MOZOBIL 20 MG/ML ENJEKSİYONLUK ÇÖZELTİ İÇEREN FLAKON - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM'a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

MOZOBİL 20 mg/ml enjeksiyonluk çözelti içeren flakon

Steril

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her bir flakon, 1,2 ml çözelti içinde 24 mg pleriksafor içermektedir.

Çözeltinin her 1 ml’si 20 mg pleriksafor içermektedir.

Her bir flakonda;

Sodyum klorür 5,9 mg

Sodyum hidroksit (pH ayarı için) k.m.

Çözeltinin her 1 ml’si yaklaşık 5 mg (0,2 mmol) sodyum içermektedir.

Sodyum hakkında ilave bilgi için bölüm 4.4’e bakınız.

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Enjeksiyonluk çözelti içeren flakon.

Berrak, renksiz ila açık sarı arası renkte çözelti; pH değeri 6,0–7,5 ve ozmolalitesi 260–320 mOsm/kg.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

Otolog kök hücre transplantasyonu gerçekleştirmek istenen lenfoma ve multipl miyelom tanısı konmuş erişkin hastalarda,

4.2 pozoloji ve uygulama şekli

MOZOBİL tedavisi, onkoloji ve/veya hematoloji uzmanı olan bir hekim tarafından başlatılmalı ve yönetilmelidir. Mobilizasyon ve aferez prosedürleri, bu alanda geçerli deneyime sahip olan ve hematopoietik progenitör hücrelerin doğru biçimde izlenebileceği bir onkoloji-hematoloji merkeziyle işbirliği halinde gerçekleştiril­melidir.

60 yaş ve üzerinde olmak ve/veya daha önce miyelosüpresif kemoterapi görmek ve/veya daha önce kapsamlı kemoterapi görmek ve/veya dolaşımdaki en yüksek (doruk) kök hücre sayısının 20 kök hücre/mikroli­tre’den düşük olması, düşük mobilizasyon belirteçleri olarak tanımlanmıştır.

Önerilen pleriksafor dozu, 0,24 mg/kg vücut ağırlığı/gündür. 4 günlük G-CSF ön tedavisinden sonra, her aferezin başlatılmasından 6 ila 11 saat önce subkütan enjeksiyon olarak uygulanmalıdır. Klinik çalışmalarda, MOZOBİL yaygın olarak art arda 2 ila 4 (ve 7 güne kadar) ardışık gün kullanılmıştır.

Pleriksafor dozunu hesaplamak için kullanılan ağırlık, ilk pleriksafor dozundan önceki 1 hafta içinde ölçülmelidir. Klinik çalışmalarda, pleriksafor dozu hastaların vücut ağırlığına göre, ideal vücut ağırlığının %175'ine kadar hesaplanmıştır. İdeal vücut ağırlığının %175'inden ağır olan hastaların pleriksafor dozu ve tedavisi araştırılmamıştır. İdeal vücut ağırlığı, aşağıdaki denklemlerle hesaplanabilir:

Erkek (kg): 50 + 2,3 x ((Boy (cm) x 0,394) – 60)

Kadın (kg): 45,5 + 2,3 x ((Boy (cm) x 0,394) – 60)

Vücut ağırlığı arttıkça maruziyetin artmasına istinaden, pleriksafor dozu 40 mg/gün’ü geçmemelidir.

Ürünün maksimum 4 gün 0,24 mg/kg/gün dozda uygulanması gerekmektedir.

Birlikte kullanılması önerilen tıbbi ürünler

MOZOBİL kullanımını destekleyen pivotal klinik çalışmalarda, tüm hastalar ilk pleriksafor dozundan önce 4 gün art arda sabahları ve aferezden önce her sabah günlük 10 mikrogram/ki­logram G-CSF dozu almıştır.

MOZOBİL subkütan enjeksiyon içindir. Her flakon tek kullanımlıktır.

Flakonlar uygulamadan önce görsel olarak kontrol edilmeli ve partikül madde ya da renk bozukluğu varsa kullanılmamalıdır. MOZOBİL steril, koruyucu içermeyen bir formülasyon olarak tedarik edildiğinden, flakonun içeriği subkütan uygulama için uygun bir enjektöre aktarılırken aseptik teknik kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 6.3).

Kreatinin klerensi 20–50 ml/dk olan hastaların pleriksafor dozu üçte bir oranda 0,16 mg/kg/güne düşürülmelidir (bkz. Bölüm 5.2). Bu doz ayarlamasıyla ilgili klinik veriler

2 | 14

sınırlıdır. Kreatinin klerensi 20 ml/dk’dan düşük olan hastalar için alternatif pozoloji önerisi yapmak için veya hemodiyaliz alan hastalar için pozoloji önerisi yapmak için yeterli klinik deneyim elde edilememiştir.

Vücut ağırlığı arttıkça maruziyetin artmasına istinaden, kreatinin klerensi 50 ml/dk’dan düşükse, doz 27 mg/günü geçmemelidir.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar için herhangi bir doz önerisi bulunmamaktadır. Bu konuda yeterli klinik kanıt yoktur.

Pediyatrik hastalarla ilgili deneyim sınırlıdır. MOZOBİL'in 18 yaşından küçük çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği ispatlanmamıştır.

Böbrek fonksiyonu normal olan yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekmez. Kreatinin klerensi 50 ml/dk veya daha düşük olan yaşlı hastalar için doz ayarlaması önerilir (bkz. yukarıdaki Böbrek yetmezliği). Genel olarak, ileri yaşlarda azalmış böbrek fonksiyonu sıklığında artış olduğundan, yaşlı hastaların dozu seçilirken dikkat edilmelidir.

4.3 kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine aşırı duyarlılık.

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Lenfoma ve multipl miyelom hastalarında tümör hücresi mobilizasyonu potansiyeli Tümör hücrelerinin reinfüzyon potansiyeli etkisi yeterli ölçüde incelenmemiştir.

MOZOBİL lenfoma ve multipl miyelom hastalarında hematopoietik kök hücre mobilizasyonu için G-CSF ile birlikte kullanıldığında, tümör hücreleri kemik iliğinden salıverilerek lökaferez ürününde toplanabilir. Tümör hücresi mobilizasyonunun teorik riskine ilişkin klinik önem tam olarak aydınlatılmamıştır. Non-Hodgkin lenfoma ve multipl miyelom hastaları üzerinde gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, pleriksafor ile tümör hücrelerinin mobilizasyonu görülmemiştir.

Lösemi hastalarında tümör hücresi mobilizasyonu

Bir insani amaçla ilaca erken erişim programında, akut miyeloid lösemi ve plazma hücreli lösemi hastalarına MOZOBİL ve G-CSF uygulanmıştır. Bazı durumlarda, bu hastaların dolaşımdaki lösemi hücresi sayısında artış görülmüştür. Hematopoietik kök hücre mobilizasyonu amacıyla, pleriksafor lösemi hücrelerinin mobilizasyonuna ve buna bağlı olarak aferez ürününün kontaminasyonuna yol açabilir. Bu nedenle, pleriksaforun, lösemi hastalarında hematopoietik kök hücre mobilizasyonu ve hasadı amacıyla kullanımı önerilmez.

Hematolojik etkiler:

Hiperlökositoz

MOZOBİL'in G-CSF ile birlikte uygulanması, dolaşımdaki hematopoietik kök hücre popülasyonunun yanında lökositleri de artırır. MOZOBİL uygulaması sırasında akyuvar sayısı takip edilmelidir. Periferik kan nötrofil sayısı 50 × 109/L üzerinde olan hastalara MOZOBİL uygulanırken klinik değerlendirme yapılmalıdır.

Trombositopeni

Trombositopeni, aferezin bilinen bir komplikasyonudur ve MOZOBİL alan hastalarda gözlenmiştir. MOZOBİL alan ve aferez geçiren tüm hastaların trombosit sayısı takip edilmelidir.

Alerjik reaksiyonlar

MOZOBİL, ürtiker, periorbital şişme, dispne ya da hipoksi gibi, subkütan enjeksiyona karşı yaygın olmayan potansiyel sistemik reaksiyonlarla ilişkilendiril­miştir (bkz. Bölüm 4.8). Semptomlar tedavilere yanıt vermiş (örn. antihistaminikler, kortikosteroidler, hidrasyon ya da oksijen desteği) ya da kendiliğinden düzelmiştir. Dünya çapında pazarlama sonrası deneyimde, anafilaktik şok dahil anafilaktik reaksiyon vakaları bildirilmiştir. Bu potansiyel reaksiyonlara karşı uygun önlemler alınmalıdır.

Vazovagal reaksiyonlar

Subkütan enjeksiyonlardan sonra ortostatik hipotansiyon ve/veya senkop gibi vazovagal reaksiyonlar gerçekleşebilir (bkz. Bölüm 4.8). Bu potansiyel reaksiyonlara karşı uygun önlemler alınmalıdır.

Splenomegali

Klinik öncesi çalışmalarda, sıçanlara, önerilen insan dozunun yaklaşık 4 katı dozlarda uzun süreli (2 ila 4 hafta) günlük pleriksafor subkütan uygulaması sonrasında, ekstramedüller hematopoezle ilişkilendirilmiş daha yüksek mutlak ve bağıl dalak ağırlıkları gözlemlenmiştir.

Pleriksafor’un hastalarda dalak ağırlığı üzerindeki etkisi klinik çalışmalarda özel olarak incelenmemiştir. G-CSF ile birlikte kullanılan pleriksafor’un dalak büyümesine neden olma olasılığı göz ardı edilmemelidir. G-CSF uygulamasından sonra çok seyrek dalak rüptürü vakaları olduğundan, G-CSF ile birlikte MOZOBİL alan ve sol üst karın ağrısı ve/veya kürek kemiği ya da omuz ağrısı bildiren bireylerin dalak bütünlüğü incelenmelidir.

Sodyum

MOZOBİL her dozunda 1mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermediği” kabul edilir.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışması gerçekleştiril­memiştir. In vitro testlerde, pleriksafor’un P450 CYP enzimleri tarafından metabolize edilmediği ve P450 CYP enzimlerini inhibe etmediği ve uyarmadığı görülmüştür. Pleriksafor bir in vitro çalışmada P-glikoproteinin substratı ya da inhibitörü gibi davranmamıştır.

Non-Hodgkin lenfoma hastaları üzerinde gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, pleriksafor ve G-CSF mobilizasyon rejimine rituksimab eklendiğinde, hastaların güvenliliği ya da CD34+ hücre verimi etkilenmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyona ilişkin bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: d

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) MOZOBİL’in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunabilir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların tedavi sırasında etkili doğum kontrollü kullanması gerekmektedir.

Pleriksafor’un gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Farmakodinamik etki mekanizmasına göre, pleriksaforun gebelik sırasında kullanıldığında konjenital malformasyonlara neden olduğu öne sürülmüştür. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

MOZOBİL gerekli olmadıkça (kadının klinik durumu pleriksafor kullanılmasını gerektirmiyorsa) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Pleriksaforun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. MOZOBİL tedavisi sırasında emzirilmemelidir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da MOZOBİL tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/te­daviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve MOZOBİL tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Pleriksaforun erkek ve kadın doğurganlığı üzerindeki etkisi bilinmemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

MOZOBİL araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilir. Bazı hastalar baş dönmesi, halsizlik ya da vazovagal reaksiyonlar yaşamıştır; bu nedenle, araç ve makine kullanırken dikkat edilmesi önerilir.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Onkolojik lenfoma ve multipl miyelom hastalarında G-CSF ile birlikte kullanılan MOZOBİL ile ilgili güvenlilik verileri, 2 adet plasebo kontrollü Faz 3 çalışmasından (301 hasta) ve 10 adet kontrolsüz Faz 2 çalışmasından (242 hasta) elde edilmiştir. Hastalar ağırlıklı olarak subkütan enjeksiyon yoluyla günlük 0.24 mg/kg pleriksafor dozuyla tedavi edilmiştir. Bu çalışmalardaki pleriksafor maruziyeti art arda 1 ila 7 gün arasındadır (ortanca = 2 gün).

Non-Hodgkin lenfoma ve multipl miyelom hastaları üzerinde gerçekleştirilen iki adet Faz 3 çalışmasında (sırasıyla AMD3100–3101 ve AMD3100–3102), toplam 301 hasta MOZOBİL ve G-CSF grubunda, 292 hasta ise plasebo ve G-CSF grubunda tedavi edilmiştir. Hastalara ilk pleriksafor ya da plasebo dozundan önce 4 gün boyunca ve afarezden önce her gün, sabahları günlük G-CSF 10 mikrogram/ki­logram dozu verilmiştir. Tablo 1'de, hematopoietik kök hücre mobilizasyonu ve aferez sırasında ve transplantasyon hazırlığında kemoterapi/ablatif tedavi öncesi MOZOBİL ve G-CSF grubunda plasebo ve G-CSF grubuna göre daha sık gerçekleşen ve MOZOBİL alan hastaların >%1'iyle ilgili olduğu bildirilen advers reaksiyonlar gösterilmektedir.

Transplantasyon hazırlığı olarak kemoterapi/ablatif tedaviden transplantasyondan sonraki 12. aya kadar, tedavi grupları arasında advers reaksiyon insidansları açısından anlamlı bir fark görülmemiştir.

Advers reaksiyonların tablolu listesi

Advers reaksiyonlar Sistem Organ Sınıfına ve sıklığa göre listelenmiştir. Sıklıklar şu düzende tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilere göre tahmin edilemiyor).

Tablo 1. Faz 3 çalışmalarında mobilizasyon ve aferez sırasında MOZOBİL’le plaseboya göre daha sık gerçekleşen ve MOZOBİL'le ilişkili olduğu düşünülen advers reaksiyonlar

* Listelenen alerjik reaksiyonların sıklığı, onkoloji çalışmalarında ortaya çıkan advers reaksiyonlara dayanmaktadır (679 hasta). Şu reaksiyonlar bir ya da birden fazla görülmüştür: ürtiker (n=2), periorbital şişme (n=2), dispne (n=1) ve hipoksi (n=1). Bu olayların şiddeti genellikle hafif ya da orta derecelidir ve MOZOBİL uygulamasından yaklaşık 30 dakika sonra ortaya çıkmıştır.

* * Pazarlama sonrası deneyime göre.

Hematopoietik kök hücre mobilizasyonu için monoterapi olarak MOZOBİL kullanılan bir Faz 2 çalışması dahil kontrollü Faz 3 çalışmaları ve kontrolsüz çalışmalarda MOZOBİL alan lenfoma ve multipl miyelom hastalarında bildirilen advers reaksiyonlar benzerdir. Hastalık, yaş veya cinsiyet açısından onkoloji hastalarında gözlemlenen advers reaksiyon insidansında anlamlı bir fark yoktur.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Miyokart infarktüsü

Klinik çalışmalarda, 679 onkoloji hastasının 7'si, pleriksafor ve G-CSF ile hematopoietik kök hücre mobilizasyonu sonrası miyokart infarktüsü yaşamıştır. Tüm olaylar son MOZOBİL uygulamasından en az 14 gün sonra gerçekleşmiştir. Ayrıca, insani amaçla ilaca erken erişim programındaki iki kadın onkoloji hastası, pleriksafor ve G-CSF ile hematopoietik kök hücre mobilizasyonu sonrası miyokart infarktüsü yaşamıştır. Bu olayların biri son MOZOBİL uygulamasından 4 gün sonra gerçekleşmiştir. Miyokart infarktüsü olan hastaların risk profiliyle eşleştirilen 9 hastanın 8'inde zamansal ilişki olmaması, G-CSF alan hastalarda miyokart infarktüsüne yönelik bağımsız bir riske neden olduğunu göstermemektedir.

Hiperlökositoz

Faz 3 çalışmalarında MOZOBİL alan hastaların %7'sinde ve plasebo alan hastaların %1'inde, aferezden önceki gün ya da aferez sırasında herhangi bir gün, 100 × 109/L ya da daha yüksek akyuvar sayısı gözlenmiştir. Komplikasyon ya da lökostazla ilgili klinik semptom görülmemiştir.

Vazovagal reaksiyonlar

MOZOBİL, onkoloji ve sağlıklı gönüllü klinik çalışmalarında, 0,24 mg/kg ya da daha yüksek pleriksafor dozunun subkütan uygulanmasından sonra, deneklerin %1'inden azında vazovagal reaksiyonlar (ortostatik hipotansiyon ve/veya senkop) görülmüştür. Bu olayların büyük çoğunluğu MOZOBİL uygulamasından sonraki 1 saat içinde gerçekleşmiştir.

Gastrointestinal hastalıklar

Onkoloji hastaları üzerinde MOZOBİL'le gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, diyare, bulantı, kusma ve karın ağrısı dahil, seyrek olarak şiddetli gastrointestinal olaylar bildirilmiştir.

Parestezi

Multipl hastalık müdahalelerinden sonra otolog transplantasyon geçiren onkoloji hastalarında yaygın olarak parestezi gözlenmektedir. Plasebo kontrollü Faz 3 çalışmalarında, parestezi insidansı pleriksafor ve plasebo gruplarında sırasıyla %20,6 ve %21,2'dir.

Yaşlı hastalar

Pleriksaforla gerçekleştirilen iki adet plasebo kontrollü klinik çalışmada, hastaların %24'ü >65 yaşındadır. Bu yaşlı hastalar gençlerle karşılaştırıl­dığında, advers reaksiyon insidansı açısından belirgin bir fark görülmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e-posta:; tel 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı vakası bildirilmemiştir. Önerilen dozun üzerinde ve 0,48 mg/kg’a kadar olan dozlarda elde edilen sınırlı veriye göre, gastrointestinal hastalık, vazovagal reaksiyonlar, ortostatik hipotansiyon ve/veya senkop sıklığı daha yüksek olabilir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer immünostimülanlar

ATC kodu: L03AX16

Etki mekanizması

Pleriksafor bir bisiklam türevidir. Pleriksafor CXCR4 kemokin reseptörünün seçici geri-dönüşlü (reversibl) bir antagonistidir ve aynı türden ligandı olan, stromal hücre türevi faktör-la'nın (SDF-1a), diğer adıyla CXCL12'nin, bağlanmasını bloke etmektedir. Pleriksafor kaynaklı lökositoz ve dolaşımdaki hematopoietik progenitör hücre düzeylerinin artışının nedeninin, CRCL4'ün aynı türden ligandına bağlanmasının sekteye uğraması ve bunun sonucunda sistemik dolaşımda hem olgun hem de pluripotent hücrelerin ortaya çıkması olduğu düşünülmektedir. Pleriksafor tarafından mobilize edilen CD34+ hücreleri işlevseldir ve uzun erimli repopülasyon kapasitesiyle greft yapılabilmektedir.

Farmakodinamik etkiler

Yalnızca pleriksaforla sağlıklı gönüllüler üzerinde gerçekleştirilen farmakodinamik çalışmalarda, CD34+ hücrelerinin en yüksek mobilizasyonu, uygulamadan 6 ila 9 saat sonra görülmüştür. Hastalara verilen dozlarla aynı doz rejiminde pleriksafor ve G-CSF uygulanan sağlıklı gönüllülerdeki farmakodinamik çalışmalarda, 10 ila 14 saat arasında en yüksek yanıt ile birlikte pleriksafor uygulamasından 4 ila 18 saat sonra periferik kandaki CD34+ sayısında sürekli bir artış görülmüştür.

Klinik etkililik ve güvenlilik

İki adet Faz 3 randomize kontrollü çalışmada, Non-Hodgkin lenfoma veya multipl miyelom hastalarına, aferezden önce her akşam MOZOBİL 0,24 mg/kg ya da plasebo verilmiştir. İlk pleriksafor ya da plasebo dozundan önce 4 gün ve aferezden önce her gün hastalara sabahları günlük 10 mikrogram/ki­logram G-CSF verilmiştir. Tablo 2 ve 4'te, verildiği gün içindeki optimum (5 ya da 6 × 106 hücre/kg) ve minimum (2 × 106 hücre/kg) CD34+ hücre/kg sayıları ve başarılı greft yapma ile birleştirilen primer birleşik sonlanım noktaları, Tablo 3 ve 5'te ise, aferez gününe kadar optimum CD34+ hücre/kg sayısına ulaşan hastaların oranı sunulmaktadır.

a Pearson Ki-Kare testi kullanılarak hesaplanan p değeri

b MOZOBİL ve G-CSF alan hastalardan istatistiksel açıdan anlamlı daha çok sayıda hasta (n=89; %59,3) plasebo ve G-CSF’ye göre (n=29; %19,6) <4 aferez gününde >5×106 hücre/kg'a ulaşmıştır, p<0,001; MOZOBİL ve G-CSF alan hastalardan istatistiksel açıdan anlamlı daha çok sayıda hasta (n=130; %86,7) plasebo ve G-CSF’e göre (n=70; %47,3) <4 aferez gününde >2×106 hücre/kg'a ulaşmıştır, p<0,001.

Tablo 3. AMD3100–3101 Çalışması – Non-Hodgkin lenfoma hastalarında a­ferez

gününe kadar >5×10 6 CD34+ hücre/kg'a ulaşan hastaların oranı

a Kaplan Meier yöntemine göre belirlenen yüzdeler

b n, en az bir gün aferez alan tüm hastaları içermektedir

Genel özellikler

Pleriksaforun farmakokinetiği, lenfoma ve multipl miyelom hastalarında G-CSF (4 gün art arda günde bir kere 10 mikrogram/ki­logram) ön tedavisinden sonra 0,24 mg/kg klinik düzeyinde incelenmiştir.

Emilim:

Pleriksafor subkütan enjeksiyondan sonra hızla absorbe edilmekte ve maksimum konsantrasyonlara yaklaşık 30–60 dakikada (tmax) ulaşmaktadır. 4 günlük G-CSF ön tedavisinin ardından hastalara subkütan 0,24 mg/kg doz uygulamasından sonra, pleriksafor’un maksimum plazma konsantrasyonu (Cmax) ve sistemik maruziyeti (AUC0–24) sırasıyla 887 ± 217 ng/mL ve 4337 ± 922 ng^sa/mL'dir.

Dağılım:

Pleriksafor insan plazma proteinlerine %58 oranına kadar orta derecede bağlanmaktadır. İnsanlarda pleriksaforun görünen dağılım hacmi 0,3 L/kg'dır ve pleriksafor’un yalnız bununla sınırlı olmasa da büyük oranda ekstravasküler sıvı alanına bağlı olduğunu göstermektedir.

Biyotransforma­syon:

Pleriksafor, insan karaciğer mikrozomları veya insan primer hepatositleri kullanılarak in vitro olarak metabolize edilmez ve majör ilaç metabolize edici CYP450 enzimlerine karşı (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4/5) in vitro inhibisyon aktivitesi göstermez. İnsan hepatositleriyle gerçekleştirilen in vitro çalışmalarda, pleriksafor CYP1A2, CYP2B6, ve CYP3A4 enzimlerini indüklememektedir. Bu bulgular, pleriksafor’un P450'ye bağımlı ilaç-ilaç etkileşimlerinde rol oynama potansiyelinin düşük olduğuna işaret etmektedir.

Eliminasyon:

Pleriksaforun majör eliminasyon yolu idrarladır. Normal böbrek fonksiyonu olan sağlıklı gönüllülere 0,24 mg/kg doz uygulandıktan sonra, dozun yaklaşık %70'i uygulamadan sonraki ilk 24 saat içinde değişmemiş olarak idrar yoluyla atılmıştır. Plazmadaki eliminasyon yarılanma ömrü (t1/2) 3–5 saattir. Pleriksafor, MDCKII ve MDCKII-MDR1 hücre modelleriyle gerçekleştirilen bir in vitro çalışmada P-glikoproteinin substratı ya da inhibitörü gibi davranmamıştır.

Sıçanlar ve fareler üzerinde tek subkütan dozla gerçekleştirilen çalışmalardan elde edilen sonuçlar, pleriksaforun geçici ama şiddetli nöromusküler etkiler (koordinasyonsuz hareketler), sedatif benzeri etkiler (hipoaktivite), dispne, karın üstü ya da yan yatma ve/veya kas spazmlarına neden olabildiğini göstermiştir. Pleriksafor’un hayvanlarda gerçekleştirilen yinelenen doz çalışmalarında tutarlı olarak görülen diğer etkileri, sıçanlar ve köpeklerde dolaşımdaki akyuvar sayısında artış, idrarda kalsiyum ve magnezyum atılmasında artış, sıçanlarda dalak ağırlığında hafif bir artış, ve köpeklerde diyare ve taşikardidir. Sıçanlar ve/veya köpeklerin karaciğer ve dalaklarında, ekstramedüller hematopoieze yönelik histopatolojik bulgular görülmüştür. İnsan klinik maruziyetine göre aynı büyüklükte ya da biraz daha yüksek sistemik maruziyetlerde çoğunlukla bu bulgulardan biri ya da birden fazlası görülmüştür.

Bir in vitro genel reseptör etkinliği taramasında, maksimum insan sistemik düzeyinden birkaç kat daha yüksek olan bir konsantrasyonda (5 mikrogram/mi­lilitre), pleriksaforun çoğunlukla santral sinir sistemindeki (SSS) ve/veya periferik sinir sistemindeki (PSS) presinaptik sinir uçlarında bulunan farklı reseptörlere orta ya da şiddetli bağlanma afinitesi olduğu görülmüştür (N-tipi kalsiyum kanalı, potasyum kanalı SKCA, histamin H3, asetilkolin muskarinik Mi ve M2, adrenerjik aİB ve a2o, nöropeptit Y/Y1 ve glutamat NMDA poliamin reseptörleri). Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

Sıçanlara intravenöz yoldan uygulanan pleriksafor ile gerçekleştirilen güvenlilik farmakolojisi çalışmalarında, insan klinik maruziyetinden biraz yüksek sistemik maruziyetlerde solunum ve kardiyak baskılayıcı etkiler görülmüştür; subkütan uygulamada

12 | 14

ise, yalnızca daha yüksek sistemik düzeylerde solunum ve kardiyovasküler etkiler ortaya çıkmıştır.

SDF-1a ve CXCR4, embriyofötal gelişimde majör rol oynamaktadır. Pleriksafor’un sıçanlar ve tavşanlarda tekrar emilimde artışa, fötüs ağırlığında azalmaya, iskelet gelişimi geriliğine ve fötüs anomalilerinde artışa neden olduğu görülmüştür. Hayvan modellerinden elde edilen veriler ayrıca SDF-1a ve CXCR4 ile fötüs hematopoiezde modülasyon, vaskülarizasyon ve serebellar gelişime işaret etmektedir. Sıçanlar ve tavşanlarda teratojenik etkiler için Advers Etki Gözlenmeyen Düzeydeki sistemik maruziyet, hastalardaki terapötik dozlarda görülenle aynı büyüklüktedir ya da daha düşüktür. Bu teratojenik potansiyelin nedeni büyük olasılıkla farmakodinamik etki mekanizmasıdır.

Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen dağılım çalışmalarında, radyoaktif işaretli pleriksafor konsantrasyonları, erkeklerde tek doz uygulamasından iki hafta sonra ya da 7 gün yinelenen doz uygulamasından sonra, dişilerde ise 7 günlük yinelenen doz uygulamasından sonra, üreme organlarında (testisler, yumurtalıklar, rahim) tespit edilmiştir. Dokulardan eliminasyon hızı düşüktür.

Pleriksafor’un erkek ve dişi doğurganlığı ve postnatal gelişim üzerindeki potansiyel etkileri klinik dışı çalışmalarda incelenmemiştir.

Pleriksaforla karsinojenisite çalışması gerçekleştiril­memiştir. Yeterli miktardaki

genotoksisite çalışmasında pleriksafor’un genotoksik olmadığı görülmüştür.

Pleriksafor aralıklı olarak uygulandığında in vivo Non-Hodgkin lenfoma, gliyoblastom, medulloblastom ve akut lenfoblastik lösemi modellerinde tümör büyümesini inhibe etmiştir.

28 gün boyunca devamlı pleriksafor uygulamasından sonra Non-Hodgkin lenfoma büyümesinde artış kaydedilmiştir. Bu etkiyle ilgili potansiyel riskin, insanlarda amaçlanan kısa süreli pleriksafor uygulaması için düşük olması beklenmektedir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür

Konsantre hidroklorik asit (pH ayarlaması)

Sodyum hidroksit (pH ayarlaması)

Enjeksiyonluk su

6.2 geçimsizlikler

Geçimlilik çalışması yapılmadığı için, bu tıbbi ürünün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmaması gerekmektedir.

6.3 raf ömrü

Açılmamış flakon

24 ay

Açıldıktan sonra

Mikrobiyolojik açıdan, ürün hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmazsa, kullanım sırasında saklama süreleri ve kullanımdan önceki saklama koşulları kullanıcının sorumluluğundadır.

6.4 saklamaya yönelik özel tedbirler

Bu tıbbi ürün özel bir saklama koşulu gerektirmemektedir.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

Klorobütil/bütil kauçuk tıpa ve plastik geçme kapaklı alüminyum contası olan 2 ml şeffaf tip I cam flakon. Her bir flakon 1,2 ml çözelti içermektedir.

Ambalaj boyutu 1 flakon.

6.6 Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Sanofi Sağlık Ürünleri Ltd. Şti.

Büyükdere Cad. No:193 Levent

34394 Şişli-İstanbul

Tel: 0 212 339 10 00

Faks: 0 212 339 10 89

8. ruhsat numarasi

2017/360

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 31.05.2017

Ruhsat yenileme tarihi: