİyabetik hastaların sİstemik biyoyararlanımı ve elimİnasyon yan-ömrü diyalize ihtiyaç gösteren ve sağlıklı bireyler arasında bulunan değerlerlerle benzer bulunmuştur.
1000 mg Metformin Hİdroklorür efervesan tablet
Böbrek yetmezliği veya bozukluğu (serum kreatinin düzeyi erkeklerde > 1.5 mg/dL ve kadınlarda > 1.4 mg/dL) olan hastalarda kullanılmamalıdır.
Karaciğer yetmezliği:
180 mg Nateglinid film tablet
Hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda İncelenmemiştir. 180 mg Nateglinid film tabletin kullanımı bu hastalarda önerilmemektedir.
1000 mg Metformİn Hİdroklorür efervesan tablet
Metformin alındığında laktik asîdoz riski söz konusu olduğundan, fonksiyonel karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımı tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler, Karaciğer yetmezliği).
Pediyatrik popu la sy on:
180 mg Nateglinid film tablet
18 yaşın altındaki çocuklarda kullanımına dair bilgi bulunmadığından bu gruptaki hastalarda kullanımı önerilmemektedir.
1000 mg Metformin Hİdroklorür efervesan tablet
10 yaşın altındaki çocuklarda kullanımına dair bilgi bulunmadığından, bu gruptaki hastalarda kullanımı önerilmemektedir.
Geriyatrîk popülasyon:
180 mg Nateglinid film tablet
75 yaşın üzerindeki hastalarda nateglinid ile klinik deneyim sınırlıdır.
1000 mg Metformin Hİdroklorür efervesan tablet
Yaşlı kişilerde, böbrek fonksiyonlarının azalma potansiyeli nedeniyle metformin dozu, böbrek fonksiyonları temel alınarak ayarlanmalıdır. Gerekli olduğu sürece, düzenli olarak böbrek fonksiyon değerlendirmeleri yapılmalıdır.
4.3. kontrendikasyonlar
180 mg Nateglinid film tablet
Nateglinid veya 180 mg Nateglinid film tablet içerisindeki yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı hassasiyeti olanlarda, tip 1 diyabette (insüline bağımlı diabetes mellitus, C peptid negatif), diyabetik ketoasidoz, komalı veya komasız, diyabetik prekomada, hamilelik veya emzirme döneminde, karaciğer yetmezliğinde kontrendikedir.
1000 mg Metfbrmin Hİdroklorür efervesan tablet
Metformin veya 1000 mg Metfbrmin Hİdroklorür efervesan tablet içerisindeki yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı hassasiyeti olanlarda, böbrek yetmezliği veya bozukluğunda (serum kreatinin düzeyi erkeklerde > 1.5 mg/dL ve kadınlarda > 1.4 mg/dL), diyabetik ketoasidoz, komalı veya komasız, diyabetik prekomada, akut alkol İntoksikasyonunda, alkolizmde, Tip 1 diyabette (insüline bağımlı diabetes mellitus, C peptid negatif), hamilelerde ve emziren annelerde (Bkz. bölüm Gebelik ve laktasyon), karaciğer yetmezliğinde,
Böbrek fonksiyonlarını değiştirme potansiyeli olan akut durumlar
Dehidratasyon durumunda, şiddetli İnfeksiyonda, şokta, tyotlu kontrast maddelerin intravasküler uygulanmasında,
Doku hipoksisine yol açabilecek akut veya kronik hastalıklar
Kardiyak veya respiratuar yetmezlikte, yakın geçmişte miyokard enfarktüsü geçiren hastalarda, şokta kontrendikedir.
4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Nateglinid
Diğer insülin salgı (atıcılar gibi, nateglinid de hipoglisemiye neden olabilir.
Diyet ve egzersiz tedavisi altında olan tip 2 diyabet hastalarında ve oral antidiyabetik kullananlarda hipoglisemi gelişebildiği gözlenmiştir (Bkz bölüm: 4.8 istenmeyen Etkiler), iyi beslenmemiş, ileri yaşlı hastalar ve adrenal ya da hipofiz yetmezliği olanlar veya ciddi böbrek yetemezliği olan hastalar bu tedavilerin hipoglİsemik etkilerine karşı daha duyarhdır. Tip 2 diyabet hastalarında ağır fiziksel egzersiz veya alkol alınması hipoglisemi riskini arttırabilir.
Başlangıç HbA[c seviyeleri terapötik hedefe (HbAjc < %7.5) yakın olan hastalarda hipoglisemi semptomları (kan glukoz seviyeleri tarafından doğrulanmamış) gözlenmiştir.
Nateglinİdİn diğer oral antidiyabetiklerle birlikte kullanılması, hipoglisemi riskini arttırabilir.
Beta-blokör kullanan hastalarda hipoglisemi geliştiğinin fark edilmesi, zor olabilir.
Hasta herhangi bir oral hipoglİsemİk ilaç kullanımına stabilize edildiğinde ateş, travma, enfeksiyon, cerrahi, glisemik kontrolün kaybolması gibi durumlarla karşılaşabilir.
Nateglinid orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalar veya çocuklarda ve adolesanlarda nateglinidin kullanımıyla ilgili klinik çalışmalar yürütül mediğinden bu hasta gruplarında nateglinid kullanımı önerilmemektedir.
Diğer insülin salgılatıcılar ile hipergl isem isi yeterince kontrol edilmemiş hastalarda nateglinid tedavisine geçilmesi ve/veya bu hastaların tedavisine nateglinid eklenmesi önerilmez,
Metformin
Laktik asİdoz
Metformin birikmesine bağlı olarak meydana gelebilen laktik asidoz nadir ancak ciddî bir metabolik komplikasyondur. Laktik asidozun bildirildiği hastalar özellikle böbrek yetmezliği olan diyabet hastalarıdır. Laktik asidozun İnsidansı; kontrolünü kötü yapılmış diyabet, ketosiz, uzun süreli açlık, aşırı alkol alımı, karaciğer yetmezliği ve hipoksi ile giden risk arttırıcı durumların iyi kontrol edilmesi ile azaltılabilir.
Tanısı
Laktik asidoz, takiben koma gelişimine yol açan asidoza bağlı dİspne, karın ağrısı ve hipotermİ ile karakterİzedir. Kan pH’sında azalma, 5 mmol/L’nin altında plazma laktat seviyesi, artmış anyon açığı ve laktat/piruvat oranı diagnostik laboratuvar bulgularıdır. Metabolik asidozdan şüphelen İliyorsa tıbbi ürünle yapılan tedavi hemen kesilmeli ve hasta derhal hastaneye yatırılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.9 Doz aşımı ve tedavisi).
Böbrek fonksiyonlarının izlenmesi
Metformin böbrek yolu ile atıldığından, tedaviye başlamadan önce ve daha sonra serum kreatİnin düzeyleri belirlenmelidir.
Yaşlı kişilerde böbrek fonksiyonlarının azalması sık görülür ve asemptomatiktir. Böbrek fonksiyonlarının azalabileceği durumlarda, örneğin NSAİİ tedavisine başlanacağı zaman ve diüretik veya antihipertansİf tedavi başlanırken özellikle dikkat edilmelidir.
İyotlu kontrast maddelerinin uygulanması
Radyolojik görüntülemede İntravasküler İyotlu kontrast maddelerin uygulanması böbrek yetersizliğine neden olabileceğinden, metformin uygulamadan önce veya uygulama sırasında kesilmeli ve uygulamadan sonraki 48 saat İçinde verilmemelidir. Sadece böbrek fonksiyonu tekrar değerlendirildikten ve normal bulunduktan sonra tekrar başlatılmalıdır.
Cerrahi uygulamalar
Metformin hidroklorür, genel anestezi uygulanan cerrahi girişimden 48 saat önce kesilmeli ve girişimin 48 saat sonrasına kadar tekrar başlanmamalıdır.
Ayrıca, metformin, tek başına hipoglisemiye neden olmasa da, insülin veya sülfonilürelerle birlikte kullanılacaksa dikkat edilmesi gerekir.
Pedİyatrİk popülasyon
Metfromin ile tedaviye başlamadan önce, tip 2 diabetes mellitus tanısı doğrulanmış olması gerekir.
Bir yıl süren kontrol edilmiş klinik çalışmalarda gelişme çağında çocuklarda ve ergenlik döneminde metforminin etkisinin olmadığı belirlenmiştir. Fakat uzun dönem verilere dayanarak, spesifik noktalar mevcuttur. Bundan dolayı, çocuklarda, özellikle ergenlik öncesi çocuklarda metformin ile tedavi esansında parametreler üzerinde metforminin etkisinin takip edilmesi önerilmelidir.
Bj2 vitamini düzeyleri:
29 hafta süreyle metformin ile yapılan klinik çalışmalarda, hastaların yaklaşık %7’sİnde önceden normal olan serum B^ vitamini düzeylerinde normalin altında bir azalma gözlenmiştir. Metforminin kesilmesiyle veya Bt2 vitamini İlavesiyle bu azalmanın hızla geri dönüşümlü olduğu görülmektedir. Metformin ile tedavi edilen hastalarda hematolojik parametrelerin bir yıllık esasa göre ölçülmesi tavsiye edilir. Görünen herhangi bir anormallik uygun şekilde araştırılmalı ve tedavi edilmelidir.
Diğer önlemler
Tüm hastalar günlük doz kullanımında, düzenli olarak karbonhidrat dağılımı İçeren diyetlerine devam etmelidirler. Kilo fazlası olan hastalarda enerji kısıtlamah diyetlerine devam etmeleri gerekir.
Tİp 2 diyabet hastalığı için düzenli olarak olağan laboratuar testleri takip edilmelidir.
180 mg Nateglinid film tablet
Her bir film tablette 0.85 mmol laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz İntoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsİyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
Her bir film tablette 1 mmol (23 mg)’den daha az sodyum içerir, yani esasında “sodyum içermez.”
1000 mg Metformin Hidroklorür efervesan tablet
Bu tıbbi ürün her dozunda 7.64 mmol (298 mg) potasyum ihtiva eder. Bu durum böbrek fonksiyonlarında azalma olan hastalarda ya da kontrollü potasyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.
4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Nateglİnid
Çok sayıda tıbbi ürün glukoz metabolizmasını etkileyebilir ve olası etkileşime girebilir. Bu durum doktor tarafından göz önünde bulundurulmalıdır.
In vitro çalışmalar nateglinidin öncelikle, bir sitokrom P450 enzimi olan CYP 2C9 (%70) ve daha az olarak da CYP 3A4 (%30) tarafından metabolize edildiğini göstermiştir. Nateglİnid tolbutamidin in vitro metabolizmasını İnhibe etme yeteneğine sahiptir. In vitro deney sonuçlarına bakıldığında, CYP 3A4'ün aracılık ettiği metabolik reaksiyonların inhİbisyonu beklenmez. Bir bütün olarak bütün bu bulgular, klinikte önem taşıyan farmakokinetik İlaç etkileşim potansiyelinin düşük olduğu izlenimini vermektedir.
Nateglİnid; bir CYP 3A4 ve CYP 2C9 subtratı olan varfarinin, bir CYP 2C9 subtratı olan diklofenakın, bir CYP 3A4 indükleyicİ olan troglitazonun veya digoksinin farmakokinetik özellikleri üzerinde, klinik önemi olan hiçbir etkiye sahip değildir. Bu nedenle de digoksin, varfarin veya diklofenak nateglinİd ile birlikte kullanıldığı zaman, ne nateglinidin ne de diğer ilaçların dozlarında ayarlama yapılması gerekir. Benzer şekilde nateglinİd, metformin ya da glibenklamid gibi diğer oral antidiyabetİk İlaçlarla klinik önemi olan herhangi bir ilaç-ilaç etkileşimine girmez.
Nateglİnid, öncelikle albümin olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda (%98) bağlıdır. Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandıkları bilinen furosemid, propranolol, kaptopril, nİkardipin, pravastatin, glibenklamid, varfarin, fenitoin, asetiİsal isilik asit, tolbutamid ve metformin gibi ilaçların kullanıldığı in vitro deplasman çalışmaları, bu İlaçların, nateglinidin proteinlere bağlanma oranı üzerinde etkili olmadığını göstermiştir. Benzer olarak, nateglinİdİn propranolol, glibenklamid, nikardipin, varfarin, fenitoin, asetilsaüsilik asit ve tolbutamidin serum protein bağlanması üzerine hiçbir etkisi bulunmamaktadır.
Oral antidİyabetİk ilaçların hipoglisemik etkisi, aralarında NSAlİ grubunun, salisilatların, monoamin oksidaz (MAO) inhibİtörlerinin ve non-selektif beta-adrenerjik blokörlerin etkisiyle artabilir.
Artmış hipoglisemi riskinden dolayı nateglinid İle alkol kullanımından sakınılmalıdır.
Oral antidİyabetİk ilaçların hipoglisemik etkisi, aralarında tiyazidlerin, kortİkosteroidlerin, tiroid ürünlerinin ve sempatom i meliklerin etkisiyle azalabilir.
Bu ilaçlardan herhangi biri, nateglinid kullanmakta olan bir hastaya verileceği veya nateglinid İle birlikte bu ilaçlardan herhangi birini kullanan bir hasta, söz konusu ilacı bırakacağı zaman; glisemi kontrolünde meydana gelebilecek değişiklikler nedeniyle yakın gözlem altında bulundurulmalıdır.
Metformin
Furosemid
Sağlıklı gönüllüler üzerinde yürütülen tez dozluk bir metformin-furosemİd ilaç etkileşim çalışması, her iki bileşenin farmakokinetik parametrelerinin birlikte uygulamadan etkilendiğini göstermiştir. Furosemid, metformİnin renal klerensinde önemli bir değişiklik meydana getirmeden, metformİnin plazma ve kan Cmaks’mı % 22, kan EAA’sını ise % 15 oranında yükseltmiştir. Metforminle birlikte uygulandığında, furosemidin Cmaks’ı ve EAA’sı tek başına uygulamaya göre sırasıyla % 31 ve % 12 oranında düşüş göstermiştir. Furosemidin terminal yarılanma ömrü % 32 oranında azalmış renal klerensinde önemli bir değişiklik meydana gelmemiştir. Kronik olarak birlikte uygulandıklarında metformin ve furosemid arasında meydana gelecek etkileşim hakkında herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.
Nifedipin
Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan tek dozluk bir metformin-nifedipin ilaç etkileşim çalışması, nifedİpİnİn metforminle birlikte uygulanmasının plazma metformin Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla % 20 ve % 9 oranında artırdığını göstermiştir ayrıca idrarla atılan metformin miktarını artırmıştır. Tmaks değeri ve yarılanma ömrü etkilenmemiştir. Nifedipinin, metformİnin emilimini artırdığı gözlenmiştir. Metformİnin nifedipin üzerindeki etkisi minimal düzeydedir
Alkol
Akut alkol intoksîkasyonunda, özellikle açlık veya malnütrisyon ve karaciğer yetersizliği durumlarında laktik asİdoz riski artar.
İyotlu kontrast maddeler
İyotlu kontrast maddelerin intravasküler yoldan uygulanması, metfbrmin birikimi ve laktik asİdoz riski ile sonuçlanan böbrek yetmezliğine neden olabilir. Metfbrmin kullanımı uygulamadan önce veya uygulama sırasında kesilmeli ve ancak 48 saat sonra böbrek fonksiyonlarının tekrar değerlendirilip, normal bulunmasını takiben başlanmalıdır.
Birlikte kullanımda dikkat edilmesi gereken ilaçlar
Glukokortikoidler (sistemik veya lokal uygulama), beta-2 agonistleri ve diüretiklerin intrensek hiperglisemik aktiviteleri vardır. Bu konuda hasta uyarılmalı ve özellikle tedavinin başlangıcında daha sık kan glukoz ölçümleri yapılmalıdır. Eğer gerekliyse diğer ilaç ile tedavi sırasında ve diğer ilacın kesilmesinden sonra antidiyabetik ilacın dozu ayarlanmalıdır.
ACE-inhibitörleri kan glukoz düzeylerini düşürebilir. Eğer gerekliyse diğer ilaç İle tedavi sırasında ve diğer İlacın kesilmesinden sonra antidiyabetik ilacın dozu ayarlanmalıdır.
Katyonik İlaçlar: Renal tübüler sekresyon yoluyla elimine edilen katyonik ilaçlar (örneğin, amilorid, digoksin, prokainamid, morfin, kinidin, kinin, ranitidİn, triamteren, trimetoprim ve vankomİsİn), ortak renal tübüler taşıma sistemleri İçin rekabet halinde oldukları için, teorik olarak etkileşime girme potansiyeline sahiptirler. Sağlıklı yedi gönüllü üzerinde yapılan çalışmada günde İki kez uygulanan 400 mg simetidinin metforminin sistemik maruzİyetİnİ (EAA) % 50 ve Cmaks’ını da % 81 oranında artırdığını göstermiştir. Bu nedenle, metfbrmin renal tübüler sekresyonla elimine edilen katyonik ilaçlarla birlikte uygulandığında, glisemİk kontrolün yakından takip edilmesi ve diyabet tedavisinde değişiklik yapılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Diğer ilaçlar
Bazı ilaçlar hipergüsemiye yol açma eğiliminde olduklarından, glisemik kontrolün bozulmasına neden olabilirler. Bu İlaçlar arasında tiazidler ve diğer dİüretİkler, kortikosteroidler, fenotiazinler, tiroid ürünleri, östrojenler, oral kontraseptİfler, fenitoin, nikotinik asit, sempatomimetİkler, kalsiyum kanal blokörleri ve izoniazid yer almaktadır. Benzer ilaçlar metformİn alan hastalara verildiğinde, yeterli seviyede glisemik kontrol sağlamak İçin hastalar yakından İzlenmelidir.
Sağlıklı gönüllülerde yapılan tek dozlu etkileşim çalışmalarında metformin ve propranolol ile metformin ve ibuprofen birlikte verildiklerinde birbirinden etkilenmemiştir.
Metformİnin plazma proteinlerine bağlanması ihmal edilebilir düzeyde olduğundan, salisilatlar, sülfonam İdler, kloramfenikol ve probenesid gibi yüksek derecede proteine bağlanan ilaçlarla etkileşme olasılığı düşüktür.
Beta blokörler ve MAO inhibitörleri metforminin etkisini potansiyelİze ederler.
özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Pediyatrik popülasyon
Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
4.6. gebelik ve laktasyonda kullanım
180 mg Nateglİnid film tablet
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi, C’dİr.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadın lar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Klinik veri mevcut değildir.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embrİyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. 180 mg Nateglİnid film tablet hayvanlardaki üreme çalışmaları her zaman insanlardaki cevabın bir göstergesi olmadığından gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi
Sıçanlarda yapılan çalışmalarda preoral doz kullanımı ile nateglİnİdin süte geçtiği belirtilmiştir. İnsanlarda nateglinidİn anne sütüne geçip geçmediği bilinmediğinden, anne sütüyle beslenen bebeklerde hipoglisemi gelişmesi mümkündür. Bu nedenle de, bebeğini emziren anneler, nateglinid kullanmamalıdır.
Üreme yeteneği/Fertilite
Hayvan çalışmaları nateglinidİn üreme yeteneği üzerine olumsuz etkisinin olmadığını göstermiştir. İnsanlar üzerinde üreyebilirlik üzerine veri mevcut değildir.
1000 mg Metformİn Hİdroklorür efervesan tablet
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi, B’dir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda İlacın kullanımı yönünden bîr öneri bulunmamaktadır.
Bu güne kadar geçerli epidemi yo lojİk veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. Hasta gebe kalmayı planlamışsa veya hamile ise diyabetin tedavisinde metfbrmin kullanılmamalıdır. Buna karşılık bozulmuş kan glukoz düzeylerine eşlik eden fötal malformasyon riskini düşünmek amacıyla, kan glukoz düzeylerini mümkün olduğunca normale yakın tutmak için insülin kullanılmalıdır.
Laktasyon dönemi
Metforminİn insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, metforminin sütle atıldığını göstermektedir. Emzirmenin durdurulup durduramayacağına ya da metfbrmin tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına İlişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve metformin tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.
Üreme yeteneği/Fertilite
Üreme yeteneği üzerindeki etkileri İle İlgili bilgi bulunmamaktadır.
4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Nateglinid
Nateglİnİd hipoglisemiye neden olabilir, hastalar araç veya makine kullanırken oluşabilecek hipoglisemi riskine karşı önlem almaları konusunda uyarılmalıdır. Hasta hipoglisemi semptomlarını bilmiyorsa veya hipoglisemi sık aralıklarla gelişiyorsa, hasta araç ve makine kullanmada oluşabilecek risklere karşı özellikle uyarılmalıdır. Araç kullanma uygunluğu bu koşullar altında değerlendirilmelidir.
Metformin HC1
Metformin tek başına kullanıldığında hipoglisemiye neden olmadığından araç ve makine kullanımı üzerine etkisi yoktur. Ancak, metformin diğer antidiyabetik ajanlarla (sülfonilüreler, İnsülin, repaglİnid) birlikte kullanıldığında hastalar hipoglisemi oluşma riskine karşı uyarılmalıdır.
4.8. i̇stenmeyen etkiler
Nateglİnİd
Hipoglisemi
Diğer oral antidiyabetik İlaçlarda olduğu gibi nateglinid verilmesinden sonra hipoglisemiyi akla getiren semptomlar gözlenmiştir. Terleme, titreme, göz kararması, iştah artması, palpİtasyon, bulantı; yorgunluk ve dermansızlık şeklinde gelişebilen bu semptomlar, genellikle hafiftir ve gerektiğinde karbonhidrat alınarak giderilebilir. Tamamlanan klinik çalışmalarda hipoglisemi, semptomları nateglinid monoterapisİnde % 10.4, nateglinid+metformin kombinasyonu ile %14.5, metforminin ile % 6.9, glibenklamidin ile % 19.8 ve plasebo ile % 4.1 oranında görüldüğü rapor edilmiştir.
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 İla < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 İla < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerde hareketle tahmin edilemiyor).
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Seyrek: Deri döküntüsü, kaşıntı ve ürtiker gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları
Yaygın: Hipoglisemiyi düşündüren semptomlar
Hepato- bilier hastalıklar
Seyrek: Karaciğer enzimlerinde artış
Diğer istenmeyen etkiler
Klinik çalışmalarda gözlenen diğer İstenmeyen etkiler sıklık bakımından nateglinid ile tedavi edilen hastalar ile plasebo verilen hastalar arasında benzer bulunmuştur. Bu İstenmeyen etkiler karın ağrısı, hazımsızlık, ishal gibi gastroİntestİnal şikayetler, baş ağrısı, baş dönmesi ve solunum yolu enfeksiyonları, kilo alımı gibi bu hasta popülasyonlarında bulunma olasılığı olan diğer sağlık sorunlarıdır.
Metformin HC1
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 İla < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerde hareketle tahmin edilemiyor).
Yaygın: Ağız kuruluğu
Çok yaygın: Kusma, mide bulantısı, diyare, karın ağrısı ve iştahsızlık
Gastrointestinal belirtiler arasında bulantı, kusma, İshal, karın ağrısı ve iştah kaybı yer alır. Bu belirtiler sıklıkla daha yüksek dozlarda ve tedavinin başlangıcında meydana gelmekte ve çoğu vakada kendiliğinden iyileşmektedir.
Çok seyrek: Ürtiker, erİtem, prurİtus
Çok seyrek: Laktik asidoz, Vitamin Bı2 eksikliği
Metformin ile yapılan uzun süreli tedavi, B[2 vitamini emiliminde azalmayla İlİşkİlendirilmiştir; bu durum çok seyrek olarak klinik açıdan B|2 vitamini eksikliğiyle sonuçlanabilir (örneğin, megaloblastik anemi)
Hepato-biliyer hastalıkları
Çok seyrek: Karaciğer fonksiyon bozuklukları, hepatit
4.9. doz aşımı ve tedavisi
Nateglinid
Yapılan bir klinik çalışmada, nateglİnİdİn 7 gün boyunca günde 720 mg’a kadar artan dozlarda uygulanmış ve iyi tolere edilmiştir. Klinik çalışmalarda, nateglinidin doz aşımıyla ilgili hiçbir deneyim yoktur. Ancak olası bir aşın doz, glukoz düzeyini düşürücü etkinin abartılmasıyla ve bununla birlikte hipoglisemi semptomlarının gelişmesiyle sonuçlanabilir. Bilinç kaybının veya nörolojik bulguların eşlik etmediği hipoglisemi semptomları, oral glukoz kullanılarak ve pozolojide ve/veya yemek saatlerinde gerekli değişiklikler yapılarak tedavi edilmelidir. Koma, kriz veya diğer nörolojik semptomlarla birlikte gelişen ciddi hipoglisemi reaksiyonları, intravenöz glukoz verilerek tedavi edilmelidir. Nateglİnid, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlı bulunduğundan diyaliz, İlacın kandan uzaklaştırılması amacıyla kullanılabilecek, etkili bir yöntem değildir.
Metformin HC1
İleri derecedeki metformin doz aşımı tıbbi acİlİyeti olan ve hastanede tedavi edilmeyi gerektiren laktik asidoza yol açabilir. Doz aşımı oluştuğunda, hastanın klinik durumuna göre belirlenecek uygun destekleyici tedaviye başlanmalıdır. Laktat ve metformİnİ uzaklaştırmanın en etkili yöntemi hemodiyalizdir.
85 grama kadar çıkan miktarlarda alınan metformin ile hipoglisemi görülmezken, aynı koşullarda laktik asİdoz meydana gelmiştir. Metformin, İyi hemodinamİk koşullar altında 170 ml/dakİka’ya kadar çıkan bir klerensle diyaliz yoluyla uzaklaştırılabilir.
5. farmakoloji̇k özelli̇kler
5.1. farmakodinatnik özellikler
Farmakoterapotik grup: Kan Şekerini Düşüren İlaçlar, İnsülİnler Hariç
ATC kodu: A10BX03 ve A10BA02
Nateglİnid
Nateglİnid, kimyasal ve farmakolojik bakımdan diğer antîdİyabetiklerden farklı olan bir aminoasit (fenilalanin) türevidir. Erken faz İnsülİn salgılanmasını sağlayarak, yemekten sonraki kan şekeri ve HbAıc yükselmesini azaltır.
Erken faz İnsülİn salgılanması, normal glİsemi kontrolünün devam ettirilmesi açısından temel bir mekanizmadır. Nateglİnid, yemekten önce alındığında, tip 2 diyabet hastalarında ortadan kalkmış olan, erken veya ilk faz İnsülİn salgılanmasını yeniden sağlar. Bu etki, pankreastaki beta-hücrelerinde bulunan K’ATP kanalıyla hızla gerçekleşen, geçici bir etkileşim sayesinde meydana gelir. Elektrofizyoloji çalışmaları nateglİnidİn pankreas beta hücrelerindeki K+ATP kanallarındaki selektivitesinin, kardiyovasküler hücrelerdeki K+ATP kanallarındaki selektivitesinin 300 katından daha fazla olduğunu göstermiştir.
Nateglİnid, diğer oral antidİyabetiklerin aksine yemeği izleyen İlk 15 dakika içerisinde önemli bir insülin salgısı meydana gelmesini sağlamaktadır. Bu gelişme, yemek sonrasındaki kan glukoz düzeyi yükselmelerini engeller. İnsülin düzeyleri, 3–4 saat içerisinde başlangıç değerine dönerek, gecikmiş hipoglisemiye eşlik ettiği gösterilmiş olan yemek sonrası hiperinsülinemiyi azaltır. Nateglinİd, vücuttan hızla atılır.
Pankreastaki beta-hücrelerinde nateglinid etkisiyle gerçekleşen insülin salgılanması, kandaki glukoz düzeylerine göre ayarlanır ve glukoz düzeyleri düştükçe, salgılanan insülin miktarı da azalır. Aksine yemeklerle birlikte glukoz İnfüzyonu uygulanması, İnsülin salgısının açıkça artmasıyla sonuçlanır. Nateglinid plazma glukoz düzeyleri düşük olduğunda insülin salgılanmasını daha az uyarması, örneğin bir öğün atlandığı zamanlarda görülebilecek hipoglisemiye karşı İlave bir korunma sağlar.
Klinik çalışmalarda nateglinidİn tek başına kullanılması, HbA[c ve yemek sonrası kan şekeri düzeyi ölçümleriyle de gösterildiği gibi, glİseminİn daha İyi kontrol altına alınmasıyla sonuçlanmıştır. Öncelikle açlık kan şekeri üzerinde etkili bir ilaç olan metforminle birlikte kullanıldığında HbA1c üzerindeki etkinin, etki mekanizmalarının birbirini tamamlayıcı nitelikte olması nedeniyle, her iki ilacın tek başına kullanılmasına kıyasla daha fazla olduğu (sİnerjik etki) gözlemlenmiştir.
Nateglİnİdin, İnsülin duyarlılığını artıran bir ilaç olan troglitazon ile birlikte kullanılması, her 2 ilacın tek başlarına kullanılmasına kıyasla HbAjc düzeylerinin istatistik anlam taşıyacak şekilde daha fazla düzelmesiyle sonuçlanmıştır.
En az 3 ay boyunca yüksek doz sülfonilürelerle stabilize olmuş durumdaki hastaların doğrudan doğruya nateglinid monoterapisine başlayarak bu İlacı 24 hafta süreyle kullandığı bir çalışmada, FPG ve HbAlc düzeylerinin artmasından da anlaşıldığı gibi, glisemİ kontrolünde azalma meydana gelmiştir.
Metformin HCI
Metformin hem bazal, hem de postprandial plazma glukoz düzeylerini düşüren antihiperglisemİk etkilere sahip bir biguaniddir. İnsülin salgısını stimüle etmemekte ve böylece hipoglisemiye neden olmamaktadır.
Metformin üç mekanizma İle etki edebilmektedir:
– Glukoneogenez ve glikojenolizin inhibisyonuyla hepatik glukoz üretimini azaltarak
– Kaslarda insülin duyarlılığını hafif derecede artırarak, perİferik glukoz alımı ve kullanımını iyileştirerek
– İntestinal glukoz emilimİnİ geciktirerek.
Metformİn glikojen sentaza etki ederek intrasellüler glikojen sentezini stimüle etmektedir. Metformin spesifik membran glukoz taşıyıcısı tiplerinin taşıma kapasitesini artırmaktadır (GLUT-1 ve GLUT-4).
İnsanlarda glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak metforminin lipid metabolizması üzerinde de olumlu etkileri vardır. Bu kontrollü, orta veya uzun süreli klinik çalışmalarda terapötik dozlarda gösterilmiştir: Metformin toplam kolesterol, LDL kolesterol ve trigliserid düzeylerini düşürmektedir.
Prospektif, randomize çalışmada (UKPDS) tip 2 diyabetli hastalarda yoğun kan glukoz kontrolünün uzun vadeli yaran gösterilmiştir. Tek başına diyetle tedavinin başarısız olmasının ardından metforminle tedavi edilen aşın kilolu hastalarda elde edilen bulguların analizi:
– Metformin grubunda sadece diyete karşı (43.3 olay/1.000 hasta-yıh), p=0.0023; ve kombine sulfonilüre ve insülİn monoterapİ gruplarına karşı (40.1 olay/1,000 hasta-yılı), p–0.0034 diyabetle ilişkili komplikasyona yönelik mutlak riskte anlamlı azalma meydana gelmiştir.
– Diyabetle İlişkili mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: metformin 7.5 olay/1000 hasta-yıh, sadece diyet 12.7 olay/1.000 hasta-yılı, p=0.017
– Genel mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: Sadece diyete karşı [(20.6 olay/1.000 hasta-yılı) (p=0.011)] ve kombine sulfonilüre ve insülin monoterapİ gruplarına karşı [18.9 olay/1.000 hasta-yıh (p=0.021)m] metformin 13.5 olay/1.000 hasta-yılı.
Miyokart enfarktüsüne yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: metformin 11 olay/1.000 hasta-yılı, sadece diyet 18 olay/1.000 hasta-yılı, (p-0.01).
5.2. farmakokinetik özelliklernateglinid
Emİlİm:
Nateglinid tabletlerinin yemekten önce alınmasından sonra nateglinid, hızla emilerek 1 saatten daha kısa bir süre içerisinde plazmadaki ortalama maksİmal düzeylere (Cmaks) ulaşır. Oral solüsyon İçerisindeki nateglinid, hızla ve neredeyse tamamen (>%90) emilir.
Bİyoyararlanım:
Mutlak oral oranının %72 olduğu hesaplanmıştır. 1 hafta boyunca her yemekten önce 60–240 mg arasında nateglînid kullanan tip 2 diyabet vakalarındaki nateglİnid farmakokinetiğinin, hem EAA hem Cmaks değerleri bakımından lineer karakter taşıdığı ve maksîmal plazma konsantrasyonlarına ulaşılması için geçen sürenin (tmaks), doza bağlı olarak değişmediği görülmüştür.
Dağılım:
Nateglinidin, İntravenöz veriler göz önünde tutularak hesaplanan, kararlı plazma düzeylerindeki dağılım hacminin, yaklaşık 10 litre olduğu bulunmuştur. In vitro çalışmalar nateglinidin, Öncelikle albümin ve daha az olarak alfa-1 asit glikoproteİn olmak üzere serum proteinlerine yüksek oranda (%97–99) bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanmanın derecesi, 0.1–10pg nateglinid/ml arasında değişen test sınırları içerisinde, İlacın plazma konsantrasyonuna bağlı olarak şekillenmemiştir.
Metabolizma:
Nateglİnid, vücuttan uzaklaştırılmadan önce, karma fonksiyonlu oksidaz sistemi tarafından geniş kapsamlı olarak metabolize edilir. İnsanlardaki başlıca nateglİnid metabolitleri; izopropİI yan-zincirinin metil karbonu ya da metil gruplarından birinde hidroksilasyonu sonucu ortaya çıkmaktadır. Bu ana metabolitlerİn aktivitesİ, asıl molekülün aktivitesinin sırasıyla 5–6' da biri ve üçte biri kadardır. Minör metabolİtler İse bir diol, bir İzopropen ve nateglinidin açİl glukuronid(ler)i şeklindedir; bunlardan yalnızca izopropen, aktiviteye sahiptir ve bu aktivite, neredeyse nateglinidin aktivitesİ kadar güçlüdür. İnsan karaciğer mikrozomları ve tek başına İnsan CYP izoenzimleri içeren mikrozomlar üzerinde yapılan İn vitro çalışmaların sonuçlarına göre sitokrom P450 2C9 ve daha az olmak üzere CYP 3A4, nateglİnid metabolizmasında rol oynayan başlıca karaciğer enzimleridir.
Eliminasyon:
Nateglİnid ve metabolİtleri, vücuttan hızla ve tamamen atılır. İ4C ile işaretlenmiş nateglinidin dozunun yaklaşık %75'İ, dozu izleyen 6 saat içerisinde idrara çıkmış durumdadır. Karbon-14 ile işaretlenmiş nateglİnid dozunun büyük bölümü (%83’ü) İdrarla, bir diğer %10'u dışkıyla vücuttan atılır. Dozun %6–16'sı, hiç değişmeden idrara çıkar.
Gönüllülerin ve tip 2 diyabet hastalarının katıldığı bütün çalışmalarda nateglinidin plazma konsantrasyonları hızla azalmış ve eliminasyon yarı-ömrü ortalama 1.5 saat olmuştur.
Günde 3 defa 240 miligrama kadar çıkan dozlar kullanıldığında, eliminasyon yan-ömrünün kısa olmasına uygun bir şekilde, nateglinid birikmem ektedir.
Doğrusal/Doğrusalhk Olmayan Durum:
Nateglinid terapötİk doz aralığı (60–240 mg) boyunca doğrusal farmakokinetik gösterir.
Besinlerin etkisi:
Yemeklerden sonra verilmesi, nateglİnİdİn emilme derecesini (EAA değerini) etkilemez. Ancak Cmaks değerinde azalma ve doruk plazma konsantrasyon süresinde (tmaks) gecikme ile karakterize olan emilim hızında gecikme meydana gelir. Bu nedenle nateglinidin yemekten önce alınması önerilmektedir. İlaç genellikle, yemekten önceki 1 dakika içerisinde alınır ama yemekten önceki 30 dakika İçerisinde de alınabilir.
Cinsiyet:
Erkeklerdeki ve kadınlardaki nateglinid farmakokinetiğİ arasında, klinik önemi olan hiçbir fark yoktur.
Metformİn
Emilİm:
Oral metformin uygulamasının ardından, 2.5 saat içinde tmaks değerine erişilmektedir. 1000 mg metformin tabletin mutlak bİyoyararlanımı sağlıklı deneklerde yaklaşık %50 ila %60’tır. Oral dozun ardından dışkıyla atılan emilmemiş fraksiyon %20 ila %30 oranındadır.
Oral uygulamanın ardından, metformin emilimi doyurulab i lirdir ve tamamlanmamıştır. Metformin emilim farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı düşünülmektedir. Mutat metformin dozlarında ve dozlam programlarında, kararlı durum plazma konsantrasyonlarına genellikle 24–48 saat içinde erişilmekte ve bunlar genellikle 1 pg/ml’den düşük olmaktadır. Kontrollü klinik çalışmalarda maksimum metformin plazma düzeyleri (Cmaks) maksimum dozlarda dahi 4 pg/ml’İ geçmemiştir. Gıda alımı metformin emilimini miktarını azaltmakta ve geciktirmektedir. 1000 mg’lık bir dozun uygulamasının ardından, %40 daha düşük plazma doruk konsantrasyonu, %25 daha düşük EAA değeri ve doruk plazma konsantrasyonuna kadar geçen sürede 35 dakikalık bir gecikme gözlenmiştir. Bu bulgunun klinik anlamlılığı bilinmemektedir.
Dağılım:
Plazma proteinine bağlanma önemsiz düzeydedir. Metformin eritrositlere bağlanmaktadır. Doruk kan düzeyleri, doruk plazma düzeylerinden düşüktür ve hemen hemen aynı zamanda görülmektedir. Kırmızı kan hücreleri büyük ihtimalle dağılımın ikinci kompartmanını temsil etmektedir. Ortalama dağılım hacmi (Vd) 63 – 276 litredir.
Metabolizma :
Metformİn değişmemiş halde idrarla atılmaktadır. İnsanlarda herhangi bir metabolite rastlanmamıştır.
Elİminasyon:
fi
Metforminin renal klerensi > 400 mi/dak’dır; bu da metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyonla elimine edildiğini göstermektedir. Oral uygulamayı takiben, belirgin terminal eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 6.5 saattir. Böbrek fonksiyonlarında bozukluk varsa, renal klerens kreatininle orantılı olarak azalmakta ve dolayısıyla eliminasyon yarı ömrü de uzayarak plazma metformin düzeylerinin artmasına neden olmaktadır.
Doğrusal lık/Doğrusal Olmayan Durum:
Oral uygulamanın ardından, metformin emilİmi doyurulabilirdir ve tamamlanmamıştır. Metformin tabletin, 1000 mg – 1550 mg ile 1000 mg – 2550 mg’a kadar olan dozları kullanılarak yapılan çalışmalar, doz arttıkça doz orantısal lığında azalma göstermektedir. Metformin emilim farmakokİnetiğinin doğrusal olmadığı düşünülmektedir.
Nateglinid
Böbrek yetmezliği olan hastalar:
Tip 2 diyabetli ve orta ila şiddetli derecede böbrek yetmezliği olan ve diyaliz uygulanmayan hastalarda (CrCl 15–50 mL/dk) görünür klerens, EAA ve Cmaks değerlerinin eşleştirilmiş sağlıklı deneklerdeki ne yakın olduğu görülmüştür. Tip 2 diyabetli ve böbrek yetmezliği olan ve diyaliz uygulanan hastalarda ilaca genel maruziyetin azaldığı gözlenmiştir. Bununla birlikte hemodiyaliz hastalarında plazma proteinlerine bağlanma düzeylerinde de eşleştirilmiş sağlıklı deneklerdeki ne göre azalmaların ortaya çıktığı gözlenmiştir.
Karaciğer yetmezliği olan hastalar:
Hafif derecede karaciğer yetmezliği bulunan diyabetik olmayan hastalarda nateglînide doruk ve toplam maruziyetin eşleştirilmiş sağlıklı deneklerdekine göre % 30 artış gösterdiği gözlenmiştir. Nateglinid kronik karaciğer hastalığı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
Yaslılar :
Yaş nateglinidin farmakokinetik özelliklerini etkileyen bir faktör olmadığından yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.
Cinsiyet:
Erkeklerdeki ve kadınlardaki nateglİnİd farmakokinetiği arasında klinik önemi olan hiçbir fark yoktur.
Irk:
Beyaz ırk, siyah ırk ve diğer etnik kökenler arasında gerçekleştirilen popülasyon farmakokinetik analizinde elde edilen bulgular ırkın nateglinidin farmakokinetik Özellikleri üzerinde küçük bir etkisinin olduğunu düşündürmektedir.
Metformin
Pediyatrik popülasyon:
Tek doz çalışma: Çocuklarda 1000 mg’lık tek dozu takiben farmakokinetik profil, sağlıklı erişkinlerde gözlenenle benzer bulunmuştur.
Çoklu doz çahşma: Tüm veriler sadece tek bir çalışmadan elde edilmiştir. Çocuklarda ve ergenlerde, 7 gün boyunca günde iki kez 1000 mg dozlarında tekrarlanan uygulamanın neticesinde, maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks) ve sİstemik maruziyet (EAA o-t), 14 gün boyunca günde iki kez 1000 mg dozunda ilaç alan erişkin diyabetiklerle kıyaslandığında %33-%40 daha düşüktür. Dozlar, kan glukoz düzeyleri kontrollerine göre bireysel olarak ayarlandığı için, bu sonuçların klinik uygunluğu kısıtlıdır.
Böbrek yetmezliği olan hastalar :
Böbrek fonksiyonlarında azalma (ölçülen kreatinin klerensi esas alınarak) olan hastalarda, metfonninin plazma ve kan yarı ömrü uzamakta, renal klerensi ise kreatinin klerensindeki düşüşle orantılı olarak azalmaktadır. Böbrek yetmezliği veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (serum kreatinin düzeyi erkeklerde > 1,5 mg/dL ve kadınlarda > 1,4 mg/dL ) kullanılmamalıdır.
Karaciğer yetmezliği olan hastalar:
Karaciğer yetmezliği olan hastalar üzerinde gerçekleştirilmiş herhangi bir metformin farmakokinetik çalışması bulunmamaktadır.
Yaşlılarda:
Sağlıklı yaşlılar üzerinde metformin ile yapılmış kontrollü farmakokinetik çalışmalarından elde edilen sınırlı veriler, sağlıklı genç deneklerle karşılaştırıldığında toplam plazma klerensinİn azaldığını, yan ömrün uzadığını ve Cmaks 'ın arttığını göstermektedir. Elde edilen bu verilere dayanarak, yaşlılıkla birlikte metformin farmakokinetiğnde meydana gelen değişikliğin büyük ölçüde renal fonksiyonlardaki değişiklikten kaynaklandığı gözlenmektedir. Kreatinin klerensi ölçümü renal fonksiyonların azalmadığını gösterdiği durumların dışında, metformin tedavisine 80 yaş üstü hastalarda başlatıl manialıdır.
Cinsiyet:
Metforminin farmakokinetik parametreleri, normal denekler ve tip 2 hastalan arasında önemli derecede fark göstermemiştir (erkek=19, kadın=16). Benzer şekilde, tip 2 diyabet hastaları üzerinde yapılan kontrollü klinik deneylerde, metformin hidroklorürün antİhiperglisemik etkisi erkek ve kadında karşılaştırılabilir çıkmıştır.
Irk:
Metforminİn ırka göre farmakokinetik parametreleri üzerine yapılmış herhangi bir çalışma bulunmamaktadır.
5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri
Nateglinid
Tekrarlı doz toksisitesi, genotoksite, karsinojenik potansiyel ve doğurganlık üzerine toksisite ve post-natal gelişim üzerine yapılan güvenlik farmakoloji çalışmalarından alınan klinik öncesi veriler İnsanlar için özel bir risk oluşturmamaktadır. Sıçanlarda yapılan çalışmalarda nateglİnidin teratojenik etkisine rastlanmamıştır. Matemal toksİk dozda tavşanlarda safra kesesiz fetüsün yüksek insidansı gözlenmiştir.
Metformin
Klinik öncesi güvenlik verileri bilinen güvenirlik, farmakoloji, tekrarlanan doz toksisite, genotoksİsİte, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisite çalışmalarına dayanarak herhangi bir tehlike olmadığı İspat edilmiştir.
6. farmasöti̇k özelli̇kler
6.1. yardımcı maddelerin listesi
180 mg Nateglİnid film tablet
Laktoz monohidrat
Mikrokrîstalin selüloz (Avicel pH 102)
Polivînİlpİrolidon
Kroskarmeloz Sodyum (Ac-di-sol)
Magnezyum Stearat
Kırmızı demir oksit (E 172ii)
Titanyum Dİoksit (E 171)
FD&C blue # 2 / İndigo Carmine Aluminum Lake (E 132)
1000 mg Metformin Hidroklorür efervesan tablet
Sitrik Asit Anhİdr
Potasyum hidrojen karbonat
Polietilenglikol
Polivinilpirolidon
Sukraloz (E 955)
Limon aroması
6.2. geçimsizlikler
Bilinen herhangi bir geçimsizliği yoktur.
6.3. raf ömrü
24 ay
6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler
25 °C’nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru yerde saklayınız. Kullandıktan sonra tüpün kapağını kapatmayı unutmayınız.
6.5. ambalajın niteliği ve içeriği
NATPLUS 180mg – lOOOmg Tedavi Paketi; Metformin Hidroklorür 1000 mg efervesan tablet (90 efervesan tablet, plastik tüp silikajelli plastik kapak) ve Nateglİnİd 180 mg Film Tablet (90 film tablet, PVC/Alümİnyum blister) ile birlikte karton kutuda kullanma talimatı İle beraber ambalajlanır.
6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelİği“‘ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. ruhsat sahi̇bi̇
Celtis İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Tozkoparan Mahallesi General Ali Rıza Gürcan Cad.
Merter İş Merkezi Bağımsız Bölüm No:2/6
Güngören/İSTANBUL
Telefon: 0 212 481 40 98
Faks; 0 212 481 40 98
e-mail:
8. RUHSAT NUMARASI(LARI)
232/64
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 10.06.2011
Ruhsat yenileme tarihi: