LUCRIN DEPOT 1 AY IM/SC 3.75 MG KULLANıMA HAZıR TOZ VE ÇöZüCü İçEREN ÇIFT BöLMELI ENJEKTöR - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

LUCRİN DEPOT 1 AY IM/SC 3,75 mg Kullanıma Hazır Toz ve Çözücü İçeren Çift Bölmeli Enjektör

Steril

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin madde:

Leuprolide asetat 3,75 mg (her bir kullanıma hazır enjektörde)

Yardımcı maddeler:

Sodyum karboksimetil­selüloz 5 mg

Sığır kaynaklı jelatin içermektedir.

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Enjeksiyon için liyofilize mikroküre toz içeren enjektör

Önceden doldurulmuş iki bölümlü bir enjektör içinde, seyreltici ile süspansiyon haline getirilmek üzere üretilmiş enjeksiyonluk liyofilize mikroküre tozdur.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

LUCRİN DEPOT,

LUCRIN DEPOT, testosteron üretiminin kastrasyon düzeyinde baskılanmasının istendiği, lokal ileri evre veya metastatik prostat kanserinin tedavisinde endikedir.

LUCRİN DEPOT, hafif-şiddetli endometriyozis tedavisinde endikedir. Tedavi süresi 6 ay ile sınırlandırılmalıdır.

LUCRİN DEPOT, uterus miyomu tedavisinde yalnız pre-operatif dönemde endikedir.

Tedavi süresi 6 ay ile sınırlandırılmalıdır.

LUCRİN DEPOT, hormon tedavisine uygun (östrojen ve/veya progesteron reseptörü pozitif) menopoz öncesi (premenopozal) veya menopoz sırasındaki (perimenopozal) kadınlarda görülen meme kanserinin tedavisinde endikedir.

LUCRİN DEPOT santral puberte prekoks (gerçek erken puberte-CPP) olan çocukların (9 yaşın altındaki kızlar, 10 yaşın altındaki erkekler) tedavisinde endikedir.

4.2 pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Uygulama şekli:

Bu ilaçlar sadece kullanma tecrübesi olan bir doktor veya hemşire tarafından hazırlanmalı ve verilmelidir.

Tavsiye edilen doz, ayda bir kez intramüsküler veya subkütan olarak uygulanan 3,75 mg’dır.

Enjeksiyon bölgesi, hastaya göre değişebilir.

İdiyopatik santral puberte prekoks tedavi dozu, her çocuk için bireysel olarak belirlenmelidir.

LUCRİN DEPOT formülasyonu ile doz ayarlaması mümkün değildir.

Tavsiye edilen başlangıç dozu çocuğun ağırlığına göre aşağıdaki gibi belirlenir:

Çoğu durumda 3,75 mg/ay idame dozu yeterlidir.

Doz, farmakodinamik parametreler ve klinik etkiye göre ayarlanabilir. Bunun yanında, LH (LH-yanıtı ve GnRH uyarımı sonrası olası FSH) E2 veya testesteron serum konsantrasyonları ile uzunluk ve vücut ağırlığı her üç ayda bir kontrol edilmelidir.

Prostat kanserinde GnRH analogları ile tedavi edilen hastalarda, genellikle kastrasyona dirençli prostat kanseri gelişimine göre tedaviye devam edilir. Referans, ilgili kılavuzlara yapılmalıdır.

Pediyatrik Popülasyon:

LUCRİN DEPOT ile tedavi edilen çocuklar, pediyatrik endokrinolog hekim gözetimi altında olmalıdır.

Doz şeması, bireysel olarak belirlenmelidir.

Önerilen başlangıç dozu, vücut ağırlığına bağlıdır.

Vücut ağırlığı 20 kg ve 20 kg’dan fazla olan çocuklar

44,1 mg sürekli-salımlı mikrokapsül içeren 1 ml (3,75 mg leuprolide asetat) süspansiyon, tek bir subkütan enjeksiyon olarak ayda bir kez uygulanır.

Vücut ağırlığı 20 kg’dan az olan çocuklar

Bu gibi nadir vakalarda aşağıda yer alan dozaj, santral puberte prekoksun klinik etkinliğine göre uygulanmalıdır:

0,5 ml (1,88 mg löprolid asetat) ayda bir kez tek bir subkütan enjeksiyon olarak uygulanır. Süspansiyonun geri kalan kısmı atılmalıdır. Çocuğunuzun kilo alımı izlenmelidir.

Santral puberte prekoksun etkinliğine bağlı olarak yetersiz baskılama durumunda dozajın arttırılması gerekebilir (Örneğin klinik bulgularda, LHRH testinde yetersiz gonadotropin supresyonu ya da lekelenme). Daha sonra uygulanacak olan etkili en düşük aylık doz LHRH testine göre belirlenmelidir.

LUCRİN DEPOT, intramüsküler olarak önerilen dozlardan daha yüksek bir dozda verildiğinde enjeksiyon yerinde steril abseler sıklıkla görülür. Bu sebeple, bu gibi durumda LUCRİN DEPOT subkütan yoldan uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

İntramusküler/sub­kütan enjeksiyon ile ilgili rahatsızlığı azaltmak için çocuklarda enjeksiyonluk ilaçlar için mümkün olan en düşük hacimlerin kullanılması önerilir.

Tedavinin süresi, tedavinin başlangıcı ya da tedavi süresince ortaya çıkan klinik parametrelere (nihai boy prognozu, büyüme hızı, kemik yaşı ve/veya kemik yaşı ivmesi) bağlıdır ve uygun olması halinde tedavi edilen çocuğun yasal vasisi ile doktoru tarafından karar verilir. Tedavi sırasında, 6–12 ay boyunca kemik yaşı aralıklarla izlenmelidir.

Klinik parametreleri dikkate alınarak, 12 yaşından büyük kızlarda ve 13 yaşından büyük erkeklerde meydana gelen kemik olgunlaşmasına göre tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Tedaviye başlamadan önce kızlarda gebelik olasılığı dışlanmalıdır. Tedavi sırasında gebelik oluşumu genellikle dışlanamaz. Bu gibi durumlarda, tıbbi tavsiye alınmalıdır.

Not:

Erken ergenlik belirtilerinin tekrarını önlemek için uygulama aralığı 30 ± 2 gün olmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda, büyüme hormonu ile etkileşim meydana gelebilir. Bu da overlerin gelişimini etkileyebilir. Eğer birlikte kullanılacaksa, hasta bu bakımdan yakından takip edilmelidir.

Böbrek/Karaciğer yetmezliği

Böbrek ve karaciğer yetmezliğinde kullanımı için herhangi bir veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda kullanımına dair herhangi bir veri yoktur.

4.3 kontrendikasyonlar

LUCRİN DEPOT aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

Santral puberte prekoksu olan kızlarda:

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Löprolid asetat gibi GnRH agonistleri ile tedavi edilen hastalarda potansiyel şiddetli depresyon riski artmaktadır. Hastalar bu doğrultuda bilgilendirilmeli ve semptomların oluşması durumunda uygun şekilde tedavi edilmelidir.

Konvülsiyonlar

Pazarlama sonrası dönemde, LUCRİN DEPOT ile tedavi edilen, geçmişinde predispozan faktörü olan veya olmayan hastalarda konvülsiyon olguları bildirilmiştir. Konvülsiyonların mevcut klinik uygulamaya göre tedavi edilmesi gerekir.

İdiyopatik intrakraniyal hipertansiyon

Löprolid asetat alan pediyatrik hastalarda nadir vakalarda idiyopatik intrakraniyal hipertansiyon (İİH) bildirilmiştir, ancak bunun yetişkinlerde de görülebileceği göz ardı edilememektedir. İİH'nin belirti ve semptomları (baş ağrısı, papilödem, bulanık görme, diplopi, görme kaybı, göz arkasında ağrı veya göz hareketleri sırasında ağrı, kulak çınlaması (tinnitus), baş dönmesi ve mide bulantısı) durumunda hastayı bir oftalmolojiste sevk ediniz. İİH doğrulanırsa, hastayı kabul gören tedavi kılavuzlarına göre tedavi ediniz ve löprolid asetat kullanımını durdurunuz.

Kadınlarda

LUCRİN DEPOT ile tedavi, özel gözetim altında yürütülmelidir.

Löprolid asetat tedavisine başlamadan önce, hastanın gebe olup olmadığı kontrol edilmelidir. Şüphe halinde gebelik testi yapılmalıdır. LUCRİN DEPOT ile tedaviye başlamadan önce oral kontraseptiflerin ve diğer hormon-bazlı kontraseptiflerin kullanımı durdurulmalıdır. Tedavi boyunca korunma için alternatif kontraseptif (hormon-bazlı olmayan) metotlar kullanılmalıdır. Hastanın gebe olduğu anlaşılır anlaşılmaz tedavi sonlandırılmalıdır.

Tedavinin erken dönemlerinde, seks hormonlarındaki geçici artışa bağlı olarak şikayetler ve semptomlarda artış olabilir. Bunlar tedaviye devam edildiğinde kesilecektir.

Menopoz esnasında doğal olarak kemik mineral yoğunluğunda (KMY) kayıp olması beklenir. Benzer şekilde, tıbbi olarak tetiklenmiş hipo-östrojenik durumu olan vakalarda da bu durum görülebilir. LHRH agonistlerinin kullanımının 6 aylık tedavi süresi boyunca KMY'de ayda ortalama %1 azalmaya neden olması muhtemeldir. Her %10 kemik mineral yoğunluğu kaybı ile kırık riski 2–3 kat artar. KMY kaybının altı aylık tedavi süresinden sonra geri dönüşümlü olduğu gösterilmiştir. Klinik çalışmalar, löprolid monoterapisi ile 6 aylık tedaviden sonra %3,2 ve 12 aylık tedaviden sonra %6,3'lük bir KMY kaybı göstermiştir.

Endometriyozis tedavisi için löprolid asetat alan hastalarda, hormon yerine koyma tedavisinin eklenmesinin kemik mineral dansite kaybını ve vasomotor semptomları azalttığı gösterilmiştir (ayrıca bkz. bölüm 4.8).

LUCRİN DEPOT ile tedaviye başlamadan önce anormal vajinal kanamanın sebebi tespit edilmelidir.

Erkeklerde

Prostat Kanseri:

Prostat kanseri olan hastaların tedavisi, hormon tedavisinde tecrübeli olan bir hekim tarafından yakından takip edilmelidir. İlk haftalarda, şikayetler artabilir ve serum testosteron düzeylerindeki başlangıç artışının bir sonucu olarak semptomlar kötüleşebilir. Semptomatik olarak tedavi edilebilen az sayıdaki hastada, kemik ağrısında geçici bir artış yaşanabilir. Diğer LH-RH agonistlerinde olduğu gibi, ölümcül komplikasyonlara ve/veya felçe neden olabilecek izole edilmiş vakalarda üreter obstrüksiyon ve spinal kord kompresyonu gözlemlenmiştir.

Metastazdan kaynaklanan idrar yolu tıkanıklığı olan hastalar ilk haftalarda yakından takip edilmelidir. Bu hastalarda, orşiektomi ve östrojen ile tedavi daha güvenlidir. Metastatik vertebral lezyon hastaları, LUCRİN DEPOT ile tedavi başlangıcında yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8). Bu fazda, klinik tabloya göre bir anti-androjen ile geçici olarak kombine tedavi verilmesi düşünülebilir.

LUCRİN DEPOT 1 AY 3,75 mg ile tedavi edilen hastalarda belirgin bir risk varsa iki haftalık bir süre için LUCRİN DEPOT 1 AY 3,75 mg yerine LUCRİN DEPOT’un günlük dozu ile tedaviye başlanması düşünülebilir. Günlük tek doz iyi tolere edilirse LUCRİN DEPOT 1 AY 3,75 mg’a dönülebilir.

Löprolid asetatın kemik lezyonları üzerine etkisi kemik taramaları ile incelenebilir.

GnRH (gonadotropin salıverici hormonu) agonistleri alan erkeklerde hiperglisemi ve yüksek diyabet gelişimi riskinde artış bildirilmiştir. Hiperglisemi, diabetes mellitus gelişimine ya da diyabetli hastalarda glisemik kontrolün kötüleşmesine işaret edebilir. GnRH agonistleri alan hastalarda kan şekeri ve/veya (HbA1c) seviyeleri periyodik olarak izlenmeli ve hiperglisemi ya da diyabet tedavisi için standart uygulamalar takip edilmelidir.

Erkeklerde GnRH agonistlerinin kullanımıyla bağlantılı olarak miyokard infarktüs gelişmesi, ani kardiyak ölüm ve inme risklerinde artış bildirilmiştir. Söz konusu risk, bildirilen olasılık oranları göz önüne alındığında düşük görünmektedir ve prostat kanseri hastalarında tedavi yöntemine karar verirken kardiyovasküler risk faktörleri ile birlikte bu risk dikkatle değerlendiril­melidir. GnRH agonistleri alan hastalar, kardiyovasküler hastalık gelişimini düşündüren semptom ve işaretler için izlenmeli ve güncel klinik uygulamalar doğrultusunda kontrol altına alınmalıdır.

Androjen deprivasyon tedavisi QT aralığını uzatabilir.

Doktorlar, QT uzaması risk faktörleri ile ilgili öyküsü olan hastalarda veya QT aralığını uzatabilen eşzamanlı tıbbi ürünler alan hastalarda LUCRİN DEPOT tedavisine başlamadan önce, Torsade de pointes potansiyeli dahil olmak üzere yarar/risk oranını değerlendirmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Löprolid asetata yanıt, testosteron ve aynı zamanda prostata spesifik antijen serum düzeyleri ve asit fosfatazın serum düzeyleri ölçülerek izlenmelidir. Testosteron düzeyleri başlangıç dozunun sonucu olarak artar ve sonrasında iki haftalık bir süre içinde kademeli olarak düşer. Kastrasyon sonrası (0,25 ng/ml) eşdeğer seviyelere iki ila dört hafta sonra erişilir ve daha sonra LUCRİN DEPOT ile tüm tedavi süresi boyunca korunur.

Tedavinin erken dönemlerinde asit fosfataz düzeylerinde geçici bir artış gözlenmiştir. Bu yükselmiş değerler genellikle tedavinin iki ila dördüncü haftasında %25’den fazla azalır.

Pediyatrik popülasyon:

Tedaviye başlamadan önce idiyopatik ve/veya nörojenik santral puberte prekoksun kesin tanısının konması gereklidir. Psödo puberte prekoks (gonadal veya adrenal tümör veya hiperplazi) ve gonadotropin bağımsız puberte prekoks (testis toksikozu, ailevi Leydig hücre hipoplazisi) ihtimali ortadan kaldırılmalıdır.

Tedavi uzun süreli olup bireysel olarak ayarlanır. LUCRİN DEPOT, düzenli aylık periyotlarla mümkün olduğunca hassas bir şekilde uygulanmalıdır. Enjeksiyon tarihinin bir kaç günlük (30 ± 2 gün) istisnai gecikmesi tedavi sonucunu etkilemez.

Enjeksiyon bölgesinde steril apsenin görülmesi durumunda (çoğunlukla tavsiye edilenden daha yüksek dozlarda, İM enjeksiyondan sonra rapor edilmiştir) löprolid asetat depotun absorpsiyonu azalabilir. Bu durumda hormon parametreleri (testosteron, estradiol) 2 haftalık aralıklarla izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Progresif beyin tümörü olan çocukların tedavisinde dikkatle bireysel yarar-zarar değerlendirmesi yapılmalıdır.

Kızlarda hormonun kesilme belirtisi olarak ilk enjeksiyondan sonra vajinal kanama, lekelenme ve akıntı görülebilir. Tedavinin ilk/ikinci ayından sonraki vajinal kanamanın incelenmesi gerekir.

Santral puberte prekoksun GnRH tedavisi esnasında kemik mineral yoğunluğu (KMY) azalabilir. Ancak tedavinin kesilmesini takiben kemik kütlesi büyümesi korunur ve geç ergenlerde pik kemik kütlesi tedaviden etkilenmediği gözükmektedir.

GnRH tedavisinin kesilmesi ile femur başı epifiz kayması görülebilir. Öngörülen varsayım GnRH agonistleri ile tedavi esnasındaki düşük östrojen konsantrasyon­larının epifiz plağını zayıflattığıdır. Tedavinin durdurulmasından sonra büyüme hızı artışı epifizin yer değiştirmesi için kesme kuvvetinin azalması ile sonuçlanır.

Doz rejimine uyulmaması veya yetersiz dozlama pubertal sürecin yetersiz kontrolü ile sonuçlanabilir. Yetersiz kontrol sonuçları, menstrüasyon, meme büyümesi veya testislerde büyüme gibi puberte semptomlarının nüksetmesidir. Terapötik doz belirlendikten sonra gonadotropin ve seks steroid düzeyleri prepubertal seviyelere düşecektir.

Gonadlar tarafından steroid sekresyonunun yetersiz kontrolünün uzun süreli etkileri bilinmemektedir. Erişkin boyunda daha fazla uzlaşma mümkün olabilir.

Sodyum Uyarısı:

LUCRİN DEPOT her “doz”unda 23 mg’dan daha az sodyum ihtiva eder, yani aslında sodyum içermez.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Androjen yetersizliği tedavisi QT aralığını uzatabileceği için, LUCRİN DEPOT’un QT aralığı uzamasına sebep olduğu bilinen tıbbi ürünlerle veya Sınıf IA (örn. kinidin, disopiramid) ya da Sınıf III (örn. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid) antiaritmikler, metadon, moksifloksasin, antipsikotikler vb. gibi Torsade de Pointes’i indükle­yebilen tıbbi ürünlerle birlikte kullanılması halinde dikkatli bir değerlendirme yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Çocuklarda, büyüme hormonu ile etkileşim meydana gelebilir. Bu da overlerin gelişimini etkileyebilir. Eğer birlikte kullanılacaksa, hasta bu bakımdan yakından takip edilmelidir.

Seks hormonları löprolid asetatın etkisini inhibe ederler. Bu nedenle, bu ilaçlar aynı anda kullanılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon :

Çocuklarda, büyüme hormonu ile etkileşim meydana gelebilir. Bu da overlerin gelişimini etkileyebilir. Eğer birlikte kullanılacaksa, hasta bu bakımdan yakından takip edilmelidir.

Böbrek/Karaciğer yetmezliği

Böbrek ve karaciğer yetmezliğinde kullanımı için herhangi bir veri yoktur.

Geriyatrik Popülasyon

Yaşlı hastalarda kullanımına dair herhangi bir veri yoktur.

4.6 gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar /Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar. Eğer gebeliği önleyici bir yöntem gerekli görülüyorsa hormonal olmayan bir korunma yöntemi kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

LUCRİN DEPOT’un gebelik döneminde kullanımı kontrendikedir. Gebe kadınlarda löprolid kullanımının zararlarının değerlendirilmesi için yeterli veri yoktur. Mevcut az sayıdaki deneyim gebelik esnasında löprolid kullanımı ile konjenital malformasyonlarda risk artışını düşündürmez. Ancak hayvan çalışmaları farmakodinamik aktivitenin bir sonucu olarak üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlardaki potansiyel risk bilinmemektedir. Bu yüzden LUCRİN DEPOT ile tedaviye başlamadan önce gebelik ihtimali elimine edilmelidir.

Laktasyon dönemi

LUCRİN DEPOT’un emzirme döneminde kullanımı kontrendikedir. Löprolidin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. LUCRİN DEPOT tedavisine başlamadan önce emzirme sonlandırılmalıdır ve LUCRİN DEPOT tedavisi sırasında emzirilmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Pitiüter-gonadal eksen üzerine löprolidin farmakolojik etkileri dikkate alındığında ve depo formülasyon ile elde edilen hayvan bulguları esas alındığında LUCRİN DEPOT’un erkek ve kadın fertilitesi üzerine olumsuz etkileri olabilir (bkz. Bölüm 5.1) Kadınlarda löprolid asetat ve benzer analogları ile yapılan klinik ve farmakolojik çalışmalarda, 24 haftaya kadar sürekli uygulandıktan sonra ilacın kesilmesiyle fertilite süpresyonunun tümüyle geri döndüğü gösterilmiştir. İnsanlarda löprolid asetat ile tedaviyi takiben erkek fertilitesine etkileri üzerine veri yoktur.

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LUCRİN DEPOT’un tepki verme yeteneğini olumsuz etkilediğine dair herhangi belirti bulunmamaktadır.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Löprolid asetata uzun süreli maruziyet (6–12 ay) osteoporoza yol açabilir (ayrıca bkz. bölüm 4.4).

Erkeklerde:

Daha önce hormon tedavisi almamış olan erkeklerde, tedavinin ilk haftasında genellikle başlangıç seviyesinin üzerinde testosteron düzeyleri oluşur. İkinci haftanın sonunda tedavinin başlangıcında var olan seviyeye veya daha alt düzeylere düşer. Bununla birlikte, tedavinin ilk haftalarında prostat kanseri semptomlarının geçici olarak şiddetlenmesi riski vertebral metastazı ve/veya obstrüktif üropatisi veya hematürisi olan hastalarda endişe nedenidir. Alevlenme geçici zayıflık ve/veya bacaklarda parestezi ya da üriner semptomlarda kötüleşme gibi nörolojik problemlere sebep olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Kadınlarda:

Tedavinin ilk haftaları boyunca kadınlarda estradiol seviyelerindeki geçici artıştan kaynaklanan şikayetler ve semptomlarda artış olabilir.

Çocuklarda:

Çocuklarda tedavinin ilk fazında, pre-pubertal aralık içindeki değerlere düşüşü takiben seks hormonu seviyesinde kısa süreli alevlenme şeklinde artış görülür. Farmakolojik etkiye bağlı olarak advers olaylar bilhassa tedavi başlangıcında görülebilir.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki sıklıklarla görülür: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100), seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmaktadır.

Aşağıdaki istenmeyen etkiler klinik çalışmalar esnasında gözlenmiştir ya da bu veya diğer LUCRİN DEPOT formülasyonları ile pazarlama sonrası deneyim boyunca bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e-posta:; tel 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Löprolid asetat depot süspansiyonun akut doz aşımının etkileriyle ilgili klinik deneyim bulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda hastalar yakından izlenmeli ve tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmokodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve immunomodülatör ajanlar, endokrin tedavi, hormonlar ve ilgili ajanlar, Gonadotropin salıverici hormon (GnRH) analogları

ATC Kodu: L02AE02

LUCRİN DEPOT'un etkin maddesi olan löprolid sentetik bir nonapeptiddir. Bu nonapeptid LH-RH (gonadorelin veya gonadotropin serbestleştirici hormon) analoğu, hipotalamusda üretilen doğal bir hormondur. Löprolid bazı hormon ilişkili tümörlerin büyümesini engeller; üreme organlarının atrofisine de sebep olabilir.

Şimdiye dek uzun süreli tedaviden sonra antikor oluştuğuna dair bir bilgi yoktur.

Löprolid asetat hipofiz bezinden luteinizan hormon (LH) ve folikül stimülan hormonun (FSH) salımını uyaran bir etkiye sahiptir. Bu sebeple, premenopozal dönemdeki kadınlarda başlangıçta LH ve FSH seviyelerinde oluşan artışı takiben östrojen seviyelerinde geçici bir artışa neden olur. Ancak, LUCRİN DEPOT'un sürekli uygulanması, LH, FSH ve östrojenlerin düzeylerinde düşmeyle sonuçlanır. Pre-menopozal dönemdeki kadınlarda östrojenler post-menopozal düzeylere iner. Söz konusu hormonal değişimler, önerilen dozlarda ilaç tedavisine başlandıktan sonra bir ay içinde gerçekleşir ve önerilen dozlarda tedavinin tüm dönemi boyunca korunur.

Kadınlarda olduğu gibi erkeklerde de löprolid LH ve FSH seviyelerinde geçici artışa sebep olur, bu yüzden testosteron salınımı artar. Ancak, LUCRİN DEPOT ‘un devamlı kullanımı testosteron üretimini kastrasyon seviyesine indiren LH ve FSH düzeylerinde azalmaya sebep olmaktadır.Bu etkiler tedavi başlangıcından sonra iki ila dört hafta içinde görülür ve tedavi sürecinin tümünde korunur.

Dolayısı ile löprolid pitüiter gonadotropinler ve insan üreme organları üzerine spesifik etkilere sahiptir. Bu özellik, bilhassa kardiyovasküler advers etki riskini düşürür. Bu tip reaksiyonlar dietilstilbestrol gibi östrojenlerin kullanımı ile ilişkilidir. Jinekomasti ve karaciğer ile safra kesesi bozukluğu, tromboembolizm ve ödem gibi ilişkili diğer istenmeyen etkilerin riski de azalır. Tedavinin askıya alınması, pitüiter-gonadal sistem tarafından aktivitenin normale dönmesi ile sonuçlanır ki bu durum, tedavinin geri dönüşümlü olduğunu gösterir.

LUCRİN DEPOT, 1 ay 3,75 mg östrojenlerin kullanımına bağlı risk artışı olan metastatik prostat karsinomu olan hastalar için bir alternatif sunar.

Metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri hastalarında yürütülen klinik çalışmalar, löprolid gibi GnRH agonistleri tedavisine androjen ekseni inhibitörleri olan abirateron asetat ve enzalutamid, dosetaksel taksanlar ve kabazitaksel ve radyofarmasötik Ra-223 gibi ajanların eklenmesinden fayda gördüğünü göstermiştir.

Çocuklarda

Pitüiter gonadotropin serbestleşmesinin geçici olarak baskılanmasını takiben estradiol (E2) veya testosteron düzeyleri pre-pubertal aralık değerlerine düşer.

Başlangıçta gonadal uyarım (alevlenme), tedavi başlangıcında post-menarş olan kızlarda vajinal kanamaya sebep olabilir. Tedavi başlangıcında kesilme kanaması görülebilir. Tedavi devam ettiğinde kanama genellikle durur.

Aşağıdaki terapötik etkiler görülebilir:

– Bazal ve stimüle gonadotropin düzeylerinin pre-pubertal seviyelere baskılanması;

– Erken artmış olan seks hormon seviyelerin pre-pubertal seviyelere baskılanması ve erken menstrüasyonun durdurulması;

– Vücutta pubertal gelişimin (Tanner evreleri) durdurulması/en­gellenmesi;

– Kronolojik yaş ve kemik yaşı oranlarının iyileştirilme­si/normalleşti­rilmesi;

– Progresif kemik yaşı hızlanmasının önlenmesi;

– Büyüme hızının azalması ve normalleşmesi;

– Nihai boyda uzama.

Tedavi sonucu patolojik olarak, erken aktive olmuş hipotalamik-pitüiter-gonadal eksenin pre-pubertal yaşa göre baskılanmasıdır.

Löprolid ile aylık 15 mg’a dek olan dozlarla tedavi edilen çocuklardaki uzun süreli klinik çalışmalarda tedavinin kesilmesinden sonra pubertal gelişimin 4 yıldan daha uzun süre geriletildiği gözlenmiştir. 20 kadın hastanın erişkin yaşlardaki takibinde, %80’inde normal menstrüasyon siklusları gözlenirken 4’ü çoklu gebelik olmak üzere 7’sinde toplam 12 gebelik görülmüştür.

5.2 farmakokinetik özellikleri

Genel özellikler:

Oral uygulamayı takiben, löprolid asetat aktif değildir. Bu ilacın subkütan uygulama sonrasındaki biyoyararlanımı intramüsküler uygulama sonrasındaki biyoyararlanım ile kıyaslanabilir orandadır. LUCRİN DEPOT 1AY 3,75 mg tek doz uygulanmasından üç ay sonra hala tespit edilebilir düzeylerde mevcuttur. Kronik uygulamayı takiben birikme yoktur.

Çocuklar:

Çocuklarda, dört haftalık tedaviyi takiben, löprolid plazma düzeyleri benzer dozlar ile tedavi edilen erişkinlerden daha yüksektir. Şekil 1’de tek bir s.c. 30 mcg/kg vücut ağırlığı dozunda löprolid asetat depot uygulanmasından sonraki serum düzeyleri verilmiştir. Pik serum düzeylerine (7,81 ± 3,59 ng/ml) uygulamadan 60 dakika sonra erişilmiştir. EAA0–672 :105,78 ± 52,4 ng x s/ml’dir.

Şekil 1: Depot formülasyon olarak löprolid asetatın 30 mcg/kg vücut ağırlığına göre tek bir s.c. uygulamasından sonraki löprolid serum düzeyleri (n=6) (Ortalama ±SS)

Emilim:

Sağlıklı kadın gönüllülere intramüsküler enjeksiyon yoluyla tek bir LUCRIN DEPOT 3,75 mg dozu uygulanmıştır. Löprolid emiliminin, plazma konsantrasyonunda başlangıçta oluşan artışla ve doz uygulamasından dört saat sonra 4,6 ile 10,2 ng/mL arasında değişen pik konsantrasyonla karakterize olduğu belirlenmiştir. Ancak araştırmada kullanılan analizle değişmemiş löprolid ve inaktif bir metabolit ayırt edilememiştir. İlk artışı takiben, doz uygulamasından sonraki iki gün içinde löprolid konsantrasyonları bir plato oluşturmaya başlamış ve yaklaşık dört ila beş hafta boyunca yaklaşık 0,3 ng/mL düzeyindeki plazma konsantrasyon­larında relatif olarak stabil kalmıştır.

Beş prostat kanseri hastasında ölçülen majör metabolitin (M-I) plazma konsantrasyonları dozdan iki ile altı saat sonra maksimum konsantrasyona ulaşmıştır ve doruk ana ilaç konsantrasyonunun yaklaşık %6’idi.

LUCRİN DEPOT 3,75 mg’ın üç hastadaki uygulamasını takiben, dozun %5’inden azı ana bileşik ve M-I metaboliti olarak idrarda 27 günden fazla geri kazanılmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Löprolid asetatın böbrek yetmezliği olan hastalardaki farmakokinetiği belirlenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Löprolid asetatın karaciğer yetmezliği olan hastalardaki farmakokinetiği belirlenmemiştir.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlara löprolid asetatın uzun süreli tedavi olarak uygulanmasından sonra pitüiter tümörlerde artış gözlenmiştir. Bu etki farelerde görülmez. Kemirgenlerde pitüiter tümörlerin oluşumu diğer LHRH-analogları ile de beklenmektedir. Bu gözlemin insanlarla herhangi bir ilişkisi olduğu düşünülmemektedir.

Sıçanlar ve tavşanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında, tek bir enjeksiyon ürünü ile embriyo/fetotoksik etkiler ve embriyo fetal gelişimde gecikme gözlenmiştir. Dozla ilişkili majör fetal anomalilerin artışı bir aylık depo preparatın uygulanmasını takiben tavşanlarda gözlenmiştir. Bu çalışmalarda kullanılan dozajlar insan mutat dozundan daha düşüktür.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Liyofilize tozun hazırlanmasında kullanılan yardımcı maddeler:

Jelatin (Sığır kaynaklı)

DL laktik asid/glikolik asid ko-polimeri (PLGA)

Mannitol

Metilen klorür

Polivinil alkol

Enjeksiyonluk su

Seyrelticinin hazırlanmasında kullanılan yardımcı maddeler:

Karboksimetil­selüloz sodyum

Mannitol

Polisorbat 80

Enjeksiyonluk su

6.2 geçimsizlikler

Çözündürmek için sadece LUCRİN DEPOT ile birlikte verilen çözücüyü kullanınız.

6.3 raf ömrü

36 ay

Seyreltici ile karıştırılarak hazırlanmış süspansiyon 25 °C’de 24 saat boyunca fiziksel ve kimyasal olarak stabildir. Ancak mikrobiyolojik açıdan hazırlandıktan hemen sonra kullanılmalıdır. Hazırlanmış ürün derhal uygulanmazsa kullanıcı/uygu­layıcı kullanım zamanından ve ürünün uygulama sırasındaki durumundan sorumludur. Normalde bu süre, kullanıma hazır ürünün kontrollü ve valide edilmiş koşullar altında olmaması durumda 2–8°C’de saklandığında 24 saatten fazla olamaz.

6.4 saklamaya yönelik özel tedbirler

LUCRİN DEPOT, 25 °C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Buzdolabında saklamayınız, dondurmayınız.

Hazırlandıktan sonra süspansiyonun 24 saat süreyle stabil olduğu gösterilmiş olmakla birlikte ürünün içinde koruyucu madde bulunmadığından süspansiyon hemen kullanılmadığı takdirde atılmalıdır.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

Plastik muhafaza içerisinde conta ile birbirinden ayrılmış çift bölmeli üst bölmesinde çözelti, alt bölmesinde toz içeren, tozlu bölmede piston ile üzerine bastırı1dığında sıvı geçişini sağlayan bombesi bulunan ucunda iğnesi ve plastik iğne kılıfı takılı renksiz cam enjektör, kutu içinde vidalı piston ve 2 adet alkollü tampondan oluşacak şekilde ambalajlanmıştır.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri’”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

AbbVie Tıbbi İlaçlar Sanayi ve Ticaret Limited Şirketi

Barbaros Mah. Begonya Sk.

Nidakule Ataşehir Batı Blok No: 1 İç Kapı No: 33

Ataşehir / İstanbul

Tel : 0–216–633 23 00

Faks : 0–216–425 85 32

8. ruhsat numarasi:

134/32

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇:

04.10.2012