KISA ÜRÜN BİLGİSİ - MIKOCEPT 500MG FILM KAPLI TABLET
1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi
MÎKOCEPT 500 mg film kaplı tablet
2. KALIT ATIF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Bir film kaplı tablet, 500 mg mikofenolat mofetil içerir.
Kroskarmeloz sodyum 25.9 mg.
Yardımcı maddeler için bölüm 6.1,’e bakınız.
3. farmasöti̇k form
Film kaplı tablet
MÎKOCEPT tabletler, lavanta-renkte, oblong, bir yüzü çentikli film kaplı tabletlerdir.
4. kli̇ni̇k özelli̇kler
4.1. terapötik endikasyonları
MÎKOCEPT, allojen böbrek nakli alıcısı hastalarda, akut organ reddinin profilaksisi ve ilk veya refrakter organ reddi tedavisinde endikedir.
MÎKOCEPT, allojen kalp nakli yapılan hastalarda, akut organ reddinin profilaksisinde endikedir. Tedavi edilen popülasyonda mikofenolat mofetil, transplantasyondan sonraki ilk yılda sağkalımı iyileştirmiştir.
MÎKOCEPT, allojen karaciğer nakli yapılan hastalarda, akut organ reddinin profilaksisinde endikedir.
MÎKOCEPT, siklosporin ve kortikosteroidlerle aynı anda kullanılmalıdır.
4.2. Pozoloji ve uygulama şeklî
Yetişkinler:
Böbrek reddi profilaksisinde standart dozu
Böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda kullanım için oral ya da intravenöz (2 SAATTEN AZ OLMAYAN süreyle), günde iki kere 1 g’hk doz (günlük doz 2 g) önerilir. Klinik çalışmalarda günde iki kere 1.5 g’hk doz (günlük doz 3 g) kullanılmasının, güvenli ve etkin olduğu kanıtlanmasına karşın böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda etkinlik açısından hiçbir avantaj gösterilememiştir. Günde 2 g MİKOCEPT alan hastalarda, günde 3 g MİKOCEPT alan hastalara kıyasla, genel güvenlilik profilinin daha iyi olduğu gösterilmiştir.
Kalp reddi profil aksi sinde standart dozu
Kalp transplantasyonu yapılan hastalarda kullanım için oral ya da intravenöz (2 SAATTEN AZ OLMAYAN süreyle), günde iki kere 1.5 g’hk doz (günlük doz 3 g) önerilir.
Karaciğer reddi profilaks isinde standart dozu
Karaciğer transplantasyonu yapılan hastalarda kullanım için günde iki kere intravenöz (2 SAATTEN AZ OLMAYAN süreyle), 1 g’hk doz (günlük doz 2 g) ya da günde iki kez oral 1.5 g’hk doz (günlük 3 g) önerilir.
İlk veya refrakter böbrek reddi tedavisinde standart dozu
İlk veya refrakter red tedavisinde oral ya da intravenöz (2 SAATTEN AZ OLMAYAN süreyle) günde iki kere (günlük doz 3 g) 1.5 g’hk doz önerilir.
MİKOCEPT’in başlangıç dozu; böbrek, kalp veya karaciğer transplantasyonundan sonra mümkün olan en kısa sürede verilmelidir.
Oral kullanım içindir.
Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalar
Ağır kronik böbrek işlev yetmezliği olan böbrek transplantasyonu olan hastalarda (glomerüler filtrasyon hızı < 25 ml/dak./1.73 m2), böbrek transplantasyonundan hemen sonraki dönemin dışında veya akut ya da refrakter red tedavisinden sonra, günde iki kere 1 g’dan fazla dozların uygulanmasından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4. ve bölüm 5.2.).
Ciddi kronik böbrek yetmezliği olan kalp veya karaciğer transplantasyonu hastalan ile ilgili herhangi bir veri yoktur.
Transplantasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalar
Operasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalarda hiçbir doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm 4.4. ve bölüm 5.2.).
Ciddi hepatik parenkim karaciğer hastalığı olan böbrek transplantasyonu hastalannda doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm 5.2.).
Ciddi hepatik parenkim karaciğer hastalığı olan kalp transplantasyonu hastalan için herhangi bir veri yoktur.
4.3. Kon trendikasy onlar
MÎKOCEPT’e karşı aleıjik reaksiyonlar gözlenmiştir.
MÎKOCEPT;
Etkin madde mikofenolat mofetile, mikofenolik aside veya ilacın içerdiği diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda, Laktasyonda, kontrendikedir.4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri
İmmunosupresyon, artmış enfeksiyon duyarlılığına ve olası lenfoma gelişimine yol açabilir. Yalnızca, immunosupresif tedavi ve transplantasyon hastalarının tedavisinde deneyimli olan hekimler MÎKOCEPT uygulamalıdır. îlacı alan hastalar, yeterli laboratuvar, destekleyici tıbbi ilaçlar ve personel ile donatılmış tesislerde tedavi edilmelidir. İdame tedavisinden sorumlu olan hekim, hastanın takibi için gerekli olan eksiksiz bilgiye sahip olmalıdır.
Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadın hastalar doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır. Hekimler, kadın hastalan gebelik sırasında MÎKOCEPT kullanımının artan oranlarda gebelik kaybı ve konjenital malformasyonla ilişkili olduğu konusunda bilgilendirmelidir.
MÎKOCEPT’in gebelik sırasında kullanımı, ilk üç aylık dönemde gebelik kaybında ve konjenital mal formasyonda risk artışı, özellikle dış kulak ve yank dudak ile yank damağı da içeren yüz anomalileri ve distal ekstremite, kalp, özofagus ve böbrek anomalileri ile ilişkilendirilmiştir. Pazarlama sonrası verilerde gözlemlenen pozitif fetal risk kamtlanna ve ABD Ulusal Transplantasyon Gebelik Kayıtlan’na dayanarak gebelik kategorisi “D” olarak değiştirilmiştir. Bu durum, hayvanlarda yapılan üreme toksikolojisi çalışmalarında görülen mal formasyonlarla benzerlik göstermektedir.
Hamilelik durumunun negatif olduğunun ispat edilmesi koşuluyla kadın hastalarda kullanılabilir. MÎKOCEPT kullanan kadın hastalarda hamilelik testi negatif olduğu gösterildikten sonra, ilaç kullanımı süresince etkili doğum kontrol yöntemleri uygulanması önerilir. îlaç kesildikten sonra hasta 6 hafta süre ile hamile kalmamalıdır.
İlaç kombinasyonları içeren immünosupresif tedavi uygulanan tüm hastalarda olduğu gibi, immünsupresif tedavinin bir parçası olarak MİKOCEPT alan hastalar, lenfoma ve özellikle deride olmak üzere, diğer malignitelerin gelişimi açısından artmış risk altındadır (bkz. bölüm 4.8.). Bu risk, herhangi bir spesifik ajanın kullanılmasından çok, immünosupresyonun yoğunluk ve süresi ile ilişkili görünmektedir.
Deri kanseri açısından artmış risk altında olan tüm hastalarda olduğu gibi, güneş ışığına ve UV ışınlara maruz kalınması, koruyucu giysiler giyilerek ve koruma faktörü yüksek kremler kullanılarak sınırlanmalıdır.
MİKOCEPT alan hastalara, herhangi bir enfeksiyon belirtisi, beklenmedik çürükler, kanama ya da kemik iliği depresyonuna ilişkin başka belirtiler ortaya çıktığında, bunları derhal bildirmeleri gerektiği açıklanmalıdır.
Bağışıklık sisteminin aşın baskılanması da fırsatçı enfeksiyonlar, ölümcül enfeksiyonlar ve sepsis gibi enfeksiyonlara eğilimi artırabilir.
Polyomavirüslerin sebep olduğu gibi, bu tür enfeksiyonlar latent viral reaktivasyonu içerirler. Mikofenolat mofetil ile tedavi edilen hastalarda, JC (John Cunningham) virüs ile ilişkili, bazen ölümcül olabilen, Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir. Bildirilen vakalarda, immün sistem yetersizliği ve immünosupresan tedaviler gibi PML için risk faktörleri mevcuttur. îmmün sistemi baskılanmış hastalarda doktorlar, nörolojik belirtiler gösteren hastalarda ayırıcı tanı için PML’yi dikkate almalı ve klinikte belirtildiği şekilde bir nörologa danışılması da göz önünde bulundurulmalıdır.
Böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda mikofenolat mofetil kullanımı sırasında, BK virüs ile ilişkili nefropati görülmüştür. Bu enfeksiyon bazen renal greft kaybına yol açan ciddi sonuçlar ile ilişkili olabilir. Hastaların izlenmesi, BK virüs ile ilişkili nefropati riski taşıyan hastalan tespit etmeye yardımcı olabilir. BK virüs ile ilişkili nefropati belirtileri gösteren hastalar için immünosupresyonun azaltılması göz önünde bulundurulmal ı dır.
Mikofenolat mofetili diğer immünosupresan ajanlarla kombinasyon halinde kullanan hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi (PRCA) vakaları raporlanmıştır. Mikofenolat mofetil kaynaklı PRCA’nın mekanizması bilinmemektedir; bir immünosupresyon küründeki diğer immünosupresanların ve kombinasyonlarının rölatif katkıları da bilinmemektedir. Bazı vakalarda doz azaltılması veya MÎKOCEPT tedavisinin kesilmesi durumunda PRCA’nın geri dönüşümlü olduğu gözlemlenmiştir. Bununla birlikte nakil hastalarında azalmış immünosupresyon grefti riske atabilir.
Hastalara, MÎKOCEPT tedavisi sırasında aşıların daha az etkili olacağı ve canlı zayıflatılmış aşı kullanımından kaçınılması gerektiği söylenmelidir (bkz. bölüm 4.5.). influenza aşısı yararlı olabilir; ilacı reçeteleyen hekimler influenza aşısı için ulusal rehberlere başvurmalıdır.
MÎKOCEPT, nadir olgularda sindirim sisteminde gastrointestinal kanal ülserasyonları, kanama ve perforasyonu içeren advers olayların sıklığındaki bir artışla bağlantılı olduğu için, aktif sindirim sistemi hastalığı olanlarda dikkatle uygulanmalıdır.
MÎKOCEPT, bir IMPDH (inozin monofostat dehidrogenaz) inİbİtörü olduğundan; teorik olarak, ender kalıtsal hipoksantin-guanin fosforibozil-transferaz (HGPRT) eksikliği olan (Lesch-Nyhan ve Kelley-Seegmiller sendromu gibi) hastalarda kullanılmamalıdır.
MÎKOCEPT’in azatioprinle aynı anda uygulanması önerilmez, bunun nedeni ikisinin de kemik iliğini baskılama potansiyeli bulunması ve bu tip birlikte uygulamalar üzerinde henüz çalışılmamış olmasıdır.
Mikofenolik asit (MPA) eğri altındaki alanında (EAA) kolestiramin ile görülen anlamlı azalma dikkate alındığında, mikofenolat mofetilin etkinliğini azaltma potansiyeline sahip olmaları nedeniyle enterohepatik resirkülasyonu etkileyebilecek olan ilaçlarla MÎKOCEPT’in aynı anda kullanımı dikkat gerektirir (bkz. bölüm 4.5.).
Ciddi kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda günde iki kez 1 g’dan daha yüksek dozların uygulanmasından kaçınılması gerekir (bkz. bölüm 5.2. ve bölüm 4.2.).
Gecikmiş böbrek greft fonksiyonlu transplantasyon sonrası hastalara doz ayarlaması tavsiye edilmemektedir, fakat hastalar dikkatle takip edilmelidir (bkz. bölüm 5.2. ve bölüm 4.2.). Ciddi böbrek yetmezliği olan kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarına dair veri bulunmamaktadır.
Yaşlı hastalar genç bireylere oranla, advers olaylar açısından daha yüksek risk altındadır (bkz. bölüm 4.4.).
Laboratuvar takibi
Mikofenolat mofetil alan hastalar tedavinin ilk ayı boyunca her hafta, ikinci ve üçüncü aylarda ayda iki kez ve birinci yıl boyunca da her ay tam kan sayımı yaptırmalıdırlar. Mikofenolat mofetil alan hastalar özellikle nötropeni açısından takip edilmelidirler. Nötropeni gelişimi, mikofenolat mofetile, birlikte kullanılan ilaçlara, viral enfeksiyona veya bu nedenlerin kombinasyonuna bağlı olabilir (bkz. bölüm 4.2.). Eğer nötropeni gelişirse (mutlak nötrofıl sayısı <1.3 × 10 /pL), MIKOCEPT kullanımına ara verilmeli veya doz düşürülmelidir ve hasta dikkatle takip edilmelidir (bkz. bölüm 4.2.).
Yardımcı maddeler:
MIKOCEPT, her dozunda 23 mg (1 mmol)’den daha az sodyum ihtiva eder. Bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.
4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Asiklovir:
Mikofenat mofetil asiklovir ile birlikte uygulandığında, MPAG (MPA’nın fenolik glukronidi) ve asiklovir plazma konsantrasyonlarının, her iki ilacın ayrı uygulanması ile görülenden daha yüksek olduğu saptanmıştır. Böbrek yetmezliğinde, hem MPAG hem de asiklovir plazma konsantrasyonları arttığından, mikofenat mofetilin ve asiklovirin veya öncü ilaçlarının (örn. valasiklovir) tübüler sekresyon için birbiri ile yarışması ve her iki ilacın konsantrasyonlarının daha fazla artma potansiyeli bulunmaktadır.
Magnezyum ve alüminyum hidroksit içeren antiasitler:
Antiasitlerle birlikte uygulandığında mikofenolat mofelitin absorpsiyonu azalır.
Kolestiramin:
4 gün, günde üç kez 4 g kolestiramin uygulanmış olan normal, sağlıklı gönüllülere 1.5 g mikofenolat mofetilin tek doz uygulamasından sonra, MPA’nın EAA’sında %40 azalma saptanmıştır. Birlikte kullanım sırasında veya enterohepatik sirkülasyon ile etkileşen ilaçlar alınırken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4.).
Siklosporin A:
Mîkofenolat mofetil, siklosporin A (CsA) farmakokinetiğini etkilememiştir. Ancak böbrek transplantasyonu hastalarında, mikofenolat mofetil ve CsA’mn birlikte kullanımı, sirolimus ve benzer dozlarda mikofenolat mofetil alan hastalara kıyasla, MPA maruziyetinde %30–50 oranında azalma ile sonuçlanmıştır.
Gansiklovir:
Oral mikofenolat mofetilin ve i.v. gansiklovirin tavsiye edilen dozlarının tek doz uygulanması ile yapılan çalışmanın sonuçlarına ve mikofenolat mofetil (bkz. bölüm 5.2. ve bölüm 4.4.) ile gansiklovirin farmakokinetiği üzerine renal bozukluğun bilinen etkilerine dayanarak; renal tübüler sekresyon mekanizması için yarışan bu iki ajanın birlikte kullanılmasının MPAG ve gansiklovir konsantrasyonlarının artmasına sebep olacağı görüşüne varılmıştır. MPA farmakokinetiğinin önemli ölçüde değişmesi beklenmez ve mikofenolat mofetil doz ayarlamasına gerek yoktur. Mikofenolat mofetil ve gansiklovirin veya öncül ilaçlarının (örn. valgansiklovir) birlikte kullanıldığı böbrek yetmezliği olan hastalar dikkatlice izlenmelidir.
Oral kontraseptifler:
Oral kontraseptiflerin farmakokinetiği, mikofenolat mofetil uygulamasından etkilenmez. Üç menstrüel siklus boyunca mikofenolat mofetil (günde iki kere 1 g) ile etinilöstradiol (0.02–0.04 mg) ve levonorgestrel (0.05–0.20 mg), desogestrel (0.15 mg) veya gestoden (0.05–0.10 mg) içeren oral kontraseptiflerin birlikte uygulandığı psöriasisli 18 kadında yapılan bir çalışma mikofenolat mofetilin serum progesteron, LH ve FSH düzeylerine klinik hiçbir etkide bulunmadığını göstermiştir. Bu, mikofenolat mofetilin oral kontraseptiflerin övül asy onu baskılayıcı etkisini değiştirmediğini gösterir (bkz. bölüm 4.6.).
Rifampisin:
Doz için yapılan düzeltmenin ardından, tek kalp-akciğer transplantasyonu hastalasında rifampisinin birlikte alımı ile MPA maruziyetinde (EAA 0–12 saat) %70 azalma gözlenmiştir. Bu nedenle ilaçlar birlikte kullanılırken, MPA maruziyet seviyelerinin izlenmesi ve klinik etkinlik sağlanması amacıyla mikofenolat mofetil dozlarının ayarlanması önerilmektedir.
Takrolimus:
Mikofenolat mofetil ile birlikte alınan takrolimus maruzi yetinin karaciğer transplantasyonu alıcılarında MPA EAA veya Cmaks’ına etkisi olmamıştır. Benzer bulgu, böbrek transplantasyonu alıcılarında gerçekleştirilen son çalışmada da gözlenmiştir. Böbrek transplantasyonu hastalarında takrolimus konsantrasyonunun mikofenolat mofetil ile değişmediği gösterilmiştir. Ancak karaciğer transplantasyonu hastalarında, takrolimus alan hastalara çoklu mikofenolat mofetil dozları uygulandığında, takrolimus EAA’sında yaklaşık %20 azalma olmuştur.
Trimetoprim/sülfametoksazol, norfloksasin ve metronidazol:
Mikofenolat mofetil bir antibiyotik ile birlikte ayrı olarak uygulandığında, MPA’nın sistemik maruziyetine etkisi olduğu gözlenmemiştir. Buna karşılık, norfloksasin ve metronidazol kombinasyonu, tek doz mikofenolat mofetil sonrasında MPA EAAO-48’ını %30 oranında azaltmıştır.
Siprofloksasin ve amoksisilin/klavulonik asit:
Oral siprofloksasin veya amoksisilin/klavulanik asit başlanmasından hemen sonraki günlerde böbrek nakli hastalarında ön-doz MPA konsantrasyonlarında %54 oranında düşüş bildirilmiştir. Bu etkiler, antibiyotik kullanımına devam edilmesi ile azalmış, antibiyotik kullanımının bırakılmasıyla kesilmiştir. Ön-doz seviyesindeki değişiklikler tüm MPA maruziyetindeki değişiklikleri tam olarak temsil edemeyeceği için bu gözlemlerin klinik ilgisi net değildir.
Diğer etkileşimler:
Maymunlarda, probenesidin mikofenolat mofetil ile birlikte kullanımı MPAG’nin plazma EAA’sını 3 kat artırmıştır. Böbrekten tübüler sekresyonla atıldığı bilinen diğer ilaçlar MPAG ile yarışabilir ve MPAG’nin veya tübüler sekresyonla atılan diğer ilacın plazma konsantrasyonlarını artırabilir.
Sevelamer ve mikofenolat mofetilin erişkinlerde ve pediyatrik hastalarda birlikte alımı, MPA Cmaks ve EAAo-ıı’ını sırasıyla %30 ve %25 azaltmıştır. Bu veriler, MPA emilimine etkisini minimize etmek amacıyla, sevelamer ve diğer kalsiyumsuz fosfat bağlayıcılarının tercihen mikofenolat mofetil ahmından 2 saat sonra verilmesi gerektiğini göstermektedir.
Canlı aşılar:
Yetersiz bağışıklık yanıtı olan hastalara canlı aşılar verilmemelidir. Diğer aşılara antikor yanıtı da azalmış olabilir (bkz. bölüm 4.4.).
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.
Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.
4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: d
Mikofenolat mofetil’in gebelik ve fetus üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
Hastaya yönelik potansiyel yarar, fetusa yönelik potansiyel riskten fazla olmadıkça, gebe kadınlarda MÎKOCEPT kullanılmamalıdır.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların, tedaviye başlanmadan 1 hafta önceki serum ya da idrar gebelik testlerinin, en az 50 mlU/ml duyarlılıkla negatif olması gerekir. Negatif gebelik testi sonucunu gösteren bir rapor olmaksızın, hekim MÎKOCEPT ile tedaviye başlamamalıdır.
Histerektomi dışında kısırlık öyküsü bulunsa bile MİKOCEPT tedavisinin başlangıcında, tedavi sırasında ve tedavi kesildikten 6 hafta sonrasına kadar etkili kontrasepsiyon uygulanmalıdır. Seçilen yöntem, cinsel ilişkinin tamamen bırakılması değilse iki güvenilir kontrasepsiyon metodu aynı anda kullanılmalıdır (bkz bölüm 4.5). Gebelik, tedavi sırasında meydana gelirse hekim ve hasta gebeliği sonlandırmanın gerekliliği üzerinde görüşerek karar vermelidir.
Hekimler, kadın hastaları gebelik sırasında MÎKOCEPT kullanımının artan oranlarda gebelik kaybı ve konjenital mal formasyonla ilişkili olduğu konusunda bilgilendirmelidir.
MİKOCEPT’in gebelik sırasında kullanımı, ilk üç aylık dönemde gebelik kaybında ve konjenital mal formasyonda risk artışı, özellikle dış kulak ve yarık dudak ile yarık damağı da içeren yüz anomalileri ve distal ekstremite, kalp, özofagus ve böbrek anomalileri ile ilişkilendirilmiştir. Pazarlama sonrası verilerde gözlemlenen pozitif fetal risk kanıtlarına ve ABD Ulusal Transplantasyon Gebelik Kayıtları’na dayanarak gebelik kategorisi “D” olarak değiştirilmiştir. Bu durum, hayvanlarda yapılan üreme toksikolojisi çalışmalarında görülen malformasyonlarla benzerlik göstermektedir.
Gebe fare ve tavşanlara organogenez sırasında doz verildiğinde, fetal gelişimde advers etkiler (sakatlık dahil) oluşmuştur. Bu yanıtlar, maternal toksisite ile ilişkili dozlardan daha düşük dozlarda ve böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu için klinik çalışmalarda önerilen dozlardan daha düşük dozlarda olmuştur. Gebe kadınlara ilişkin yeterli ve kontrollü hiçbir çalışma yoktur. Ancak, hayvanlarda teratojenik etkileri olduğu gösterildiğinden, MİKOCEPT gebe kadınlara uygulandığında, fetal hasara neden olabilir. Bu nedenle hastaya yönelik potansiyel yarar, fetusa yönelik potansiyel riskten fazla olmadıkça, gebe kadınlarda MİKOCEPT kullanılmamalıdır.
Mikofenolat mofetilin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, mikofenolat mofetilin sütle atıldığını göstermektedir.
Emzirilen bebeklerdeki mikofenolat mofetile karşı oluşabilecek potansiyel advers etki riski nedeniyle MİKOCEPT emziren annelerde kontrendikedir.
Üreme yeteneği üzerine etkileri için bakınız bölüm 5.3.
4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisi üzerine herhangi bir çalışma yapılmamıştır.
4.8. i̇stenmeyen etkiler
İmmünsüpresif ilaçlara bağlı advers olay profilinin oluşturulması, altta yatan hastalıkların varlığı ve başka birçok ilacın aynı anda kullanımı nedeniyle genellikle zordur.
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Aşağıdaki yan etkiler klinik çalışmalardan elde edilen verilere dayanmaktadır.
Mikofenolat mofetilin böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonunda organ reddinin önlenmesinde siklosporin ve kortikosteroidler ile kombine olarak kullanımıyla ilişkili temel yan etkiler diyare, lökopeni, sepsis ve kusmayı içerir; bazı enfeksiyon tiplerinin (örn. fırsatçı enfeksiyonlar) görülme sıklığında artma gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).
Refrakter böbrek transplantasyonu reddi için tedavi edilen hastalarda mikofenolat mofetilin güvenilirlik profili, günlük 3 g dozda böbrek reddinin engellenmesi için yapılan üç kontrollü çalışmada gözlenen ile benzer olmuştur. Mikofenolat mofetil uygulanan hastalarda, i.v. kortikosteroid uygulanan hastalarla karşılaştırıldığında daha sık görülen yan etkiler; anemi, mide bulantısı, abdominal ağrı, sepsis, kusma ve bulantı ve dispepsi ile devam eden diyare ve lökopeni’dir.
Maligniteler:
tlaç kombinasyonları içeren immünsupresif tedavi uygulanan tüm hastalarda olduğu gibi, irnrnün supresif tedavinin bir parçası olarak mikofenolat mofetil alan hastalar, lenfoma ve özellikle deride olmak üzere, diğer malignitelerin gelişimi açısından artmış risk altındadır (bkz. bölüm 4.4.).
En az bir yıl boyunca takip edilen, diğer immün süpresanlarla birlikte mikofenolat mofetil (günlük 2 g veya 3 g) alan kontrollü klinik çalışmalardaki böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarının %0.4 (yaygın olmayan) ile % Tinde (yaygın) lenfoproliferatif hastalık veya lenfoma gelişmiştir.
Hastaların %1.6 ile %3.2’sinde (yaygın) melanom harici deri karsinomu, ve %0.7 (yaygın olmayan) ile %2.Tinde (yaygın) değişik tipte maligniteler ortaya çıkmıştır. Böbrek ve kalp transplantasyonu hastalarında üç yıllık güvenlik verileri malignite sıklığında 1 yıllık verilere oranla beklenmedik bir değişiklik göstermemiştir. Karaciğer transplantasyonu hastaları bir ile üç yıl boyunca takip edilmiştir. Tedavinin kontrollü klinik çalışmalarında, refrakter böbrek reddi tedavisinde ortalama 42 aylık takip sonunda lenfoma oranı %3.9'dur (yaygın).
Fırsatçı enfeksiyonlar:
Bütün transplantasyon hastalan artmış fırsatçı enfeksiyon riski altındadır ve risk toplam immün süpresif yüke göre artar (bkz. bölüm 4.4.). En az bîr yıl boyunca takip edilen, diğer immün süpresanlarla birlikte mikofenolat mofetil (günlük 2 g veya 3 g) alan böbrek (2 g verileri), kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarında en sık görülen fırsatçı enfeksiyonlar mukokütanöz kandida, CMV viremi/sendromu ve Herpes simpleks’tir. CMV viremi/sendromlu hastaların oranı %13.5’tir (çok yaygın).
Mikofenolat mofetil oral uygulamasını takiben güvenlik profili
Böbrek transplantasyonu sonrası reddin önlenmesi amacı ile yapılan kontrollü çalışmaların (3 çalışma, günlük 2 g ve 3 g dozda), kontrollü kalp transplantasyonu ve kontrollü karaciğer transplantasyonu çalışmalarının sonuçlarına göre, >%10 (çok yaygın) ve %3-<%10 (yaygın) olarak rapor edilen advers olaylar aşağıda açıklanmıştır:
| Sistem Organ Sınıfı | Böbrek Transplantasyon Hastalarında Bildirilen Advers Olaylar (n=991) | Kalp T ransplantasy on Hastalarında Bildirilen Advers Olaylar (n=289)** | Karaciğer Transplantasyon Hastalarında Bildirilen Advers Olaylar (n=277)*** | |
| Kan ve lenf sistemi hastalıkları | Çok yaygın (>%10) | anemi (hipokronik anemi dahil), lökositoz, lökopeni, trombositopeni | anemi (hipokronik anemi dahil), ekimoz, lökositoz, lökopeni, trombositopeni | anemi (hipokronik anemi dahil), lökositoz, lökopeni, trombositopeni |
| Yaygın (%3-<%10) | ekimoz, poli sitemi | peteşi, protrombin zamanında artış, tromboplastin zamanında artış | ekimoz, pansitopeni, protrombin zamanında artış | |
| Endokrin sistemi bozuklukları | Çok yaygın (>%10) | – | – | – |
| Yaygın (%3-<%10) | diabetes mellitus, paratiroid bozukluğu (yükselmiş PTH seviyesi) | diabetes mellitus, Cushing sendromu, hipotiroidizm | diabetes mellitus | |
| Metabolizma ve beslenme bozuklukları | Çok yaygın (>%10) | hiperkolesterolemi, hiperglisemi, hiperkalemi, hipokalemi, hipofosfatemi | asidoz (metabolik ya da solunum), bilirubinemi, yükselmiş BUN, yükselmiş | bilirubinemi, yükselmiş BUN, yükselmiş kreatinin, anormal iyileşme, |
| kreatinin, yükselmiş enzim seviyeleri (laktik dehidrogenaz, AST ve ALT) hiperkolesterolemi, hiperglisemi, hiperkalemi, hiperlipidemi, hiperürisemi, hipervolemi, hipokalemi, hipomagnezemi, hiponatremi, kilo artışı | hiperglisemi, hiperkalemi, hiperkalsemi, hipokalemi, hipoglisemi, hipomagnezemi, hipofosfatemi, hipoproteinemi | |||
| Yaygın (%3-<%10) | asidoz (metabolik ya da solunum), alkali fosfataz yükselmesi, dehidratasyon enzim seviyelerinde artış (gama glutamil transpentidaz, laktik dehidrogenaz, AST ve ALT), kreatinin artışı, hiperkalsemi, hiperlipidemi, hipervolemi, hipokalsemi, hipoglisemi, hipoproteinemi, hiperürisemi, ağırlık artışı | anormal iyileşme, alkali fosfataz yükselmesi, alkaloz, dehidrasyon, gut, hipokalsemi, hipokloremi, hipoglisemi, hipoproteinemi, hipofosfatemi, hipovolemi, hipoksi, solunum asidozu, susuzluk hissi, kilo kaybı | asidoz (metabolik ya da solunum), alkali fosfataz yükselmesi, dehidrasyon yükselmiş enzim seviyeleri (AST ve ALT), hiperkolesterolemi, hiperlipidemi, hiperfosfatemi, hipervolemi, hiponatremi, hipoksi, hipovolemi, kilo artışı, kilo kaybı | |
| Sinir sistemi bozuklukları | Çok yaygın (>%10) | baş dönmesi, uykusuzluk, titreme | ajitasyon, anksiyete, konfüzyon, depresyon, baş dönmesi, hipertoni, uykusuzluk, parestezi, somnolans, titreme | anksiyete, konfüzyon, depresyon, baş dönmesi, uykusuzluk, parestezi, titreme |
| Yaygın (%3-<%10) | anksiyete, depresyon, hipertoni, parestezi, somnolans | konvülsiyon, duygusal dengesizlik, halüsinasyonlar, nöropati, anormal düşünme, vertigo | ajitasyon, konvülsiyon, delirium, ağız kuruluğu, hipertoni, hipoestezi, nöropati, psikoz, somnolans, anormal düşünme | |
| Göz bozuklukları | Çok yaygın (>%10) | – | ambliyopi | – |
| Yaygın (%3-<%10) | ambliyopi, katarakt, konjunktivit | anormal görme, konjunktivit, göz kanaması | anormal görme, ambliyopi, konjunktivit | |
| Kulak ve iç kulak bozuklukları | Yaygın (%3-<%10) | sağırlık, kulak ağrısı, kulak çınlaması | sağırlık | |
| Kardiyak bozukluklar | Çok yaygın (>%10) | hipertansiyon | aritmi, bradikardi, kalp yetmezliği, hipertansiyon, hipotansiyon, perikardiyal efuzyon | hipertansiyon, hipotansiyon, taşikardi |
| Yaygın (%3-<%10) | anjina pektoris, atriyal fıbrilasyon, hipotansiyon, postural hipotansiyon, taşikardi, tromboz, vazodilatasyon | anjina pektoris, aritmiler (supraventriküler ve ventriküler ekstrasistol, atriyal flutter, supraventriküler ve ventriküler taşikardiyi de içerir), ■ atriyal fıbrilasyon, durması, konjestif kalp yetmezliği, postural hipotansiyon, pulmoner hipertansiyon, senkop, vazospazm, venöz basınçta artma | arteriyel tromboz, atriyal fıbrilasyon, aritmi, bradikardi, vazodilatasyon, senkop | |
| Solunum sistemi bozuklukları | Çok yaygın (>%10) | artmış öksürük, dispne, farenjit, pnömoni, | astım, artmış öksürük, dispne, farenjit, | atelektazi, artmış Öksürük, dispne, farenjit, |
| bronşit | plevral efuzyon, pnömoni, rinit, sinüzit | plevral efuzyon, pnömoni, sinüzit | ||
| Yaygın (%3-<%10) | astım, plevral efuzyon, pulmoner ödem, rinit, sinüzit | apne, atelektazi, bronşit, burun kanaması, kan tükürme, hıçkırık, neoplazm, pnömotoraks, pulmoner ödem, artmış balgam, ses değişikliği | astım, bronşit, burun kanaması, hiperventilasyon, pnömotoraks, pulmoner ödem, solunum moniliyazı, rinit | |
| Gastrointestİnal bozukluklar | Çok yaygın (>%10) | kabızlık, diyare, dispepsi, bulantı ve kusma, oral moniliyaz | kabızlık, diyare, dispepsi, flatulans, bulantı ve kusma, oral moniliyaz | yükselmiş karaciğer fonksiyon testleri (AST, ALT dahil), anoreksi, kolanjit, kolestatik sanlık, kabızlık, diyare, dispepsi, flatulans, hepatit, bulantı ve kusma, oral moniliyaz |
| Yaygın (%3-<%10) | yükselmiş karaciğer fonksiyon testleri (AST, ALT dahil), anoreksi, flatulans, gastroenterit, gastrointestİnal hemoraji, gastrointestİnal moniliyaz, diş eti iltihabı, diş eti hiperplazisi, hepatit, ileus, özofajit, stomatit | yükselmiş karaciğer fonksiyon testleri (AST, ALT dahil), anoreksi, disfaji, gastroenterit, diş eti iltihabı, dişeti hiperplazisi, sarılık, melena, özofajit, stomatit | disfaji, gastrit, gastrointestİnal hemoraji, ileus, sanlık, melena, ağız ülseri, özofajit, rektal rahatsızlık, mide ülseri | |
| Deri ve deri altı doku bozuklukları | Çok yaygın (>%10) | akne, Herpes simpleks | akne, Herpes simpleks, Herpes zoster, döküntü | kaşıntı, döküntü, terleme |
| Yaygın (%3-<%10) | alopesi, derinin selim neoplazmı, fungal dermatit, Herpes zoster, | derinin selim neoplazmı, fungal dermatit, hemoraji, kaşıntı, | akne, fungal dermatit, hemoraji, Herpes simpleks, Herpes zoster, |
| kıllanma, kaşıntı, deri karsinomu, deri hipertrofısi (aktinik keratoz dahil), terleme, deri ülseri, döküntü | deri karsinomu, deri hipertrofısi, deri ülseri, terleme | kıllanma, derinin selim neoplazmı, deri ülseri, vesikülobüllöz döküntü | ||
| Kas iskelet sistemi, bağ doku ve kemik | Çok yaygın (>%10) | – | bacak krampları, miyalji, miyasteni | – |
| Yaygın (%3-<%10) | artralji, bacak krampları, miyalji, miyasteni | artralji | artralji, bacak krampları, miyalji, miyasteni, osteoporoz | |
| Böbrek ve idrar yolu hastalıkları | Çok yaygın (>%10) | hematüri, renal tübüler nekroz, idrar yolu enfeksiyonu | anormal böbrek fonksiyonu (renal fonksiyonda azalma, yükselmiş serum kreatinini), oligüri, idrar yolu enfeksiyonu | anormal böbrek fonksiyonu (renal fonksiyonda azalma, yükselmiş serum kreatinini), oligüri, idrar yolu enfeksiyonu |
| Yaygın (%3-<%10) | albuminüri, dizüri, hidronefroz, impotans, piyelonefrit, sık idrara çıkma | dizüri, hematüri, impotans, noktüri, böbrek yetmezliği, sık idrara çıkma, idrar kaçırma, idrar retansiyonu | akut böbrek yetmezliği, dizüri, hematüri, böbrek yetmezliği, skrotal ödem, sık idrara çıkma, idrar kaçırma | |
| Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin etkiler | Çok yaygın (>%10) | asteni, ateş, baş ağrısı, enfeksiyon, ağrı (karın, sırt ve göğüs dahil), ödem, sepsis | asteni, ateş, titreme, baş ağrısı, enfeksiyon, ağrı (karın, sırt ve göğüs dahil), ödem, sepsis | asit, asteni, titreme, karında genişleme, ateş, baş ağrısı, fıtık, enfeksiyon, ağrı (karm, sırt ve göğüs dahil), ödem, peritonit, sepsis |
| Yaygın (%3-<%10) | kistler (lenfosel ve hidrosel de dahil), karında genişleme, yüz ödemi, grip sendromu, hemoraji, fıtık, kırıklık, pelvik ağrı | selülit, kistler (lenfosel ve hidrosel de dahil), karında genişleme, yüz ödemi, grip sendromu, hemoraji, fıtık, kırıklık, | abse, selülit, kistler (lenfosel ve hidrosel de dahil), grip sendromu, hemoraji, kırıklık, boyun ağrısı |
| boyun ağrısı, solgunluk, pelvik ağrı |
(toplam n= 1,483) **(toplam n-578) ***(toplam n=564)
Böbrek transplantasyonu sonrası reddin önlenmesi amacı ile yapılan üç kontrollü çalışmada, günde 2 g mikofenolat mofetil alan hastalar, 3 g mikofenolat mofetil alanlardan daha iyi bir güvenilirlik profili göstermişlerdir.
Aşağıdaki yan etkiler pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen verilere dayanmaktadır.
Bazen menenjit ve endokardit gibi ciddi hayatı tehdit edici enfeksiyonlar bildirilmiştir ve tüberküloz ve atipik mikrobakteriyal enfeksiyon gibi bazı enfeksiyon tiplerinin görülme sıklığında artış vardır. Mikofenolat mofetil ile tedavi edilen hastalarda, bazen ölümcül olabilen Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir. Bildirilen vakalarda, immün sistem yetersizliği ve immünosupresan tedaviler gibi PML için risk faktörleri mevcuttur. Mikofenolat mofetil ile tedavi edilen hastalarda, BK virüs ile ilişkili nefropati görülmüştür. Bu enfeksiyon bazen renal greft kaybına yol açan ciddi sonuçlar ile ilişkili olabilir. Mikofenolat mofetili diğer immünosupresan ajanlarla kombinasyon halinde kullanan hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi (PRC A) vakaları raporlanmıştır.
Kolit (sitomegalovirüs kaynaklı olabilir), Pankreatit, İzole olgularda intestinal villus atrofisi.
Karşılaşılan diğer advers etkiler; kontrollü böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu çalışmalarında görülenlere benzerdir.
4.9. doz aşımı ve tedavisi
Mikofenolat mofetilin doz aşımı raporları, klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyim süresince alınmıştır. Bu vakaların çoğunda, herhangi bir advers olay bildirilmemiştir. Advers olayların bildirildiği doz aşımı durumlarında ise olaylar ilacın bilinen güvenilirlik profili ile uyumlu olmuştur.
Mikofenolat mofetil doz aşımının, bağışıklık sisteminin aşın baskılanması ve enfeksiyon ve kemik iliği baskılanma eğiliminin artması ile sonuçlanması beklenmektedir (bkz. bölüm 4.4.). Eğer nötropeni gelişirse, MİKOCEPT kullanımı kesilmeli veya doz azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.4.).
MPA hemodiyaliz ile uzaklaştın lamaz. Ancak, yüksek MPAG plazma konsantrasyonlannda (>100pg/ml), küçük miktarlardaki MPAG uzakl aştın labilir. Kolestiramin gibi safra asidi sekestranları, ilacın atılımım artırarak MPA’yı uzaklaştırabilir (bkz. bölüm 5.2.).
5. farmakoloji̇k özelli̇kler
5.1. farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Selektif immünosupresanlar
ATC Kodu: L04AA06
Mikofenolat mofetil, mikofenolik asidin (MPA) 2-morfolinoetil esteridir. MPA, inozin monofosfat dehidrogenazın (IMPDH) güçlü, selektif, kompetetif olmayan ve geri dönüşlü bir inhibitörüdür ve böylelikle guanozin nükleotid sentezinin de novo yolunu inhibe eder. MPA’nın IMPDH’nm enzimatik aktivitesine yönelik inhibisyon mekanizması, MPA’nın yapısal olarak nikotinamid adenin dinükleotid kofaktörünü ve bir katalitik su molekülünü taklit etmesiyle ilişkilidir. Bu, de novo guanozin nükleotid biyosentezindeki esas basamak olan, IMP’nin ksantoz-5’-monofosfataza oksidasyonunu önler. MPA’nın lenfositler üzerine sitotoksik etkileri, diğer hücrelere yönelik olandan daha güçlüdür, çünkü T ve B lenfositleri, proliferasyonları için pürinlerin de novo sentezine kritik derecede bağımlıyken, öteki hücre tipleri başka yollar kullanabilirler.
Mikofenolat mofetil klinik çalışmalarda aşağıdaki ajanlarla birlikte böbrek, kalp ve karaciğer red olaylarım önlemek için uygulanmıştır: Antitimosit globülin, 0KT3, siklosporin ve kortikosteroidler. Mikofenolat mofetil ayrıca siklosporin ve kortikosteroidlerle birlikte refrakter böbrek red olaylarının tedavisinde uygulanmıştır. Mikofenolat mofetil ile tedaviden önce hastalar antilenfosit globülin, antitimosit globülin ve 0KT3 almış da olabilirler. Mikofenolat mofetil ayrıca klinik deneylerde daklizumab ve takrolimus ile birlikte kullanılmıştır.
Organ reddinin önlenmesi
Yetişkinler:
Mikofenolat mofetilin kortikosteroidler ve siklosporin ile birlikte kombine olarak kullanıldığındaki güvenilirlik ve etkinliği; böbrek transplantasyonu hastalarında üç randomize, çift-kör, çok merkezli çalışmada, kalp transplantasyonu hastalarında bir randomize çift-kör, çok merkezli çalışmada ve karaciğer transplantasyonu hastalarında bir randomize çift-kör çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir.
Pediyatrik hastalar:
Pediyatrik böbrek transplantasyonunda organ reddinin önlenmesi için mikofenolat mofetilin kortikosteroidler ve siklosporin ile kombine kullanımının güvenliliği, farmakokinetiği ve etkinliği, 100 hastanın (3 ay ve 18 yaş arası) katıldığı, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada değerlendirilmiştir.
Böbrek transplantasyonu
Yetişkinler:
Akut red olaylarını önlemek üzere yapılan üç çalışmada, siklosporin ve kortikosteroidlerle kombine olarak uygulanan oral mikofenolat mofetilin iki doz seviyesi (günde iki kez 1 g ve günde iki kez 1.5 g), azatioprin (iki çalışma) veya plasebo (bir çalışma) ile karşılaştınlmıştır.
Birincil etkinlik sonlanım noktası, her bir tedavi grubunda transplantasyondan sonraki ilk altı ay içinde tedavi başarısızlığı yaşayan hastaların oranıdır (tedavide biyopsiyle doğrulanan akut red ya da ölüm meydana gelmesi, greftin kaybedilmesi ya da Önceden biyopsiyle doğrulanan red dışındaki herhangi bir nedenle çalışmanın erkenden sonlandınlması olarak tanımlanır).
Mikofenolat mofetil aşağıdaki üç tedavi rejiminde çalışılmıştır:
(1) antitimosit globulin indüksiyonu / Mikofenolat mofetil
ya da azatioprin/siklosporin/kortikosteroidler,
(2) Mikofenolat mofetil ya da azatioprin/siklosporin/kortikosteroidler ve
(3) Mikofenolat mofetil ya da plasebo/siklosporin/kortikosteroidler.
Mikofenolat mofetil, kortikosteroidler ve siklosporinle kombine olarak uygulandığında, transplantasyondan sonraki ilk 6 ay içinde tedavi başarısızlığını (istatistiksel olarak <0.05 seviyesinde anlamlı) azaltmıştır. Aşağıdaki tablolar bu çalışmaların sonuçlarını özetlemektedir. Tedaviyi erken bırakan hastalar, ölüm ya da greftin kaybedilmesi açısından İzlenmiş, kümülatif greft kaybı ve ölüm oranlan ayrı ayn özetlenmiştir. Tedaviyi erken bırakan hastalar, sonlandırmadan sonraki akut red açısından izlenmemiştir. En yüksek oran 3 g/gün mikofenolat mofetil grubunda olmak üzere, mikofenolat mofetil alan gruplarda (Önceden biyopsiyle doğrulanmış red, ölüm ya da greftin kaybı olmaksızın) tedaviyi bırakan hasta sayısı, kontrol gruplannda tedaviyi bırakanlardan daha fazla olmuştur. Bu nedenle, akut red oranları özellikle 3 g/gün mikofenolat mofetil grubunda gerçekte olduğundan daha az hesaplanmış olabilir.
Böbrek Transplantasyonu Çalışmaları Tedavi Başarısızlıklarının Oranı (Biyopsiyle Doğrulanmış Red veya Herhangi Bir Nedenle Erken Sonlandırma)
| ABD Çalışması* (N=499 hasta) | Mikofenolat mofetil 2 g/gün (n=167 hasta) | Mikofenolat mofetil 3 g/gün (n=166 hasta) | Azatioprin 1–2 mg/kg/gün (n=166 hasta) |
| Tüm tedavi başarısızlıkları | % 31.1 | % 31.1 | % 47.6 |
| Önceden akut red olmaksızın erken sonlandırma | % 9.6 | % 12.7 | % 6.0 |
| Tedavide biyopsiyle doğrulanmış red olayı | % 19.8 | % 17.5 | % 38.0 |
antimosit globülin indüksiyonu/mikofenolat mofetil veya azatioprin/siklosporin
/kortikosteroid
| Avrupa/Kanada/Avustra 1ya Çalışması (N=503 hasta) | Mikofenolat mofetil 2 g/gün (n=173 hasta) | Mikofenolat mofetil 3 g/gün (n=164 hasta) | Azatioprin 100–150 mg/kg/gün (n=166 hasta) |
| Tüm tedavi başarısızlıkları | % 38.2 | % 34.8 | % 50.0 |
| Önceden akut red olmaksızın erken sonlandırma | % 13.9 | % 15.2 | % 10.2 |
| Tedavide biyopsiyle doğrulanmış red olayı | % 19.7 | % 15.9 | % 35.5 |
Mikofenolat mofetil ya da azatioprin/siklosporin/kortikosteroidler
| Avrupa Çalışması (N=491 hasta) | Mikofenolat mofetil 2 g/gün (n=165 hasta) | Mikofenolat mofetil 3 g/gün (n=160 hasta) | Plasebo (n=166 hasta) |
| Tüm tedavi başarısızlıkları | % 30.3 | % 38.8 | % 56.0 |
| Önceden akut red olmaksızın erken sonlandırma | % 11.5 | % 22.5 | % 7.2 |
| Tedavide biyopsiyle doğrulanmış red olayı | % 17.0 | % 13.8 | % 46.4 |
*Mikofenolat mofetil ya da plasebo/siklosporin/kortikosteroidler
Erken sonlandırma nedeni olarak ölüm ve greft reddini içermemektedir.
Greft kaybının ve ölen hastaların 12 aylık kümülatif insidansı aşağıda sunulmuştur. Greft kaybı ve ölen hastalar açısından mikofenolat mofetil ile avantaj sağlanmamıştır. Sayısal olarak, 2 g/gün ve 3 g/gün mikofenolat mofetil alan hastalarda, her üç çalışmada da kontrol grubuna göre daha iyi sonuçlar alınmıştır. Üç çalışmanın ikisinde 2 g/gün mikofenolat mofetil alan hastalarda, 3 g/gün mikofenolat mofetil alanlardan daha iyi sonuçlar görülmüştür. Tedavinin erken sonlandırıldığı tüm tedavi gruplarındaki hastalarda, greft kaybı ve bir yıldaki ölüm açısından daha kötü sonuçlar alınmıştır.
| Çalışması | Mikofenolat mofetil 2 g/gün | Mikofenolat mofetil 3 g/gün | Kontrol (Azatioprin veya plasebo) |
| ABD | % 8.5 | % 11.5 | % 12.2 |
| Avrupa/Kanada/Avustralya | % 11.7 | % 11.0 | % 13.6 |
| Avrupa | % 8.5 | % 10.0 | % 11.5 |
Pediyatrik hastalar (3 aydan 18 yaşa kadar)
ABD, Avrupa ve Avustralya’daki merkezlerde, böbrek allogreft reddinin önlenmesinde mikofenolat mofetil süspansiyonun siklosporin ve kortikosteroidlerle birlikte kullanıldığı, 100 pediyatrik hastanın katıldığı (3 ay- 18 yaş arası) güvenlilik, farmakokinetik ve etkinliğin değerlendirildiği açık etiketli bir çalışma yapılmıştır. Mikofenolat mofetil tüm yaş gruplarında günde iki kez 600 mg/m2 (günde iki kez 1 g'a kadar) dozda kullanılmıştır. Primer etkinlik sonlamm noktası olan transplantasyondan sonraki ilk 6 ayda akut red olayı yaşayan hastaların oranı (biyopsi ile doğrulanmış red), tüm yaş gruplarında benzerdir (3 aydan <6 yaşa kadar, 6 yaştan < 12 yaşa kadar, 12 yaştan 18 yaşa kadar). 6 aylık çocukların, biyopsi ile doğrulanmış red genel oranlan, yetişkinlerle karşılaştınlabilir düzeydedir. Transplantasyondan 12 ay sonraki greft kaybı (% 5) ve hasta ölümü (% 2) sıklığı toplamı, yetişkin böbrek transplantasyon hastalanyla benzerdir.
Kalp transplantasyonu
Primer kalp transplantasyonu yapılan hastalarda, çift-kör, randomize, karşılaştırmalı, paralel-gruplu, çok merkezli bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Katılan hasta sayısı 650’dir; bunlardan 72 tanesi çalışma ilacı almamış, 578 tanesi çalışma ilacı almışlardır. Hastalar idame immünsupresif tedavi olarak, siklosporin ve kortikosteroidlerle kombine günde iki kez 1.5 g mİkofenolat mofetil (n=289) veya 1.5–3.0 mg/kg/gün azatioprin (n=289) almışlardır. İki primer etkinlik sonlamın noktası şunlardır; (1) Transplantasyondan sonraki ilk altı ay içinde en az bir kez endomiyokardial biyopsiyle doğrulanmış red ve hemodinamik bozukluk oluşan, ya da yeniden transplantasyon yapılan veya ölüm meydana gelen hastaların oranı saptanmıştır. (2) Transplantasyonu izleyen 12 ay içinde, ölen ya da yeniden transplantasyon yapılan hastaların oranı saptanmıştır. Tedaviyi erken bırakan hastalar, 6 aylık sürede allogreft reddi oluşması ve bir yıl içinde ölüm meydana gelmesi açısından izlenmiştir.
l.Red:
Aşağıda gösterildiği gibi, hemodinamik bozukluğun gözlendiği biyopsiyle doğrulanan red açısından mİkofenolat mofetil ile azatioprin (AZA) arasında bir fark saptanmamıştır:
6 Ayda Red
| Tüm hastalar | Tedavi edilen hastalar | |||
| AZA N=323 | Mİkofenolat mofetil N-327 | AZA N=289 | Mİkofenolat mofetil N=289 | |
| Hemodinamik bozukluğun* gözlendiği biyopsiyle doğrulanan red | 121 (%38) | 120 (%37) | 100 (%35) | 92 (%32) |
* Aşağıdaki kriterlerden herhangi birinin varlığında hemodinamik bozukluk ortaya çıkmıştır:
Pulmoner kapiller wedge basıncı >20 mm (Hg) ya da %25 artmış; kardiyak indeks <2.0 1/dak/m ya da %25 azalmış; ejeksiyon fraksiyonu <%30; pulmoner arterdeki oksijen satürasyonu <%60 ya da %25 azalmış; yeni S3 gallop varlığı ; fraksiyonel kısalma <%20 veya %25 azalmış; klinik durumun düzeltilmesi için inotropik destek gerekli olmuşsa.
2. Sağkahm:
Çalışmaya katılan hastalarda, mİkofenolat mofetil ve AZA’ya randomize edilen hastalar arasında, ölüm ya da yeniden transplantasyon açısından istatistiksel olarak anlamlı fark olmamıştır. Aşağıda gösterildiği gibi, çalışma ilacını alan hastalarda, ölüm ve yeniden transplantasyon arasındaki farklılığın %97.5 güven aralığının alt sınırının 1 yılda 0.9 olması, mikofenolat mofetilin bu hastalarda AZA’dan üstün olduğunu ortaya koymaktadır.
1. yılda ölüm ya da yeniden transplantasyon
| Tüm | ı ast al ar | Tedavi et | ilen hastalar | |
| AZA N-323 | Mikofenolat mofetil N=327 | AZA N=289 | Mikofenolat mofetil N=289 | |
| Ölüm ya da yeniden transplantasyon | 49 (%15.2) | 42 (%12.8) | 33 (%11.4) | 18 (%6.2) |
| Ağırlıklı tedavi farkı | % 2.6 | % 5.3 | ||
| %97.5 tek taraflı güven aralığının sının | % –2.5 | % +0.9 | ||
Karaciğer transplantasyonu
ABD’de 16, Kanada’da 2, Avrupa’da 4 ve Avustralya’da bir merkezde primer karaciğer transplantasyonu yapılan hastalarda çift kör, randomize, karşılaştırmalı, paralel gruplu, çok merkezli bir çalışma yapılmıştır. Katılan hasta sayısı 565’tir ve bu hastaların 564’ü araştırma ilacını almışlardır. Hastalar idame immünsupresif tedavi olarak, kortikosteroidler ve siklosporinle kombine olarak ya 14 gün süresince günde iki kez 1 g intravenöz mikofenolat mofetil ve devamında günde iki kez 1.5 g oral mikofenolat mofetil veya intravenöz 1–2 mg/kg/gün azatioprin sonrası 1–2 mg/kg/gün oral azatioprin almışlardır. îki primer sonlanım noktası şunlardır: (1) Transplantasyondan sonraki 6 ayda bir veya daha fazla, biyopsiyle kanıtlanmış ve tedavi edilmiş red veya ölüm/yeniden transplantasyon durumundaki hastaların oram, ve (2) transplantasyondan sonraki 12 ayda greft kaybına (ölüm/ yeniden transplantasyon) uğrayan hastaların oranı. Tedaviyi zamanından önce bırakan hastalar, allogreft red oluşumu ve greft kaybı (ölüm/ yeniden transplantasyon) açısından 1 yıl takip edilmişlerdir. Bu çalışma sonucunda; primer (tedavi amaçlı) analizlerde mikofenolat mofetilin kortikosteroidler ve siklosporinlerle birlikte kombine olarak, akut red oluşumunun önlenmesi açısından azatioprinden üstün (p = 0.025), hayatta kalma açısından ise eşdeğer olduğu gözlenmiştir.
6 Ayda Red / 1. yılda ölüm ya da yeniden transplantasyon
| AZA N=287 | Mikofenolat mofetil N=278 | |
| 6 ayda biyopsiyle kanıtlanmış, tedavi edilmiş red | 137 (%47.7) | 107 (%38.5) |
| 1 yılda ölüm veya yeniden transplantasyon | 42 (%14.6) | 41 (%14.7) |
Refrakter Organ Reddinin Tedavisi
Refrakter, akut, selüler allogreft reddi olan 150 böbrek transplantasyonu alıcısında, günlük 3 g mikofenolat mofetil ve intravenöz kortikosteroidleri karşılaştıran randomize, açık etiketli bir çalışma yapılmıştır. Çalışmanın primer sonlamın noktası, çalışmaya katıldıktan 6 ay sonra çalışan bir greftle hayatta olan hastaların oranını bulmaktadır. Sonuçta; kontrol grubunda greft kayıp oranı beklenmedik derecede düşük olmuştur ve ardışık olasılık oranına dayanan ilk analiz, mikofenolat mofetil grubunda daha iyi greft sağkahmına doğru bir eğilim göstermiştir (p=0.081). Cochran-Mantel-Haenzel testini (ardışık izleme için ayarlanmamış) kullanan ikinci bir analiz, mikofenolat mofetil kolunda, çalışmaya girdikten 6 ay sonra greft kaybı veya ölüm sıklığında %45 azalma göstermiştir (p-0.062).
6 ay sonra greft kaybı ve ölüm
| IV Steroidler N=73 | Mikofenolat mofetil N=77 | |
| 6 ay sonra greft kaybı ve ölüm | 19 (%26.0) | 11 %14.3) |
5.2. farmakokinetik özelliklermikofenolat mofetilin farmakokinetiği böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarında incelenmiştir. genelde mpa’nın farmakokinetik profili böbrek ve kalp transplantasyonu hastalarında benzerdir. erken transplantasyon periyodunda, 1.5 g oral mikofenolat mofetil dozu veya 1 g i.v. mikofenolat mofetil dozu alan karaciğer transplantasyonu hastalan, 1 g oral veya i.v. mikofenolat mofetil alan böbrek transplantasyonu hastalarıyla karşılaştınldığında, benzer mpa seviyeleri gözlenmiştir.
Emilim:
Oral ve intravenöz uygulamanın ardından, mikofenolat mofetil hızlı ve yaygın biçimde emilir ve aktif metabolit olan MPA’ya presistemik metabolizasyonu tamamlanır. MPA EAA’ı esas alındığında, oral mikofenolat mofetilin ortalama biyoyararlanımı, i.v. mikofenolat mofetile göre %94’tür. Mikofenolat mofetil intravenöz uygulama sırasında sistemik olarak ölçülebilir, ancak oral uygulamadan sonra düzeyler ölçüm sınırlarının altındadır (0.4 pg/mL).
Transplantasyondan hemen sonraki (<40 gün) böbrek, kalp ve karaciğer transplantasyonu hastalarında, geç nakil dönemiyle (nakilden 3–6 ay sonra) karşılaştırıldığında, MPA’nın EAA’ı yaklaşık %30, Cmaks’ı (maksimum konsantrasyon) ise yaklaşık %40 daha düşüktür. Böbrek hastalarında, transplantasyondan hemen sonraki dönemde önerilen infuzyon hızında, günde iki kez 1 g intravenöz mikofenolat mofetil uygulamasının ardından elde edilen MPA EAA değerleri, oral dozların ardından gözlenen ile benzerdir. Karaciğer nakli hastalarında, günde iki kez 1 g intravenöz mikofenolat mofetil uygulamasının ardından, günde iki kez 1.5 g oral mikofenolat mofetil uygulanması, günde iki kez 1 g oral mikofenolat mofetil alan böbrek nakli hastalarıyla benzer MPA EAA değerlerine yol açmıştır.
Dağılım:
Plazma MPA konsantrasyonlarındaki ikincil artışları enterohepatik resirkülasyonla (ikinci dolaşım) uyumlu biçimde, genellikle doz uygulamasından yaklaşık 6–12 saat sonra görülür. MPA’nın EAA’ındaki yaklaşık %40 ’lık azalma, enterohepatik resirkülasyonun kesintiye uğramasıyla uyumlu biçimde, kolestiraminin (günde üç kez 4 g) birlikte uygulanmasıyla bağlantılıdır.
Klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda, MPA plazma albüminine %97 oranında bağlanır.
Biyotransformasyon:
MPA, farmakolojik olarak aktif olmayan fenolik glukronid MPA’yı (MPAG) oluşturacak biçimde, öncelikle glukronil transferaz ile konjuge olur. In vivo koşullarda, MPAG enterohepatik resirkülasyon yoluyla serbest MPA’ya dönüşür.
Eliminasyon:
Radyoaktif olarak işaretlenmiş mikofenolat mofetilin oral yolla uygulanması, uygulanan dozun idrarla %93 ve feçesle %6’lık oranlarda tamamen atılması ile sonuçlanır. Bu dozun çoğu (yaklaşık %87’si) idrarla MPAG olarak atılır. îhmal edilebilir miktarda ilaç ise (dozun < %1’i), idrarla MPA olarak atılır.
Klinikte karşılaşılan konsantrasyonlarda MPA ve MPAG hemodiyaliz ile uzaklaştırılmaz; ancak yüksek MPAG konsantrasyonlarında (>100 pg/mL), küçük miktarlarda MPAG uzaklaştırılır. Safra asidi sekestranları (örn. Kolestiramin), ilacın enterohepatik dolaşımıyla etkileşerek MPA’nın EAA’mı azaltır (bkz. bölüm 4.9.).
Dogrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:
Böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda, günde iki kez 1,5 g dozunda uygulanan mikofenolat mofetilin emilim miktarı (MPA EAA) üzerine, besinlerin hiçbir etkisi olmamıştır. Ancak besin varlığında, MPA’nın Cmaks’ı %40 kadar azalmıştır.
Biyoeşdeğerlik
Mikofenolat mofetil oral dozaj formlarının biyoeşdeğerliği değerlendirilmiştir. îki 500 mg’lık film kaplı tabletin, dört 250 mg kapsüle biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir. Aynı şekilde, mikofenolat mofetil oral süspansiyon için hazırlanmış tozun 1 g/5 mL’sinin de, dört 250 mg kapsüle biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir.
Böbrek yetmezliği:
Bir tek-doz çalışmasında (her grupta 6 denek), ağır böbrek işlev bozukluğu olan (glomerüler filtrasyon hızı <25 mL/dak/1.73 m2) olgularda, oral dozdan sonraki ortalama plazma MPA EAA’lan, normal sağlıklı olgularda veya böbrek işlev bozukluğu daha az derecede olanlarda gözlenenden %28–75 daha fazla olmuştur. Ancak ağır böbrek bozukluğu olan olgularda tek doz ortalama MPAG EAA’ı, böbrek işlev bozukluğu hafif derecede olan olgulardan ve normal sağlıklı bireylerden 3–6 kat daha fazla olmuştur. Bu, MPAG’nin bilinen renal eliminasyonuyla uyumludur. Ağır kronik böbrek işlev bozukluğu olan hastalarda, mikofenolat mofetilin çoklu dozlaması henüz çalışılmamıştır.
Transplantasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalar
Transplantasyondan sonra böbrek greft işlevi geciken hastalarda ortalama MPA EAAo-u’h böbrek greft işlevi gecikmemiş transplantasyon sonrası hastalardaki ile benzer düzeydedir. Gecikmiş böbrek greft fonksiyonu olan hastalarda, MPA’nın plazma serbest fraksiyonu ve konsantrasyonunda geçici bir artış olabilir. Mikofenolat mofetil dozunun ayarlanmasına gerek olmadığı gözükmektedir (bkz. bölüm 4.2.). Ortalama plazma MPAG EAAo-12’1, böbrek greft işlevi gecikmemiş, transplantasyon yapılan hastalardakinden 2–3 kat yüksektir.
Böbrek transplantasyonundan sonra primer greft işlevsizliği olan hastalarda, plazma MPAG konsantrasyonlarında birikme gözlenir; MPA birikimi (eğer varsa) ise daha azdır.
Karaciğer yetmezliği:
Oral ya da intravenöz mikofenolat mofetil alan alkolik sirozu olan gönüllülerde, genel olarak MPA ve MPAG farmakokinetikleri parenkimal karaciğer hastalığından göreceli olarak etkilenmemiştir. Karaciğer hastalığının bu süreçlere etkileri, büyük olasılıkla özel bir hastalığa bağlıdır. Ağırlıklı olarak biliyer hasarın olduğu karaciğer hastalığı (primer biliyer siroz gibi), farklı bir etki gösterebilir.
Pediyatrik hastalar (< 18 yaş)
Günde iki kez oral yoldan, 600 mg/m2 (maksimum günde 2 kez 1 g’a kadar) mikofenolat mofetil verilen 55 pediatrik böbrek transplantasyon hastasında (1 ila 18 yaş arası) farmakokinetik parametreler değerlendirilmiştir. Bu dozla, erken ve geç transplantasyon sonrası dönemde, günde 2 kez 1 g mikofenolat mofetil alan yetişkin böbrek hastalarınınkine benzer bir MPA EAA’ına ulaşılmıştır. Farklı yaş gruplarındaki MPA E AA değerleri, erken ve geç transplantasyon sonrası dönemde benzer olmuştur.
Geriyatrik hastalar (> 65 yaş)
Yaşlılardaki farmakokinetik özellikler resmi olarak değerlendirilmemiştir.
5.3. Klinik öncesi güvenilirlik verileri
Hematopoietik ve lenfoid sistemler, mikofenolat mofetil ile sıçanlarda, farelerde, köpeklerde ve maymunlarda yürütülen toksikolojik çalışmalarda etkilenen primer organlardır. Bu etkiler, böbrek tranplantasyon alıcılarında önerilen 2g/gün’lük dozdaki klinik maruziyete eşit veya daha az sistemik maruziyet seviyelerinde oluşmuştur. Gastrointestinal etkiler, köpeklerde önerilen dozlardaki klinik maruziyete eşit veya daha az sistemik maruziyet seviyelerinde gözlenmiştir. Gastrointestinal ve böbrek etkileri dehidrasyon ile tutarlı olarak, maymunlarda en yüksek dozda gözlenmiştir (klinik maruziyete eşit veya daha az sistemik maruziyet seviyeleri). Mikofenolat mofetilin klinik olmayan toksisite profili, artık hasta populasyonuna daha ilişkili güvenilirlik verileri sağlayan insan klinik çalışmalarında gözlenen advers olaylar ile uyumludur (bkz. bölüm 4.8.).
Fertilitenin bozulması:
20 mg/kg/gün’e kadar oral dozlarda mikofenolat mofetil’in erkek farelerin fertiliteleri üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Bu dozdaki sistemik maruziyet, böbrek transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 2g/gün‘lük klinik dozdaki klinik maruziyetin 2–3 katıdır ve kalp transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 3g/gün‘lük klinik dozdaki klinik maruziyetin 1.3–2 katıdır. Farelerde yapılan bir dişi üreme ve fertilite çalışmasında 4.5 m/kg/günlük oral doz ile anneye bağlı toksisite gelişmezken, birinci kuşak yavrularda bozukluklara (anoftalmi, agnatia ve hidrosefali) neden olmuştur. Bu dozdaki sistemik maruziyet, böbrek transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 2g/gün’lük klinik dozdaki klinik maruziyetin 2 katıdır ve kalp transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 3g/gün’lük klinik dozdaki klinik maruziyetin 0.3 katıdır. Üreme ve fertilite parametreleri üzerinde bireyde veya sonraki nesillerde hiçbir etkiye rastlanmamıştır.
Teratojenisite:
Farelerde ve tavşanlarda yapılan teratoloji çalışmalarında, annede toksisite gelişmediği halde, farelerde 6 mg/kg/gün dozda (anoftalmi, agnati, hidrosefali) ve tavşanlarda 90 mg/kg/gün dozda (ektopia cordis ve ektopik böbrek gibi kardiyovasküler ve renal anomaliler, diafragmatik ve umbilikal hemi) mal formasyonlar ve fetal rezorpsiyonlar gerçekleşmiştir.
Bu dozdaki sistemik maruziyet, böbrek transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 2g/gün’lük klinik dozdaki klinik maruziyete eşittir veya 0.5 katından daha azdır ve kalp transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 3g/günTük klinik dozdaki klinik maruziyetin yaklaşık 0.3 katına eşittir (bkz. bölüm 4.6.).
Diğer:
Deneysel çalışmalarda, mikofenolat mofetil tümorojenik olmamıştır. Hayvanlardaki karsinojenisite çalışmalarında test edilen en yüksek dozlar, böbrek transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 2g/gün’lük klinik dozdaki klinik maruziyetin (EAA veya Cmaks) 2–3 katı ve kalp transplantasyonu hastalarına tavsiye edilen 3g/gün’lük klinik dozdaki klinik maruziyetin (EAA veya Cmiiks) 1.3–2 katı ile sonuçlanmıştır. İki genotoksisite analizi (fare lenfoma/timidin kinaz analizi ve fare mikronükleus sapma analizi) mikofenolat mofetilin ağır sitotoksik seviyelerde kromozomal istikrarsızlığa neden olma potansiyeli olduğunu göstermiştir. Diğer genotoksisite testleri (bakteriyel mutasyon analizi, maya mitotik gen konversiyon analizi veya Çin hamster över hücresi krozomal anormalliği analizi) mutojenik aktivite göstermemiştir.
6. farmasöti̇k özelli̇kler
6.1. yardımcı maddelerin listesi
Mikrokristal selüloz
Kroskarmeloz sodyum
Magnezyum stearat
Kolloidal anhidröz silika
Povidon K-90
Hidroksipropil metil selüloz
Hidroksipropil selüloz
Polietilen glikol
Demir oksit (san)
Demir oksit (kırmızı)
FD&C mavi # alüminyum lak
Titanyum dioksit
6.2. geçimsizlikler
Bilinen herhangi bir geçimsizliği yoktur.
6.3. raf ömrü
24 ay.
6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C’nin altındaki oda sıcaklığında çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.
6.5. ambalajın niteliği ve içeriği
Karton kutu ambalajda PVC/PVDC beyaz, opak/Al blister ambalajda 50 tablet içerir.
6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Mikofenolat mofetil tavşanlarda ve farelerde teratojenik etkilere neden olduğundan, MİKOCEPT film kaplı tabletler ezilmemelidir. Ezilmiş film kaplı tabletlerin tozu solunmamalıdır, ciltle veya mukoz membranlarla temas ettirilmemelidir. Bu gibi bir temas olduğunda, temas edilen bölge su ve sabunla yıkanmalıdır. Gözler sadece su ile yıkanmalıdır.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. ruhsat sahi̇bi̇
Drogsan İlaçlan San. ve Tic. A.Ş.
Oğuzlar Mah. 1370. sok. 7/3
Balgat- ANKARA
Tel: 0 312 287 74 10
Fax: 0 312 287 61 15
8. ruhsat numarasi
134/100