MISODEL 200 MCG VAJİNAL SİSTEM - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1.beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

MISODEL 200 mikrogram vajinal salım sistemi

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her bir vajinal salım sistemi, bir matriks yapıda dağıtılan 200 mikrogram misoprostol içeren biyolojik olarak bozunmayan ilaç salım sisteminden oluşmaktadır.

24 saat boyunca ortalama yaklaşık 7 mikrogram/saat misoprostol salımı gerçekleşmektedir.

Bir vajinal salım sistemi polyester bir geri çekme sisteminin (tepkimeye girmeyen örülü polyester kılıf ve kuyruk kısımları) içerisinde yer alan 241 mg doz hazneli çapraz bağlı hidrojel polimer vajinal insert’in içerisinde dağılmış 200 mikrogram misoprostolden oluşmaktadır. Çapraz bağlı hidrojel polimer antioksidan olarak bütil hidroksianisol içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Vajinal salım sistemi.

MISODEL; nem varlığında şişen ve ilaç salımının meydana gelmesine neden olan bir kontrollü salım formülasyonudur. MISODEL; köşeleri yuvarlak, sarımtrak bej renkli, yarı şeffaf, biyolojik olarak bozunmayan dikdörtgen şeklinde olup yaklaşık 30 mm uzunluğunda, 10 mm genişliğinde ve 0.8 mm kalınlığındadır. Polyester geri çekme sistemi tepkimeye girmeyen örülü polyester kılıf ve kuyruk kısımlarından oluşmaktadır. Ürün gerektiğinde geri çekme sisteminin kuyruk kısmından hafifçe çekilmek suretiyle vajinadan çıkarılmaktadır.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

MISODEL 36 haftalık gebelikten itibaren serviksi uygun olmayan, indüksiyonun klinik olarak endike olduğu kadınlarda doğum indüksiyonunda endikedir.

4.2 pozoloji ve uygulama şeklimisodel 200 mikrogram’dan 24 saatlik bir dönem boyunca yaklaşık 7 mikrogram/saat misoprostol salımı gerçekleşmektedir.

Tavsiye edilen maksimum doz, bir adet MISODEL uygulanmasıdır (200 mikrogram).

MISODEL'i aşağıdaki durumlarda çıkarınız:

– aktif doğum sancılarının başlaması üzerine (herhangi bir sıklıkta kontraksiyonlarla birlikte

4 cm’ye ulaşmış progresif servikal dilatasyon ya da 10 dakikada 3 ya da daha fazla sıklıkta meydana gelen ve 45 saniye ya da daha uzun süren ve progresif servikal değişimlere neden olan ritmik, sık, yeterli nitelikte uterus kontraksiyonları),

– uterus kontraksiyonlarının uzamış ya da aşırı olması durumunda,

– fötal riske dair kanıt bulunması halinde veya,

– yerleştirilmesinin üzerinden 24 saat geçmiş olması durumunda.

MISODEL’in düşmesi üzerine, tekrar yerine koymayınız.

Takibinde oksitosin uygulaması gerekmesi halinde, vajinal salım sisteminin geri çekilmesinin ardından en az 30 dakikalık bir bekleme dönemi önerilmektedir (bakınız Bölüm 4.5).

MISODEL, sürekli fötal ve uterus takibinin sağlanabildiği bir hastane ortamında yalnızca eğitimli obstetrik personel tarafından uygulanmalıdır. MISODEL kullanılmadan önce serviksin durumu dikkatle değerlendiril­melidir. Yerleştirmenin ardından uterus faaliyeti ve fötal durum özenle takip edilmelidir.

MISODEL bir aluminyum folyo içerisinde tek dozluk ambalaj halinde kullanıma sunulmaktadır Derin dondurucuda (buzlukta) saklanmalıdır. Kullanmadan önce buzun çözdürülmesi için bekleme veya herhangi bir işlem gerektirmez.

Tek dozluk folyo ambalajın bir yüzünde bir “yırtma işareti" bulunmaktadır. Ambalajı üst kısmı boyunca işaretli noktadan yırtınız. Makas gibi geri çekme sitemini kesebilecek diğer keskin nesneleri kullanmayınız.

MISODEL’i posterior vajinal forniks içerisine derine yerleştiriniz (Şekil a). MISODEL’in in situ kalmasını temin etmek için, 90° derece döndürülmesi gerekmektedir ki vajinanın posterior forniksi içerisinde transvers olarak yerleşsin (Şekil b). Gerektiğinde yerleştirmeye yardımcı olması açısından suda çözünebilen kayganlaştırıcılar kullanılabilir.

Vajinal salım sistemi yerleştirildikten sonra kılıfın ucundaki geri çekme bandı makas ile kesilebilir ancak çıkartılmasına izin verecek yeterli miktarda bandın vajina dışında kalmasının sağlanması gerekmektedir.

Hasta yerleştirmenin ardından 30 dakika yatakta kalmalıdır fakat sonrasında ayağa kalkabilir. MISODEL’in tuvalet ihtiyacı ya da vajinal muayene sırasında istenmeden çıkmasının önlenmesine özen gösterilmesi gerekmektedir.

Çıkartma

MISODEL geri çekme sisteminin kuyruk kısmından hafifçe çekilerek çıkartılır (Şekil c).

Vajinal salım sistemi ASLA polyester kılıfından çıkarılmamalıdır.

Yerleştirme sırasında MISODEL orijinal boyutunun 2–3 katı kadar şişecek ve yumuşak olacaktır. Çıkardıktan sonra ürünün tamamının (insert ve geri çekme sistemi) vajinadan çıkartıldığından emin olunmalıdır.

Böbrek ve karaciğer yetmezliğinde kullanımı ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır.

MISODEL’in 18 yaşından küçük gebe kadınlar üzerindeki güvenilirlik ve etkinliği kanıtlanmamıştır. Veri mevcut değildir.

Uygulanabilir değildir.

4.3 Kontraendikasyonlar

MISODEL aşağıdaki durumlarda kontraendikedir:

da stres testi, mekonyum boyanması ya da güven vermeyen bir fötal durum teşhisi ya da öyküsü),

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

MISODEL aktif doğum sancılarının başlamasının ardından yerinde bırakıldığı taktirde, aşırı uterus stimülasyonuna neden olabilmektedir (bakınız Bölüm 4.9).

Uterus kontraksiyonlarının uzamış ya da aşırı olması durumunda ya da anne veya bebek açısından klinik bir endişenin söz konusu olması halinde vajinal salım sistemini çıkartınız. İlacın çıkartılmasının ardından aşırı uterus kontraksiyonlarının devam etmesi durumunda tokolitik tedavi düşünülmelidir.

Pre-eklampsili kadınlarda fötal risk şüphesi ya da kanıtı ekarte edilmelidir (bakınız Bölüm 4.3). Hemolitik anemi, artmış karaciğer enzimleri, düşük trombosit sayımı (HELLP) sendromu, diğer hedef organlarda bulguları olan ve hafif baş ağrısı dışında merkezi sinir sistemi (MSS) bulguları olan ciddi pre-eklampsili gebe kadınlar pivotal Faz III çalışmasına dahil edilmemiştir. (Miso-Obs-303; EXPEDITE Çalışması).

MISODEL, membranları MISODEL’in yerleştirilmesinden en az 48 saat önce yırtılmış olan kadınlarda değerlendiril­memiştir.

Profilaktik antibiyotiğe gereksinim duyulan pozitif Grup B Streptococcus test sonucuna sahip kadınlarda yeterli koruma elde etmek amacıyla antibiyotik tedavisinin zamanlaması üzerinde titizlikle durulmalıdır. Pivotal Faz III çalışmasında (Miso-Obs-303; EXPEDITE Çalışması), herhangi bir yolla doğuma kadar olan en kısa süre 2.95 saat olarak gözlenmiştir.

MISODEL’i oksitosin uygulamasına başlamadan önce geri çekiniz. MISODEL’i çıkar­ttıktan sonra oksitosine başlamadan önce en az 30 dakika bekleyin (bakınız Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.5).

MISODEL yalnızca sefalik prezentasyonlu tekli gebeliklerde çalışılmıştır. Çoğul gebeliklerde herhangi bir çalışma gerçekleştiril­memiştir. MISODEL daha önce 3’ten fazla vajinal doğum yapmış (24. gebelik haftasını takiben) olan kadınlarda çalışılmamıştır.

MISODEL sadece doğum indüksiyonunun klinik olarak endike olduğu durumda kullanılmalıdır.

MISODEL modifiye bishop skoru (mBS) 4’ten büyük olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

İkinci bir MISODEL dozu önerilmemektedir zira ikinci bir dozun klinik etkileri üzerinde çalışma yapılmamıştır.

Doğum sancıları herhangi bir fizyolojik ya da farmakolojik yöntemle indüklenen hastalarda artmış post-partum dissemine intravasküler koagülasyon riski tanımlanmıştır.

Bütil hidroksianisol çapraz bağlı hidrojel polimer içerisinde antioksidan olarak kullanılmaktadır. Bitmiş üründe yalnızca eser miktarlarda mevcuttur. Bütil hidroksianisol cilt reaksiyonlarına (örneğin kontakt dermatit) veya gözlerde ya da muköz membranlarda iritasyona neden olabilmektedir.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

MISODEL ile etkileşim çalışmaları gerçekleştiril­memiştir.

Artmış uterotonik etki potansiyelinden dolayı oksitosik ilaçlar ile diğer doğum sancısı indükleyici ilaçların bir arada kullanımı kontraendikedir (bakınız Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.4).

Klinik çalışmalarda bireylere MISODEL’in herhangi bir belirgin advers etki olmaksızın çıkartılmasının ardından gerektiğinde diğer prostaglandin içeren ürünler verilmiştir. Bu ürünlere izin verilmeden önce MISODEL’in çıkartılmasını takiben bir saatlik bir bekleme dönemi uygulanmıştır.

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi:

36. hafta öncesi: X

36. haftadan sonra:C

Uygulanabilir değildir. MISODEL 36 haftalık gebelikten itibaren serviksi uygun olmayan, indüksiyonun klinik olarak endike olduğu kadınlarda doğum indüksiyonu içindir.

MISODEL > 36 haftalık gebe kadınlarda çalışılmıştır.

MISODEL kullanımı 36. gebelik haftasından önce kontraendikedir.

Misoprostol tablet formunda oral uygulama sonrasında anne sütünde misoprostol asit saptanmıştır.

MISODEL kullanımını takiben kolostrum ya da anne sütünde misoprostol miktarını araştırmak üzere herhangi bir çalışma gerçekleştiril­memiştir.

MISODEL’in çıkartılmasından sonra, misoprostol asitin plazmadaki medyan yarı ömrü yaklaşık 40 dakikadır. 5 yarı ömürden sonra (örneğin yaklaşık 3 saat sonra) annedeki plazmada misoprostol asit düzeyleri ihmal edilebilir seviyededir. Misoprostol asit, kolostrum ya da anne sütünden atılabilir fakat seviye ve devam süresinin çok sınırlı olması beklenir dolayısıyla emzirmeyi engellememelidir. Klinik geliştirme programında emzirilen yeni doğanlar üzerinde MISODEL ile herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Sıçanlardaki fertilite ve erken embriyonal geliştirme çalışmalarında, misoprostolün olası advers etkisinin kanıtı bulunmaktadır. Ancak bu bulgular , MISODEL’in şu anda klinik olarak endike olduğu durumla ilgili değildir.

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Uygulanabilir değildir.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Yaygın olmayan: Hipoksik-iskemik ensefalopati

Yaygın: Fötal kalp atım hızı bozukluğu^

Yaygın olmayan: Neonatal respiratuar distres sendromu*, neonatal respiratuar depresyon,

yenidoğanda geçici takipne

Yaygın olmayan: Bulantı, kusma

Yaygın olmayan: Döküntü

Yaygın: Fötüsü etkileyen anormal doğum sancıları^, amniyotik sıvıda mekonyum , anormal uterus kontraksiyonlar?^

Yaygın olmayan: Antepartum hemoraji, fötal asidoz*, postpartum hemoraji, prematüre plasenta ayrılması, uterus hipertonusu, genital kaşıntı

Yaygın olmayan: Uterus yırtılması

Yaygın olmayan: Apgar skoru düşüklüğü*, kan basıncı artışı

Yukarıdaki bilgiler Miso-Obs-002, Miso-Obs-003, Miso-Obs-204, Miso-Obs-205 ve Miso-Obs-303 (EXPEDITE Çalışması) çalışmalarından da advers reaksiyonları kapsamaktadır

* Neonatal advers reaksiyonlar.

^Fötal kalp atım hızı bozuklukları fötal kalp atım hızı anomalileri, fötal bradikardi, fötal taşikardi, normal değişkenliğin açıklanamayan yokluğu, azalmış fötal kalp atım hızı, fötal kalp atım hızı deselerasyonu, erken ya da geç deselerasyonlar, değişken deselerasyonlar, uzamış deselerasyonlar olarak bildirilmiştir.

^Fötüsü etkileyen anormal doğum sancıları fötal kalp atım hızı bozuklukları ile birlikte seyreden uterus taşisistolü veya uterus hipertonusu olarak bildirilmiştir.

^Anormal uterus konfeksiyonları uterus taşisistolü olarak bildirilmiştir.

Pivotal MISODEL çalışmasında (Miso-Obs-303: EXPEDITE Çalışması), yeni doğanlar doğum sonrası ilk ay hastane yatışları ya da acil servis ziyaretleri açısından izlenmiştir. Hastaneden taburcu edildikten sonra herhangi bir advers reaksiyon bildirilmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir ( ; e-posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 doz aşımı ve tedavisi

MISODEL’in birden fazla uygulamasının kullanımına dair herhangi bir deneyim mevcut değildir. Kontrollü salım formülasyonu ve MISODEL’in çıkarılabilme ve böylelikle misoprostol salımını durdurabilme özelliği doz aşımı riskini sınırlandırmak­tadır. Aktif doğum sancılarının başlamasından sonra MISODEL’i yan­lışlıkla yerinde bırakmak, prostaglandin doz aşımı semptomlarına neden olabilir (aşırı uterus stimülasyonu). Bunun meydana gelmesi durumunda MISODEL’i çıkar­tınız ve lokal protokollere uygun olarak müdahale ediniz.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Prostaglandinler ATC-kodu: G02AD06.

Etki mekanizması

Misoprostol doğal olarak üretilen bir oksitosik bileşen olan sentetik bir Prostaglandin E1 (PGE1) analoğudur. F ve E serisi prostaglandinlerin tavşan uterus serviks fibroblastlarında kolajenaz aktivitesini artırdıkları in vitro olarak ve servikal olgunlaşma ve uterus kontraksiyonlarına neden oldukları in vivo olarak gösterilmiştir. Bu farmakodinamik etkilerin MISODEL’in klinik etkisi ile ilgili etki mekanizması olduğu düşünülmektedir.

PGE analoglarının bir dizi başka etkileri de söz konusudur; örneğin bronşiyal ve trakeal kaslarda gevşeme, midede mukus salgısında artış ve asit ve pepsin salgısında azalma, renal kan akımında artış, adrenokortikotropik hormon ve prolaktinin dolaşan konsantrasyon­larında artış. Bu farmakodinamik etkilerin kısa süreli tedavi ile herhangi bir klinik önemi olmadığı düşünülmektedir.

5.2 farmakokinetik özellikler

Emilim: Gebe olmayan kadınlarda MISODEL vajinal salım sistemi 24 saatlik bir süre boyunca yaklaşık 7 mikrogram/sa­at’lik bir kontrollü ortalama in vivo salım hızına sahiptir. Miyadında gebe 24 kadın ile gerçekleştirilen bir çalışmada ortalama 45.8 pg/mL Cmaks ve ortalama 4.00 saat Tmaks gözlenmiştir. Medyan terminal yarı ömür (insertin çıkarılmasından sonra) yaklaşık 40 dakika olarak bildirilmiştir.

Dağılım: Yalnızca serbest asit plazmada saptanabilmektedir. Misoprostol asitin serum proteinine bağlanması %90’dan daha azdır ve terapötik dozlarda konsantrasyondan bağımsızdır.

Biyotransforma­syon: Bir ester olan misoprostol, süratle serbest asit aktif metaboliti olan misoprostol aside metabolize olmaktadır.

Eliminasyon: Asit; idrar ile atılmadan önce ayrıca inaktif dinor ve tetranor asit metabolitlerine metabolize olmaktadır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum: Veri yoktur.

Veri yoktur.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

MISODEL’in aktif bileşeni olan misoprostol, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenisite ile ilgili konvansiyonel çalışmalara dayanarak, insanlar için herhangi bir özel zarar ortaya koymamıştır.

Sıçanlarda 10 mg/kg/gün’e kadar olan dozlarda misoprostolün teratojenik etkileri gözlenmemiştir. Tavşanlarda 1 mg/kg/gün’e olan dozlarda muhtemelen bu doz seviyesinde maternal toksisite ile bağlantılı ekstra kaburgaya sahip fetüs sayısında artış gözlenmiştir. Farelerde çeşitli fetal defektler neredeyse fetal letal doz düzeylerinde gözlenmiştir. Misoprostolün implantasyon üzerine olası bir advers etkisine dair kanıt mevcuttur ve sıçanlar üzerinde bir fertilite ve erken embriyonik gelişme çalışmasında Gözlemlenemeyen Advers Etki Seviyesi 0.4 mg/kg/gün olarak bulunmuştur. Yukarıdaki fare ve sıçan bulguları MISODEL açısından endişe verici değildir zira MISODEL kullanımı 36. gebelik haftasından önce kontraendikedir.

Sıçanlarda peri/post natal toksisite çalışmaları oral misoprostolün üreme parametreleri üzerine etkileri açısından 1.0 mg/kg/gün’lük bir etkisizlik dozaj saptamıştır. Sıçan ve insan kinetik çalışmalarında maruziyeti karşılaştırmak suretiyle misoprostol vajinal salım sisteminin bir minyatür versiyonu şeklinde 200 mikrogram doz olarak aktarılan MISODEL için 20’lik bir güvenlik faktörü oluşturulmuştur.

MISODEL’in gebe sıçanlara uygulanmasının ardından vajinada ya da servikste lokal iritasyona dair herhangi bir kanıt bildirilmemiştir.

Konvansiyonel in vitro ve in vivo testlere ve yayınlanmış toksisite verilerine dayanarak, insanlar açısından hidrojel polimerler, polyester geri çekme sistemi ve yardımcı maddeler için sistemik toksisiteye dair herhangi bir zarar bildirilmemiştir. Nihayet, hidrojel polimerler ve polyester geri çekme sistemi iyi lokal tolere edilebilirliğe sahip tepkimeye girmeyen bileşenlerden oluşmaktadır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Çapraz bağlı hidrojel polimer

Bütil hidroksianisol

Polyester geri çekme sistemi (örülü polyester iplik)

6.2 geçimsizlikler

Uygulanabilir değildir.

6.3 raf ömrü

36 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

–100C ile –250C arasındaki derin dondurucuda saklayınız.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

1 × 200 mikrogram vajinal salım sistemi

5 × 200 mikrogram vajinal salım sistemi

Her bir vajinal salım sistemi, karton kutuda lamine edilerek kapatılmış tek bir alüminyum folyo saşeden oluşmaktadır.

Tüm ambalaj formları piyasaya verilmeyebilir.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

MISODEL kullanılacağı anda derin dondurucudan çıkarılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Ferring İlaç San.ve Tic. Ltd. Şti.

Büyükdere Cad. Nurol Plaza No: 255 Kat: 13

Maslak 34398 Şişli, İstanbul

Tel: (0212) 335 62 00

Faks: (0212) 285 42 74

e-posta:

8. ruhsat numarasi

2015/338

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 28.04.2015

Ruhsat yenileme tarihi: