LODIGREL 75MG FILM KAPLI TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

LODİGREL* 75 mg Film Kaplı Tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her film tablet 75 mg klopidogrele eşdeğer 97.86 mg klopidogrel hidrojen sülfat içerir.

Hidrojenize kastor yağı.........­............12 mg.

Yardımcı maddeler için 6.1 ’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film kaplı tablet.

Bir yüzünde “El 81” işareti bulunan, beyaz ya da beyaza yakın, yuvarlak, bikonveks film kaplı tablet.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

Alerotromhotik olayların önlenmesi:

Semptomatik aterosklerotik hastalık öyküsü olan hastalarda (geçirilmiş inme, geçirilmiş miyokard enfarktüsü, periferik arter hastalığı gibi) vasküler iskemik olayların (miyokard enfarktüsü, inme, vasküler ölüm) önlenmesi.

Medikal olarak tedavi edilmesi gereken veya perkütan koroner girişim yapılan (stentli veya stentsiz) veya koroner arter bypass graft cerrahisi (CABG) geçirenler de dahil olmak üzere akut koroner sendromu olan (ST elevasyonsuz unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard enfarktüsü veya ST elevasyonlu akut miyokard enfarktüsü) hastalardaki; kardiyovasküler ölüm, miyokard enfarktüsü veya inme kombine sonlamın oranının yanı sıra kardiyovasküler ölüm, miyokard enfarktüsü, inme veya refrakter iskemi kombine sonlanım oranının azaltılması.

Atriyal fıbrilasyonda aterotrombotik ve tromboembolik olayların önlenmesi

Kiopidogrel, vasküler olaylar açısından en az bir risk faktörlü, Vitamin K Antagonisti (VKA) tedavisi alamayan ve düşük kanama riski olan atriyal fıbrilasyonlu erişkin hastalarda, inme de dahil olmak üzere aterotrombotik ve tromboembolik olayların önlenmesinde, ASA ile kombine olarak endikedir.

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

Kiopidogrel 75 mg’hk tek doz halinde verilmelidir.

ST elevasyonsuz akut koroner sendromu (unstabil angina ya da Q-dalgasız miyokard enfarktüsü) olan hastalarda, kiopidogrel tedavisine 300 mg’hk tek bir yükleme dozuyla başlanmalı ve daha sonra uzun vadede günde bir kez 75 mg’hk doz ile devam edilmelidir (günde 75 mg ila 325 mg dozunda asetilsalisilik asit (ASA) ile birlikte).

ST elevasyonlu akut miyokard enfarktüsü olan hastalarda kiopidogrel tedavisine, trombolitiklerle birlikte veya yalnızca ASA ile kombine olarak bir yükleme dozuyla başlanmalı ve günde bir kez 75 mg’hk doz ile devam edilmelidir. 75 yaşın üzerindeki hastalarda, kiopidogrel tedavisine yükleme dozu verilmeden başlanmalıdır. Kombine tedaviye, semptomlar başladıktan sonra olabildiğince erken başlanmalı ve en az dört hafta süreyle devam edilmelidir. Klopidogrelin ASA ile birlikte dört haftadan uzun süreyle kullanımının yararı araştırılmamıştır (Bkz. Bölüm 5.1).

Atriyal fıbrilasyonlu hastalara, kiopidogrel 75 mg’hk tek doz halinde verilmelidir. ASA (75–100 mg/gün) uygulamasına kiopidogrel ile kombine olarak başlanmalı ve devam edilmelidir (Bkz. Bölüm 5.1).

Kiopidogrel yemekle beraber veya yemek aralarında alınabilir.

CYP2C19 için zayıf metabolize edici olma durumu, klopidogrele cevabın azalması ile ilişkilidir. Zayıf metabolize ediciler için optimum doz rejimi henüz tespit edilmemiştir. (Bkz. Bölüm 5.2).

Çocuklarda ve adolesanlarda güvenliliği ve etkililiği tespit edilmemiştir.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda klopidogrel ile elde edinilen terapötik deneyim sınırlıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Kanama diyatezi olabilecek orta şiddette karaciğer hastalığı bulunan hastalardaki deneyim sınırlıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

4.3. kontrendikasyonlar

İlacın bileşimindeki etkin madde veya yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık Ciddi karaciğer hastalığı Peptik ülser veya intrakraniyal hemoraji gibi aktif patolojik kanamalar Laktasyon (Bkz. Bölüm 4.6)

4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Kanama ve hematolojik bozukluklar

Kanama riski ve istenmeyen hematolojik etkiler nedeniyle, tedavi sırasında bu tür şüpheli semptomların ortaya çıkması durumunda, derhal kan hücreleri sayımı ve/veya diğer gerekli testler yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8). Diğer antiagregan ajanlarla olduğu gibi, klopidogrel de travma, cerrahi ya da diğer patolojik durumlara bağlı olarak kanama riski artmış olabilecek olan hastalarda ve ASA, Cox-2 inhibitörleri dahil non-steroid anti-enflamatuar ilaçlar, heparin, glikoprotein Ilb/IIIa inhibitörleri veya trombolitiklerle birlikte alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Hastalar kanama belirtileri açısından gizli kanama dahil olmak üzere özellikle tedavinin ilk haftasında ve/veya invazif kardiyak girişimler veya ameliyat sonrasında dikkatle izlenmelidir. Kanama şiddetini artırabileceğinden klopidogrelin oral antikoagülanlar ile birlikte uygulanması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Bir hastaya elektif cerrahi operasyon uygulanacağı ve antiagregan etki istenmediği taktirde, klopidogrel cerrahi operasyondan 7 gün önce kesilmelidir.

Tekrarlayan iskemik olay riski yüksek, yakın zamanda geçici iskemik atak veya inme geçirmiş hastalarda. ASA ve klopidogrel kombinasyonunun majör kanamayı artırdığı gösterilmiştir. Bu nedenle, yararının kanıtlandığı klinik durumlar dışında, böyle bir kombinasyon uygulanmasında tedbirli olunmalıdır.

Klopidogrel kanama süresini uzattığından, kanamaya eğilimli lezyonları (özellikle gastrointestinal ve göz içi) bulanan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Hastalara, klopidogrel kullanımı sırasında (tek başına veya ASA ile birlikte) ortaya çıkabilecek kanamaların her zamankinden daha uzun sürede durdurulabileceği ve herhangi bir olağan dışı kanamayı (yeri veya süresi) hekimlere bildirmeleri gerektiği söylenmelidir. Hastaların, herhangi bir cerrahi girişim planlanmadan ve herhangi bir yeni ilaca başlamadan önce hekimine veya diş hekimine klopidogrel kullanmakta olduğunu bildirmesi gerekir.

Trombotik Trombositopenik Purpura (TTP);

TTP nadiren klopidogrel kullanımını takiben, bazen kısa süre içinde (<2 hafta), bildirilmiştir. TTP plazmaferez ile hızlı tedavi gerektiren, potansiyel olarak fatal bir durumdur. TTP, trombositopeni, mikroanjiyopatik hemolitik anemi (periferik yaymada fragmante şistositler (fragmante eritrositler) görülebilir), nörolojik bulgular, böbrek distönksiyonu ve ateş ile karakterizedir.

Yeni geçirilmiş iskemik inme

Veri eksikliği nedeniyle, akut iskemik inmenin ilk 7 günü boyunca klopidogrel kullanımı tavsiye edilemez.

Sitokrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetik: CYP2C19 zayıf metabolize edici hastalarda, tavsiye dozundaki klopidogrel, klopidogrel aktif mctabolitini daha az oluşturur ve trombosit fonksiyonu üzerinde daha az etkilidir. Hastanın CYP2C19 genotipini belirlemek için testler mevcuttur.

Klopidogrelin aktif metabolitine dönüşmesi kısmen CYP2C19 aracılığı ile olduğundan, bu enzimin aktivitesini inhibe eden ilaçların kullanımının klopidogrel aktif metabolit kan düzeylerinde azalmaya yol açması beklenir. Bu etkileşmenin klinik ilişkisi kesin değildir. Önlem olarak, CYP2C19 enziminin kuvvetli veya orta kuvvetli inhibitörleri ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda klopidogrel ile elde edinilen terapötik deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Kanama diyatezi olabilecek orta şiddette karaciğer hastalığı bulunan hastalardaki deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, klopidogrel bu popülasyonda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz Bölüm 4.2). LODİGREL mide rahatsızlığı ve diyareye neden olabilen hidrojenize kastor yağı içerir.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Oral antikoagülanlar:

Kanama şiddetini artırabileceğinden, klopidogrelin oral antikoagülanlar ile birlikte uygulanması önerilmemektedir (Bkz Bölüm 4.4). 75 mg/ gün klopidogrel uygulanması, S-varfarin farmakokinetiğini veya uzun dönem varfarin tedavisi gören hastalarda Entemasyonel Normalize Oran (INR)ını değiştirmemiş olsa da; klopidogrelin varfarin ile eşzamanlı uygulanması hemostaz üzerinde bağımsız etkilerden dolayı kanama riskini artırır.

Glikoprotein Ilb/IIIa inhibitörleri:

Klopidogrel, glikoprotein Ilb/IIIa inhibitörleri alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (Bkz Bölüm 4.4).

Asetilsalisilik asit (ASA):

Asetilsalisilik asit, ADP-uyarımlı trombosit agregasyonunun klopidogrel ile inhibisyonunu değiştirmemiştir. Fakat klopidogrel, asetilsalisilik asitin kollajen uyarımlı trombosit agregasyonu üzerindeki etkilerini potansiyalize etmiştir. Bununla birlikte, bir gün süreyle günde iki kez 500 mg asetilsalisilik asitin birlikte uygulanması, klopidogrel kullanımının neden olduğu kanama süresi uzamasında anlamlı bir artışa neden olmamıştır. Klopidogrel ile asetilsalisilik asit arasında, kanama riskinin artmasına yol açan farmakodinamik bir etkileşim olabilir. Dolayısıyla, klopidogrel ile asetilsalisilik asidin birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Bununla birlikte, klopidogrel ve asetilsalisilik asit, bir yıl süreyle birlikte uygulanmıştır (Bkz. Bölüm 5.1).

Heparin:

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik çalışmada, klopidogrel, heparin dozunun değiştirilmesini gerektirmemiştir veya heparinin koagülasyon üzerindeki etkisini değiştirmemiştir. Heparinin birlikte kullanımı, klopidogrel ile uyarılan trombosit agregasyonunun inhibisyonu üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir. Klopidogrel ile heparin arasında kanama riskinin artmasına yol açan bir farmakodinamik etkileşim olasıdır. Dolayısıyla, klopidogrel ile heparinin birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Trombolitikler:

Klopidogrel, fibrin veya non-fıbrin spesifik trombolitik ajanlar ve heparinlerin birlikte kullanımı, akut miyokard enfarktüsü geçiren hastalarda değerlendiril­miştir. Klinik olarak anlamlı kanama insidansı, trombolitik ajanlar ve heparin ile birlikte ASA kullanımında gözlenen ile aynıdır. Bununla beraber klopidogrelin trombolitik ajanlarla birlikte kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİİ’ler):

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir klinik araştırmada, klopidogrel ve naproksenin birlikte uygulaması gizli gastrointestinal kan kaybını artırmıştır. Bununla birlikte, diğer NSAİİ’ler ile yapılan çalışmaların bulunmaması nedeniyle, gastrointestinal kan kaybı riskinin bütün NSAİİ’ler ile artıp artmayacağı bilinmemektedir. Dolayısıyla, NSAİİ’ler (Cox-2 inhibitörleri dahil) ve klopidogrel birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Diğer eşzamanlı tedaviler:

Klopidogrelin aktif metabolitine dönüşmesi kısmen CYP2C19 aracılığı ile olduğundan, bu enzimin aktivitesini inhibe eden ilaçların kullanımının klopidogrel aktif metabolit kan düzeylerinde azalmaya yol açması beklenir. Bu etkileşmenin klinik ilişkisi kesin değildir. Önlem olarak, CYP2C19 enziminin kuvvetli veya orta kuvvetli inhibitörleri ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz Bölüm 4.4 ve 5.2).

CYP2C19’u inhibe eden ilaçlara omeprazol ve esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, siprofloksasin, simetidin, karbamazepin, okskarbazepin ve kloramfenikol dahildir.

Proton pompa inhibitörleri (PPI)

Klopidogrelle aynı zamanda veya 12 saat arayla, günde 1 defa 80 mg omeprazol uygulaması, klopidogrel aktif metabolitine maruziyeti %45 (yükleme dozu) ve %40 (idame dozu) azaltmıştır. Azalma, trombosit agregasyonu inhibisyonunda % 39 (yükleme dozu) ve %21 (idame dozu) düşüşle ilişkili olmuştur. Esomeprazolün klopidogrelle benzer bir etkileşim göstermesi beklenir.

Hem gözlemsel hem klinik çalışmalarda, bu farmakokinetik/far­makodinamik etkileşimin majör kardiyovasküler olaylar açısından klinik etkilerine dair tutarsız veriler bildirilmiştir. Önlem olarak, omeprazol veya esomeprazol ile eşzamanlı tedaviden kaçınılmalıdır.

Pantoprazol veya lansoprazol ile, metabolit maruziyetinde daha az düşüş gözlenmiştir. Günde 1 defa 80 mg pantoprazol ile eşzamanlı tedavi sırasında, aktif metabolit plazma konsantrasyonları %20 (yükleme dozu) ve %14 (idame dozu) azalmıştır. Bu, trombosit agregasyonu inhibisyonunda % 15 (yükleme dozu) ve %11 (idame dozu) düşüşle ilişkili olmuştur. Bu sonuçlar, klopidogrel ve pantoprazolün birlikte kullanılabileceğini göstermektedir.

H2 blokörleri (CYP2C19 inhibitörü olan simetidin hariç) ve antasidler gibi mide asidini azaltan diğer ilaçların klopidogrelin antitrombosit aktivitesini engellediğine dair kanıt yoktur.

Diğer ilaçlar:

Potansiyel farmakodinamik ve farmakokinetik etkileşimlerinin araştırılması amacıyla, klopidogrel ve diğer eşzamanlı ilaçlarla birçok klinik çalışma yapılmıştır. Klopidogrel atenolol, nifedipin veya hem atenolol hem de nifedipin ile birlikte uygulandığında, klinik olarak anlamlı biçimde ortaya çıkan farmakodinamik etkileşim gözlenmemiştir. Ayrıca, klopidogrelin farmakodinamik aktivitesi fenobarbital, simetidin veya östrojenin eş zamanlı uygulanmasından anlamlı düzeyde etkilenmemiştir.

Digoksin ya da teofıllinin farmakokinetiği, klopidogrel ile eş zamanlı kullanımda değişmemiştir. Antiasitler, klopidogrelin absorbsiyonunu değiştirmemiştir.

İnsan karaciğer mikrozomları üzerinde yapılan çalışmalarda elde edilen veriler, klopidogrelin karboksilik asit metabolitinin Sitokrom P450 2C9 aktivitesini inhibe edebileceğini göstermiştir. Bu durum, Sitokrom P450 2C9 tarafından metabolize edilen fenitoin, tolbutamid ve NSAİİ’ler gibi ilaçların plazma düzeylerinin potansiyel olarak artmasına yol açabilir. CAPRIE çalışmasından elde edilen veriler, CYP2C9 tarafından metabolize edilen fenitoin ve tolbutamidin klopidogrel ile birlikte güvenli bir biçimde kullanılabileceğini göstermektedir.

Yukarıda belirtilen spesifik etkileşim çalışmalarının yanı sıra, klopidogrel ile ilgili klinik çalışmalara katılan ve aynı anda birçok değişik ilaç alan hastalarda (diüretikler, beta blokerler, anjiotensin dönüştürücü enzim inbitörleri, kalsiyum antagonistleri, kolesterol düşürücü ilaçlar, koroner vazodilatörler, antidiyabetik ajanlar, hormon replasman tedavisi) klinik açıdan anlamlı herhangi bir advers etkileşim gözlenmemiştir.

4.6. gebelik ve laktasyonklopidogrelin gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur. bir önlem olarak, elde edilecek yararın risklere baskın olduğu durumlar haricinde, lodi̇grel’in gebelik sırasında kullanımından kaçınılması önerilir.

Gebelik kategorisi: B

Klopidogrel için gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Sıçan ve tavşanlarda üreme üzerine yapılan çalışmalarda klopidogrele bağlı olarak fertilitede bozulma veya fetüste herhangi bir zarar görülmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

LODİGREL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Klopidogrelin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen farmakokinetik/ toksikolojik veriler, klopidogrel ve metabolitlerinin sütle atıldığını göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Laktasyon döneminde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Hayvan çalışmalarında klopidogrelin üremeyi etkilediği gösterilmemiştir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Klopidogrel uygulaması sonrasında araç kullanma yeteneğinde veya psikometrik performansta herhangi bir bozulma gözlenmemiştir. Klopidogrel tedavisi sırasında hastalar araba ve makine kullanabilir.

4.8. i̇stenmeyen etkilerklopidogrel, güvenlilik açısından, 12 000’i 1 yıl ya da daha uzun süre tedavi alan hastalar olmak üzere, 44 000’den fazla sayıda hastada değerlendirilmiştir. capri̇e çalışmasında, 75 mg/gün klopidogrel yaş, cinsiyet ve ırk özelliklerinden bağımsız olarak 325 mg/gün asa’ya benzer bulunmuştur. capri̇e, cure, clarity, commit ve active-a çalışmalarında gözlenen klinik olarak anlamlı advers etkiler aşağıda tartışılmaktadır. klinik çalışmalara ek olarak, spontan olarak advers reaksiyonlar rapor edilmiştir.

Kanama hem klinik çalışmalarda hem pazarlama sonrası deneyimde en yaygın bildirilen yan etkidir, çoğunlukla tedavinin ilk ayında bildirilmiştir.

CAPRİE çalışmasında, klopidogrel veya ASA ile tedavi edilen hastalarda, genel kanama insidansı %9.3 olarak bulunmuştur. Ciddi olgu insidansı, klopidogrel grubunda ve ASA grubunda benzer bulunmuştur (Klopidogrel %1.4, ASA %1.6).

CURE çalışmasında, cerrahiden en az beş gün önce tedavisi kesilen hastalarda, koroner bypass graft cerrahisinden sonraki 7 gün içerisinde majör kanamalarda bir artış olmamıştır. Bypass graft cerrahisinin beş günü içerisinde tedavi altında kalan hastalarda, olay oranı klopidogrel + ASA grubunda % 9.6, plasebo + ASA grubunda ise % 6.3 olarak bulunmuştur.

CLARITY çalışmasında, klopidogrel + ASA grubunda, plasebo + ASA grubuna kıyasla kanama açısından artış olmuştur. Majör kanama insidansı her iki grup arasında benzer bulunmuştur. İnsidans oranları, başlangıç özelliklerine ve tîbrinolitik tedavi veya heparin tedavisinin tipine göre tanımlanan hasta alt-grupları genelinde tutarlıdır.

C0MM1T çalışmasında serebral olmayan majör kanama veya serebral kanama oranları düşüktür ve her iki grupta da benzer bulunmuştur.

ACTIVE-A çalışmasında, majör kanama oranı, klopidogrel+ASA grubunda (%6,7), plasebo + ASA (%4,3) grubuna kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Majör kanama, her iki grupta da daha çok ekstrakraniyal kaynaklıdır (klopidogrel + ASA grubunda %5,3; plasebo + ASA grubunda %3,5) ve çoğunlukla gastrointestinal sistemde ortaya çıkmıştır (%3,5’e kıyasla %1,8). Klopidogrel + ASA tedavi grubunda, plasebo + ASA grubuna kıyasla intrakraniyal kanama daha fazla görülmüştür (sırasıyla %1,4’e karşılık %0,8). Gruplar arasında, fatal kanama (klopidogrel + ASA grubunda %1,1; plasebo + ASA grubunda %0,7) ve hemorajik inme oranları (sırasıyla %0,8 ve %0,6) açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır.

Klinik çalışmalarda gözlenen veya spontan olarak bildirilen advers reaksiyonlar, sistem-organ sınıflandırmasına ve görülme sıklığına göre aşağıda belirtilmektedir. Görülme sıklığı şu şekilde tanımlanmaktadır:

Yaygın (>%1 – <%10), yaygın olmayan (>%0.1 – <%1), seyrek (>%0.01 -<%0.1), çok seyrek (<%0.01’lik):

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni, eozinofıli

Seyrek: Nötropeni, şiddetli nötropeni dahil

Çok seyrek: Trombotik trombositopenik purpura (TTP) (Bkz Bölüm 4.4), aplastik anemi, pansitopeni, agranulositoz, şiddetli trombositopeni, granulositope­ni, anemi.

Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyonlar, serum hastalığı

Çok seyrek: Konfüzyon, halüsinasyonlar

Yaygın olmayan: İntrakraniyal kanama (fatal sonuçlanan bazı vakalar bildirilmiştir), baş ağrısı, baş dönmesi, parestezi

Çok seyrek: Tat duyusunda bozulma

Yaygın olmayan: Gözde kanama (konjunktival, oküler, retinal)

Seyrek: Vertigo

Yaygın: Hematom

Çok seyrek: Ciddi hemoraj, ameliyat yarasında hemoraj, vaskülit, hipotansiyon

Yaygın: Epistaksis

Çok seyrek: Solunum yollarında kanama (hemopitiz, pulmoner hemoraj), bronkospazm, interstitiyel pnömoni

Yaygın: Gastrointestinal hemoraji, dispepsi, kamın üst kısmında ağrı, diyare

Yaygın olmayan: Bulantı, gastrit, şişkinlik, kabızlık, kusma, gastrik ülser, duodenal ülser

Seyrek: Retroperitoneal hemoraji

Çok seyrek: Fatal sonuçlanan gastrointestinal ve retroperitoneal hemoraji, pankreatit, kolit (ülseratif ve lenfositik kolit dahil), stomatit

Çok seyrek: Hepatit, akut karaciğer yetmezliği, anormal karaciğer fonksiyon testi

Yaygın: Ezik

Yaygın olmayan: Kızarıklık, kaşıntı, deride kanama (purpura)

Çok seyrek: Eritematöz kızarıklık, ürtiker, kaşıntı, anjiyoödem, büllöz dermatit (erythema multiforme, Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz), egzama, liken planus

Çok seyrek: Kas-iskelet sisteminde kanama (hematrozis), artralji, artrit, miyalji

Yaygın olmayan: Hematüri

Çok seyrek: Glomerülonefrit, kan kreatininde artış

Yaygın: Ameliyat alanında kanama

Çok seyrek: Ateş

Çok seyrek: Kanama süresinde uzama, nötrofıl sayısında azalma, trombosit sayısında azalma

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Klopidogrel ile doz aşımı, kanama zamanında uzamaya ve takiben kanama komplikasyonlarına yol açabilir.

Klopidogrel ile bir adet kasıtlı doz aşımı vakası bildirilmiştir. 34 yaşındaki bir kadın tek doz halinde 1.050 mg klopidogrel almış (75 mg’lık 14 adet standart tablete eşdeğer) ve herhangi bir istenmeyen etki gözlenmemiştir. Doz aşımında özel bir tedavi uygulanmamış ve hasta sekelsiz bir biçimde iyileşmiştir. Sağlıklı gönüllülerde tek doz halinde oral yoldan 600 mg klopidogrel uygulanmasından sonra (75mg’lık 8 adet standart tablete eşdeğer) herhangi bir istenmeyen etki bildirilmemiştir. Kanama zamanı, günlük 75 mg terapötik dozda tipik olarak gözlenenle aynı şekilde 1.7 faktör kadar uzamıştır.

Klopidogrelin farmakolojik etkinliğine karşı bir antidot bulunmamaktadır. Uzamış kanama zamanını hızla düzeltmek gerektiğinde, klopidogrelin etkilerini trombosit transfuzyonu tersine çevirebilir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinaınik özellikler

Farmakoterapötik grup: Heparin hariç trombosit agregasyonu inhibitörleri

ATC kodu: B01AC/04.

Klopidogrel, metaboliderinden biri trombosit agregasyonu inhibitörü olan bir ön ilaçtır. Klopidogrel, trombosit agregasyonunu inhibe eden aktif metabolitini oluşturmak için CYP450 enzimleri tarafından metabolize edilmelidir. Klopidogrel aktif metaboliti, adenozin difosfatm (ADP) trombosit P2Y12 reseptörüne bağlanmasını selektif olarak inhibe eder ve takiben glikoprotein GPIIb/lIIa kompleksinin ADP aracılı aktivasyonu da trombosit agregasyonunu inhibe eder.

İrreversibl bağlanma nedeniyle, maruz kalan trombositler geri kalan yaşam süresinde de etkilenirler (yaklaşık 7–10 gün) ve normal trombosit fonksiyonuna geri dönüş trombosit siklusuna paralel bir hızda gerçekleşir. ADP dışındaki agonistler tarafından indüklenen trombosit agregasyonu, salıverilen ADP tarafından trombosit aktivasyonunun amplifikasyon blokajıyla da inhibisyona uğrar.

Bu aktif metabolit, bazıları polimorfık olan veya diğer ilaçlarla inhibisyona maruz kalan CYP450 enzimleri tarafından oluşturulmaktadır, dolayısıyla tüm hastalarda yeterli trombosit inhibisyonu oluşturmayacaktır.

Günde 75 mg düzeyinde uygulanan tekrarlanan dozlar ilk günden itibaren ADP uyarımlı trombosit agregasyonunda önemli bir inhibisyon sağlamıştır. Bu inhibisyon progresif şekilde artarak 3 ile 7. günler arasında sabit düzeye ulaşmıştır. Sabit düzeyde, günlük 75 mg doz ile gözlenen ortalama inhibisyon %40 ile %60 arasındadır. Trombosit agregasyonu ve kanama süresi genellikle, tedavinin kesilmesinden sonraki 5 gün içerisinde kademeli olarak başlangıç değerlerine geri dönmüştür.

Klopidogrelin güvenliliği ve etkinliği, 88 000’den fazla hastanın dahil edildiği 5 çift-kör çalışmayla değerlendiril­miştir: Klopidogrelin ASA ile karşılaştırıldığı CAPRIE çalışması, klopidogrelin plaseboyla karşılaştırıldığı CURE, CLARITY, COMMIT ve ACTIVE-A çalışmaları (bu çalışmalarda her iki ilaç da, ASA ve diğer standart tedavilerle birlikte uygulanmıştır).

CAPRIE çalışması, yakın zamanda geçirilmiş miyokard enfarktüsü (<35 gün), yeni geçirilmiş iskemik inme (7 gün ila 6 ay arasında) veya yerleşmiş periferik arter hastalığı (PAH) ile kendisini gösteren aterotrombozlu 19.185 hastada yapılmıştır. Hastalar 75 mg/gün klopidogrel veya 325 mg/gün ASA gruplarına randomize edilmiş ve 1 ila 3 yıl arasında izlenmiştir. Miyokard enfarktüslü hastaları kapsayan alt grupta yer alan hastaların çoğu akut miyokard enfarktüsünü takip eden ilk beş gün içerisinde ASA almıştır.

Klopidogrel, ASA ile karşılaştırıl­dığında yeni iskemik olay (kombine sonlanım noktaları miyokard enfarktüsü, iskemik inme ve vasküler ölüm) insidansını anlamlı düzeyde düşürmüştür. Tedavi amaçlanan hasta grubu analizinde (ITT analizi), klopidogrel grubunda 939 olay, ASA grubunda ise 1020 olay gözlenmiştir (rölatif risk azalması (RRA) %8.7 [%95 Güven Aralığı: 0.2 ila 16.4]; p = 0.045); bu, 2 yıl boyunca tedavi edilen her 1000 hastada, 10 hastanın daha [Güven Aralığı: 0 ila 20] yeni bir iskemik olaydan korunmasına karşılık gelmektedir. İkincil sonlamın noktası olarak toplam mortalite analizi, klopidogrel (%5.8) ve ASA (%6.0) arasında bir fark göstermemiştir.

Durumun niteliğine göre (miyokard enfarktüsü, iskemik inme ve PAH) yapılan bir alt grup analizinde, en yüksek yarar oranı (p=0.003’de istatistiksel anlamlılık düzeyine ulaşmak üzere) çalışmaya PAH nedeniyle (RRA = %23.7; Güven Aralığı: 8.9 ila 36.2) alınan hastalarda (özellikle miyokard enfarktüsü öyküsü de bulunan hastalar) gözlenirken, inme geçirmiş hastalarda bu oran daha düşüktür (ASA’dan istatistiksel anlamlılık düzeyinde farklı değil) (RRA = %7.3; Güven Aralığı: –5.7 ila 18.7). Yalnızca yeni geçirilmiş miyokard enfarktüsü nedeniyle çalışmaya dahil edilen hastalarda, klopidogrel rakamsal olarak daha aşağıda bulunmuş ama ASA’dan istatistiksel anlamlılık düzeyinde farklılık göstermemiştir (RRA = -% 4.0; Güven Aralığı: –22.5 ila 11.7). Buna ek olarak, yaşa göre yapılan bir alt grup analizi, klopidogrelin 75 yaşın üstündeki hastalardaki yararının, <75 yaşındaki hastalara göre daha az olduğunu göstermiştir.

CAPRIE çalışması, tek tek alt grupların etkililiğini değerlendirmek üzere güçlendirilme­diğinden, niteliksel durumlar açısından rölatif risk azalmasında bir fark olup olmadığı açık değildir.

CURE çalışmasına akut koroner sendromlu (unstabil angina veya Q-dalgasız miyokard enfarktüsü) ve en son göğüs ağrısı veya iskemiyle uyumlu semptom atağının başlamasından sonraki 24 saat içinde gelen 12.562 hasta dahil edilmiştir. Çalışmaya alınan hastalarda ya yeni iskemi ile uyumlu EKG değişiklikleri bulunması veya kardiyak enzimlerin ya da troponin I veya T düzeylerinin üst sınırın en az iki katına çıkmış olması koşulu aranmıştır. Hastalar, her iki gruba da kombinasyon halinde ASA (günde bir kez 75–325 mg) ve diğer standart tedavileri verilmek üzere, ya klopidogrel (300 mg’hk yükleme dozunu takiben 75 mg/gün dozda) ya da plasebo grubuna randomize edilmiş ve bir yıl süreyle tedavi altında tutulmuştur. Klopidogrel + ASA uygulanan 823 hastaya eşzamanlı olarak GPIIb/IIIa reseptör antagonist tedavisi uygulanmıştır. Hastaların %90’ından fazlasına heparin uygulanmış ve klopidogrel ile plasebo arasındaki rölatif kanama oranı eşzamanlı olarak uygulanan heparin tedavisinden anlamlı ölçüde etkilenmemiştir.

Primer sonlamın noktasına [kardiyovasküler (KV) ölüm, miyokard enfarktüsü (MI) veya inme] ulaşan hastaların sayısı, klopidogrel ile tedavi edilen grupta 582 (%9.3) ve plasebo alan grupta 719 (%11.4) olarak bulunmuştur. Bu da, klopidogrel verilen grupta %20 oranında rölatif risk azalması olduğunu göstermektedir (%95 Güven Aralığı %10-%28; p^O.00009) (Rölatif risk azalması, hastalara konservatif olarak tedavi uygulandığında %17, stentli veya stentsiz perkütan koroner girişimi ile %29 ve koroner bypass graft cerrahisi (CABG) durumunda ise %10 olarak bulunmuştur). Yeni kardiyovasküler olaylar (primer sonlamın noktası) 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 ve 9–12 aylık çalışma periyodları için sırasıyla %22 (Güven Aralığı: %8.6, 33.4), %32 (Güven Aralığı: %12.8, 46.4), %4 (Güven Aralığı: %-26.9, 26.7), %6 (Güven Aralığı: %-33.5, 34.3) ve %14 (Güven Aralığı: %-31.6, 44.2) rölatif risk azalması ile önlenmiştir. Böylece 3 aylık tedavi sonrasında, klopidogrel + ASA grubu ile elde edilen yarar artmamış, ama hemoraji riski devam etmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Ayrıca CURE çalışmasında klopidogrelin kullanımı trombolitik tedavi (RRA = %43.3; Güven Aralığı: %24.3, %57.5) ve GPIIb/IIIa inhibitör (RRA = %18.2; Güven Aralığı: %6.5, %28.3) ihtiyacını düşürmüştür.

Ko-primer sonlanım noktasına (KV ölüm, Mİ, inme veya refraktör iskemi) ulaşan hasta sayısı, klopidogrel tedavisi alan grupta 1035 (%16.5) plasebo alan grupta ise 1187 (%18.8) oranında bulunmuştur. Bu da klopidogrel ile tedavi edilen grupta %14’lük rölatif risk azalması olduğunu göstermektedir (%95 Güven Aralığı %6-%21, p=0.0005). Bu yarar Mİ olay insidansının istatistiksel olarak anlamlı derecede azalması ile de gözlenmiştir [klopidogrel tedavisi alan grupta 287 (%4.6) ve plasebo grubunda 363 (%5.8) oranında]. Unstabil angina için hospitalizasyon oranında ise herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Farklı özelliklere (örn, unstabil angina veya Q dalgasız Mİ, düşük ila yüksek risk düzeyleri, diyabet, revaskülarizasyon ihtiyacı, yaş, cinsiyet, vb) sahip hastalarla elde edilen sonuçlar, primer analiz sonuçlarıyla tutarlıdır. Klopidogrel ile gözlenen yararlar, diğer akut ya da uzun süreli kardiyovasküler tedavilerden (heparin/DMAH, GPIIb/IIla antagonistleri, lipid düşürücü ilaçlar, beta blokerler ve ACE-inhibitörleri) bağımsızdır. Klopidogrelin etkinliği ASA dozundan (75–325 mg günde tek doz) bağımsız şekilde gözlenmiştir

Akut ST elevasyonlu Mİ geçiren hastalarda, klopidogrelin etkinliği ve güvenliliği, randomize, plasebo kontrollü, çift-kör 2 çalışmayla (CLAR1TY ve COMMIT çalışmaları) değerlendiril­miştir.

CLARITY çalışmasına, ST elevasyonlu miyokard enfarktüsünü takiben 12 saat içinde başvuran ve trombolitik tedavisi planlanan 3491 hasta dahil edilmiştir. Hastalara ASA (150 ila 325 mg yükleme dozunu takiben 75 ila 162 mg/gün dozunda), bir fıbrinolitik ajan ve gerektiğinde heparin ile kombine olarak, klopidogrel (300 mg’lık yükleme dozunu takiben 75 mg/gün dozunda, n= 1752) veya plasebo (n= 1739) uygulanmıştır. Hastalar 30 gün süreyle takip edilmiştir. Primer sonlanım noktası, taburcu edilmeden önce çekilen anjiyogramda enfarktüse bağlı arter oklüzyonu veya ölüm veya koroner anjiyografı öncesinde tekrarlayan MI kompozitinin ortaya çıkmasıdır. Anjiyografı uygulanmayan hastalarda, primer sonlanım noktası ölüm veya 8. Gün’e kadar tekrarlayan MI veya hastaneden taburcu olmasıdır. Çalışmaya dahil edilen hastaların %19.7’si kadın olup, yaşı > 65 olan hastalaların oranı %29.2’dir. Hastaların toplam %99.7’sine fıbrinolitikler (fibrin spesifik: %68.7, fibrin spesifik olmayan: %31.1), %89.5’inc heparin, %78.7’sine beta blokerler, %54.7’sine ACE inhibitörleri ve %63’üne statinler uygulanmıştır.

Klopidogrel grubunda yer alan hastaların %15’i ve plasebo grubundaki hastaların %21.7’si primer sonlanım noktasına ulaşmış olup, bu sonuç, klopidogrel lehine %6.7 oranında bir mutlak azalma ve %36 oranında bir olasılık azalmasını göstermektedir (GA: %95: 0.53, 0.76; p < 0.001). Bu yarar, hastaların yaşı ve cinsiyeti, enfarktüsün yeri ve uygulanan fıbrinolitik veya heparinin tipi de dahil olmak üzere,önceden belirlenmiş bütün alt gruplarda tutarlıdır.

2×2 faktöriyel tasarımlı COMMIT çalışmasına, EKG bozukluklarının (ST elevasyonu, ST depresyonu veya sol dal bloğu) eşlik ettiği şüpheli MI semptomlarının başlangıcını takiben 24 saat içinde başvuran 45852 hasta dahil edilmiştir. Hastalara, 28 gün süreyle veya hastaneden taburcu oluncaya kadar, 162 mg/gün dozunda ASA ile kombine olarak, klopidogrel (75 mg/gün dozunda, n=22961) veya plasebo (n=22891) uygulanmıştır. Ko-primer sonlanım noktaları, herhangi bir nedenle ölüm ve ilk olarak ortaya çıkan yeniden enfarktüs oluşumu, stok veya ölümdür. Hastaların %27.8’i kadın olup, yaşı > 65 olan hastaların oranı %58.4’tür (%26 > 70 yaş). Fibrinolitik uygulanan hastaların oranı %54.5’tir.

Klopidogrel herhangi bir nedene bağlı ölüm için rölatif riski anlamlı düzeyde, %7 (p = 0.029) oranında azaltmıştır. Yeniden enfarktüs oluşumu, inme veya ölüm kombinasyonunun rölatif riskini ise %9 oranında (p = 0.002) azaltmıştır. Bu yarar, yaş, cinsiyet, fibrino litiklerle kombine veya kombine edilmeden uygulamada istikrarlıdır ve 24 saat gibi erken bir dönemde gözlenmiştir.

ACTIVE programına dahil iki ayrı çalışma olan ACTIVE-W ve ACTIVE-A çalışmalarına, vasküler olaylar açısından en az bir risk faktörü bulunan atriyal fibrilasyon hastaları dahil edilmiştir. Çalışmaya alınma kriterlerine göre hekimler, ACTIVE-W çalışmasına vitamin K antagonisti (VKA) tedavisi (örneğin vvarfarin) adayı olan hastaları dahil etmiştir. ACTIVE-A çalışmasına ise, VKA tedavisinin mümkün olmadığı veya bu tedaviyi almak istemeyen hastalar dahil edilmiştir.

ACTIVE-W çalışması, vitamin K antagonistleriyle tedavinin, klopidogrcl+ASA tedavisine kıyasla daha etkili olduğunu göstermiştir.

Çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan ACTIVE-A çalışmasında (N=7554), 75 mg/gün klopidogrel + ASA (N=3772) ile plasebo + ASA (N=3782) karşılaştırmıştır. Önerilen ASA dozu 75–100 mg/gün olmuştur. Hastalar 5 yıl süreyle tedavi edilmiştir.

ACTIVE programında randomize edilen hastalar, belgelenmiş atriyal fıbrilasyonu bulunan (sürekli =permanent AF veya son 6 ay içinde en az 2 AF atağı geçiren intermitant AF hastaları) ve şu risk faktörlerinden en az birisine sahip olan hastalardır: >75 yaş veya 55–74 yaş arasında ve ilaç tedavisi gerektiren diabetes mellitus’u veya daha önce geçirilmiş belgelenmiş miyokard enfarktüsü veya belgelenmiş koroner arter hastalığı olan hastalar; sistemik hipertansiyon tedavisi gören hastalar; daha önce inme, geçici istemik atak veya MSS kaynaklı olmayan sistemik emboli geçiren hastalar; sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu <%45 olan sol ventrikül disfonksiyonlu hastalar; veya belgelenmiş periferik damar hastalığı bulunan hastalar. Ortalama CHADS2 skoru 2,0’dır (aralık 0–6).

ACTIVE-A çalışmasına dahil edilen hastaların yüzde yetmiş üçünü (%73), hekim değerlendirmeleri, INR (uluslararası normallenmiş oran) takibine uyum sağlayamama, düşme veya kafa travmasına predispozisyon veya özel kanama riski nedeniyle VKA tedavisi alamayan hastalar oluşturmaktadır; hastaların %26’sı için ise hekimin kararı, hastanın VKA tedavisini almak istememesine dayanmaktadır.

Hasta popülasyonunun %41,8’ini kadınlar oluşturmaktadır. Ortalama yaş 71 olup, >75 yaşındaki hastaların oranı %41,6’dır. Antiaritmik ilaç alan hastaların oranı %23,0, betabloker kullananların oranı %52,1, ACE inhibitörü kullananların oranı %54,6, statin kullananlarınki ise %25,4’tür.

Primer sonlanma noktasına (inme, MI, MSS dışı sistemik embolizm veya vasküler ölümün ilk ortaya çıkışma kadar geçen süre) ulaşan hastaların sayısı, klopidogrel + ASA ile tedavi edilen grupta 832 (%22,1), plasebo + ASA ile tedavi edilen grupta 924 (%24,4) olmuştur (rölatifrisk azalması %11,1’dir; %95 GA: %2,4 – %19,1; p=0,013).

Klopidogrel+ASA ile tedavi edilen grupta majör vasküler olay riskindeki azalma, öncelikle inme insidansındaki önemli düşüşe bağlıdır. İnme, klopidogrel + ASA alan hastaların 296’sında (%7,8), plasebo + ASA alan hastaların 408’inde (%10,8) ortaya çıkmıştır (rölatif risk azalması %28,4; %95 GA: %16,8 – %38,3; p=0,00001).

Avrupa Sağlık Otoritesi, pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda tromboembolik olayların önlenmesi için klopidogrel ile yapılan çalışmaların sunulması zorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için Bkz Bölüm 4.2)

5.2. farmakokinetik özellikler

Absorpsiyon:

Günde 75 mg tek veya tekrarlanan oral dozlardan sonra, klopidogrel hızla absorbe olur. Değişmemiş klopidogrelin ortalama pik plazma seviyeleri (75 mg tek oral dozdan sonra yaklaşık 2.2–2.5 ng/ml’dir), dozun uygulanmasından yaklaşık 45 dakika sonra ortaya çıkar. Klopidogrel metabolitlerinin idrardaki atılımı esas alındığında absorpsiyonu en az % 50’dir.

Dağılım:

Klopidogrel ve dolaşımda bulunan ana metaboliti (inaktit), in vitro ortamdaki insan plazma proteinlerine geri dönüşümlü olarak bağlanır (sırasıyla %98 ve %94). Bu bağlanma, in vitro ortamdaki geniş bir konsantrasyon aralığına kadar (100 mg/1 konsantrasyona kadar) doyurulabilir değildir.

Metabolizma:

Klopidogrel büyük oranda karaciğerde metabolize olur. İn vitro ve in vivo, klopidogrel iki ana metabolik yola göre metabolize olur: biri esterazlar aracılığı ile olur ve inaktif karboksilik asit türevine hidroliz ile sonuçlanır (karboksilik asit türevi sirküle metabolitlerin %85’ini temsil eder) ve diğeri multipl sitokrom P450 aracılığı ile olur. Klopidogrel ilk önce ara metabolit 2-okso klopidogrele metabolize olur. Takiben 2-okso klopidogrelin metabolizması ile klopidogrelin tiyol türevi olan aktif metabolit oluşur. İn vitro, bu metabolik yol CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 ve CYP2B6 aracılığı ile olur. İn vitro ortamda izole edilen aktif tiyol metaboliti hızla ve geri dönüşümsüz olarak trombosit reseptörlerine bağlanarak, trombosit agregasyonunu inhibe eder. Bu metabolit plazmada izole edilememiştir.

Aktif metabolitin Cmax değeri, 4 günlük 75mg idame dozundan sonra, tek doz 300mg klopidogrel yükleme dozunu takiben olanın 2 katıdır.

Eliminasyon:

İnsanlarda, l4C ile işaretlenmiş klopidogrelin oral dozunu takiben, 120 saatlik bir aralıkta yaklaşık %50 oranında idrarla ve yaklaşık %46 oranında feçesle atılır. 75 mg oral tek dozdan sonra, klopidogrelin yarı ömrü yaklaşık 6 saattir. Dolaşımdaki ana metabolitin eliminasyon yarı ömrü tek ve tekrarlanan uygulamalardan sonra 8 saattir.

Farmako genetik:

CYP2C19 hem ara metaboiit 2-okso klopidogrelin hem de aktif metabolitin oluşumu ile ilişkilidir. Klopidogrel aktif metabolitinin farmakokinetik ve antitrombosit etkileri, ex vivo trombosit agregasyon miktar tayini ile ölçüldüğü gibi, CYP2C19 genotipine göre farklılık gösterir.

CYP2C19*! gen çiftinden her biri tam fonksiyonel metabolizmaya tekabül ederken, CYP2C19*2 ve CYP2C19*3 gen çiftleri fonksiyonel değildir. CYP2C19*2 ve CYP2C19*3 gen çiftleri, zayıf metabolize edici Kafkasya (%85) ve Asya (%99) ırklarındaki azalmış fonksiyonlu gen çiftlerinin çoğunluğunu oluşturmaktadır.

Azalmış veya olmayan metabolizma ile ilişkili diğer gen çiftlerinin görülme sıklığı daha azdır ve bunlar CYP2C19*4, *5, *6, *7 ve *8’dır. Zayıf metabolize edici bir hastada yukarıda tanımlanan fonksiyonsuz 2 gen çifti olacaktır. Zayıf CYP2C19 metabolize edici genotipleri için yayınlanan sıklıklar yaklaşık KafkasyalIlarda %2, Siyahlarda %4 ve Çinlilerde %14’tür. Hastanın CYP2C19 genotipinin tespiti için testler mevcuttur.

Dört CYP2C19 metabolize edici grubunda (ultra hızlı, kapsamlı, orta ve zayıf) 10’ar gönüllünün olduğu 40 sağlıklı gönüllüde yapılan çapraz bir çalışmada, ardından 75 mg/gün dozun uygulandığı 300 mg ve 150 mg/gün dozun uygulandığı 600 mg, her biri için toplam 5 günlük (kararlı durum) kullanılarak, farmakokinetik ve antitrombosit cevaplar değerlendiril­miştir. Ultra hızlı, kapsamlı ve orta metabolize edicilerde, aktif metaboiit maruziyeti ve ortalama trombosit agregasyonu inhibisyonu (TAI) bakımından büyük fark gözlenmemiştir. Zayıf metabolize edicilerde, aktif metaboiit maruziyeti kapsamlı metabolize edicilere kıyasla %63–71 azalmıştır. 300 mg/75 mg doz rejiminden sonra, zayıf metabolize edicilerde antitrombosit cevap azalmıştır: Kapsamlı metabolize edicilerdeki % 39 TAI (24 saat) , %58 TAI (5. gün) ve ortalama metabolize edicilerdeki % 37 TAI (24 saat) , %60 TAI (5. gün) ile karşılaştırıl­dığında; ortalama TAI (5 mcM ADP) % 24 (24 saat) ve %37 (5. gün) olmuştur. Zayıf metabolize ediciler 600 mg/150 mg rejimini aldıklarında, aktif metaboiit maruziyeti 300 mg/75 mg rejimiyle olandan fazla olmuştur. Ayrıca, TAI %32 (24 saat) ve %61 (5.gün) değerleri de 300 mg/75 mg rejimini alan zayıf metabolize edicilerinden yüksek, 300 mg/75 mg rejimi alan diğer CYP2C19 metabolize edicilcrinkine benzer bulunmuştur. Klinik çalışma sonuçlarında, bu hasta popülasyonu için uygun doz rejimi saptanmamıştır.

Yukarıdaki sonuçlarla tutarlı olarak, kararlı durumda klopidogrel tedavisi alan 335 deneklik 5 çalışmayı kapsayan bir meta-analizde, kapsamlı metabolize edicilere kıyasla, aktif metaboiit maruziyetinin orta metabolize ediciler için %28 ve zayıf metabolize ediciler için %72 azaldığı, TAI (5 mcM ADP)’nun sırasıyla %5.9 TAI ve %21.9 TAI’lık farklarla azaldığı gösterilmiştir.

Klopidogrelle tedavi edilen hastalarda CYP2C19 genotipinin klinik sonuçlar üzerine etkisi, prospektif, randomize, kontrollü çalışmalarla değerlendiril­memiştir. Bununla birlikte, klopidogrelle tedavi edilen ve genotip sonuçları olan hastalarda bu etkiyi değerlendirmek için yapılmış retrospektif analizler vardır: Yayınlanmış kohort çalışmalarının yanı sıra, CURE (n=2721), CHAR1SMA (n=2428), CLARITY-T1M1 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) ve ACTIVE A (n=601).

TRİTON -TİMİ 38’de ve kohort çalışmalarının üçünde (Collet, Sibbing, Giusti), metabolizma bozukluğu olan hastalarda (orta ve zayıf metabolize ediciler birlikte), kapsamlı metabolize edicilere kıyasla daha yüksek oranda kardiyovasküler olay (ölüm, miyokard enfraktüsü ve inme) veya stent trombozu görülmüşür.

CHARISMA’da ve bir kohort çalışmada (Simon), kapsamlı metabolize edicilere kıyasla olay oranında artış sadece zayıf metabolize edicilerde gözlenmiştir.

CURE, CLARITY, ACTIVE A ve kohort çalışmalarının birinde (Trenk), metabolize edicileri durumu esas alındığında, olay oranında artış gözlenmemiştir.

Bu analizlerin hiçbiri zayıf metabolize edicilerdeki sonuç farklılıklarını tespit için yeterli büyüklükte değildir.

Özel popülasyonlar

Klopidogrel aktif metabolitinin aşağıdaki özel popülasyonların farmakokinetiği bilinmemektedir.

Cinsiyet:

Kadın ve erkekleri karşılaştıran küçük bir çalışmada, kadınlarda ADP indüklenmiş trombosit agregasyonunda daha az inhibisyon gözlenmiştir, ancak kanama süresi uzamasında fark olmamıştır. Büyük, kontrollü klinik çalışmada (İskemik olay riski olan hastalarda klopidogrele karşı Aspirin, CAPRIE); klinik sonuç olaylarının insidansı, diğer advers klinik olaylar ve anormal klinik laboratuar parametreleri erkeklerde ve kadınlarda benzer bulunmuştur.

Yaslılar:

Genç sağlıklı gönüllülere kıyasla yaşlı (>75 yaş) gönüllülerde, trombosit agregasyonu ve kanama süresinde fark olmamıştır. Yaşlılarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği :

Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda 10 gün boyunca günde 75mg klopidogrelin tekrarlayan doz uygulamalarından sonra, ADP indüklenmiş trombosit agregasyonunun inhibisyonu sağlıklı gönüllülerde gözlenenle benzer olmuştur. Kanama süresindeki uzamanın ortalaması da iki grupta benzer bulunmuştur.

Böbrek yetmezliği:

Günde 75 mg klopidogrelin tekrarlayan dozlarından sonra, ciddi böbrek hastalığı (kreatinin klirensi dakikada 5 ile 15 mİ arasında) bulunan hastalarda, ADP ile indüklenen trombosit agregasyonunun inhibisyonu sağlıklı gönüllülerde gözlenenden daha düşük (%25) olmakla birlikte, kanama zamanının uzaması günde 75 mg klopidogrel alan sağlıklı gönüllülerde gözlenenle aynıdır.

Etnik:

Orta ve zayıf CYP2C19 metabolizmasına yol açan CYP2C19 gen çiftlerinin prevalansı etnik özelliklere göre farklılık gösterir (Bkz. Farmakogenetik bölümü).

CYP genotiplemesinin klinik etkilerini değerlendirmek için literatürde Asya popülasyonuna ait sınırlı veri mevcuttur.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan ve babunlarda yapılan pre-klinik çalışmalar sırasında en yaygın gözlenen etkiler karaciğerde ortaya çıkan değişikliklerdir. Bu değişiklikler, insanlardaki klinik doz olan 75mg/gün’ün en az 25 katını temsil eden dozlarda ortaya çıkmış olup, karaciğerdeki metabolizma enzimlerinin üzerindeki bir etkinin sonucudur. Terapötik dozda klopidogrel alan insanlarda, karaciğerdeki metabolize edici enzimlerde bir etki gözlenmemiştir.

Klopidogrelin, sıçan ve babunlara çok yüksek dozlarda verildiğinde, midede tolere edilemediği de bildirilmiştir (gastrit, gastrik erozyonlar ve/veya kusma).

Klopidogrel, farelerde 78 hafta süreyle, sıçanlarda ise 104 hafta süreyle günde 77 mg/kg dozlarda uygulandığında, hiçbir karsinojenik etkiye rastlanmamıştır (insanlardaki klinik doz olan 75 mg/gün’ün en az 25 katını temsil eden dozlarda).

Klopidogrel bir dizi in vitro ve in vivo çalışmayla, genotoksik etkileri bakımından test edilmiş ve herhangi bir genotoksik etki görülmemiştir.

Klopidogrelin erkek ve dişi farelerin üremesi üzerinde bir etkisi bulunmamış ve sıçan veya tavşanlarda teratojenik etki göstermemiştir. Klopidogrel, laktasyon dönemindeki sıçanlara verildiğinde, yavruların gelişiminde hafif bir gecikmeye neden olmuştur. Radyoaktif madde işaretli klopidogrclle yapılan özel farmakokinetik çalışmalar, ana bileşenin veya metabolitlerinin anne sütüne geçtiğini göstermiştir. Sonuç olarak direkt etki (hafif toksisite) veya dolaylı bir etki (düşük palatabilite) olasılığı göz ardı edilemez.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Silikat lanmış mikrokristalin selüloz

Düşük sübstitüye hidroksipropil selüloz

Hidrojenize kastor yağı

Hipromelloz (E464)

Titanyum dioksit (El71)

Makrogol 400

6.2. geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf-ömrü

5 yıl.

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklıklığında saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Kullanma talimatı bulunan karton kutuda, OPA/A1/PVC//A1 blisterlerde 14 ya da 28 film kaplı tablet bulunur.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

8. ruhsat numarasi

133/35

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 12/06/2012

Ruhsat yenileme tarihi: