MASİTERA 10 MG FILM KAPLı TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

▼Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

MASİTERA 10 mg film kaplı tablet.

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her film kaplı tablet 10 mg masitentan içerir.

Laktoz monohidrat...­.............­........37 mg (inek sütü kaynaklıdır)

Lesitin (soya).......­.............­..........0,056 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film kaplı tablet.

Bir tarafı „10“ oymalı, 5,5 mm, yuvarlak, bikonveks, beyaz ile soluk beyaz arası tablet.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

MASİTERA, monoterapi veya kombinasyon halinde, WHO Fonksiyonel Sınıfı (FS) II veya III olan pulmoner arteriyel hipertansiyonlu (PAH, WHO Grup 1) yetişkin hastaların uzun süreli tedavisinde endikedir.

Etkililiğin gösterildiği uzun süreli PAH çalışmasına, ağırlıklı olarak idiyopatik ve kalıtsal PAH, bağ doku hastalıkları ile ilişkili PAH ve düzeltilmiş basit konjenital kalp hastalığı ile ilişkili PAH hastaları dahil edilmiştir (bkz. bölüm 5.1).

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi yalnızca PAH tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalı ve

izlenmelidir.

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0FySHY3Y­nUyM0FyZmxXak1UM0Fy

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

MASİTERA, yemekle birlikte veya yemekten bağımsız olarak günde bir kez 10 mg dozunda oral yolla alınır.

MASİTERA her gün yaklaşık olarak aynı zamanda alınmalıdır. Hastaya, bir MASİTERA dozunu almayı unutursa, mümkün olan en kısa sürede alması ve sonraki dozu normal zamanında alması söylenmelidir. Hastaya, bir doz unutulsa bile aynı anda iki doz almaması hatırlatılmalıdır.

Film kaplı tabletler kırılmamalı ve bütün halinde suyla birlikte yutulmalıdır.

Farmakokinetik verilere dayalı olarak, böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Masitentanın şiddetli böbrek yetmezliği olan PAH hastalarında kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur. Diyalize giren hastalarda MASİTERA kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Farmakokinetik verilere dayalı olarak, hafif, orta derece veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2). Ancak, masitentanın orta derece veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan PAH hastalarında kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur. MASİTERA şiddetli karaciğer yetmezliği veya klinik olarak anlamlı ölçüde yüksek hepatik aminotransferaz düzeyleri (Normalin Üst Sınırının (NÜS) 3 katından fazla (> 3 x NÜS); bkz. bölüm 4.3 ve 4.4) olan hastalarda başlatılmamalıdır.

Masitentanın çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Bu sebeple 18 yaş altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.

65 yaş üzeri hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2). 75 yaş üzeri hastalarda klinik deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, MASİTERA bu popülasyonda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

4.3 kontrendikasyonlar

b 1– 1 *ı bu u-1 -Bu belge,\ güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğralama^odG7eZ­Wlifc((F^HY33Yöl­Üm(4y6mxXak1UM0Fy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

MASİTERA soyadan elde edilen lesitin içerir. Fıstık ya da soyaya alerji durumunda kullanılmamalıdır.

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

WHO Fonksiyonel Sınıfı (FS) I olan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında masitentanın fayda/risk dengesi belirlenmemiştir.

Karaciğer fonksiyonu

Karaciğer aminotransferaz­larındaki (AST, ALT) artışlar, PAH ve endotelin reseptör antagonistleri (ERA) ile ilişkilendiril­miştir. MASİTERA şiddetli karaciğer yetmezliği veya > 3 x NÜS yüksek aminotransferaz düzeyleri (bkz. bölüm 4.2 ve 4.3) olan hastalarda başlatılmamalıdır ve orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilmemektedir. MASİTERA başlatılmadan önce karaciğer enzim testleri yapılmalıdır.

Hastalar karaciğer hasarı belirtileri açısından izlenmelidir ve aylık ALT ve AST izlenmesi önerilmektedir. Uzun süren, açıklanamayan, klinik olarak ilgili aminotransferaz artışları meydana gelirse veya bu artışlar bilirubin düzeyinde > 2 x NÜS artışla veya klinik karaciğer hasarı semptomlarıyla (ör. sarılık) birlikte izlenirse MASİTERA tedavisi sonlandırılmalıdır.

Karaciğer hasarına ilişkin klinik semptomları olmayan hastalarda karaciğer enzim düzeyleri normal aralığa geri döndükten sonra MASİTERA tedavisinin yeniden başlatılması düşünülebilir. Bir hepatoloğa danışılması önerilmektedir.

Hemoglobin konsantrasyonu

Diğer ERA'larda olduğu gibi, masitentan tedavisi de hemoglobin konsantrasyonunda düşüş ile ilişkilendiril­miştir (bkz. bölüm 4.8). Plasebo kontrollü çalışmalarda, hemoglobin konsantrasyonunda masitentana bağlı düşüşler progresif olmayıp, tedavinin ilk 4–12 haftasından sonra stabilize olmuş ve kronik tedavi boyunca stabil kalmıştır. Masitentan ve diğer ERA'lar ile kan hücresi transfüzyonu gerektiren anemi vakaları bildirilmiştir. Şiddetli anemisi olan hastalarda MASİTERA'nın başlatılması önerilmemektedir. Tedavi başlatılmadan önce hemoglobin konsantrasyon­larının ölçülmesi ve tedavi sırasında klinik olarak endike olduğunda testlerin tekrarlanması önerilmektedir.

Pulmoner veno-oklüzif hastalık

Vazodilatörlerin (ağırlıklı olarak prostasiklinler) pulmoner veno-oklüzif hastalığı olan hastalarda kullanılması sonucunda pulmoner ödem vakaları bildirilmiştir. Sonuç olarak, masitentan PAH hastalarına uygulanırken pulmoner ödem belirtileri meydana gelirse pulmoner veno-oklüzif hastalık olasılığı değerlendiril­melidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanım

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda MASİTERA tedavisi yalnızca gebelik olmadığı doğrulandıktan, doğum kontrolüne ilişkin uygun öneri verildikten ve güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulandıktan sonra başlatılmalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.6). Kadınlar, MASİTERA tedavisi sonlandırıldıktan sonra 1 ay boyunca gebe kalmamalıdır. Gebeliğin erken tespit edilmesi için MASİTERA tedavisi sırasında her ay gebelik testi yapılması önerilmektedir.

Güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile eş zamanlı kullanım

Güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin varlığında masitentanın etkililiğinde azalma söz konusu olabilir. Masitentan ile güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin (ör. rifampisin, sarı kantaron, karbamazepin ve fenitoin) kombinasyonundan kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanım

Masitentan güçlü CYP3A4 inhibitörleri (ör. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, klaritromisin, telitromisin, nefazodon, ritonavir ve sakinavir) ile birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Böbrek yetmezliği olan hastaların masitentan tedavisi sırasında hipotansiyon ve anemi yaşama riski yüksek olabilir. Bu nedenle, kan basıncı ve hemoglobin izlemesi düşünülmelidir. Masitentanın şiddetli böbrek yetmezliği olan PAH hastalarında kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur. Bu popülasyonda dikkatli olunması önerilmektedir. Masitentanın diyalize giren hastalarda kullanımına ilişkin deneyim yoktur, bu nedenle MASİTERA bu popülasyonda önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Yaşlı hastalar

Masitentanın 75 yaş üzeri hastalarda kullanımına ilişkin klinik deneyim sınırlıdır, bu nedenle MASİTERA bu popülasyonda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Yardımcı maddeler

MASİTERA tablet laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

MASİTERA tablet soyadan elde edilen lesitin içerir. Soyaya aşırı duyarlılığı olan hastalar MASİTERA kullanmamalıdır. (bkz. bölüm 4.3)

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn-vitro çalışmalar

Sitokrom P450 enzimleri CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 ve CYP2C19, masitentan metabolizmasında ve metabolitlerinin oluşumunda etkilidir (bkz. bölüm 5.2). Masitentan ve aktif metabolitinin sitokrom P450 enzimleri üzerinde klinik olarak ilişkili inhibe edici veya indükleyici etkisi yoktur.

Masitentan ve aktif metaboliti, organik anyon taşıyıcı polipeptitler de dahil olmak üzere (OATP1B1 ve OATP1B3), klinik olarak uygulanan konsantrasyonlarda karaciğer veya böbrek alım taşıyıcılarının inhibitörleri değildir. Masitentan ve aktif metaboliti, OATP1B1 ve OATP1B3'ün ilgili substratları olmamakla birlikte, pasif difüzyonla karaciğere girer.

Masitentan ve aktif metaboliti, çoklu ilaç direnci proteini (P-gp, MDR-1) ve çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon taşıyıcıları da (MATE1 ve MATE2-K) dahil olmak üzere, klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda karaciğer veya böbrek akış pompalarının inhibitörleri değildir. Masitentan, P-gp/MDR-1'in substratı değildir.

Masitentan ve aktif metaboliti, klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda, karaciğer safra tuzu transportunda yer alan proteinlerle, yani safra tuzu eksport pompası (BSEP) ve sodyuma bağlı taurokolat kotransport polipeptidi (NTCP) ile etkileşime girmez.

İn vivo çalışmalar

Yalnızca yetişkinlerde etkileşim çalışmaları gerçekleştiril­miştir.

Varfarin:

Günde bir kez 10 mg'lık çoklu dozlar halinde verilen masitentanın, 25 mg'lık tek varfarin dozundan sonra S-varfarin (CYP2C9 substratı) veya R-varfarine (CYP3A4 substratı) maruziyet üzerinde etkisi olmamıştır. Masitentan, varfarinin Uluslararası Normalize Edilmiş Oran (INR) üzerindeki farmakodinamik etkisini etkilememiştir. Varfarin, masitentan ve aktif metabolitinin farmakokineti­klerini etkilememiştir.

Sildenafl:

Güd , Günde bir kez 10 mg BUd’şfgÇigüve­n'i.elektf'onikıim­zia *le fmzalanmişt'rk ararlı durumda, günde üç kez 20 Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56MOFySHY3Y­nUyMOFyZmxXak1UM0Fy Belge Takıp Adresı:https://www.turkıye.gov.tr/…k-tırCk-ebys mg sildenafile maruziyet %15 oranında artmıştır. Bir CYP3A4 substratı olan sildenafil masitentanın farmakokineti­klerini etkilemezken, masitentanın aktif metabolitine maruziyette %15 oranında azalma meydana gelmiştir. Bu değişiklikler klinik olarak anlamlı kabul edilmemektedir. PAH hastalarıyla yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada, sildenafil ile kombinasyon halinde masitentanın etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmıştır.

Ketokonazol:

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolun günde bir kez 400 mg dozunda uygulanması, masitentana maruziyetini yaklaşık 2 kat artırmıştır. Günde iki kez 200 mg ketokonazol uygulamasında, fizyolojik tabanlı farmakokinetik (PBPK) modelleme kullanılarak tahmin edilen artış yaklaşık olarak 3 kattır. Bu modellemedeki belirsizlikler dikkate alınmalıdır. Masitentanın aktif metabolitine maruziyet %26 oranında azalmıştır. Masitentan güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Siklosporin A:

Kombine CYP3A4 ve OATP inhibitörü olan siklosporin A (günde iki kez 100 mg) ile eş zamanlı tedavi, masitentan ve aktif metabolitine kararlı durumda maruziyeti klinik olarak anlamlı ölçüde değiştirmemiştir.

Güçlü CYP3A4 indükleyicileri:

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin (günde bir kez 600 mg) ile eş zamanlı tedavi, masitentana kararlı durumda maruziyeti %79 oranında azaltırken, aktif metabolite maruziyeti etkilememiştir. Rifampisin gibi güçlü bir CYP3A4 indükleyicisinin varlığında masitentanın etkililiğinin azaldığı dikkate alınmalıdır. Masitentan ile güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin kombinasyonundan kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Meme kanseri direnç proteini (BCRP) substrat ilaçları: Günde bir kez 10 mg masitentan bir BCRP substrat ilacının farmakokinetiğini (1 mg riosiguat; 10 mg rosuvastatin) etkilememiştir.

Hormonal kontraseptifler: Günde bir kez 10 mg masitentan oral kontraseptif

farmakokinetiğini (1 mg noretisteron ve 35 mikrogram etinil östradiol) etkilememiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştiril­miştir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: x

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda MASİTERA tedavisi yalnızca gebelik olmadığı doğrulandıktan, doğum kontrolüne ilişkin uygun öneri verildikten ve güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulandıktan sonra başlatılmalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4). Kadınlar, MASİTERA tedavisi sonlandırıldıktan sonra 1 ay boyunca gebe kalmamalıdır. Gebeliğin erken tespit edilmesi için MASİTERA tedavisi sırasında her ay gebelik testi yapılması önerilmektedir.

Masitentanın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri yoktur. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk halen bilinmemektedir. MASİTERA gebelik sırasında ve güvenilir bir doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Masitentanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Sıçanlarda, masitentan ve metabolitleri emzirme sırasında süte geçmektedir (bkz. bölüm 5.3). Emzirilen çocuğa yönelik risk göz ardı edilemez. MASİTERA emzirme sırasında kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Masitentan tedavisinden sonra erkek hayvanlarda testiküler tübüler atrofi gelişimi gözlemlenmiştir (bkz. bölüm 5.3). Bu bulgunun insanlarla ilişkisi bilinmemekle birlikte, spermatogenezde kötüleşme olasılığı göz ardı edilemez.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Masitentanın araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde hafif etkisi olabilir. Hastanın araç ve makine kullanma yeteneği değerlendirilirken, hastanın klinik durumu ve masitentanın advers reaksiyon profili (baş ağrısı, hipotansiyon gibi) göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

En sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları nazofarenjit (%14,0), baş ağrısı (%13,6) ve anemidir (%13,2 bkz. bölüm 4.4). Advers reaksiyonların büyük kısmı hafif ile orta şiddettedir.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Masitentanın güvenliliği semptomatik PAH'ı olan 742 hastayı içeren uzun süreli, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendiril­miştir. Ortalama tedavi süresi masitentan 10 mg grubunda 103,9 hafta ve plasebo grubunda 85,3 haftadır. Bu klinik çalışmada masitentan ile ilişkili olarak gözle lUbiigeengüvenıij­rıekjronikşmzpif­tlimrzaianmişti^â ki tabloda verilmektedir.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0FySHY3Y­nUyM0FyZmxXak1UM0Fy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Aşağıdaki terminolojik terimler istenmeyen etkilerin oluşumunu sınıflandırmak için kullanılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

1 Veri havuzlaştırılmış plasebo-kontrollü çalışmalardan elde edilmiştir.

Seçili advers reaksiyonların açıklaması

2Hipotansiyon, masitentanın da dahil olduğu ERA kullanımıyla ilişkilendiril­mektedir. PAH hastalarıyla yapılan uzun süreli, çift kör bir çalışmada, hipotansiyon masitentan 10 mg ve plasebo verilen hastaların sırasıyla %7,0 ve %4,4'ünde bildirilmiştir. Bu oranlar masitentan 10 mg grubunda 3,5 olay / 100 hasta-yıl ve plasebo grubunda 2,7 olay / 100 hasta-yıl'a karşılık gelmektedir.

sırasıyla %21,9 ve % 20,5'tir. İdiyopatik pulmoner fibroz hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, masitentan ve plasebo tedavi gruplarında periferik ödem insidansı sırasıyla % 11,8 ve % 6,8'dir. Sistemik skleroz ile ilişkili dijital ülser hastalarıyla yapılan iki çift kör klinik çalışmada, periferik ödem insidansı masitentan 10 mg grubunda % 13,4 ile % 16,1 aralığında, plasebo grubunda % 6,2 ile % 4,5 aralığındadır.

Laboratuvar anomalileri

4 Karaciğer aminotransferaz­ları

PAH hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, > 3 x NÜS düzeyinde aminotransferaz (ALT/AST) artışı insidansı masitentan 10 mg ile %3,4 ve plasebo ile %4,5 oranında gözlemlenmiştir. > 5 x NÜS düzeyindeki artışlar masitentan 10 mg grubundaki hastaların %2,5'inde meydana gelirken, plasebo grubundaki hastaların %2'sinde meydana gelmiştir.

5 Hemoglobin

PAH hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, masitentan 10 mg plaseboya kıyasla hemoglobinde 1 g/dL'lik ortalama azalma ile ilişkilendiril­miştir. Masitentan 10 mg ile tedavi edilen hastaların %8,7'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %3,4'ünde hemoglobin konsantrasyonunda başlangıca göre 10 g/dL'nin altına düşen azalma bildirilmiştir.

6 Akyuvarlar

PAH hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, masitentan 10 mg ortalama lökosit sayısında başlangıca göre 0,7 × 109/L'lik azalma ile ilişkilendiri­lirken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda değişiklik görülmemiştir.

7 Trombositler

PAH hastalarıyla yapılan çift kör bir çalışmada, masitentan 10 mg ortalama trombosit sayısında 17 × 109/L'lik azalma ile ilişkilendiri­lirken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda ortalama azalma 11 × 109/L olmuştur.

Pediyatrik popülasyon

Masitentanın çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adölesanlarda güvenliliği henüz belirlenmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir ( ; e-posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99)

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Masitentan, sağlıklı gönüllülere 600 mg'a kadar tekli dozlarda uygulanmıştır. Baş ağrısı, mide bulantısı ve kusmayı içeren advers reaksiyonlar gözlemlenmiştir. Aşırı doz durumunda, gerekirse standart destekleyici önlemler alınmalıdır. Masitentanın yüksek protein bağlanma derecesi nedeniyle, diyalizin etkili olma olasılığı düşüktür.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antihipertansifler, pulmoner arteriyel hipertansiyon için antihipertansifler

ATC kodu: C02KX04

Etki mekanizması

Endotelin (ET)-1 ve reseptörleri (ETA ve ETB) vazokonstriksiyon, fibroz, proliferasyon, hipertrofi ve enflamasyon gibi çeşitli etkilere aracılık eder. PAH gibi hastalıklarda lokal ET sistemi yukarı regüle edilir (up-regulation) ve vasküler hipertrofi ve organ hasarında rol oynar.

Masitentan hem ETA hem de ETB reseptörü üzerinde etkin olan oral olarak aktif, güçlü bir endotelin reseptör antagonisti olup, ETA için ETB'ye göre in vitro yaklaşık 100 kat daha seçicidir. Masitentan insan pulmoner arteriyel düz kas hücrelerinde ET reseptörleri için yüksek afinite ve sürekli bağlanma gösterir. Bu da vazokonstriksiyon ve düz kas hücresi proliferasyonuyla sonuçlanan ikinci haberci sistemlerin endotelin aracılı aktivasyonunu önler.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonu (PAH) olan hastalarda etkililik

Semptomatik PAH'ı olan 742 hastada yürütülen çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü, paralel gruplu, olay güdümlü, Faz 3 sonuç çalışmasında (AC-055–302/SERAPHIN), hastalar morbidite ve mortalite üzerindeki uzun süreli etkiyi değerlendirmek üzere üç tedavi grubuna randomize edilmiştir (plasebo [N = 250], günde bir kez 3 mg [N = 250] ve 10 mg [N = 242] masitentan).

Başlangıçta, kaydedilen hastaların büyük kısmına (%64), oral fosfodiesteraz inhibitörleri (%61) ve / veya inhale / oral prostanoidlerle (%6) PAH için stabil dozda spesifik bir tedavi uygulanmakta idi.

Primer sonlanım noktası, çift kör tedavinin sonuna kadar ölüm, atriyal septostomi ya da akciğer nakli, intravenöz (İ.V.) ya da subkütanöz (S.C.) prostanoidlere başlanması veya ‘diğer PAH kötüleşmesi’ olarak tanımlanan ilk morbidite veya mortalite olayının oluşumuna kadar geçen süre olarak belirlenmiştir. ‘Diğer PAH kötüleşmesi’ şu üç bileşenin birlikte varl BU belge, güvenVcelektil­nik^Yraş'hTmza'an­miştı'k a yürüme mesafesinde (6DYM) Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0FySHY3Y­nUyM0FyZmxXak1UM0Fy ’Belge Takip Adresı:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys 7başlangıca göre en az %15 oranında sürekli azalma, ve PAH semptomlarının kötüleşmesi (WHO fonksiyonel sınıfının veya sağ kalp yetmezliğinin kötüleşmesi) ve PAH için yeni tedavi ihtiyacı. Tüm olaylar, tedavi randomizasyonuna körleştirilen bağımsız bir karar komitesi tarafından doğrulanmıştır.

Tüm hastalar çalışmanın sonuna kadar hayati durumları açısından takip edilmiştir. Çalışma sonu, önceden belirlenen sayıda primer sonlanım noktası olayına ulaşıldığında bildirilmiştir. Tedavi sonu ile çalışma sonu arasındaki dönemde, hastalar açık etiketli masitentan 10 mg veya alternatif PAH tedavisi alabilmiştir. Medyan çift kör tedavi süresi 115 hafta olmuştur (maksimum 188 hafta masitentan tedavisi).

Tüm hastaların ortalama yaşı 46 olup (aralık: 12–85 yaş; 20 hasta 18 yaş altı, 706 hasta 1874 arası ve 16 hasta 75 yaş ve üzeri), gönüllülerin büyük kısmı beyaz ırk (%55) ve kadındır (%77). Hastaların yaklaşık %52, %46 ve %2'si sırasıyla WHO fonksiyonel sınıf II, III ve IV'tedir.

Çalışma popülasyonundaki en yaygın etiyoloji idiyopatik veya kalıtsal PAH olup (%57), takip eden etiyolojiler bağ doku hastalıklarına bağlı PAH (%31), düzeltilmiş basit konjenital kalp hastalığı ile ilişkili PAH (%8) ve diğer etiyolojilerle ilişkili PAH'tır (ilaç ve toksinler [%3] ve HIV [%1]).

Sonlanım noktaları

Masitentan 10 mg tedavisi, tedavi sonuna kadar kompozit morbidite-mortalite sonlanım noktasında plaseboya göre %45 oranında risk azalması sağlamıştır (tehlike oranı [HR] 0,55; %97,5 GA: 0,39 ile 0,76; logrank p < 0,0001) [Şekil 1 ve Tablo 1]. Tedavi etkisi erken ortaya çıkmış ve çalışma boyunca sürmüştür.

Masitentan 10 mg'ın primer sonlanım noktası üzerindeki etkililiği, monoterapi veya başka bir PAH tedavisi ile kombinasyon durumunda, tüm WHO FS gruplarında (I/II ve III/IV) ve yaş, cinsiyet, etnik köken, coğrafi bölge, ve etiyoloji alt grupları arasında tutarlı olmuştur.

Şekil 1. SERAPHIN'de ilk morbidite-mortalite olayına ilişkin Kaplan-Meier tahminleri

Tablo 1. Sonuç olaylarının özeti

a = Cox Oransal Tehlike Modeline göre

b = 36 ayda olay yaşayan hasta %'si = 100 x (1 – KM tahmini)

c= önceki kötüleşmeden bağımsız olarak tedavi sonuna kadar tüm nedenlere bağlı ölüm

Çalışma sonuna kadar tüm nedenlere bağlı ölüm sayısı masitentan 10 mg grubunda 35 ve plasebo grubunda 44'tür (HR 0,77; %97,5 GA: 0,46 ile 1,28).

Tedavi sonuna kadar PAH'a bağlı ölüm veya PAH nedeniyle hastaneye yatma riski, masitentan 10 mg (50 olay) alan hastalarda plaseboya göre (84 olay) %50 oranında azalmıştır (HR 0,50; %97,5 GA: 0,34 ile 0,75; logrank p < 0,0001). 36 ayda, plasebo alan hastaların %44,6'sı ve masitentan 10 mg alan hastaların %29,4'ü (Mutlak Risk Azalması = %15,2) PAH nedeniyle hastaneye yatırılmış veya PAH'a bağlı bir nedenden ölmüştür.

Semptomatik sonlanım noktaları

Egzersiz kapasitesi sekonder sonlanım noktası olarak değerlendiril­miştir. Masitentan 10 mg tedavisi 6. ayda 6DYM'de 22 metrelik plaseboya göre düzeltilmiş ortalama artış sağlamıştır (%97,5 GA: 3 ile 41; p = 0,0078). 6DYM'nin fonksiyonel sınıfa göre değerlendirmesi, FS III/IV olan hastalarda başlangıçtan 6. Aya kadar 37 metrelik plaseboya göre düzeltilmiş ortalama artışla (%97,5 GA: 5 ile 69) ve FS I/II olan hastalarda 12 metrelik artışla sonuçlanmıştır (%97,5 GA: –8 ile 33). Masitentan ile elde edilen 6DYM artışı çalışma süresince korunmuştur.

Plaseboya göre 6. ayda WHO FS iyileşmesi olasılığı, masitentan 10 mg tedavisi ile %74 daha fazla bulunmuştur (risk oranı 1,74; %97,5 GA: 1,10 ile 2,74; p = 0,0063).

Masitentan 10 mg, SF-36 anketiyle değerlendirildiği üzere yaşam kalitesini artırmıştır.

Hemodinamik sonlanım noktaları

Hemodinamik parametreler 6 aylık tedaviden sonra bir hasta alt grubunda (plasebo [N = 67], masitentan 10 mg [N = 57]) değerlendiril­miştir. Masitentan 10 mg ile tedavi edilen hastalar plaseboya göre, pulmoner vasküler dirençte medyan %36,5 (%97,5 GA: %21,7 ile %49,2) azalma ve kardiyak indekste medyan 0,58 L/dk./m2 (%97,5 GA: 0,28 ile 0,93 L/dk./m2) artış elde etmiştir.

5.2. farmakokinetik özellikler:

Masitentan ve aktif metabolitinin farmakokinetikleri ağırlıklı olarak sağlıklı gönüllülerde belgelenmiştir. PAH hastalarında masitentana maruziyet, sağlıklı gönüllülere göre yaklaşık 1,2 kat daha yüksektir. Hastalarda masitentana göre yaklaşık 5 kat daha az güçlü olan aktif metabolite maruziyet sağlıklı gönüllülere göre yaklaşık 1,3 kat daha yüksek olmuştur. Masitentanın PAH hastalarındaki farmakokinetikleri hastalığın şiddetinden etkilenmemiştir.

Tekrarlı uygulamadan sonra masitentan farmakokinetikleri 30 mg'a kadar (30 mg dahil) dozla orantılıdır.

Emilim:

Masitentanın maksimum plazma konsantrasyonlarına uygulamadan yaklaşık 8 saat sonra ulaşılır. Ardından, masitentan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları, sırasıyla yaklaşık 16 saat ve 48 saatlik görünür eliminasyon yarılanma ömrü ile, yavaş yavaş azalır.

Sağlıklı gönüllülerde, masitentan ve aktif metabolitine maruziyet gıda varlığında değişmemiştir, dolayısıyla masitentan yemekle birlikte veya yemekten bağımsız olarak alınabilir.

Dağılım:

Masitentan ve aktif metaboliti temelde albümin ve daha düşük ölçüde alfa1-asit glikoprotein olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (> %99).

Masitentan ve aktif metaboliti ACT-132577, masitentan ve ACT-132577 için sırasıyla yaklaşık 50 L ve 40 L olan görünür dağılım hacminden (Vss/F) anlaşıldığı üzere dokulara iyi bir şekilde dağılır.

Biyotransforma­syon:

Masitentanın dört primer metabolik yolağı vardır. Sülfamidin oksidatif depropilasyonu farmakolojik olarak aktif metaboliti verir. Bu reaksiyon, CYP2C8, CYP2C9 ve CYP2C19'un küçük katkılarıyla birlikte ağırlıklı olarak CYP3A4 (yaklaşık %99) olmak üzere sitokrom P450 sistemine bağlıdır. Aktif metabolit insan plazmasında dolaşıma girer ve farmakolojik etkiye katkıda bulunuyor olabilir. Diğer metabolik yolaklar farmakolojik aktivitesi olmayan ürünler verir. CYP2C ailesinin bazı üyeleri (CYP2C8, CYP2C9 ve CYP2C19'un yanı sıra CYP3A4) bu metabolitlerin oluşumunda rol oynar.

Eliminasyon:

Masitentan yalnızca kapsamlı metabolizmadan sonra atılır. Ana atılım yolu idrar olup, dozun yaklaşık %50'si idrarla atılır.

Özel popülasyonlar

Yaş, cinsiyet veya etnik kökenin masitentan ve aktif metabolitinin farmakokinetikleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.

Böbrek yetmezliği

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda masitentan ve aktif metabolitine maruziyet, sırasıyla, yaklaşık 1,3 ve 1,6 kat artmıştır. Bu artış klinik olarak anlamlı kabul edilmemektedir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği

Hafif, orta derece ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda masitentana maruziyet sırasıyla %21, %34 ve %6 oranında azalırken, aktif metabolitine maruziyet sırasıyla %20, %25 ve %25 oranında azalmıştır. Bu azalma klinik olarak ilgili kabul edilmemektedir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Masitentan, köpeklerde terapötik insan maruziyetine benzer maruziyetlerde kan basıncını düşürmüştür. 4–39 haftalık tedaviden sonra insan maruziyetinin 17 katı olan düzeylerde koroner arterlerde intimal kalınlaşma gözlemlenmiştir. Türe özgü hassasiyet ve güvenlik marjına bağlı olarak, bu bulgu insanla ilgisiz kabul edilmiştir.

Fare, sıçan ve köpeklerde masitentan tedavisinden sonra karaciğer ağırlığında artış ve hepatoselüler hipertrofi gözlemlenmiştir. Bu değişiklikler büyük oranda tersinir olup, karaciğerin artan metabolik talebe olumsuz olmayan adaptasyonu olarak kabul edilmiştir.

Masitentan, fare karsinojenisite çalışmasında tüm dozlarda nazal kavitenin submukozasında minimum ile hafif mukozal hiperplazi ve enflamatuvar infiltrasyona neden olmuştur. 3 aylık fare toksisitesi çalışması veya sıçan ve köpek çalışmalarında hiçbir nazal kavite bulgusu kaydedilmemiştir.

Masitentan standart in vitro ve in vivo test bataryasında genotoksik bulunmamıştır. Masitentan, insan maruziyetinin 24 katına kadar maruziyetlerde tek dozdan sonra in vivo fototoksik bulunmamıştır.

2 yıl süren karsinojenisite çalışmaları, sıçan ve farelerde insan maruziyetinin sırasıyla 18 ve 116 katı olan maruziyetlerde karsinojenik potansiyel ortaya koymamıştır.

Erkek sıçan ve köpeklerle yapılan kronik toksisite çalışmalarında, sırasıyla 11,6 ve 5,8 güvenlik marjıyla testiküler tübüler dilatasyon gözlemlenmiştir. Tübüler dilatasyon tamamen tersinirdir. Sıçanlarda 2 yıllık tedaviden sonra insan maruziyetinin 4 katı olan dozlarda testiküler tübüler atrofi görülmüştür. Sıçanlarda ömür boyu süren karsinojenisite çalışmasında ve köpeklerde tekrarlı doz toksisite çalışmasında, sıçanlarda 9,7 ve köpeklerde 23 güvenlik marjı veren maruziyetlerde hipospermatogenez gözlemlenmiştir. Fertilite için güvenlik marjları erkek sıçanlarda 18 ve dişi sıçanlarda 44 olarak belirlenmiştir. 2 yıla kadar süren tedaviden sonra farelerde herhangi bir testiküler bulgu kaydedilmemiştir. Masitentanın insan erkek fertilitesi üzerindeki etkisi bilinmemektedir (bölüm 4.6).

Masitentan, tavşan ve sıçanlarda test edilen tüm dozlarda teratojenik bulunmuştur. Her iki türde kardiyovasküler anomaliler ve mandibular ark füzyon anomalileri tespit edilmiştir.

Masitentanın dişi sıçanlara geç gebelik döneminden emzirme dönemine kadar insan maruziyetinin 5 katı olan maternal maruziyetlerde uygulanması, yavru sağkalımında azalmaya ve geç intrauterin ömrü sırasında ve emzirme döneminde süt aracılığıyla masitentana maruz kalan yavrunun üreme kabiliyetinde bozulmaya neden olmuştur.

Juvenil sıçanlara doğum sonrası 4. Gün ile 14. Gün arasında uygulanan tedavi, vücut ağırlığı artışında azalmaya neden olarak, gelişim üzerinde sekonder etkilere (testis inmesinde hafif gecikme, uzun kemik uzunluğunda tersinir azalma, uzun süreli östrus siklusu) yol açmıştır. İnsan maruziyetinin 7 katı olan maruziyetlerde pre-implantasyon ve post-implantasyon kaybında hafif artış, ortalama yavru sayısında azalma, testis ve epididimis ağırlığında azalma gözlemlenmiştir. Testiküler tübüler atrofi ve üreme değişkenleri ile sperm morfolojisi üzerindeki minimum etkiler insan maruziyetinin 3,8 katı olan maruziyetlerde kaydedilmiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (İnek sütü kaynaklıdır)

Mikrokristalin Selüloz PH 101

Sodyum Nişasta Glikolat Tip A

HPMC E5

Polisorbat 80

Magnezyum Stearat

Opadry 80W58974

Saf su

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller „Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği“ ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Pharmactive İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Bağcılar/İstanbul

8. ruhsat numarasi

2021/287

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 09.09.2021

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0FySHY3Y­nUyM0FyZmxXak1UM0Fy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

17 / 17

ilişkilendiril­mektedir. ılUMJe, güvelidakyokk imzapelimzaiumutır. süreli, çift kör bir masitentan

Belge Doğrulamaaiod­maZWn6M0FmHLY3t­entan0Fyz:m!ma­k1ıgMıUFmnda vselgpl'aiseb­dife'li(edpps­./iww'rıtbkiJ’Kg­a".töde'mk-tiri"seldansı

Ödem / sıvı tutulumu masitentanın da dahil olduğu ERA kullanımıyla

Opadry 80W58974 Polivinil alkol (E 1203), talk (E553b), titanyum dioksit (E171), soya lesitini (E 322), xanthan gum (E 415) içerir.

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

30°C altındaki oda sıcaklığında ve ışıktan koruyarak saklayınız.