LODITEN 10MG/5MG EFERVESAN TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1.beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

LODlTEN 10 mg /5 mg efervesan tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇mi̇

Her bir efervesan tablette 10 mg amlodipine eşdeğer miktarda 13,86 mg amlodipin besİlat ve 5 mg rosuvastatine eşdeğer miktarda 5,21 mg rosuvastatin kalsiyum bulunur.

Aspartam (E 951) (20,00mg)

Sodyum kloriir (40,00mg)

Potasyum hidrojen karbonat (506,00mg)

Yardımcı maddeler İçin 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Efervesan tablet.

Beyaz renkli, iki tarafı düz, yuvarlak efervesan tabletler şeklindedir.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

LODÎTEN (rosuvastatin ve amlodipin) hipertansiyon veya angina ile dislİpidemİsi olan ve bu nedenle hem amlodipin hem de rosuvastatin ile tedavi edilmesi uygun olan hastalarda endikedir. Hiperkolestero­leminin tedavisi:

Diyet ve diğer farmakolojik olmayan tedavilere (öm. egzersiz, kilo verme) cevabın yetersiz olduğu durumlarda, diyete ilave olarak, primer hiperkolestero­lemilİ (Tip Ha dahil ancak heterozigot ailesel hiperkolesterolemi olmayan) veya karma dislipîdemili (Tip Ilb) yetişkinler, adölesanlar ve 10 yaş ve üstü çocuklarda kullanılır.

Diyete ve diğer lipid düşürücü tedavilere (örneğin; LDL aferez) ilave olarak ya da bu tür tedavilerin uygun olmadığı durumlarda homozigot ailesel hiperkolestero­lemide kullanılır.

Kardiyovasküler olaylardan korunma: . < .

Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesine ilave olarak, kardiyovasküler olay riskinin yüksek olduğu düşünülen hastalarda majör kardiyovasküler olaylardan korunmada kullanılır.

Esansiyel Hipertansiyon:

Kan basıncını kontrol altına almada tek başına ya da diğer antihipertansi­flerle kombine olarak kullanılabilir.

Koroner Arter Hastalığı:

Kronik stabil angina: Kronik stabil anjİnanın semptomatik tedavisinde endikedir. Tek başına ya da diğer antianjinal İlaçlarla beraber kullanılabilir.

Vazospastİk ya da Prinzmetal Anjina:

Koroner damarlarda vazospazma bağlı gelişen anjina ataklarının tedavisinde endikedir. Tek başına ya da diğer antianjinal ilaçlarla beraber kullanılabilir.

4.2 pozoloji ve uygulama şeklilodi̇ten günde bir kez alınmalıdır.

Amlodipin

Hipertansiyon ve anjina için mutad başlangıç dozu günde bir defa 5 mg 'dır ve hastanın kişisel cevabına bağlı olarak, doz maksimum 10 mg'a artırılabilir.

Amlodipin ile beraber tiazİd diüretiklerin, beta blokörlerİn ve anjîotensin dönüştürücü enzim İnhİbİtörlerinin kullanıldığı hallerde amlodipin dozunun ayarlanması gerekmez.

Rosuvastatİn

Rosuvastatin İle tedaviye başlamadan önce hastaya, tedavi süresince de devam etmesi gereken standart kolesterol düşürücü diyet uygulanır. Rosuvastatin dozu, mevcut kılavuzlar esas alınarak, tedavinin amacına ve hastanın yanıtına göre ayarlanmalıdır.

Hiperkolestro­leminin tedavisi:

Rosuvastatİnİn tavsiye edilen başlangıç dozu statine yeni başlayan hastalarda oral olarak, günde tek doz 5 mg’dır. Başka bir HMG-KoA redüktaz inhİbİtöründen rosuvastatin tedavisine geçilen hastalarda tavsiye edilen başlangıç dozu 5 veya 10 mg’dır. Gerekirse 4 hafta sonra doz bir sonraki doz seviyesine ayarlanabilir. (Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodİnamik Özellikler). 20 mg’lık dozun üstündeki dozlarda uzman (kardiyolog veya endokrinolog) kontrolü gereklidir. Daha düşük 2

dozlara kıyasla 40 mg doz İle advers etkilerin bildirilme sıklığında artış nedeniyle, dozun, ’ maksimum doz olan 40 mg’a final titrasyonu sadece, 20 mg doz ile yeterli yanıt alınamayan, kardiyovasküler hastalık riski yüksek olan ağır hiperkolestero­lemili hastalarda (özellikle homozigot, ailesel hiperlİpidemilİ, ailesel kombine hiperkolestero­lemili hastalar) düşünülmelidir. Bu hastalar düzenli olarak İzlenmelidir. (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). 40 mg dozun, uzman (kardiyolog veya endokrinolog) gözetiminde kullanılmaya başlanması önerilmektedir,

Kardiyovasküler Olayların Önlenmesi:

Kardiyovasküler olay riskini azaltma çalışmasında kullanılan doz günde 20 mg’dır (Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

LODİTEN bir bardak suda eritilerek içilmelidir.

LODİTEN aç veya tok kamına her gün aynı saatte alınmalıdır.

Amlodipin:

Amlodipin bu hastalarda normal dozlarda kullanılabilir, Amlodipin plazma konsantrasyon değişiklikleri, renal bozukluğun derecesi ile İlişkili değildir. Amlodipin diyalize edilemez.

Rosuvastatin:

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda Rosuvastatinin tüm dozları kontrendikedir. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <60 mUdk) başlangıç dozu olarak 5 mg önerilir. 40 mg doz, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz, Bölüm 4,3 Kontrendi­kasyonlar ve Bölüm 5,2 Farmakokinetik özellikler).

Amlodipin:

Karaciğer fonksiyonları bozulmuş hastalarda amlodipinin yarılanma ömrü uzamaktadır. Bu hastalarda dozaj önerileri tespit edilmemiştir.

Rosuvastatin:

Child-Pugh puanı 7 ve altındaki hastalarda rosuvastatînİn sistemik yararlanımında bîr artış olmamıştır. Ancak, Child-Pugh puanı 8 ve 9 olanlarda sistemik yararlanımın arttığı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetİk özellikler). Bu hastaların böbrek fonksiyonları değerlendiril­melidir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Child-Pugh puanı 9 ve daha fazla olan hastalarla ilgili deneyim yoktur.

LODİTEN, aktif karaciğer hastalığı olanlarda kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar).

Amlodİpin:

6–17 yaşlar arasındaki pediyatrik hipertansif hastalarda önerilen antîhipertansif oral doz günde bir kez 2.5–5 mg’dır. Günde 5 mg’ın üzerindeki dozlar pediyatrik hastalarda İncelenmemiştir (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2).

Amlodipinİn 6 yaşın altındaki hastalarda kan basıncı üzerine etkisi bilinmemektedir.

Rosuvastatin:

Pediyatrik popülasyonda kullanım sadece uzman hekimler tarafından yürütülmelidir.

Pediyatrik hastalarda 40mg rosuvastatin kullanılması uygun değildir.

10 yaşın altındaki küçük çocuklar:

10 yaşın altındaki çocuklarda deneyim, az sayıda homozİgot ailesel hiperkolestero­lemili çocuklar (8 yaş ve üzeri) ile sınırlıdır. Bu sebeple, rosuvastatinin 10 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Amlodİpin:

Amlodİpin, yaşlı veya genç hipertansif hastalarda benzer dozlarda kullanıldığında eşit derecede iyi tolere edilmiştir. Dolayısıyla yaşlılarda normal doz uygulamaları tavsiye edilmektedir.

Rosuvastatin:

70 yaşın üzerindeki hastalarda 5 mg başlangıç dozu olarak önerilir (Bkz. Bölüm 4.4 özel kullanım uyarılan ve önlemleri). Yaşa göre başka bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Rosuvastatin:

Asya kökenli (Japon, Çinli, Filipinli, VietnamlI ve Koreli) hastalarda sİstemİk yararlananın arttığı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılan ve Önlemleri ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Asya kökenli hastalarda başlangıç dozu olarak 5 mg önerilir. 40 mg doz Asya kökenli hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Mİyopatiye yatkınlığı olan hastalar:

Rosuvastatin:

Mİyopatiye karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörleri olan hastalarda başlangıç dozu olarak 5 mg önerilir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri). 40 mg doz, bu tip hastaların bazılarında kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar).

4.3. kontrendikasyonlar

LODİTEN, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

– Rosuvastatin, amlodipin ya da ilacın içerdiği herhangi bir maddeye karşı bilinen duyarlılığı olanlarda

– Kardiyojenik şok, klinik olarak belirgin aortik stenozu, stabil olmayan anginası (Prinzmetal angİna hariç) olanlarda

– Serum transaminaz düzeylerinde açıklanamayan inatçı yükselmeler ve herhangi bir serum transaminaz düzeyinde normal düzeyin üst sınırının 3 katı oranında (3×ULN) yükselme görülen aktif karaciğer hastalığı olanlarda

– Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatİnin klerensİ < 30 mL/dk)

– Miyopatİsi olan hastalarda

– Sİklosporin kullanan hastalarda

– Gebelik ve laktasyon döneminde ve doğurganlık çağında olup uygun doğum kohtfol yöntemi uygulamayan kadınlarda.

Rosuvastatinin 40 mg dozu miyopatİ/rabdo­miyolize karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalarda kontrendikedir. Bu faktörler:

– Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinİn klerens <60 mL/dk)

– Hipotiroİdizm

-Kişisel ya da ailesel heredİter kas bozukluğu hikayesi

– Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ya da fibrat (gemfibrozil ve fenofıbrat) kullanımına bağlı kas toksisitesi hikayesi

– Vücuda zarar verecek ölçüde devamlı alkol kullanımı

– Plazma düzeylerinin artmasına neden olabilecek durumlar

– Asya kökenli hastalar

– Fİbrat (gemfibrozil ve fenofıbrat) kullanan hastalarda (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri, Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve Bölüm 5.2 Farmakokİnetik özellikler)

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Amlodipin

Genel

Amlodipİnİn vazodİlatör etkisinin başlaması tedricidir. Bu sebeple amlodİpİnin oral kullanımından sonra nadir akut hipotansiyon vakaları bildirilmiştir. Amlodipin, özellikle ciddi aort stenozu bulunan hastalarda diğer periferik vazodilatörler gibi dikkatli kullanılmalıdır.

Beta blokerlerin kesilmesi

Amlodipin bir beta bloker değildir. Bu sebeple beta blokerlerin kullanımının birden kesilmesi durumunda ortaya çıkabilecek tehlikelere karşı hiçbir koruma sağlamaz. Böyle bir kesilme durumunda beta bloker dozu tedricen azaltılmalıdır.

Kalp yetersizliği olan hastalarda kullanım

Plasebo kontrollü, uzun dönemli bir çalışma olan PRAISE-2 çalışmasında, iskemik etyolojİsi olmayan NYHA III ve IV kalp yetmezliği hastalarında, amlodipin kullanımının, plaseboya kıyasla, kalp yetmezliğinde kötüleşme insidansını anlamlı olarak artırmadığı, ancak pulmoner ödemde artışla ilişkili olabileceği bildirilmiştir. Bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanım

Tüm diğer kalsiyum kanal antagonİstlerinde olduğu gibi, amlodİpİnin yarılanma Ömrü karaciğer fonksiyonları bozulmuş hastalarda uzamaktadır ve bu hastalarda dozaj önerileri tespit edilmemiştir. Amlodipin bu hastalarda dikkatle uygulanmalıdır.

Rosuvastatin

Renal etkiler

Rosuvastatinİn yüksek dozları ile özellikle 40 mg ile tedavi edilen hastalarda, daldırma testi (dipstİck testİng) İle tespit edilen, genellikle tübüler kaynaklı ve birçok vakada geçici ve aralıklarla görülen proteinüri gözlenmiştir. Bu durum akut ya da ilerleyen renal hastalığın belirtisi değildir (Bkz, Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Pazarlama sonrası kullanımda ciddi renal olayların raporlanma oranı 40 mg’lık dozda daha fazladır. Rosuvastatinİn 40 mg dozu ile tedavi edilen hastaların rutin takibi sırasında böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi gerekir.

İskelet kası üzerine etkileri

Rosuvastatin İle tedavi edilen hastalarda, tüm dozlarla ve özellikle 20 mg’ın üzerindeki dozlarda mİyalji, miyopati ve nadiren rabdomiyoliz gibi iskelet kası üzerine etkiler bildirilmiştir. HMGKoA redüktaz inhibitörleri ile ezetimibİn birlikte kullanımı sonucu çok nadir rabdomiyoliz vakası bildirilmiştir. Buna karşılık farmakodinamik bir etkileşim gözardı edilemez (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ) ve birlikte kullanımları sırasında dikkatli olunmalıdır. Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, pazarlama sonrası kullanımda raporlanan rosuvastatin ile İlgili rabdomiyoliz oranı, 40 mg’lık dozda daha fazladır.

Kreatİnİn kinaz ölçümü

Kreatİnİn kinaz (CK), sonucun yanlış yorumlanmasına neden olabilecek ağır egzersizden sonra ya da kreatİnİn kinaz artışına neden olabilecek bir durumun varlığında ölçülmemelidİr, Kreatİnİn kinazın başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek ise (>5×ULN) bunu doğrulamak için 5–7 gün içinde tekrar test yapılmalıdır. Tekrarlanan test, başlangıç değerlerinin CK>5×ULN olduğunu doğrular İse tedaviye başlanmamalıdır.

Tedaviden önce

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin, miyopati/rabdo­miyolİze karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Bu faktörler:

Böyle hastalarda, rosuvastatin tedavisinin riski, sağlanacak faydaya göre değerlendirilmeli ve hasta klinik olarak İzlenmelidir. Kreatinİn kinaz düzeylerinin başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek ise (CK>5×ULN) tedaviye başlanmamalıdır.

Tedavi sırasında

Hastalar, tuhaf kas ağrıları, zayıflığı veya ani kramplar, özellikle ateş veya halsizlik ile birlikte görüldüğünde derhal hekime bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Bu hastaların CK düzeyleri ölçülmelidir. CK düzeyleri Önemli ölçüde yükselirse (>5×ULN) veya musküler semptomlar ağır İse ve günlük hayatta rahatsızlığa neden oluyor ise (CK < 5×ULN olsa bile) tedavi kesilmelidir. Semptomlar kaybolur ve CK düzeyleri normal düzeye ulaşır İse, hasta yakın olarak izlenmek ve etkili en düşük dozun kullanılması koşulu ile rosuvastatin tedavisinin yeniden başlatılması ya da başka bir HMG-KoA redüktaz İnhibitörü kullanılması düşünülebilir.

Semptomsuz hastalarda CK düzeylerinin rutin olarak İzlenmesi gerekli değildir.

Klinik çalışmalarda, rosuvastatin İle birlikte eş zamanlı tedavi kullanılan küçük bir hasta grubunda rosuvastatinin iskelet kası üzerine etkisinin arttığına ilişkin bir veri yoktur. Bununla birlikte, diğer HMG-KoA redüktaz inhİbitörlerini, fibrik asit türevleri (gemfıbrozil ve fenofıbrat), siklosporin, nikotİnik asit, azol grubu antifungaller, proteaz inhibitörleri ve makrolid antibiyotiklerle birlikte kullanan hastalarda miyozît ve mİyopati İnsidansının arttığı gözlenmiştir. Gemfıbrozil, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında miyopatİ riskini artırır. Bu nedenle rosuvastatin ve gemfibrozilin birlikte kullanılması önerilmez. Rosuvastatinin fibratlar (gemfibrozİl ve fenofibrat) ve niasİn İle birlikte kullanılarak lİpid düzeylerinde daha fazla değişiklik sağlamanın yararları, bu kombinasyonların olası risklerine karşı dikkatlice değerlendiril­melidir. Rosuvastatİnİn 40 mg dozunun fibratlarla (gemfibrozİl ve fenofibrat) birlikte kullanılması kontrendİkedİr. (Bkz, Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Rosuvastatİn, miyopatİ ya da rabdomiyolize sekonder olarak böbrek yetmezliği gelişme eğilimini düşündürecek ciddi akut durumdaki (örneğin sepsis, hipotansiyon, majör cerrahi girişim, travma, ağır metabolik, endokrin ve elektrolit bozuklukları veya kontrol edilemeyen konvülsiyonlan olan hastalar) hiçbir hastada kullanılmamalıdır.

Karaciğer üzerine etkileri

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibİtörlerinde olduğu gibi, rosuvastatİn, fazla miktarda alkol kullanan ve / veya karaciğer hastalığı hikayesi olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. Rosuvastatİn tedavisine başlanmadan önce ve tedaviye başlandıktan 3 ay sonra karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Serum transaminaz düzeyleri normal düzeyin üst sınırının 3 katından fazla ise rosuvastatİn tedavisi kesilmeli veya doz azaltılmalıdır. Pazarlama sonrası kullanımda karşılaşılan ciddi hepatik olaylara (özellikle artan hepatik transaminazlar) ilişkin raporlanma oranı 40 mg’lık dozda daha yüksektir.

Hipotiroidizm veya nefrotik sendromun neden olduğu sekonder hiperkolestero­lemili hastalarda, rosuvastatİn tedavisine başlanmadan önce altta yatan hastalık tedavi edilmelidir.

Diyabet

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibİtörlerinde olduğu gibi, rosuvastatİn ile tedavi edilen hastalarda HbAlc ve serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Diyabet açısından risk faktörleri taşıyan hastalarda, rosuvastatİn İle diyabet sıklığında artış bildirilmiştir (Bkz, Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler ve Bölüm 5.1 Farmakodinamİk özellikler).

Açlık kan şekeri 100–125 mg/dl olan hastalarda, rosuvastatİn tedavisi artan diyabet riski İle İlişkilidir (Bkz, Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Irk

Farmakokinetİk çalışmalar, Asya kökenli (Japon, Çinli, Filipinli, Vİetnamlı ve Koreli) hastalarda, beyaz ırktan olanlara göre sistemik yararlanımın arttığını göstermektedir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 5.2 Farmakokinetİk Özellikler).

Proteaz inhibitörlerİ

Rosuvastatinin proteaz İnhİbİtörleri ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler İle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

İnterstİsyel akciğer hastalığı

Özellikle uzun dönem tedavide bazı statînler ile istisnai vakalarda İnterstİsyel akciğer hastalığı raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.8.İstenmeyen etkiler) Dispne, prodüktİf olmayan (bal gamsız) Öksürük ve genel sağlığın kötüye gitmesi (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş) gibi durumlar söz konusu olabilir. Eğer hastada İnterstİsyel akciğer hastalığının geliştiğinden şüpheleniliyorsa, statin tedavisi kesilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

Rosuvastatin kullanan 10 ila 17 yaş arası pediyatrik hastalarda, doğrusal büyüme (boy), kilo, VKİ (Vücut Kitle İndeksi) ve Tanner derecelendirmesi ile cinsel olgunlaşmanın sekonder özelliklerinin değerlendirilmesi 1 yıllık bir periyod ile sınırlıdır. 52 haftalık çalışma tedavisinden sonra büyüme, ağırlık, VKİ veya cinsel olgunlaşmada herhangi bir etki saptanmamıştır (Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamİk özellikler). Çocuklar ve ergen hastalarda klinik araştırma deneyimleri sınırlıdır ve rosuvastatinin puberte üzerine uzun dönem (>1 yıl) etkileri bilinmemektedir.

Çocuklarda ve ergenlerde yapılan 52 haftalık klinik bir çalışmada, egzersiz veya artmış fiziksel aktiviteyi takiben izlenen >10 x ULN CK yükselişi ve kas semptomları, yetişkinlerde yapılan klinik araştırma gözlemlerine kıyasla daha sık gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Aspartam uyarısı

LODİTEN fenilalanin için bir kaynak İçermektedir. Fenilketonürisİ olan İnsanlar için zararlı olabilir.

Sodyum uyarısı

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’den daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

Potasyum uyarısı

LODİTEN her dozunda 5,05 mmol potasyum ihtiva eder. Bu durum böbrek fonksiyonlarında azalma ya da kontrollü potasyum diyetinde olan hastalar İçin göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Amlodipin

Amlodipin, tiazİd diüretikleri, alfa blokörler, beta blokörler, anjiotensin dönüştürücü (converting) enzim inhibitörleri, uzun etkili nitratlar, dil altı nitrogliserin, nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar, antibiyotikler ve oral hİpoglisemik ilaçlarla birlikte güvenli bir şekilde kullanılmıştır.

İnsan plazması İle yapılan çalışmalara ait in vitro veriler, amlodipinin test edilen ilaçların (dİgoksin, fenitoin, varfarin veya indometasin) proteine bağlanmaları üzerine etkisi olmadığını göstermiştir.

Amlodipînin greyfurt veya greyfurt suyu İle kullanımı; bazı hastalarda bîyoyararlanım artışına bağlı olarak kan basıncı düşürme etkisinde artışa neden olabileceğinden önerilmez.

Aşağıda listelenmiş çalışmalarda, ne amlodipînin ne de diğer İlaçların çalışma boyunca birlikte kullanıldıklarında farmakokineti­klerinde belirgin bir değişiklik yoktur.

Diğer ajanların amlodipin üzerine etkisi

Sİmetidin: Amlodipînin sİmetidinin ile beraber uygulanması, amlodipînin farmakokînetİğini değiştirmemiştir.

Greyfurt suyu: 20 sağlıklı gönüllüde, 240 mİ greyfurt suyu ile beraber tek doz 10 mg amlodipinin oral uygulanmasının, amlodipinin farmakokİnetîğİ üzerinde önemli bir etkisi olmamıştır.

Alüminyum/magnezyum (antiasİt): Alüminyum/magnezyum içeren bir antasitin tek doz amlodipin ile birlikte uygulanması, amlodipinin farmakokinetiği üzerine önemli bir etki yaratmamıştır.

Sildenafıl: Esansiyei hipertansiyonu olan hastalara tek doz 100 mg sildenafil uygulanması, amlodipininf farmakokinetik parametreleri üzerine hiçbir etki yapmamıştır. Amlodipin ve sildenafil kombine olarak kullanıldığında, her ajan birbirinden bağımsız olarak, kendi kan basıncını düşürme etkisini göstermiştir.

CYP3A4 inhibitörleri: CYP3A4 inhibİtörü eritromisin ile genç hastalarda ve diltiazem ile yaşlı hastalarda birlikte kullanımı ile, amlodipinin plazma konsantrasyonları sırasıyla %22 ve %50 oranında artmıştır. Bu bulgunun klinik anlamlılığı belirsizdir. Güçlü CYP3A4 İnhibitörlerinİn (örn. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) amlodipinin plazma konsantrasyonlarını diltiazemden 11

daha fazla artıracağı söylenemez. Amlodipin, CYP3A4 inhİbitörleri ile birlikte dikkatli kullanılmalıdır; ancak bu etkileşimle bağlantılı yan etkiler rapor edilmemiştir.

CYP3A4 indükleyicileri: CYP3A4 indükleyicilerinin amlodipin üzerine etkilerine dair herhangi bir veri bulunmamaktadır. CYP3A4 indükleyİcİlerinin (rifampİsin, sarı kantaron gibi) birlikte kullanımı, düşük amlodipin plazma konsantrasyonlarına sebep olabilir. Amlodipin, CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Amlodİpinin diğer ajanlar üzerine etkisi

Atorvastatin: Tekrarlanan dozlarda 10 mg amlodipin ile beraber 80 mg atorvastatİn uygulaması, atorvastatinin kararlı durum farmakokinetİk parametrelerinde anlamlı bir değişiklik ile sonuçlanmamıştır.

Digoksin; Normal gönüllülerde, amlodipin ile digoksinin beraber uygulanması, serum dİgoksin seviyelerini veya digoksinin renal klerensini değiştirmemiştir.

Etanol (alkol): Tek ve tekrarlanan dozlarda 10 mg amlodipin uygulaması etanol farmakokinetiğinde anlamlı hiçbir etki oluşturmamıştır.

Varfarin: Amlodipin ve varfarİnin beraber uygulanması, varfarinin protrombin cevap süresini değiştirmemiştir.

Siklosporin: Siklosporin ile yapılan farmakokinetİk çalışmalar, amlodipinin, siklosporinİn farmakokinetiğini anlamlı olarak değiştirmediğini göstermiştir.

İlaç/Laboratuvar Testi Etkileşimleri: Bilinen etkileşim yoktur.

Rosuvastatin

Siklosporin: Rosuvastatin ve siklosporin birlikte kullanıldığında, rosuvastatinin eğri altı alan (EAA) değerleri, sağlıklı gönüllülere göre 7 kat daha yüksek bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar).

Rosuvastatin ve siklosporinİn birlikte kullanılması, siklosporinİn plazma konsantrasyonunda bir değişikliğe neden olmamıştır.

Vitamin K antagonistleri: Diğer HMG-KoA redüktaz inhİbitörlerinde olduğu gibi, vitamin K antagonistleri (Örneğin varfarîn veya bir diğer kumarın antikoagülanı) kullanan hastalarda Rosuvastatİn tedavisine başlandığında veya rosuvastatin dozu yükseltilirken INR (International Normalised Ratio) düzeyi yükselebilir. Tedavinin kesilmesi veya dozun azaltılması INR düzeyini düşürür. Bu durumlarda, INR’nİn İzlenmesi önerilir.

Gemfibrozİl ve diğer lİpid düşürücü ilaçlar: Rosuvastatin ve gemfibrozİlİn birlikte kullanılması, rosuvastatİnin maksimum plazma konsantrasyonu (Cmax) ve EAA değerlerinin 2 kat artması ile sonuçlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere göre, fenofıbrat İle farmakokinetik yönden bir etkileşim beklenmez, ancak farmakodinamik etkileşim olabilir. Gemfibrozİl, fenofıbrat, diğer fıbratlar ve niasİnİn (nikotinik asit) lipid düşürücü dozları (1 g/gün veya daha yüksek dozlar), HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında miyopatİ riskini artırırlar, bunun nedeni, muhtemelen bu ilaçların tek başına kullanıldığında da miyopatiye neden olmalarıdır. Rosuvastatİnin 40 mg dozunun bir fibrat (gemfıbrozİl ve fenofıbrat) İle birlikte kullanılması kontrendikedİr (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri). Bu tip hastalarda 5 mg dozla başlanmalıdır.

Ezetİmİb: Rosuvastatin ve ezetimibin birlikte kullanımı sonucu EAA veya Cmax değerlerinde bir değişiklik meydana gelmez. Bununla birlikte, rosuvastatin ve ezetîmib arasında advers etki açısından farmakodinamik bir etkileşim vardır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Proteaz inhibitörleri: Esas mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber, birlikte proteaz inhibitörlerinin kullanımı, maruz kalınan rosuvastatin miktarını önemli ölçüde arttırabilir. Bİr farmakokinetik çalışmasında, 20 mg rosuvastatİnin ve İki proteaz inhibitörünün (400 mg liponavir/100 mg ritonavir) kombinasyonu olan bir ilacın sağlıklı gönüllülerde birlikte kullanılması, rosuvastatine ait EAA(0–24) ve Cmax değerlerinde yaklaşık olarak sırası ile 2 kat ve 5 kat artışla sonuçlanmıştır. Bu nedenle proteaz inhibitörleri kullanan HIV hastalarında birlikte rosuvastatin kullanılması tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Antİasidler: Rosuvastatinîn, alüminyum ve magnezyum hidroksit içeren bir antasid süspansiyon ile aynı anda kullanılması, rosuvastatinîn plazma konsantrasyonunu yaklaşık %50 azaltmıştır. Ancak, antasid rosuvastatin verilmesinden 2 saat sonra verildiğinde bu etki azalmaktadır. Bu etkileşimin klinik etkisine ilişkin çalışma yoktur.

Eritromisin; Rosuvastatin ve eritromisinin birlikte kullanılması, rosuvastatinîn EAA(O-t) değerinde %20, Cmax değerinde ise %30 azalmaya neden olmuştur. Bu etkileşim, erİtromisİn’in barsak motilİtesini arttırmasına bağlı olabilir.

Oral kontraseptifler ! Hormon Replasman Tedavisi (HRT): Rosuvastatin ve oral kontraseptîflerin birlikte kullanılması, etİnil östradiol ve norgestrelin eğri altında kalan alanında, sırasıyla %26 ve %34 oranında yükselmeye neden olmuştur. Oral kontraseptİf dozları belirlenirken, bu durum dikkate alınmalıdır. Rosuvastatin ve hormon replasman tedavisinin birlikte uygulandığı hastalara ilişkin farmakokinetik veri yoktur bu nedenle benzer bir etki dışlanamaz. Ancak bu kombinasyon, klinik çalışmalarda, kadınlarda yaygın olarak kullanılmış ve iyi tolere edilmiştir.

Diğer İlaçlar: Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere göre dİgoksİn ile klinik etki İle bağlantılı bîr etkileşim beklenmez.

Sitokrom P450 enzimleri: İn vitro ve in vivo çalışmaların sonuçları, rosuvastatinîn sitokrom P450 izoenzimleri üzerine İnhîbitör ya da indükleyîcİ bir etkisinin olmadığını göstermektedir. Ayrıca, rosuvastatin, bu İzoenzİmler İçin zayıf bir substrattır. Rosuvastatinin, flukonazol (CYP2C9 ve CYP3A4 inhibitörü) ya da ketokonazol (CYP2A6 ve CYP3A4 inhibitörü) İle klinik açıdan bir etkileşimi gözlenmemiştir. Rosuvastatin ve itrakonazol (CYP3A4 İnhibitörü) birlikte kullanıldığında, rosuvastatinin EAA değeri %28 artmıştır. Bu küçük artış klinik açıdan anlamlı değildir. Bu nedenle, sitokrom P450 enzimleri İle metabolizmaya bağlı İlaç etkileşimi beklenmez.

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pedİyatrİk popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6. Gebelik ve la ktasyon

Gebelik kategorisi X’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

LODİTEN rosuvastatİn içerir. Kolesterol ve kolesterol biyosentezine ait diğer maddeler fetüs gelişimi için gerekli olduğundan, HMG-KoA redüktaz enziminin inhîbİsyonuna bağlı ortaya çıkabilecek riskler, LODİTEN tedavisinin gebelik döneminde sağlayacağı yararın önüne geçer. Hayvan çalışmalarında, üreme toksisitesine yönelik bilgiler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlİIik verileri). LODİTEN kullanan, gebe kalma potansiyeli olan kadınlar, uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Eğer hasta bu ilacı kullandığı sırada gebe kalırsa tedavi acilen sonlandırılmalıdır.

LODİTEN, gebelik döneminde kon trend ikedir.

Amlodîpİnİn insanlarda laktasyon dönemindeki emniyeti saptanmamıştır.

Rosuvastatİn, sıçanların sütüne geçmektedir. İnsanlarda anne sütüne geçip geçmediği konusunda bilgi yoktur (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar).

LODİTEN laktasyon döneminde kontrendikedir.

Bazı dihidropiridin bileşikleri hayvanlarda teratojenİk bulunmuş olsa bile sıçan ve tavşan verileri amlodipin İçin teratojenİk etkiyi kanıtla mam ıştır. Amlodİpin, hayvan üreme deneylerinde, insanlara tavsiye edilen maksimum dozun 50 misli doz seviyesinde sıçanlarda doğumu geciktirme ve doğum travayını uzatma dışında toksisite göstermemiştir.

Rosuvastatinin hayvan çalışmalarında, üreme toksisitesine yönelik bilgiler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7, Araç vc makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. i̇stenmeyen etkileramlodipin iyi tolere edilir. hipertansiyonlu veya anjinalı hastalarda yapılan plasebo kontrollü klinik araştırmalarda görülen yan etkilerin sistem organ sınıfı ve sıklık gruplandırması (çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 i̇la <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) açısından aşağıda listelenmiştir:

Yaygın olmayan: Purpura, trombositopeni, lökopeni

Çok seyrek: Alerjik reaksiyon

Yaygın olmayan: Jİnekomasti

Yaygın olmayan: Hiperglisemİ

Yaygın: Uyku basması

Yaygın olmayan: İmpotans, duygu durum dalgalanmaları, uykusuzluk

Yaygın: Baş dönmesi, sersemlik, baş ağrısı, yüzde kızarma, uyku basması

Yaygın olmayan: Tat almada bozulma, terlemede artış, hipertoni, hipoestezi/pa­restezi, periferik nöropatİ, senkop, tremor

Yaygın olmayan: Görme bozukluğu, görmede bulanıklık

Yaygın olmayan: Kulak çınlaması

Yaygın: Ödem, çarpıntı (palpİtasyon)

Yaygın olmayan: Hipotansiyon

Çok seyrek: Mİyokard İnfarktüsü, aritmi, ventriküler taşİkardi, atriyal fibrilasyon

Yaygın: Yüzde kızarma

Yaygın olmayan: Hipotansiyon, vaskülit

Yaygın olmayan: Öksürük, dispne, rinit

Yaygın: Karın ağrısı, bulantı

Yaygın olmayan: Bağırsak hareketlerinde değişiklik, ağız kuruluğu, dispepsi (gastrit dahil), diş eti hİperplazİsi, pankreatit, kusma

Çok seyrek: Hepatİt, sarılık ve karaciğer enzim yükselmeleri (çoğunlukla kolestazis İle uyumlu)

Yaygın olmayan: Alopesi, purpura, terlemede artış, kaşıntı (prurit), deride renk değişikliği, ürtİker

Seyrek: Anjiyoödem, erİtema multİforma, pruritusu da içeren alerjik reaksiyonlar

Yaygın olmayan: Artralji, kas krampları, miyalji, sırt ağrısı

Yaygın olmayan: İdrar çıkma sıklığında artma, miksiyon bozukluğu, noktüri

Yaygın: Yorgunluk, ödem

Yaygın olmayan: Asteni, kırıklık hali, ağrı

Yaygın olmayan: Kilo artışı/azalması

Bu klinik çalışmalarda amlodipine bağlı klinik olarak anlamlı laboratuvar testlerinde anomali patemî gözlenmemiştir,

Amlodipİn kullanımı sırasında hospİtalizasyon gerektirecek şiddette bazı vakalar rapor edilmiştir. Çoğu kez nedensel ilişki belli değildir.

6–17 yaş arası:

Amlodipİn çocuklarda iyi tolere edilir. Advers olaylar, erişkinlerde görülene benzerdir. 268 çocukta yapılan bir çalışmada, en sık bildirilen advers olaylar aşağıda listelen m İştir,

Sinir sistemi bozuklukları: baş ağrısı, baş dönmesi

Vasküler bozukluklar: vazodilatasyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediasten bozuklukları: epistaksİs

Gastrointcstinal bozukluklar: karın ağrısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları: as­teni

Advers olayların çoğu hafif veya orta şiddettedir. Ağır advers olaylar (baskın olarak baş ağrısı), amlodipİn 2.5 mg kullananların %7.2’sinde, amlodipin 5 mg kullananların %4.5’İnde, plasebo kullananların %4,6’sında görülmüştür. En sık rastlanan çalışmadan ayrılma sebebi, kontrol altına alınamayan hipertansiyondur. Laboratuar anomalilerine bağlı olarak çalışmadan ayrılma olgusu olmamıştır. Kalp hızında önemli bir değişiklik görülmemiştir.

İstenmeyen etkiler genellikle hafif ve geçicidir. Kontrollü klinik çalışmalarda, rosuvastatin ile tedavi edilen hastaların % 4’ten daha az bir kısmı istenmeyen etkiler nedeni ile çalışmadan çıkarılmıştır.

İstenmeyen etkilerin görülme sıklığı aşağıdaki gibi derecelendiril­miştir; _

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Seyrek: Anjiyoödem dahil hipersensitivite reaksiyonları

Yaygın: Diyabet1

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik

Yaygın: Kabızlık, bulantı, karın ağrısı

Seyrek: Pankreatit

Yaygın olmayan: Pruritus, döküntü, ürtiker

Yaygın: Miyaljİ

Seyrek: Miyopati (miyozit dahil) ve rabdomiyoliz

Yaygın: Asteni

1 JÜPİTER çalışmasında (bildirilen genel sıklık rosuvastatinde %2.8, plaseboda %2.3’tür) çoğunlukla açlık glukozu düzeyi 100–125 mg/dl arasında olan hastalarda gözlenmiştir.

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibîtörlerinde olduğu gibi, dozun arttırılması ile yan etki sıklığı artar.

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, genellikle tübüler kaynaklı ve daldırma testi ile belirlenen proteinüri gözlenmiştir. Rosuvastatin 10 mg ve 20 mg ile tedaviden bir süre sonra idrar protein düzeyinde sıfır veya eser miktardan ++ veya daha yüksek seviyelere geçiş < %1, 40 mg ile yaklaşık %3 olmuştur, 20 mg doz ile sıfır veya eser miktardan + düzeye geçişte küçük bir artış gözlenmiştir. Vakaların çoğunda, tedaviye devam edildiğinde, proteinüri kendiliğinden azalır veya kaybolur, akut ya da ilerleyen renal hastalık İşareti değildir.

Rosuvastatİn İle tedavi edilen hastalarda hematürİ gözlenmiştir ve klinik çalışma verileri hematüri oluşumunun düşük olduğunu göstermektedir.

Rosuvastatİn ile tedavi edilen hastalarda, tüm dozlarla ve özellikle 20 mg’ın üzerindeki dozlarda mİyalji, miyopati ve nadiren, akut böbrek yetmezliği ile veya değil, rabdomiyoliz gibi iskelet kası üzerine etkiler bildirilmiştir.

Rosuvastatİn kullanan hastalarda doza bağlı olarak CK düzeylerinde artış gözlenmiştir; bu durum vakaların çoğunda hafif, semptomsuz ve geçici olmuştur. Eğer CK düzeyleri yükselirse (> 5× ULN), tedavi kesilmelidir (Bkz, Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Diğer HMG-KoA redüktaz İnhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin kullanan hastaların az bir kısmında doza bağlı olarak transaminaz düzeylerinde artış gözlenmiştir. Bu durum, vakaların çoğunda, hafif, semptomsuz ve geçici olmuştur.

Rosuvastatin İle tedavi edilen hastalarda HbAlc düzeylerinde de artışlar gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamİk özellikler).

Yukarıdaki advers etkilere ilaveten rosuvastatin ile edinilen pazarlama sonrası deneyimlerde aşağıdaki advers etkiler görülmüştür:

Çok seyrek: PolİnÖropati, hafıza kaybı

Bilinmiyor: Öksürük, dispne

Bilinmiyor: Diyare

Çok seyrek: Sarılık, hepatİt

Seyrek: Hepatik transaminazlarda artış

Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu

Çok seyrek: Artralji

Çok seyrek: Hematüri

Bilinmiyor: Ödem

Bazı statinler ile aşağıdaki yan etkiler raporlanmıştır:

Rabdomİyoüzin, ciddi böbrek olaylarının ve ciddi hepatik olaylann (özellikle hepatik transaminazlarda artış) görülme sıklığı 40 mg’lık dozda daha fazladır.

Çocuklarda ve ergenlerde yapılan 52 haftalık bir klinik çalışmada, egzersiz veya artan fiziksel

aktivİteyi takiben izlenen >10 x ULN CK yükselişi ve kas semptomları, yetişkinlere kıyasla daha sık gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri). Diğer açılardan, rosuvastatinin güvenlik profili çocuklar veya ergen hastalarda ve yetişkinlerde benzerdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye FarmakovİjİIans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (; e-posta: ; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Amlodipin

Mevcut veriler, yüksek miktarlardaki doz aşımının aşın peri ferik vazodilatasyona ve muhtemel refleks taşikardîye yol açabileceğini düşündürmektedir. Belirgin ve muhtemelen uzun süreli sistemİk hipotansiyon İle başlayıp, ölümle sonuçlanan şoka uzanan birkaç vaka da rapor edilmiştir.

Sağlıklı gönüllülere, oral 10 mg amlodipin aliminin hemen ardından veya 2 saat sonrasına kadar aktif kömür verildiğinde, amlodipin emiliminde anlamlı bir azalma meydana gelmiştir.

Bazı durumlarda mide yıkanması yararlı olabilir. Amlodipin doz aşımına bağlı klinik olarak anlamlı hipotansiyonda kalp ve solunum fonksiyonlarının sık izlenmesi, ekstrem İtelerin yükseğe kaldırılması, dolaşımdaki sıvı hacmi ve atılan idrar hacminin kontrolü dahil olmak üzere aktif kardiyovasküler destek sağlanması gerekir. Vasküler tonus ve kan basıncını düzeltmek için, kullanımına ait bir kontrendikasyon bulunmaması şartıyla bir vazokonstriktör yararlı olabilir, tntravenöz kalsiyum glukonat, kalsiyum kanal blokajı etkilerini gidermede faydalı olabilir. Amlodipin yüksek oranda proteine bağlı olduğu İçin diyaliz muhtemelen yararlı olmayacaktır.

Rosuvastatin

Doz aşımının spesifik bir tedavisi yoktur. Doz aşımı durumunda semptomatik tedavi uygulanmalı, gerekli destekleyici önlemler alınmalıdır.

Karaciğer fonksiyon testleri ve CK düzeyleri izlenmelidir. Hemodiyaliz etkili değildir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler :

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötİk grup: HMG-KoA redüktaz İnhibitörleri, diğer ilaçlar ile kombinasyonları

ATC Kodu:C10BX

Amlodîpin

Amlodipin, dihİdropîridin grubu bir kalsiyum iyon akışı inhibitörüdür (yavaş kanal blokörü veya kalsiyum iyon antagonisti) ve kalp ve damar düz kaslarında kalsiyum iyonunun hücre membranından geçerek hücre içine girişini İnhibe eder.

Amlodipinin antihipertansif etki mekanizması vasküler düz kaslar üzerindeki direkt gevşetİcİ etkiye bağlıdır. Amlodipinin anjina pektoris’i giderici etkisinin kesin mekanizması tam olarak belirlenmemiştir ama amlodipin total iskemik yükü aşağıdaki iki etki yolu ile azaltmaktadır:

1. Amlodipin periferik arteriyolleri dilate ederek kalbin karşı karşıya olduğu total periferik rezistansı (afterload) azaltır. Kalp atım hızı stabil kaldığından, kalbin yükünün hafifletilmesi, miyokard enerji tüketimini ve oksijen gereksinimini azaltır.

2. Amlodipinin etki mekanizması muhtemelen, hem normal hem de iskemik bölgelerdeki ana koroner arterlerin ve koroner arteriyollerİn dilate olmasıyla da alakalıdır. Bu dilatasyon koroner arter spazmı olan hastalarda (Prinzmetal veya varyant anjina) mİyokarda oksijen ulaşımını arttırmaktadır.

Hipertansiyonlu hastalarda günde tek doz, hem yatar vaziyette hem de ayakta ölçülen kan basıncında 24 saatlik süre boyunca klinik olarak anlamlı azalmalar meydana getirir. Etkisinin yavaş başlaması nedeniyle, amlodipin kullanımında akut hipotansiyon görülmez.

Anjİnalı hastalarda amlodipinin günde tek doz uygulanması, toplam egzersiz zamanını, anjina başlangıcı İçin geçen süreyi, 1 mm ST segmenti çökmesi görülmesine kadar geçen süreyi uzatır ve hem anjina atak sıklığını hem de nitrogliserin tablet tüketimini azaltır.

Amlodipin ile metabolik advers etkiler veya plazma lipidlerinde değişiklik meydana gelmemiştir ve astımlı, diyabetli, gutlu hastalarda kullanıma uygundur.

Koroner Arter Hastalığı (KAH) olan hastalarda kullanım

Amlodipinin, kardiyovasküler morbidite ve mortalite ile koroner ateroskleroz ve karotid aterosklerozu üzerine etkileri, amlodipin vasküler etkilerinin değerlendirildiği prospektif randomİze bir çalışmada (PREVENT) araştırılmıştır. Bu çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada, anjİyografı İle tanımlanmış koroner arter hastalığı olan 825 hasta üç yıl boyunca izlenmiştir. Çalışma popülasyonunda, daha önce miyokard infarktüsü (MI) geçiren hastaların oranı % 45, başlangıçta perkütan transluminal koroner anjiyoplastisİ (PTCA) olan hastaların oranı % 42 ve anjina öyküsü olan hastaların oranı %69'dur. KAH’m ciddiyeti, 1 damar hastalığı (hastaların %45’i) ila 3+ damar hastalığı (%21) arasında dağılmaktadır. Kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalar (diyastolik kan basıncı (DBP) > 95mmHg) çalışmadan dışlanmıştır. Koroner arter lezyonlarının İlerleyiş hızı üzerine bir etki ortaya konmamışsa da, amlodipİn, karotİs İntima ve medİa tabakalarının kalınlaşmasını durdurmuştur. Amlodİpin tedavisi uygulanan hastalarda, kardiyovasküler ölüm, MI, inme, PTCA, koroner arter baypas greftleme (CABG), kararsız anjina sebebiyle hospitalizasyon ve konjestif kalp yetersizliğinin (KKY) kötüleşmesi gibi kombine sonlanım noktalarında anlamlı bir azalma (-%31) gözlenmiştir. Amlodipİn ile tedavi edilen hastalarda revaskülarizasyon girişimlerinde (PTCA ve CABG) anlamlı bir azalma (-%42) görülmüştür. Plasebo grubuna kıyasla, amlodipin hastalarında kararsız anjina için hospitalizasyon daha az görülmüştür (- %33).

Amlodipinin koroner arter hastalığı (KAH) olan hastalarda klinik olayları önlemedeki etkinliği, 1997 hastanın dahil edildiği bağımsız, çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendiril­miştir: Tromboz Olgularının Sınırlandırılmasında Amlodipin ile Enalaprilİn Karşılaştırılması (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis, CAMELOT)2. Statİnler, beta blokerler, diüretikler ve aspirin İle standart bakımın yanı sıra, bu hastaların 655’i plasebo ve 663’ü amlodipin 5–10 mg ile 2 yıl boyunca tedavi edilmiştir. Başlıca etkinlik sonuçlan Tablo I’de gösterilmektedir. Sonuçlar, KAH hastalannda amlodipin tedavisinin anjİnaya bağlı hospitalizasyonu ve revaskülarizasyon girişimini azalttığını göstermiştir.

Tablo 1. CAMELOT’ta Önemli Klinik Sonuçların Sıklığı CAMELOT

* 1) CAMELOT’ta kardİyovasküler ölüm, fatal olmayan MI, reversibl kardiyak arrest, koroner revaskülarizasyon, anjİna pektoris sebebiyle hospİtalizasyon, konjestif kalp yetersizliği sebebiyle hospitalizasyon, fatal veya fatal olmayan inme veya geçici iskemik atak (GİA), daha önce periferik vasküler hastalık (PVH) tanısı almamış ve PVH tedavisi için girişim uygulanmak üzere hastaneye yatmamış olan bir denekte herhangi bir PVH tanısı olarak tanımlandı.

2) Bileşik KV sonlanım noktası, CAMELOT çalışmasında prİmer etkinlik sonlanım noktası idi.

Kalp Krizini Önleme Tedavisi Çalışması (ALLHAT)

Kalp Krizini Önlemek Üzere Antihİpertansİf ve Lipid Düşürücü Tedavi Çalışması (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT), hafif ve orta hipertansiyonun başlangıç tedavisinde yeni ilaçlar olan amlodİpin (kalsiyum kanal blokörü) (2.5–10 mg/gün) ve lİsİnoprili (anjİyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibİtörü) (10–40 mg/gün) bir tİazİd dİüretiği olan klortalidon (12.5–25 mg/gün) ile karşılaştırmak için yapılmış randomize, çift kör bir morbİdite-mortalite çalışmasıdır.

55 yaş veya üzerindeki toplam 33 357 hİpertansİf hasta randomize edildi ve ortalama 4.9 yıl boyunca takip edildi. Hastalarda aşağıdakilerden en az bir İlave KAH risk faktörü vardı: >6 ay Öncesinde miyokard infarktüsü veya inme ya da belgelenmiş başka bir kardİyovasküler hastalık (toplam %51.5), tip 2 diyabet (%36.1), HDL-C <35 mg/dL (%11.6), elektrokardİyogram veya ekokardiyografi İle tanı konmuş sol ventrikül hipertrofisİ (%20.9), sigara içme (%21.9).

Primer sonlanım noktası, fatal KAH ve fatal olmayan miyokard infarktüsü bileşimi idi. Primer sonlanım noktasında, amlodİpİne dayalı tedavi ile klortalidona dayalı terapi arasında anlamlı bir fark yoktu: RR 0.98 %95 GA [0.90–1,07] p=0.65. Ayrıca, herhangi bir sebebe bağlı mortalîte de amlodipine dayalı tedavi ile klortalidona dayalı tedavi arasında anlamlı bir fark yoktu: RR 0.96 %95 GA [0.89–1.02] p=0,20.

Kardİyovasküler Olayların Önlenmesi (ASCOT)

40–79 yaş arası 19.257 hipertansif hastanın, antİhipertansif tedavi olarak beta bloker (gerekirse ek olarak dİüretik) tedavi koluna karşı amlodipİn (gerekirse ek olarak perindopril) içeren tedavi kolunun kardİyovasküler olaylar üzerine etkisinin değerlendirildiği Anglo-tskandinav Outcomes Trial Lİpid Lovvering Arm, ASCOT-BPLA), daha önce miyokard infarktüsü geçirmemiş ve kardİyovasküler risk faktörlerinden (erkek cinsiyet, >55 yaş, sigara kullanımı, diyabet, birinci derece akrabada KKH öyküsü, TK:HDL oranı >6, periferik vasküler hastalık, sol ventrikül hipertrofisİ, geçirilmiş serebrovasküler olay, spesifik EKG anomalisi, proteİnüri/al­buminüri) en az üçünün mevcut olduğu hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Bu çift kör çalışmada, hastaların hedef kan basıncı değerleri; diyabetİk olmayan hastalarda <140/90 mmHg, diyabetik hastalarda <130/80 mmHg idi. Yapılan ara analizde amlodipİn İçeren tedavi kolunda kardiyovasküler mortalite oranı diğer tedavi kolundan anlamlı düzeyde daha az olduğu İçin, ASCOT-BPLA Çalışması 5.5 yılda sonlandırılmıştır. Amlodipİn içeren tedavi kolunda, kan basıncı değerleri çalışma boyunca diğer tedavi koluna göre daha düşük olmuştur.

Amlodipİn içeren tedavi kolunda aşağıdaki kardiyovasküler olaylarda anlamlı risk azalması sağlanmıştır:

Kalp Yetersizliği olan hastalarda kullanım

NYHA (New York Heart Association-New York Kalp Cemiyeti) Sınıf II – IV kalp yetersizliği hastalarında yapılan hemodinamik ve egzersize dayalı kontrollü klinik çalışmalar amlodipinİn; egzersiz toleransı, sol ventrİkül ejeksiyon fraksiyonu ölçümleri ve klinik semptomatoloji ile belirlenebilen bir klinik bozulmaya yol açmadığını göstermiştir.

Digoksin, diüretikler ve anjİyotensin dönüştürücü enzim (ACE) İnhİbİtörleri alan NYHA Sınıf III – IV kalp yetersizliği olan hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada (PRAISE), amlodİpinin kalp yetersizliği olan hastalarda mortalite veya kombine mortalite ve morbidite riskinde bir artışa yol açmadığı gösterilmiştir.

Non-iskemik etyolojiye bağlı NYHA III ve IV kalp yetersizliği olan ve stabil dozlarda ACE İnhİbİtörleri, dijital ve diüretikler kullanan hastalarda yapılan uzun süreli, plasebo kontrollü bir izleme çalışmasında (PRAISE – 2), amlodipİn total veya kardiyovasküler mortalite üzerine etki yapmamıştır. Aynı popülasyonda, amlodipİn kullanımıyla beraber pulmoner ödem raporlarında artış olmuştur, ancak plaseboyla kıyaslandığında kalp yetersizliğinin ağırlaşma insidansında anlamlı bîr fark olmamıştır.

Pediyatrik hastalarda kullanım (6–17 yaşlar arası)

Amlodİpînİn 6–17 yaşlar arasındaki hipertansif pediyatrik hastalardaki etkinliği, 268 hipertansiyon hastasında yürütülen 8 haftalık bir çift kör, plasebo kontrollü randomize geri çekme çalışmasında gösterilmiştir. Tüm hastalar 2.5 mg veya 5 mg tedavi koluna randomize edilmiş ve 4 hafta boyunca izlenmiş, daha sonra 4 hafta daha 2.5 mg veya 5 mg amlodipİn ya da plaseboya devam etmek üzere randomize edilmiştir. Başlangıç değerleri ile karşılaştırıl­dığında, günde tek doz 5 mg amlodipİn tedavisinin sistolik ve diastolik kan basıncında istatistiksel olarak anlamlı azalma ile sonuçlandığı görülmüştür. Oturur pozisyondaki sistolik kan basıncındaki plaseboya ayarlanmış ortalama azalmanın 5 mg amlodipİn dozu ile 5.0 mmHg ve 2.5 mg amlodipİn dozu ile 3.3 mmHg olduğu hesaplanmıştır. Yapılan alt grup analizleri, 6–13 yaşlar arasındaki daha genç pediyatrik hastalarda elde edilen etkinlik sonuçlarının 14–17 yaşlar arasındaki daha büyük pediyatrik hastalardaki ile karşılaştırılabilir olduğunu göstermiştir.

Rosuvastatin

Etki mekanizması:

Rosuvastatin, 3-hidroksİ-3-metİlglutaril koenzim A’nın kolesterol prekürsörü olan mevalonata dönüşmesini sağlayan hız-kısıtlayıcı enzim olan HMG-KoA redüktazm, selektif ve kompetetif bir İnhİbİtörüdür. Rosuvastatİnİn temel olarak etki gösterdiği yer, kolesterolün düşürülmesinde hedef organ olan karaciğerdir.

Rosuvastatin, LDL’nİn karaciğere girişi ve katabolizmasını artırmak suretiyle hücre yüzeyindeki hepatik LDL reseptörlerinin sayısını artırır ve VLDL’nin hepatİk sentezini inhİbe ederek VLDL ve LDL partiküllerinin sayısını azaltır.

Farmakodinami k etkiler:

Rosuvastatin, yükselmiş LDL-kolesterol, total kolesterol ve trİgliseritleri düşürür, HDL kolesterolü yükseltir. Rosuvastatin aynca, ApoB, nonHDL-K, VLDL-K, VLDL ve TG’leri düşürür, ApoA-I’u yükseltir (Bkz. Tablo 3).

Rosuvastatin, LDL-K/HDL-K, total kolesterol/HDL-K, nonHDL-K/HDL-K, ve ApoB/ApoA-I oranlarım da düşürür.

Tablo 3: Primer hiperkolesterolemİ (tip Ha ve Ilb) hastalarının doz-yanıt verileri (başlangıç

değerlerinden ortalama % değişiklik)

Rosuvastatin ile tedaviye başlandıktan sonra bir hafta içinde terapötik yanıt alınmaya başlanır, genellikle 2 hafta içinde maksimum terapötik yanıtın %90’ına ulaşılır. Tam etki genellikle 4 haftada görülür ve devam eder.

Klinik etkinlik:

Rosuvastatin, ırk, cinsiyet veya yaşlarına bakılmaksızın hipertrigliserîde­mili veya hipertriglise­ridemisi olmayan hiperkolestero­lemilİ yetişkin hasta gruplarında ve diyabet hastalan veya ailesel hiperkolestero­lemilİ hastalar gibi özel hasta gruplarında etkilidir.

Faz in çalışmalarından elde edilen havuzlanmış veriler, Rosuvastatinin tip ila ve tip Ilb hiperkolesterolemİ (ortalama taban LDL-K yaklaşık 185.6 mg/dL (4.8 mmol/L) hastalannın büyük bir kısmında, European Atherosclerosis Socİety-Avrupa Ateroskleroz Demeği -(EAS;1998) kılavuzu tedavi hedeflerine ulaşmada etkili olduğunu göstermiştir; 10 mg rosuvastatin ile tedavi edilen hastalann % 80’inde EAS’nin hedeflediği LDL-K düzeylerine (<116 mg/dL) (< 3 mmol/L) ulaşılmıştır.

Zorunlu tİtrasyon yapılan açık bir çalışmada, homozİgot ailesel hiperkolestero­lemilİ 42 hastanın, 20–40 mg rosuvastatİne verdiği yanıtlar değerlendiril­miştir. Toplam hasta grubunda, LDL-K, ortalama % 22 oranında düşmüştür.

Sınırlı sayıda hasta üzerinde yapılan klinik araştırmalarda, rosuvastatinin fenofibrat ile birlikte kullanıldığında trigliseritlerin düşürülmesinde, niasin ile birlikte kullanıldığında ise HDLK’nin yükseltilmesinde adİtİf etkisinin olduğu gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 özel kullanım uyanları ve önlemleri).

METEOR adı verilen çok merkezli, çift-kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, ortalama LDK-K değeri 154.5 mg/dL (4.0 mmol/L) olan subklinik aterosklerozlu (Karotis intima medİa 28

kalınlığına (KIMK) göre belirlenen) ve koroner arter hastalığında düşük riske sahip (10 yıllık Framİngham riski < % 10), yaşları 45–70 arasında olan 984 hasta, günde tek doz 40 mg rosuvastatin veya piasebo İle 2 yıl boyunca tedavi edilmek üzere randomize edilmişlerdir. Rosuvastatin KIMK artışını plaseboya kıyasla anlamlı ölçüde yavaşlatmaktadır. Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalar ve piasebo verilen hastalar arasında, 12 karotid arter bölgesine ait maksimum KIMK değerindeki değişiklik oranındaki fark –0.0145 mm/yıl’dır (% 95 güven aralığı –0.0196, –0.0093; p< 0.0001). Piasebo ile görülen +0.0313 mm/yıl’lık ( % 1.12/yıl (p<0.0001) ilerlemeye kıyasla rosuvastatin île başlangıca göre kaydedilen değişim – 0.0014 mm/yıl’dır (% –0.12/yıl (anlamlı olmayan). KIMK düşüşü ve kardîyovasküler olaylar riskinde azalma arasında direkt bir korelasyon olduğu henüz gösterilmemiştir. METEOR çalışmasında çalışılan popülasyon düşük koroner kalp hastalığı riskine sahiptir ve 40 mg rosuvastatinin hedef popülasyonunu temsil etmemektedir. 40 mg’lık doz sadece yüksek kardiyovasküler risk taşıyan ciddi hİperkolestero­lemİli hastalarda reçete edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Primer Korunmada Statinlerİn Kullanımının Doğrulanması: Rosuvastatİni Değerlendiren Bİr Girişim Çalışmasında (JÜPİTER), rosuvastatinin majör aterosklerotik kardiyovasküler hastalık olaylarının ortaya çıkması üzerindeki etkisi 17,802 erkekte (>50 yaş) ve kadında (>60 yaş) değerlendiril­miştir.

Çalışmanın katılımcıları günde bir kez piasebo (n-8901) veya 20 mg rosuvastatin (n 890I) gruplarına rastgele ayrılmış ve ortalama 2 yıllık bir süre boyunca takip edilmiştir.

Rosuvastatin grubunda, piasebo grubuna kıyasla LDL-kolesterol konsantrasyonu %45 (p<0.001) azalmıştır.

JUPITER’de araştırıcılar tarafından bildirilen diyabet sıklığında istatistiksel olarak anlamlı bir artış meydana gelmiştir; rosuvastatin grubundaki hastaların %2.8’i ve piasebo grubundaki hastaların %2.3’ü (HR: 1.27, %95 CI: 1.05–1.53, p=0.015).

JÜPİTER çalışmasında, başlangıca göre ortalama HbAlc açısından tedavi grupları arasındaki fark (plaseboya rosuvastatin) yaklaşık %0.1 ’dir.

Başlangıçtaki Framİngham risk skoru >%20 olan yüksek riskli kişilerden oluşan (1558) bir alt grubun post-hoc analizinde, rosuvastatin tedavisiyle plaseboya kıyasla kardiyovasküler ölüm, inme ve miyokard İnfarktüsün bileşik sonlanım noktasında anlamlı bir azalma gözlenmiştir (p=0.028). Olay oranındaki mutlak risk azalması 1000 hasta yılı başına 8.8’dir. Bu yüksek risk grubunda toplam mortalite değişmemiştir (p=0.193). Başlangıçtaki SKOR riski >%5 olan (65 yaş üzeri hastaların dahil edilmesini sağlayacak şekilde ekstrapolasyon uygulanmıştır) yüksek riskli hastalardan oluşan bir alt grubun (toplam 9302 kişi) post-hoc analizinde, rosuvastatİn tedavisinde plaseboya kıyasla kardİyovasküler ölüm, inme ve miyokard infarktüsün bileşik sonlanım noktasında anlamlı bir azalma gözlenmiştir (p=0.0003). Olay oranındaki mutlak risk azalması 1000 hasta yılı başına 5.1’dir, Bu yüksek risk grubunda toplam mortalite değişmemiştir (p=0.076).

JÜPİTER çalışmasında, rosuvastatİn kullanan hastaların %6.6’sı, plasebo kullanan hastaların ise %6.2’si advers olay nedeniyle çalışma ilacını bırakmıştır. Tedavinin kesilmesine neden olan en yaygın advers olaylar şunlardır: miyalji (%0.3 rosuvastatİn, %0.2 plasebo), karın ağrısı (%0.03 rosuvas­tatİn, %0.02 plasebo) ve döküntü (%0.02 rosuvas­tatİn, %0.03 plasebo).

Plaseboya eşit veya plasebodan yüksek oranda görülen en yaygın advers olaylar şunlardır: idrar yolu enfeksiyonu (%8.7 rosuvastatİn, %8.6 plasebo), nazofarenjit (%7.6 rosuvastatİn, 7.2 plasebo), sırt ağrısı (%7.6 rosuvastatİn, %6.9 plasebo) ve miyaljidir (%7.6 rosuvastatİn, %6.6 plasebo).

5.2 Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Amlodİpin

Terapötik dozların oral uygulanmasından sonra, amlodİpin İyi absorbe olur ve doz sonrası 6–12 saatler arasında doruk kan seviyeleri oluşturur. Mutlak bİyoyararlanım % 64 – 80 arasında hesaplanmıştır.

Gıda İle alınması, amlodİpin emilimini etkilemez.

Rosuvastatİn

Oral uygulamadan yaklaşık 5 saat sonra doruk plazma konsantrasyonuna ulaşılır. Mutlak biyoyararl anımı yaklaşık %20 dİr.

Dağılım : .

Amlodipin

Dağılım hacmi takriben 21 1/kg'dır,

İn vitro çalışmalar dolaşımdaki amlodipinin yaklaşık % 97.5’inin plazma proteinlerine bağlı olduğunu göstermiştir. ...... : / .

Rosuvastatin

Rosuvastatin, kolesterol sentezi ve LDL-K klerensinin temel olarak yer aldığı karaciğere büyük oranda geçer. Rosuvastatinin dağılım hacmi yaklaşık 134 L’dir. Rosuvastatin, temel olarak albümin olmak üzere plazma proteinlerine % 90 oranında bağlanır.

Biyotrans formasyon:

Amlodipin

Kararlı durum (steady state) plazma seviyelerine birbirini takip eden dozlarla 7–8 gün sonra erişilir. Amlodipin karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize olarak inaktif metabolitlere dönüşür ki ana ilacın %10'u ile metabolitlerinin %60'ı idrarla atılır.

Rosuvastatin

Rosuvastatinin metabolizması sınırlıdır (yaklaşık % 10). İnsan hepatositleri kullanılarak yapılan in vitro metabolizma çalışmaları, rosuvastatinin, sîtokrom P450’ye bağlı metabolizma için zayıf bir substrat olduğunu göstermektedir. Temel olarak yer alan izoenzim CYP2C9 olup, 2C19, 3A4 ve 2D6’nın daha az yeri vardır. Belirlenen temel metabolitler, N-desmetil ve lakton metabolitleridir. N-desmetİl metaboliti, rosuvastatinden % 50 oranında daha az aktif İken lakton formu klinik olarak inaktiftir. HMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitenin % 90’ından fazlası rosuvastatin tarafından gerçekleştirilir.

Eliminasyon:

Amlodipin

Terminal plazma eliminasyon yan ömrü yaklaşık 35 – 50 saattir ve günde tek doz kullanım tavsiyesi ile tutarlıdır.

Rosuvastatin '

Rosuvastatinin yaklaşık %90’ı değişmemiş ilaç olarak feçes ile (absorbe edilmiş ve edilmemiş maddeden oluşur), geri kalanı İdrar İle atılır. Yaklaşık %5’İ İdrarla değişmemiş olarak atılır.

Plazma elimînasyon yan ömrü yaklaşık 19 saattir, Elİminasyon yan ömrü» yüksek dozlar ile artmaz. Ortalama geometrik plazma klerensi yaklaşık 50 litre/saattir (varyasyon katsayısı %21.7). Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatinİn karaciğer tarafından alımı membran taşıyıcısı OATP-C ile olur. Bu taşıyıcı, rosuvastatinİn karaciğerden eliminasyonunda önemli bir yer tutar.

Doğru sallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Amlodİpİn

Veri mevcut değildir.

Rosuvastatin

Rosuvastatinİn sistemİk yararlananı doz ile orantılı olarak artar. Günlük multİpl dozlardan sonra farmakokinetîk parametrelerde değişiklik yoktur.

Yas ve cinsiyet:

Amlodİpİn

Amlodipinin doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşma zamanı yaşlılarda ve gençlerde benzerdir. Yaşlılarda amlodİpin klerensi; eğri altı alanı (EAA) ve elİminasyon yanlanma ömründe artmayla sonuçlanacak şekilde azalma eğilimi gösterir. Konjestİf kalp yetersizliği olan hastalarda eğri altı alanı (EAA) ve elimînasyon yarılanma ömründeki artış, çalışılan hasta yaş grubu için beklenildiği gibi olmuştur.

Bir klinik kronik kullanım çalışmasında, 12 ay İle <17 yaş arasındaki 73 hipertansİf pediyatrik hastada ortalama günde 0.17 mg/kg dozda amlodİpin kullanılmıştır. Medyan vücut ağırlığı 45 kg olan deneklerde klerens, erkeklerde 23.7 1/saat ve kadınlarda 17.6 1/saat bulunmuştur. Bu dağılım, 70 kg’lık bir erişkinde 24.8 1/saat olarak yayınlanan hesaplamalara benzerdir. 45 kg’hk bir hastada tahmini ortalama dağılım hacmi 1130 L (25.11 l/kg)’dır. 24 saatlik doz aralığı boyunca, kan basıncı etkisinin korunduğu pikler arasındaki fark ve varyasyon etkisinde ani düşüş İle görülmüştür. Erişkin fa rmako kin etiği İle karşılaştırıl­dığında, bu çalışmada gözlenen bu parametreler, günde tek doz kullanımın uygun olduğunu göstermektedir.

Rosuvastatin

Yaş ve cinsiyetin rosuvastatinin farmakokînetiğİ üzerine klinik açıdan yetişkinlerde bir etkisi yoktur. Rosuvastatinin heterozİgot ailesel hiperkolestero­lemili çocuklar ve ergenlerde farmakokinetiği, yetişkin gönüllülerdekine benzerdir (bakınız aşağı).

10 ila 17 yaş arası heterozİgot ailesel hiperkolestero­lemili pedİatrik hastalarda, farmakokinetik parametreler tamamen tanımlanmamıştır. 18 pediyatrik hastada, rosuvastatin (tablet olarak uygulanan) ile yapılan küçük bir farmakokinetik çalışma, rosuvastatinin yetişkin hastalarda maruzİyetİnin pedİatrik hastalarda maruzİyet ile birbirine yakın olduğunu göstermiştir. Buna ek olarak, sonuçlar, doz oransallığmdan büyük bir sapmanın beklenmediğine İşaret etmektedir.

Irk t

Amlodipİn

Veri mevcut değildir.

Rosuvastatin

Farmakokinetik çalışmalar, Asya kökenli (Japon, Çinli, Filipinli, VietnamlI ve Koreli) hastaların ortalama EAA ve değerlerinin, beyaz ırktan olanlarla kıyaslandığında yaklaşık 2 kat yükseldiğini göstermiştir. Popülasyon farmakokinetik analizinde, beyaz ırktan olanlar ve siyah gruplar arasında klinik açıdan anlamlı farmakokinetik değişiklik ortaya çıkmamıştır.

Böbrek yetmezliği :

Amlodİpin

Amlodİpin plazma konsantrasyon­larında değişim böbrek yetmezliğinin derecesiyle ilişkili değildir.

Rosuvastatin

Çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışmada, hafif ve orta derecede böbrek yetmezliğinin, rosuvastatin ya da N-desmetil metaboiitinin plazma konsantrasyonları üzerine etkisi olmadığı görülmüştür. Ancak, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (KrKl <30 mL/dk) rosuvastatin plazma konsantrasyonu sağlıklı gönüllülere göre 3 kat, N-desmetİl metaboiitinin plazma konsantrasyonu İse 9 kat artmıştır. Hemodiyalize giren hastalarda rosuvastatinin sabit durum plazma konsantrasyonu, sağlıklı gönüllülere göre yaklaşık %50 daha fazladır.

Karaciğer yetmezliği;

Amlodİpİn

Tüm kalsiyum antagonİstlerinde olduğu gibi karaciğer fonksiyon bozukluğunda amlodİpinİn yan ömrü uzar.

Rosuvastatin

Çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışmada, Child-Pugh puanı 7 ve altında olan hastalarda rosuvastatinin sistemik yararlanımmın arttığına ilişkin bir kanıt yoktur. Ancak Child-Pugh puanı 8 ve 9 olan 2 hastada rosuvastatinin sistemik yararlanımmın Child-Pugh puanları daha düşük olan hastalara göre en az 2 kat arttığı gözlenmiştir. Child-Pugh puanları 9*dan fazla olan hastalarla ilgili deneyim yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilîk verileri

Amlodİpİn

Karsİnojenez:

İkİ yıl boyunca günde 0.5, 1.25 ve 2.5 mg/kg doz seviyelerine denk gelecek konsantrasyonlarda amlodîpin verilen fare ve sıçanlarda, karsinojeneze ait herhangi bir bulgu elde edilememiştir.

Mutajenez:

Mutajenez çalışmalarında, gen veya kromozom seviyesinde ilaca bağlı herhangi bir etki görülmemiştir.

Fertilite Bozuklukları:

Sıçanlarda, 10 mg/kg/gün dozlarına kadar (insanda mg/m2 bazında önerilen maksimum doz olan 10 mg’ın sekiz katı*) kullanımda (çiftleşme öncesi erkeklerde 64 gün dişilerde 14 gün) fertilite üzerine herhangi bir etki görülmemiştir.

*Hasta ağırlığı 50 kg varsayılmıştır.

Rosuvastatin

Güvenlilİğe ilişkin farmakolojik çalışmalar, tekrarlanan doz toksİsitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ile İlgili konvansİyonel çalışmalar, insanlar üzerinde özel bir zararlı etkisinin olmadığını göstermiştir. hERG geni üzerine etkileri spesifik testlerle değerlendiril­memiştir. Klinik çalışmalarda gözlenmeyen, ancak hayvanlarda klinik maruziyet seviyesine benzer maruziyet seviyelerinde gözlenen advers reaksiyonlar şunlardır: Fare ve sıçanlarla yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında rosuvastatinin farmakolojik etkisine bağlı olarak histopatolojîk karaciğer değişimleri gözlenmiştir. Bu değişimler, köpeklerle yapılan çalışmalarda safra kesesi üzerine etkilerle birlikte daha az önemli seviyede gözlenmiştir; maymunlarla yapılan çalışmalarda gözlenmemiştir. Ayrıca, maymunlarda ve daha yüksek dozlarda köpeklerde testiküler toksisite gözlenmiştir. Üreme üzerine toksisitesi farelerde, terapötik düzeyin çok üstünde olan matemal dozlarda, yavruların büyüklüğü ve ağırlıklarının azalması ve gebe hayvanın yaşam süresinin azalması ile kanıtlanmıştır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Potasyum hidrojen karbonat

Sitrik asit anhidr

Malik asit

PVPK 30 (Polivİnil pİrolİdon)

PEG 6000 (Polietilen glikol)

Sodyum klorür

Sukraloz (E955)

Aspartam (E 951)

Limon aroması

6.2. geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. raf ömrü

24 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C’nİn altındaki oda sıcaklığında ve kuru yerde saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği                             ■

30 ve 90 efervesan tablet strip (PE/Aluminyum/PET Kuşe Folyo) ambalaj ve karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “ambalaj ve ambalaj atıklarının kontrolü yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Celtİs İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Yıldız Teknik Üniversitesi Davutpaşa Kampüsü

Teknoloji Geliştirme Bölgesi Dİ Blok Kat:3

Esenler/İSTANBUL

Telefon: 0 850 201 23 23

Faks: 0 212 482 24 78

e-mail: İnfo@ceItİsİlac­.com.tr

8. ruhsat numarasi(lari)

240/39

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 16.02.2012

Ruhsat yenileme tarihi: