LİPOVAS 10 MG FİLM TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

LİPOVAS 10 mg film tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin madde:

Simvastatin..­.............­...........10 mg

Laktoz monohidrat...­............95­.2 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film tablet

LİPOVAS 10 mg film tabletler, oval, konveks, açık pembe renkli, çentikli, tek tarafi ‘SİM 10’ yazılı film kaplı tabletlerdir.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

Hiperkolesterolemi

Diyete ve diğer farmakolojik olmayan tedavilere cevabın (Örn; egzersiz, kilo verme) yetersiz kaldığı durumlarda diyete ilave olarak, karma dislipidemi veya primer hiperkolestero­leminin tedavisi.

Diyete ve diğer lipid düşürücü tedavilere (LDL aferezi) ilave olarak veya bu gibi tedavilerin uygun olmadığı durumlarda homozigot ailesel hiperkolestero­leminin tedavisi.

Kardiyovasküler koruma

Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesi ve diğer kardiyoporotektif tedavilere ilave olarak, kolesterol seviyeleri normal veya yükselmiş olan, aşikar diyabetes mellitusu veya aterosklerotik kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda, kardiyovasküler mortalite ve morbiditenin azaltılması.

4.2. pozoloji ve uygulama şeklidoz aralığı akşamlan tekli doz şeklinde oral yolla verilen 5-80 mg/gün’dür. gerekirse, dozaj ayarlamaları en az 4 haftalık aralıklarla yapılarak tek doz şeklinde akşamlan verilen maksimum günlük 80 mg doza ulaşılmalıdır. 80 mg dozu sadece ciddi hiperkolesterolemisi olup kardiyovasküler komplikasyonlar için yüksek risk taşıyan ve daha düşük dozlar ile tedavi hedeflerine ulaşamamış hastalarda tedavi yararları potansiyel risklerden fazla olduğu zaman tavsiye edilir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

Hiperkolesterolemi

Hasta standart bir kolesterol düşürücü diyete başlatılmalı ve LİPOVAS tedavisi sırasında bu diyete devam etmelidir. Klasik başlangıç dozu akşamlan tek doz şeklinde verilen günde 10–20 mg’dir. LDL-Kolesterolde (LDL-C) büyük bir düşüşe ihtiyaç duyan hastalar (%45’den fazla) akşamlan tek doz şeklinde verilen günde 20–40 mg ile tedaviye başlayabilir. Gerekirse, doz ayarlamalan yukanda belirtilen şekilde yapılmalıdır.

Homozigot ailesel hiperkolesterolemi

Kontrollü bir klinik çalışmanın sonuçlarına göre, tavsiye edilen doz, akşamlan 40 mg/gün LİPOVAS’dır. LİPOVAS bu hastalarda, lipid-düşürücü diğer tedavilere (öm. LDL aferezi) ek olarak ya da bu tür tedavilerin uygun olmadığı durumlarda kullanılmalıdır.

Kardiyovasküler koruma

Koroner kalp hastalığı (Hiperlipideminin eşlik ettiği veya etmediği KKH) için yüksek risk taşıyan hastalarda klasik doz akşamlan tek doz şeklinde verilen günde 20–40 mg’dır. İlaç tedavisine diyet ve egzersizle eş zamanlı başlanabilir. Gerekirse, dozaj ayarlamalan yukanda belirtilen şekilde yapılmalıdır.

Eşzamanlı tedaviler

LİPOVAS tek başına veya safra asidi sekestranlan ile birlikte kullanılabilir. Doz safra asidi sekestranı uygulanmadan en az 2 saat önce veya en az 4 saat sonra alınmalıdır.

LİPOVAS ile birlikte gemfibrozil (bkz. Bölüm 4.3) veya fenofibrat dışındaki fıbratlan kullanan hastalarda LİPOVAS dozu günde 10 mg’ı aşmamalıdır. LİPOVAS ile birlikte amiodaron, amlodipin, diltiazem veya verapamil alan hastalarda, LİPOVAS’m dozu günde 20 mg’yi aşmamalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).

Ağızdan kullanım içindir.

LİPOVAS, yemeklerle birlikte veya öğünler arasında, bütün olarak yeterli miktar su ile yutularak alınmalıdır.

Orta şidddetteki böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına ihtiyaç yoktur. Şiddetli böbrek yetmezliği (Kreatinin klerensi <30 ml/dak) olan hastalara günde 10 mg’yi aşan dozların verilmesi dikkatle değerlendirilmeli ve gerekiyorsa, dikkatle verilmelidir.

LİPOVAS aktif karaciğer hastalığı ya da serum transaminazlarda açıklanamayan kalıcı yükselmesi olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). Tedaviye başlanmadan önce karaciğer fonksiyon testlerinin ölçülmesi ve sonrasında klinik yönden gerekli olduğunda tekrarlanması tavsiye edilmektedir (bkz. bölüm 4.4). Fazla miktarda alkol tüketen hastalarda ilaç dikkatle kullanılmalıdır.

Heterozigot ailesel hiperkolestero­lemisi olan 10–17 yaş arası çocuklarda ve adolesanlarda (Erkekler: Tanner evresi II ve üzeri ve kızlar: menarştan sonra en az bir yıl geçmiş) tavsiye edilen klasik başlangıç dozu günde bir kez akşamlan verilen 10 mg’dır. Çocuklar ve adolesanlara, simvastatin tedavisine başlamadan önce standart bir kolesterol düşürücü tedavi uygulanmalı ve simvastatin tedavisi süresince bu diyete devam edilmelidir.

Tavsiye edilen doz aralığı günde 10–40 mg’dır; tavsiye edilen en yüksek doz günde 40 mg’dır. Dozlar, pediyatrik tedavi kılavuzlannda yer alan tedavi hedefine göre bireyselleşti­rilmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1). Doz ayarlamalan 4 hafta veya daha uzun aralıklarla yapılmalıdır.

Simvastatin, 10 yaşından küçük hastalarda ya da menarş öncesi kız çocuklarda incelenmemiştir. Bu nedenle, çocuklarda simvastatin kullanımı önerilmez.

Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına ihtiyaç yoktur.

4.3. kontrendikasyonlar

LİPOVAS’m içerdiği maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılık.

Aktif karaciğer hastalığı ya da serum transaminazlannda açıklanamayan kalıcı yükselme.

Gebelik ve laktasyon (bkz. bölüm 4.6)

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (EAA’yı yaklaşık olarak 5 katı veya daha fazla artıran ilaçlar) (örn. İtrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromisin, klaritromisin, telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri (örn. nelfinavir), nefazodon, boceprevir, telaprevir) ile birlikte uygulama kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).

Gemfıbrozil, siklosporin ya da danazol ile birlikte uygulama kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).

4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri

Miyopati/Rabdo­miyoliz

Diğer statinler gibi simvastatin de zaman zaman normal üst limitin (ULN) on kat üzerindeki kreatin kinaz (CK) seviyesi ile birlikte kas ağrısı, dokunmaya karşı duyarlılık ya da güçsüzlük olarak kendini gösteren miyopatiye neden olmaktadır. Miyopati bazen, miyoglobinüriye sekonder olarak ortaya çıkan akut böbrek yetmezliği ile ya da akut böbrek yetmezliği olmaksızın rabdomiyoliz formunu almakta ve nadiren ölümler meydana gelmektedir. Miyopati riski, plazmadaki HMG-KoA redüktaz inhibitör etkinliğinin yüksek seviyeleri ile artmaktadır.

Diğer statinlerde olduğu gibi, miyopati/rabdo­miyoliz riski doza bağlıdır. En az dört yıl boyunca tedavi edilen 41.413 hastanın 24.747’sinin (yaklaşık % 60) simvastatin ile tedavi edildiği bir klinik çalışma veri tabanında, miyopati insidansı 20, 40 ve 80 mg/gün dozlarında sırasıyla yaklaşık % 0.03, % 0.08 ve % 0.61’dir. Bu çalışmalarda, hastalar dikkatli şekilde izlenmiş ve etkileşime giren bazı tıbbi ürünler hariç tutulmuştur.

Miyokard enfarktüsü öyküsü olan hastaların günde 80 mg simvastatin ile tedavi edildiği bir klinik çalışmada (Ortalama takip süresi 6.7 yıl), miyopati insidansı yaklaşık %1.0 iken, günde 20 mg alan hastalarda %0.02’ydi. Bu miyopati olgularının yaklaşık yansı tedavinin ilk yılında ortaya çıkmıştır. Tedavinin sonraki her yılında miyopati insidansı yaklaşık %0.1’di. (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1).

Simvastatin 80 mg alan hastalarda, miyopati riski benzer LDL-C azaltıcı etkinlik gösteren diğer statin tedavilerine göre daha yüksektir. Bundan dolayı, LİPOVAS 80 mg dozu sadece şiddetli hiperkolestero­lemisi olan ve daha düşük dozlarda tedavi hedefine ulaşamayan hastalarda, yararların risklerin ötesine geçtiği durumlarda kullanılmalıdır. Simvastatin 80 mg alan ve başka bir tedaviye ihtiyacı olan hastalarda, daha düşük simvastatin dozuya da daha az ilaç etkileşim potansiyeli olan alternatif bir statin tedavisi uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2,4.3 ve 4.5).

Kreatin kinaz ölçümü

Ağır bir egzersizden sonra veya olası CK artışına neden olabilecek mantıklı bir alternatif sebebin varlığında CK artışını değerlendirmek zor olduğundan kreatin kinaz (CK) ölçümü yapılmamalıdır. Eğer CK seviyeleri başlangıca göre belirgin olarak yükselmişse (>5 x ULN) sonuçlan doğrulamak için 5 ila 7 gün sonra tekrar ölçüm yapılmalıdır.

Tedaviden önce

Simvastatin ile tedaviye başlayan veya simvastatin dozu artınlan tüm hastalar miyopati riskine karşı uyanlmahdır ve açıklanamayan kas ağnsı, hassasiyeti veya zayıflığı hissetmeleri durumunda hemen rapor etmeleri tavsiye edilmelidir.

Önceden rabdomiyolize zemin hazırlayan faktörleri olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Referans taban değeri belirlemek için aşağıdaki durumlarda tedaviye başlamadan önce CK seviyeleri ölçülmelidir:

– Yaşlılık (>65 yaş)

– Kadın cinsiyet

– Böbrek yetmezliği

– Kontrol altına alınamayan hipotiroid hastalığı

– Bireysel veya ailesel geçmişte kalıtsal kas hastalığı olması

– Daha önceden bir fibrat veya statine karşı musküler toksisite oluşumu

– Aşın alkol

Bu tür durumlarda olası faydalan dikkate alınarak tedavinin riskleri değerlendiril­melidir. Klinik monitorizasyon önerilmektedir. Eğer hasta daha önceden bir fibrat veya statine karşı bir kas bozukluğu yaşamışsa, bu sınıfın farklı bir üyesiyle tedaviye başlarken dikkatli olunmalıdır. Eğer CK seviyeleri başlangıca göre belirgin olarak yükselmişse (>5 ULN) tedaviye başlanılmamalıdır.

Tedavi sırasında

Bir statinle tedavi sırasında eğer hastada kas ağnsı, zayıflığı veya kramp oluşursa CK seviyeleri ölçülmelidir. Eğer zorlu bir egzersiz yapılmamışsa ve değerler belirgin olarak yüksek çıktıysa (>5 ULN) tedavi durdurulmalıdır. Eğer kas semptomlan şidddetli ise ve günlük hayatta sıkıntı oluşturuyorsa CK seviyeleri <5 ULN bile olsa tedaviye devam edilmemesi düşünülmelidir. Başka herhangi bir nedenden dolayı miyopatiden şüpheleniliyorsa tedaviye devam edilmemelidir.

Eğer semptomlar düzelir ve CK seviyeleri normale dönerse, statinlere tekrar başlanması veya en düşük dozlarda alternatif bir statin verilmesine başlanması yakın gözlem altında düşünülebilir.

80 mg dozuna çıkanlan hastalarda yüksek miyopati oranı gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.1). Periyodik CK ölçümleri, subklinik miyopati olgularım saptamakta olduğundan bu ölçümlerin yapılması tavsiye edilir. Ancak bu tip takibin miyopatiyi önleyeceğinin garantisi yoktur.

Önceden bilinen büyük bir ameliyattan birkaç gün önce veya herhangi bir ciddi cerrahi veya operasyon durumu öncesinde simvastatin tedavisi geçici olarak durdurulmalıdır.

İlaç etkileşimleri nedeniyle oluşan miyopati riskinin azaltılması için önlemler (bkz. bölüm 4.5)

Simvastatin ve güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (İtrakonozol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromisin, klaritromisin, telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri (örn. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon) ve gemfibrozil, siklosporin ve danazol ile birlikte kullanımında miyopati ve rabdomiyoliz riski belirgin olarak artar (bkz. bölüm 4.3). Bu tıbbi ürünlerin kullanımı kontrendikedir.

Aynı zamanda diğer fibratlarla birlikte veya amiodaron, verapamil veya diltiazem ile birlikte yüksek dozda simvastatin kullanımı ile de miyopati ve rabdomiyoliz riski artar (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5). Statinlerle birlikte fusidik asit kullanıldığında rabdomiyoliz dahil miyopati riski artabilir (bkz. bölüm 4.5).

Sonuçta CYP3A4 inhibitörleri ile ilgili olarak, itrakonozol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, HIV proteaz inhibitörleri (örn. nelfınavir), boceprevir, telaprevir, eritromisin, klaritromisin, telitromisin ve nefazodon ile birlikte simvastatinin kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.5). Eğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri (EAA’yı yaklaşık olarak 5 katı veya daha fazla artıran ilaçlar) ile tedavi kaçınılmazsa, bu tedavi sırasında simvastatine ara verilmelidir (ve alternatif statin tedavisi düşünülmelidir). Ayrıca simvastatinin bazı diğer, daha az güçlü CYP3A4 inhibitörleri (flukonazol, verapamil, diltiazem) ile birlikte kullanımında da dikkatli olunmalıdır (bkz.bölüm 4.2 ve 4.5). Greyfurt suyu ile birlikte simvastatin alıntımdan kaçınılmalıdır.

Simvastatin ile birlikte gemfibrozil kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Artmış miyopati ve rabdomiyoliz riski nedeniyle, simvastatin ile birlikte fenofıbrat hariç diğer fibratlan kullanan hastalarda, simvastatin dozu günde 10 mg’ı aşmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5). Her biri tek başına verildiğinde miyopatiye neden olabildiğinden fenofıbrat ile birlikte reçetelendiril­diğinde dikkatli olunmalıdır.

Simvastatin fusidik asid ile birlikte kullanılmamalıdır. Bu kombinasyonun verildiği hastalarda rabdomiyoliz (ölümcül vakalar dahil) rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.5). Fusidik asit tedavisinin zorunlu olduğunun düşünüldüğü hastalarda, fusidik asit tedavisi süresince statin tedavisine ara verilmelidir. Hastalara kaslarda güçsüzlük, ağn veya hassasiyet semptomlarını hissetikleri anda acilen tıbbi destek almaları gerektiği belirtilmelidir. En son verilen fusidik asit dozundan 7 gün sonra statin tedavisine tekrar başlanabilir. Ciddi enfeksiyonların tedavisi gibi uzun süreli sistemik fusidik asit kullanımı gerektiren özel durumlarda, simvastatin ile birlikte fusidik asit yalnızca vaka bazında değerlendirilerek ve yakın tıbbi gözetim altında kullanılmalıdır.

Klinik faydalan artan miyopati riskinden fazla olmadıkça, 20 mg/gün’den yüksek dozlarda simvastatinin amiodaron, amlodipin, diltiazem veya verapamil ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).

Simvastatin (özellikle yüksek dozlarda simvastatin) ile birlikte CYP3A4 üzerinde orta derecede inhibitör etkisi olan diğer ilaçlan kullanan hastalarda miyopati riskinde artış olabilir. Simvastatin ile birlikte orta derecede CYP3A4 inhibitörleri (EAA’yı yaklaşık olarak 2–5 kat artıran) kullanılırken simvastatin dozunun ayarlanması gerekebilir. Diltiazem gibi bazı orta derece CYP3A4 inhibitörlerinde tavsiye edilen maksimum simvastatin dozu 20 mg’dır (bkz. Bölüm 4.2).

HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile niasinin (nikotinik asit) lipid değiştirici dozlarının (>1 g/gün) birlikte kullanımı nadir miyopati/rabdo­miyoliz olgulanyla ilişkili bulunmuştur; bu ajanlardan her biri tek başına verildiğinde miyopatiye neden olabilmektedir.

Simvastatin ile birlikte niasinin lipid değiştirici dozlarım (>1 g/gün) veya niasin içeren ürünleri birlikte kullanmayı düşünen hekimler potansiyel faydalan ve riskleri karşılaştırmalı ve özellikle de, her bir ilacın dozunun yükseltildiği tedavinin ilk aylannda hastalan kaslarda ağn, hassasiyet veya güçsüzlük semptom ve bulgulan yönünden dikkatle izlemelidir.

Devam eden klinik çalışmanın ara analizinde, bağımsız güvenlilik komitesi simvastatin 40 mg ve nikotinik asit/laropropitant 200 mg/40 mg alan Çinli hastalarda beklenenden daha yüksek sıklıkta miyopati tanımlamıştır. Bundan dolayı, Çinli hastalan özellikle 40 mg ya da daha yüksek dozlarda simvastatinle niasinin (nikotinik asit) lipid düzenleyici dozlanyla birarada (> 1 g/gün) ya da niasin içeren ürünlerle tedavi ederken dikkatli olunmalıdır. Statinlerde miyopati riski dozla ilişkili olduğundan, simvastatin ile birlikte niasinin lipid değiştirici dozlanmn (>1 g/gün) veya niasin içeren ürünlerin birlikte kullanımı Çinli hastalarda önerilmemektedir. Diğer Asyalı hastalarda simvastatinin niasinin lipid düzenleyici dozlanyla birlikte veya niasin içeren ürünler uygulandığında tedavisinin (> 1 g/gün) miyopati için artmış riskte olup olmadığı bilinmemektedir.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu

Klinik çalışmalarda simvastatin alan az sayıda erişkin hastanın serum transaminazlannda kalıcı artışlar (ULN’nin 3 katından fazlasına kadar) meydana gelmiştir. Bu hastalarda İlaç tedavisi durdurulduğunda ya da kesildiğinde, transaminaz seviyeleri genellikle yavaş şekilde tedavi öncesi seviyelere düşmüştür.

Tedaviye başlanmadan önce karaciğer fonksiyon testlerinin ölçülmesi ve sonrasında klinik yönden gerekli olduğunda tekrarlanması tavsiye edilmektedir. 80 mg doza titre edilen hastalar, tedavinin ilk yılı için titrasyondan önce, 80 mg doza titrasyondan 3 ay sonra ve ardından periyodik olarak (örneğin, yılda iki kez) ilave test yaptırmalıdır. Transaminaz seviyelerinde artış meydana gelen hastalar, bulgunun doğrulanması için ikinci bir karaciğer fonksiyon değerlendirmesi ile izlenmeli ve sonrasında anormallik(ler) normale dönene kadar sık yapılan karaciğer fonksiyon testleri ile izlenmelidir. AST ya da ALT’de ULN’nin 3 katı veya daha fazla kalıcı artış olursa, LİPOVAS ile yapılan tedavinin kesilmesi tavsiye edilir. ALT, kas aracılığıyla da salınabileceği için, CK (kreatinin kinaz) ile artış gösteren ALT miyopatiyi gösterebilir.

Simvastatin dahil statin kullanan hastalarda pazarlama sonrası ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği seyrek olarak rapor edilmiştir. LİPOVAS tedavisi sırasında klinik semptomlarla ve/veya hiperbilirübinemi veya sanlıkla birlikte ciddi karaciğer hasarı gerçekleşirse, tedavi acilen sonlandınlmahdır. Alternatif bir etiyoloji belirlenemezse LİPOVAS tedavisi tekrar başlatılmamalıdır.

Fazla miktarda alkol tüketen ve/veya karaciğer hastalığı geçmişi olan hastalarda ilaç dikkatli kullanılmalıdır.

Lipid-düşürücü diğer ajanlarla olduğu gibi, simvastatin tedavisini takiben serum transaminaz seviyelerinde orta dereceli (ULN’nin 3 katından az) yükselmeler bildirilmiştir. Bu değişimler, simvastatin tedavisinin başlamasından hemen sonra ortaya çıkmış, çoğunlukla geçici olmuş, beraberinde herhangi bir semptom oluşmamış ve tedavinin durdurulmasını gerektirmemiştir.

Diabetes mellitus

Bazı bulgular, statinlerin sınıf olarak kan glukozunu artırdığım, bunun da bazı hastalarda ileri dönemde diyabet riskini artırarak, diyabet tedavisi gerektiren hiperglisemiye neden olduğunu

ileri sürmektedir. Bu risk, statin tedavisiyle, vasküler riskin azaltılmasıyla aşıldığından, statin tedavisini durdurmak için bir neden oluşturmamaktadır. Risk altındaki hastalar (açlık glukozu 5.6-Ö.9 mmol/L, VKİ>30 kg/m2, yüksek trigliserit, hipertansiyon) klinik ve biyokimyasal değerler açısından ulusal kılavuzlara göre takip edilmelidir.

İnterstisyel akciğer hastalığı

Bazı statinler ile, özellikle uzun süren tedavide istisnai olarak interstisyel akciğer hastalığı olguları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Başvuru semptomları dispne, balgam üretmeyen öksürük ve genel sağlık durumunda kötüleşmeyi (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş) içerebilir. Hastada interstisyel akciğer hastalığından kuşkulanılırsa statin tedavisi kesilmelidir.

Çocuklarda ve adolesanlarda kullanım (10–17 yaş)

Simvastatinin heterozigot ailesel hiperkolestero­lemisi olan 10–17 yaşlan arasında yatan hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği, adolesan erkek ve menarştan sonra en az bir yıl geçmiş kız çocuklarda yapılan kontrollü bir klinik çalışmada değerlendiril­miştir. Simvastatin ile tedavi edilen hastalarda, genel olarak plasebo ile tedavi edilen hastalardakine benzer bir istenmeyen etki profili görülmüştür. 40 mg’ın üzerindeki dozlar bu popülasyonda incelenmemiştir. Bu sınırlı kontrollü çalışmada, adolesan erkeklerde veya kızlarda büyüme veya cinsel olgunlaşma üzerinde saptanabilen bir etki veya kızlarda menstrüel siklus uzunluğu üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir (bkz. bölüm 4.2, 4.8 ve 5.1.) Adolesan kızlara simvastatin tedavisi sırasında uygun doğum kontrol yöntemleri hakkında bilgi verilmelidir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.6). 18 yaşından küçük hastalarda, 48 haftadan uzun tedavi sürelerinin etkinliği ve güvenilirliği incelenmemiştir ve fiziksel, zihinsel ve cinsel olgunlaşma üzerindeki uzun vadeli etkiler bilinmemektedir. Simvastatin 10 yaşından küçük hastalarda veya püberteye girmemiş çocuklarda ve menarş öncesi kızlarda çalışılmamıştır.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat: Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde yapılmıştır.

Farmakodinamik etkileşimler

Tek başına verildiğinde miyopatiye neden olabilen lipid düşürücü ilaçlarla etkileşim Rabdomiyoliz dahil miyopati riski, fibratlar ile birlikte kullanımda artmaktadır. Ek olarak gemfibrozil ile birlikte kullanımında farmakokinetik etkileşim oluşmakta ve simvastatinin plazma seviyelerinde artış meydana gelmektedir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4). Simvastatin ve fenofibrat birlikte verildiğinde miyopati riskinin her bir ilacın tek başına oluşturduğu riskin toplamından fazla olduğuna dair bir kanıt yoktur. Diğer fibratlarla ilgili yeterli farmakokinetik ve farmakovijilans verisi mevcut değildir. Niasinin lipid düzenleyici dozları (günde >1 g) ile simvastatinin birlikte uygulanması, nadir miyopati/rabdo­miyoliz olgularıyla ilişkili olmuştur (bkz. bölüm 4.4).

Farmakokinetik etkileşimler

Etkileşime giren ilaçlarla ilgili reçeteleme önerileri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir (daha fazla detaylı bilgi için bölüm 4.2,4.3 ve 4.4’e bakınız).

Artan miyopati/rabdo­miyoliz riski ile ilişkili ilaç etkileşimleri

CYP3A4’ün dahil olduğu etkileşimler

Simvastatin bir P450 3A4 substratıdır. Güçlü P450 3A4 inhibitörleri, simvastatin tedavisi sırasında plazmada HMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitesınin konsantrasyonunu artırarak miyopati ve rabdomiyoliz riskini artırırlar. Bu inhibitörler, itrakonozol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromisin, klaritromisin, telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri (örn., nelfmavir), boceprevir, telaprevir ve nefazodondur. İtrakonazolle birlikte uygulanması, simvastatin aside (aktif beta-hidroksiasit metaboliti) maruz kalımı 10 kattan fazla artırır. Telitromisin, simvastatin aside maruz kalımı 11 kat artırmıştır.

Bu nedenle itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, HIV proteaz inhibitörleri (örn., nelfmavir), boceprevir, telaprevir, eritromisin, klaritromisin, telitromisin, gemfibrozil, siklosporin, danazol ve nefazodon ile kombine kullanım kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Eğer güçlü CYP3A4 inhibitorleriyle (EAA’yı yaklaşık olarak 5 katı veya daha fazla artıranlar) tedavisi sonlandınlamıyorsa bu tedavi sırasında simvastatine ara verilmelidir (ve alternatif statin tedavisi düşünülmelidir). Ayrıca simvastatinin bazı diğer daha az güçlü CYP3A4 inhibitörleri (flukonazol, verapamil, diltiazem) ile birlikte kullanımında da dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

ı

i

Flukonazol

Flukonazolün simvastatinle birarada kullanımıyla ilişkili nadir rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir.

Siklosporin

Simvastatin ile siklosporin beraber uygulandığında miyopati/rabdo­miyoliz riski artar; bu nedenle siklosporin ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Mekanizma tam olarak anlaşılmamış olmasına rağmen, siklosporinin HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin EAA’yı artırdığı gösterilmiştir. Simvastatin asit EAA’daki artışın nedenlerinden biri muhtemelen CYP3A4 inhibisyonudur.

Danazol

Simvastatin ile danazol beraber uygulandığında miyopati/rabdo­miyoliz riski artar; bu nedenle danazol ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil muhtemelen glukronidasyon yolağının inhibisyonu nedeniyle simvastatin asidin EAA’sını 1.9 kat arttırır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Gemfibrozil ile birlikte kullanımı kontrendikedir.

Fusidik asit

Statinlerle birlikte sistemik fusidik asit tedavisi alan hastalarda miyopati/rabdo­miyoliz riskinde artış olabilir. Bu kombinasyonun birlikte kullanımı her iki etkin maddenin plazma konsantrasyon­larında artışa neden olabilir. Bu etkileşimin mekanizması (farmakodinamik, farmakokinetik veya her ikisi nedeniyle) henüz bilinmemektedir. Bu kombinasyonun kullanıldığı hastalalarda rabdomiyoliz (ölümcül vakalar dahil) rapor edilmiştir. Fusidik asit tedavisi gerekliyse, fusidik asit tedavisi süresince simvastatin tedavisine ara verilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Amiodaron

Yüksek dozlarda simvastatin amiodaron İle birlikte uygulandığında miyopati/rabdo­miyoliz riski artar (bkz. bölüm 4.4). Klinik bir çalışmada 80 mg simvastatin ve amiodaron alan hastaların %6’smda miyopati rapor edilmiştir. Bu nedenle, eş zamanlı olarak amiodaron alan hastalarda simvastatin dozu günde 20 mg’yi aşmamahdır.

Kalsiyum Kanal Blokerleri

Verapamil

40 veya 80 mg simvastatin ile birlikte verapamil alan hastalarda miyopati ve rabdomiyoliz riski artar (bkz. bölüm 4.4). Bir farmakokinetik çalışmada, simvastatin verapamil ile birlikte uygulandığında muhtemelen CYP3A4 inhibisyonuna bağlı olarak simvastatin aside maruz kalımda 2.3 kat artış görüldü. Bu nedenle verapamil alan hastalarda simvastatin dozu günlük 20 mg’ı geçmemelidir.

Diltiazem

80 mg simvastatin ile birlikte diltiazem uygulanması miyopati ve rabdomiyoliz riskini artırır (bkz. bölüm 4.4). 40 mg simvastatin ile birlikte diltiazem alan hastalarda miyopati riskinde artış olmamıştır (bkz. bölüm 4.4). Yapılan bir farmakokinetik çalışmada muhtemelen CYP3A4 inhibisyonuna bağlı olarak simvastatin ile birlikte diltiazem uygulanmasıyla simvastatin aside maruz kalımda 2.7 kat artış görülmüştür. Bu nedenle diltiazem alan hastalarda simvastatin dozu günlük 20 mg’ı geçmemelidir.

Amlodipin

Simvastatin ile birlikte amlodipin tedavisi alan hastalarda miyopati riski artmıştır. Yapılan bir farmakokinetik çalışmasında, simvastatin ile birlikte amlodipin uygulanmasıyla simvastatin aside maruz kalımda 1.6 kat artış görülmüştür. Bu nedenle amlodipin alan hastalarda simvastatin dozu günlük 20 mg’ı geçmemelidir.

CYP3A4 Orta dereceli inhibitörleri

Simvastatinle birlikte verilen orta dereceli inhibitör etkiye sahip CYP3A4’ler özellikle daha yüksek simvastatin dozlarında artmış miyopati riski taşıyabilir; doz ayarlaması gerekebilir.

Niasin

Niasinin lipid düşürücü dozları (günde >1 g) ile simvastatinin birlikte uygulanması, nadir miyopati/rabdo­miyoliz olgularıyla ilişkili olmuştur. Bir farmakokinetik çalışmasında, uzun salimli 2 g niasinin tekli dozunun 20 mg simvastatin ile birlikte uygulanması simvastatin ve simvastatin asidinin EAA’smda ve simvastatin asidinin plazma konsantrasyon­larında Cmaks’ta hafif bir artışa yol açmıştır.

Greyfurt suyu

Greyfurt suyu sitokrom P450 3A4’ü inhibe eder. Fazla miktarda greyfurt suyu ve simvastatinin birlikte alımı simvastatin aside maruz kalımda 7 kat artışa yol açar. Sabahlan 240 mİ greyfurt suyu ahım ve akşam simvastatin ahım da 1.9 kat artışla sonuçlanmıştır. Simvastatin tedavisi sırasında greyfurt suyu içilmesinden kaçınılmalıdır.

Kolşisin

Böbrek yetmezliği olan hastalarda kolşisin ile simvastatinin birlikte uygulanması sırasında miyopati ve rabdomiyoliz vakalan bildirilmiştir. Bu grup hastalarda kolşisin ile simvastatinin birlikte uygulanması sırasında yakın tıbbi takip önerilir.

Rifampisin

Rifampisin güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olduğundan uzun süreli rifampisin tedavisi (örn. tüberküloz tedavisi) alan hastalarda simvastatin etkililiğinde azalma görülebilir. Sağlıklı gönüllülerle yürütülen bir farmakokinetik çalışmada, simvastatin asidinin plazma konsantrasyonu (EAA), eş zamanlı rifampisin uygulanmasıyla %93 oranında azalmıştır.

Simvastatinin diğer ilaçların farmakokinetiğine olan etkileri

Simvastatinin sitokrom P450 3A4 üzerinde inhibe edici etkisi yoktur. Bu nedenle simvastatinin sitokrom P450 3A4 ile metabolize olan maddelerin plazma konsantrasyonunu etkilemesi beklenmez.

Oral antikoagülanlar

Biri sağlıklı gönüllülerde, diğeri hiperkolesterolemik hastalarda yapılan iki klinik çalışmada, 20–40 mg/kg/gün simvastatin, kumarin türevi antikoagülanlann etkisini orta derecede güçlendirmiştir. Uluslararası Normalize Oran (INR) olarak rapor edilen protrombin zamanı, gönüllülerde başlangıçta 1.7 den 1.8’e ve hastalarda 2.6’dan 3.4’e artmıştır. Çok seyrek INR yükselme vakalan rapor edilmiştir. Kumarin alan hastalarda simvastatin tedavisine başlamadan önce ve tedavinin başlangıcında yeteri sıklıkta protrombin zamanı ölçümü yapılarak protrombin zamanında belirgin bir değişiklik olmadığından emin olunmalıdır. Stabil bir protrombin zamanı elde edildiğinde, kumarin alan hastalar için genelde uygulanan aralıklarla protrombin zamanı ölçümü yapılabilir. Eğer simvastatin dozu değiştirilir veya sona erdirilirse aynı prosedür tekrarlanmalıdır. Antikoagülan kullanmayan hastalarda simvastatin tedavisi kanama veya protrombin zamanındaki değişikliklerle ilişkilendiril­memiştir.

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi x’dir.

Herhangi bir lipid bozulduğundan dolayı LİPOVAS kullanmak durumunda kalan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara etkili bir kontrasepsiyon kullanmaları önerilmelidir. Gebe kalmaya çalışan kadınlarda LİPOVAS tedavisinin sonlandınlması düşünülmelidir. Eğer gebelik meydana gelmişse LİPOVAS tedavisi hemen sonlandınlmalıdır.

LİPOVAS gebelikte kontrendikedir.

Gebe kadınlarda güvenlilik gösterilmemiştir. Simvastatin ile gebe kadınlarda kontrollü klinik çalışmalar yapılmamıştır. HMG-KoA redüktaz inhibitörlerine rahim içi maruz kalımdan sonra nadir konjenital anomali bildirimleri alınmıştır. Bununla birlikte, simvastatin veya yapısal olarak ona çok benzer başka bir HMG-KoA redüktaz inhibitörüne gebeliğin ilk trimesterinde maruz kalan ve 200 gebeliğin prospektİf olarak izlendiği bir analizde, konjenital anomalilerin insidansı genel popülasyondaki insidansla kıyaslanabilir bulunmuştur. Analizdeki gebelik sayısı, toplumdaki insidansa göre konjenital anomalilerde 2.5 kat veya daha fazla artışı dışlamak için istatistiksel olarak yeterliydi.

LİPOVAS veya yapısal olarak çok benzer başka bir HMG-KoA redüktaz inhibitörünü alan hastalardan doğan bebeklerde konjenital anomali insidansımn genel popülasyonda gözlenenden farklı olduğuna dair hiçbir kanıt bulunmamasına karşın, annenin LİPOVAS ile tedavisi kolesterol biyosentezinin bir öncülü olan mevalonatın fetal düzeylerini azaltabilir. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve gebelik döneminde lipid düşürücü tıbbi ürünlerin olağan şekilde bırakılması, primer hiperkolestero­lemiyle ilişkili uzun vadedeki risk üzerinde çok az etki yaratır. Bu nedenlerle, LİPOVAS gebe, gebe kalmaya çalışan veya gebe olduğundan kuşkulanılan kadınlarda kullanılmamalıdır. LİPOVAS tedavisine gebelik süresince veya kadının gebe olmadığı belirleninceye kadar ara verilmelidir (bkz. bölüm 4.3 ve 5.3).

Simvastatinin veya metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç anne sütüne geçtiğinden ve emzirilen bebeklerdeki ciddi istenmeyen reaksiyon potansiyelinden dolayı, simvastatin alan kadınlar bebeklerini emzirmemelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği üzerinde veri bulunmamaktadır.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LÎPOVAS’ın araç ve makine kullanımı üzerinde ihmal edilebilir etkisi vardır ya da hiç etkisi yoktur. Ancak pazarlama sonrası deneyimlerde araç ve makine kullanımı esnasında nadiren baş dönmesi rapor edildiği göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8.

Klinik çalışmalar sırasında ve/veya pazarlama sonrası deneyimde rapor edilen istenmeyen etkilerin sıklığı insidans oranlarının büyüklüğüne göre, uzun süreli, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda HPS ve 4S dahil olmak üzere sırasıyla 20,536 ve 4,444 hastada değerlendirilmiştir (bkz. bölüm 5.1). HPS için miyalji, serum transaminazlanndaki ve CK’daki artışlar gibi yalnızca ciddi istenmeyen etkiler bildirilmiştir. 4S için aşağıda belirtilen istenmeyen etkilerin hepsi rapor edilmiştir. Bu çalışmalarda simvastatinin insidans oranı plasebodan az ise veya benzerse ve mantıklı olarak benzer nedensel ilişkisi olan spontan vakalar rapor edilmişse bu istenmeyen etkiler „seyrek“ olarak nitelendirilmiştir.

HPS’ye (bkz. bölüm 5.1) 20,536 hasta dahil olmuş ve 40 mg/gün simvastatin (n=10,269) veya plasebo (n=l 0,267) ile tedavi edilen hastalarda, simvastatin 40 mg ve plasebo ile tedavi edilen hastaların güvenlilik profilleri bu 5 yıllık çalışmanın ortalamasında karşılaştırılabilir olarak bulunmuştur. Yan etkilere bağlı olarak çalışmayı sonlandırma oram (simvastatin 40 mg ile tedavi edilen hastalarda %4.8 ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda %5.1) olarak bulunmuştur. Miyopati insidansı simvastatin 40 mg ile tedavi edilen hastalarda <%0.1 ’dir. Transaminazlarda yükselme (>3 x ULN tekrarlı testlerle saptanmıştır) simvastatin 40 mg ile tedavi edilen hastalarda %0.21 (n=21) ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda %0.09 (n=9)’dur.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygm (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Seyrek: Anemi

Çok seyrek: Uykusuzluk

Bilinmiyor: Depresyon

Seyrek: Baş ağnsı, parestezi, baş dönmesi, periferik nöropati.

Çok seyrek: Hafıza bozukluğu

Bilinmiyor: İnterstisyel akciğer hastalığı

Seyrek: Konstipasyon, abdominal ağrı, flatulans, dispepsi, diyare, bulantı, kusma, pankreatit

Seyrek: Hepatit/sanhk

Çok seyrek: Ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği

Seyrek: Döküntü, prurit, alopesi

Seyrek: Miyopati* (miyozit dahil), akut böbrek yetmezliğinin eşlik ettiği veya etmediği rabdomiyoliz (bkz. bölüm 4.4), miyalji, kas krampları

*Klinik bir çalışmada miyopati simvastatin 80 mg/gün tedavisi alan hastalarda 20 mg/gün alan hastalara kıyasla yaygın şekilde görülmüştür (sırasıyla %1.0 ve %0.02) (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).

Bilinmiyor: Tendinopati, bazen yırtık komplikasyonuyla

Bilinmiyor: Erektil disfonksiyon

Seyrek: Asteni

Nadir olarak aşağıda belirtilen vakaları içeren aşın duyarlılık sendromu gözlenmiştir: anjiyoödem, lupus-benzeri sendrom, romatizmal polimiyalji, dermatomiyozit, vaskülit, trombositopeni, eozonofilli, ESH (Eritrosit Sedimentasyon Hızı) artışı, artrit ve artralji, ürtiker, fotosensitivite, ateş, sıcak basması, dispne ve halsizlik.

Seyrek: Serum transaminazlarında artış (alanin aminotransferaz, aspartat aminotransferaz, y-glutamil transpeptidaz) (bkz. bölüm 4.4), alkalin fosfataz artışı; serum CK seviyesinde artış (bkz. bölüm 4.4).

LlPOVAS dahil statinlerle HbAlc ve açlık serum glukoz seviyelerinde artış bildirilmiştir.

Simvastatin dahil statin kullanımıyla ilişkili pazarlama sonrası seyrek olarak kognitif bozukluk (öm. hafıza kaybı, unutkanlık, amnezi, hafıza bozukluğu, konfuzyon) bildirilmiştir. Bunlar genellikle ciddi olmayan, statin kullanımı bırakıldığında geri dönüşlü olan, semptomların başlangıcı (bir gün ila bir yıl) ve sonlanması (ortalama 3 hafta) değişkenlik gösteren durumlardır.

Bazı statinlerle aşağıdaki istenmeyen olaylar bildirilmiştir:

Uykusuzluk ve kabuslan içeren uyku bozuklukları

Cinsel fonksiyon bozukluğu

Diabetes mellitus: Sıklık risk faktörlerinin varlığına ya da yokluğuna bağlıdır (açlık kan glukozu > 5.6 mmol/L, VKİ>30 kg/m2, yüksek trigliseridler, hipertansiyon geçmişi).

Çocuklar ve adolesanlar (10–17 yaş arası)

48 haftalık kontrollü bir çalışmada 10–17 yaş arasındaki heterozigot ailesel hiperkolestero­lemili erkekler ve en az 1 yıl menarş sonrası kızlar (n=175) plasebo ve simvastatin ile (10–40 mg/gün) tedavi edildiğinde her iki grupta da güvenilirlik ve tolerabilite profili benzerdi. 1 yıllık tedavi sonrasıyla ilgili yeterli veri şu an için bulunmamaktadır (bkz. bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1)

Şüpheli advers reaksiyonlann raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (; e-posta: ; tel: O 800 314 00 08; faks: O 312 218 35 99).

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Bugüne kadar simvastatin ile birkaç doz aşımı vakası bildirilmiştir; alınan maksimum doz 3.6 g’dır. Tüm hastalar, sekel olmaksızın iyileşmiştir. Doz aşımının tedavisine ilişkin hiçbir spesifik bilgi yoktur. Aşın doz durumunda semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: HMG-KoA redüktaz inhibitörleri

ATC kodu: C10AA01

înaktif bir lakton olan simvastatin, oral yoldan alındıktan sonra karaciğerde beta hidroksiasit formuna hidrolize olur ve bu metabolit HMG-KoA redüktazı (3 hidroksi-3 metilglutaril KoA redüktaz) inhibe etme potansiyeline sahiptir. Bu enzim HMG-KoA’nm mevalonata dönüşümünü katalizleyerek, kolesterol biyosentezinde ilk ve hız kısıtlayıcı bir basamak olan HMG-KoA’nm mevalonata dönüşümünü katalize eder.

LİPOVAS’m hem normal hem de yükselmiş LDL-C konsantrasyonunu düşürdüğü gösterilmiştir. LDL çok düşük dansiteli lipoprotein (VLDL)’den oluşur ve öncelikli olarak yüksek afiniteli LDL reseptörleri tarafından katabolize edilir. LİPOVAS’m LDL düşürücü etkisi mekanizması, hem VLDL-kolesterol (VLDL-C) konsantrasyonunun azalmasına hem de LDL-C üretiminin azalması ve katabolizmasımn artışına yol açan, LDL reseptörlerinin indüksiyonunu içerir. Apolipoprotein B de LİPOVAS tedavisi sırasında önemli ölçüde düşer. LİPOVAS ek olarak, HDL-C’yi orta derecede artırır ve plazma TG’sini düşürür. Bu değişiklikler sonucunda total/ HDL-C oranı ve LDL-C/HDL-C oranı azahr.

Yüksek koroner kalp hastalığı riski (KKH) veya mevcut koroner kalp hastalığı

Simvastatin tedavisinin etkisi, kalp koruma çalışmasında (HPS) hiperlipidemisi olan veya olmayan ve koroner kalp hastalığı, diğer oklüzif arter hastalığı veya diabetes mellitusu olan 20,536 hastada tayin edilmiştir. Bu çalışmada ortalama 5 yıl süresince 10,269 hasta simvastatin 40 mg/gün ile ve 10,267 hasta plasebo ile tedavi edilmiştir. Başlangıçta 6,793 hastanın (%33) LDL-C seviyesi 116 mg/dl’nin altında, 5,063 hastanın 116 mg/dl ile 135 mg/dl arasında ve 8,680 hastanın (%42) LDL seviyesi 135 mg/dl’nin üstündedir.

Simvastatin 40 mg/gün tedavisi plasebo ile karşılaştırıl­dığında tüm sebeplere bağlı mortaliteyi anlamlı düzeyde azaltmıştır (simvastatinle tedavi edilen hastalarda 1328 (%12.9), plasebo verilen hastalarda 1507 (%14.7); p=0.0003). Mortalitedeki bu azalma, koroner ölüm oranında %18 azalmaya (587 (%5.7)’ye karşı 707 (%6.9); p=0.0005; tam risk azaltımı %1.2) bağh olarak gerçekleşmiştir. Vasküler olmayan ölümlerdeki azalma istatistiksel olarak belirgin değildir. Simvastatin aym zamanda majör koroner olayların (ölümcül olmayan Mİ veya KKH ölümlerini içeren birleşik bir sonlanma noktası) riskini de %27 azaltmıştır (p<0.0001). Simvastatin koroner revaskülarizasyon prosedürleri (koroner arter bypass greftı veya perkütanöz translüminal koroner anjiyoplasti dahil) ve periferik ve diğer koroner olmayan revaskülarizasyon prosedürlerine olan ihtiyacı sırasıyla %30 (p<0.0001) ve %16 (p=0.006) oranında azaltmıştır. Simvastatin, iskemik inmedeki %30 azalma (p<0.0001) ile ilişkili olarak inme riskini %25 (pO.OOOl) azaltmıştır. Ek olarak diyabet alt grubundaki hastalarda simvastatin periferik revaskülarizasyon prosedürleri (cerrahi veya anjiyoplasti), alt uzuv ampütasyonu veya bacak ülserleri dahil makrovasküler komplikasyonların gelişme riskini %21 azaltmıştır (p=0.0293). Bu çalışmada incelenen her bir hasta alt grubunda (koroner hastalığı olmayan ancak serebrovasküler veya periferik arter hastalığı olanlar; erkekler ve kadınlar; çalışmaya girişte 70 yaş altı veya üzeri hastalar; hipertansiyonu olan veya olmayanlar ve özellikle de çalışmanın başmda LDL kolesterolü 3.0 mmol/l’nin altında olan hastalan içerir) olay oranında orantılı azalma benzerdir.

İskandinav Simvastatin Sağkalım Çalışmasında (4S) simvastatin tedavisinin toplam mortaliteye etkisi KKH’li ve başlangıçtaki total kolesterolü 212–309 mg/dl (5.5–8.0 mmol/1) olan 4,444 hastada tayin edilmiştir. Bu çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada angina veya önceden miyokard enfarktüsü (MI) olan hastalar diyet, standart bakım ile birlikte simvastatin 20–40 mg/kg/gün (n=2,221) veya plasebo (n=2,223) ile ortalama 5.4 yıl süresince tedavi edilmişlerdir. Simvastatin ölüm riskini %30 azaltmıştır (mutlak risk azaltımı %3.3). KKH’ye bağh ölümlerin riski %42 azalmıştır (mutlak risk azaltımı %3.5). Simvastatin aynı zamanda majör koroner olayların (KKH’ye bağlı ölümler ve hastanede doğrulanan, sessiz ölümcül olmayan MI’lar) riskini % 34 azaltmıştır. Ayrıca, simvastatin ölümcül ve ölümcül olmayan serebrovasküler olay (inme ve geçici iskeımk ataklar) riskini belirgin bir şekilde (%28) azaltmıştır. Kardiyovasküler dışı mortalite gruplan arasında istatistiksel olarak belirgin bir farklılık yoktur.

Kolesterol ve Homosisteinde İlave Azaltımlann Etkinliği Çalışması (SEARCH) simvastatin 80 mg ile tedavinin (ortalama takip süresi 6.7 yıl) majör vasküler olaylar (MVO’lar; ölümcül KKH, ölümcül olmayan Mİ, koroner revaskülarizasyon prosedürü, ölümcül olan veya olmayan inme ya da periferik revaskülarizasyon prosedürü) üzerindeki etkisini miyokard infarktüsü öyküsü olan 12,064 hastada simvastatin 20 mg’ye göre değerlendirmiştir. İki grup arasında MVO’larm insidansı bakımından anlamlı fark yoktu: simvastatin 20 mg (n = 1553; %25.7) ve simvastatin 80 mg (n = 1477; %24.5); RR 0.94, %95 GA: 0.88 – 1.01. Çalışma süresince iki grup arasında LDL-C bakımından mutlak fark 0.35 ± 0.01 mmol/L’ydi. Miyopati insidansmın simvastatin 80 mg alan hastalarda yaklaşık %1.0 ve 20 mg alan hastalarda %0.02 olması dışında, güvenilirlik profilleri iki tedavi grubunda benzerdi. Bu miyopati olgularının yaklaşık yansı tedavinin ilk yılında görülmüştür. Tedavinin sonraki her bir yılında miyopati insidansı yaklaşık %0.1’di.

Primer hiperkolesterolemi ve kombine hiperlipidemi

Hiperkolestero­lemili hastalarda günde 10, 20, 40 ve 80 mg/gün dozundaki simvastatinin etkililik ve güvenliliğini karşılaştıran çalışmalarda LDL-C’deki ortalama azalma sırasıyla %30, %38, %41 ve %47 olarak bulunmuştur. Kombine hiperlipidemili hastalarda yapılan çalışmalarda 40 ve 80 mg simvastatin trigliseridlerde ortalama %28 ve %33 (plasebo %2) düşüş yaparken, ortalama HDL-C’de sırasıyla %13 ve %16 (plasebo %3) artış yapmıştır.

Çocuklar ve Adolesanlarda Yürütülen Klinik Çalışmalar (10–17 yaş arası)

Çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, 10–17 yaş arası (ortalama yaş 14.1) heterozigot ailesel hiperkolestero­lemili (heFH) 175 hasta (99 erkek (Tanner evresi II ve üzeri) ve menarştan sonra en az bir yıl geçmiş 76 kız) 24 hafta süreyle simvastatin veya plaseboya randomize edilmiştir (ana çalışma). Çalışmaya giriş için başlangıçtaki LDL C düzeyinin 160 –400 mg/dL olması ve ebeveynlerden birinin LDL-C düzeyinin >189 mg/dL olması gerekiyordu. Simvastatin dozajı (günde bir kez akşamlan) ilk 8 haftada 10 mg, ikinci 8 haftada 20 mg ve sonraki haftalarda 40 mg’ydi. 24 haftalık bir uzatmada, 144 hasta tedaviye devam etmeyi seçmiş ve simvastatin 40 mg veya plasebo almıştır.

Simvastatin plazmadaki LDL-C, TG ve Apo B düzeylerini anlamlı olarak azaltmıştır. 48 haftaya kadar uzatma döneminin sonuçlan, ana çalışmada gözlenenlerle benzerdi.

24 hafta tedaviden sonra, ulaşılan ortalama LDL-C değeri simvastatin 40 mg grubunda 124.9 mg/dL (aralık: 64.0–289.0 mg/dL) iken plasebo grubunda 207.8 mg/dL'ydi (aralık: 128.0334.0 mg/dL).

24 hafta simvastatin tedavisinden sonra (günde 10, 20 mg’dan 8 hafta aralıklarla 40 mg’a kadar çıkan dozajlarla), simvastatin ortalama LDL-C’yi %36.8 (plasebo: başlangıca göre %1.1 artış), Apo B’yi %32.4 (plasebo: %0.5) ve medyan TG düzeylerini %7.9 (plasebo: %3.2) azaltmış ve ortalama HDL-C düzeylerini %8.3 (plasebo: %3.6) yükseltmiştir. Heterozigot ailesel hiperkolestero­lemili çocuklarda uzun vadede simvastatinin kardiyovasküler olaylara faydası bilinmemektedir.

Günde 40 mg’dan yüksek dozların güvenilirlik ve etkinliği heterozigot ailesel hiperkolestero­lemili çocuklarda çalışılmamıştır. Çocuklukta uygulanan simvastatin tedavisinin erişkin çağda morbidite ve mortaliteyi azaltmadaki uzun vadeli etkinliği belirlenmemiştir.

5.2. farmakokinetik özelliklersimvastatin, güçlü bir hmg-koa redüktaz inhibitörü olan p-hidroksiaside in vivo olarak kolaylıkla hidrolize olan inaktif bir laktondur. hidroliz esas olarak karaciğerde gerçekleşir; insan plazmasında hidroliz hızı çok yavaştır.

Farmakokinetik parametreler erişkinlerde incelenmiştir. Çocuklara ve adolesanlara ait farmakokinetik veriler yoktur.

Emilim:

İnsanda simvastatin iyi bir şekilde emilir ve karaciğerde büyük oranda ilk-geçiş metabolizmasına uğrar. Karaciğerdeki ekstraksiyon hepatik kan akışına bağımlıdır. Karaciğer aktif formun esas etki bölgesidir. Simvastatinin oral bir dozundan sonra beta-hidroksiasidin sistemik dolaşımdaki miktarının, dozun %5’inden daha az olduğu saptanmıştır. Aktif inhibitörlerin maksimum plazma konsantrasyonuna, simvastatin uygulandıktan yaklaşık 1–2 saat sonra ulaşılır. Eş zamanlı gıda alıım emilimi etkilemez.

Simvastatinin tekli ve çoklu dozlarının farmakokinetiği, çoklu dozlarda tıbbi ürünün birikim yapmadığım göstermiştir.

Dağılım :

Simvastatin ve aktif metabolitinin proteinlere bağlanma oram % 95’den fazladır.

Biyotransforma­syon:

Simvastatin CYP3A4’ün bir sübstratıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5). Simvastatinin insan plazmasındaki majör metabolitleri beta-hidroksiasit ve diğer dört aktif metabolittir.

Eliminasyon:

Radyoaktif simvastatinin oral bir dozu insana uygulandıktan sonra, radyoaktivitenin %13’ü idrarla ve %60’ı feçesle 96 saat içerisinde atılmıştır. Feçesle atılan miktar safrayla atılan emilimi gerçekleşmiş ilaç maddelerini ve emilimi gerçekleşmemiş ilaç maddelerini kapsamaktadır. İntravenoz yolla enjekte edildikten sonra beta-hidroksiasit metabolitinin yarı-ömrü ortalama 1.9 saat olarak belirlenmiştir. İntravenöz dozun sadece ortalama %0.3’ü idrarla metabolitler şeklinde atılmıştır.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Farmakodinamik, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojeniteyi içeren klasik hayvan çalışmaları, hasta açısından, farmakolojik mekanizmadan beklenenden başka hiçbir riskin olmadığını göstermiştir. Hem sıçanda hem de tavşanda, maksimum tolere edilen dozlarda uygulanan simvastatin hiçbir fetal malformasyona yol açmamış ve fertilite, üreme fonksiyonu veya yenidoğan gelişimi üzerinde hiçbir etki göstermemiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kleri̇

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Prejelatinize nişasta

Laktoz monohidrat

Mikrokristal selüloz

Askorbik asit

Sitrik asit monohidrat

Buti Ihidroksiani sol

Magnezyum stearat

Hidroksipropil metil selüloz 5 cps

Hidroksipropil metil selüloz 15 cps

Talk

Titanyum dioksit (E 171)

Kırmızı demir oksit (E 172)

San demir oksit (E 172)

6.2. geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. raf ömrü

24 aydır.

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalaj m niteliği ve içeriği

28 film tabletlik PVC/A1 folyo blister ambalajlarda.

6.6 Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik bulunmamaktadır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklannın Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Sandoz İlaç San. ve Tic. A.Ş

Küçükbakkalköy Mah. Şehit Şakir Elkovan Cad.

No: 15A 34750 Ataşehir/İstan­bul

8. ruhsat numarasi

187/34

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 12.05.1998

Ruhsat yenileme tarihi: