LEMUS 1MG KAPSÜL - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

LEMUS 1 nıg kapsül

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her kapsül 1 mg takrolimus’a eşdeğer 1.022 mg takrolimus monohidrat içerir.

Laktoz monohidrat Kroskarmelloz sodyum Sodyum lauril sülfat

47.378 mg

0.600 mg

0.025 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1 ’e bakınız.

İçeriğinde bulunan yardımcı maddeler ile ilgili ayrıntılı bilgi için bölüm 4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri’nc bakınız.

3. farmasöti̇k form

Sert jelatin kapsül

Gövdesi siyah “644” baskılı, beyaz renkli, opak, kapağı siyah “ "baskılı kahverenkli kapsüllerde; beyaz- kirli beyaz tozdur.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

LEMUS, allojcnik karaciğer, böbrek ve kalp nakli uygulanan hastalar ile konvansiyonel immünosüpresif tedavilere dirençli olan karaciğer, böbrek ve kalp nakli uygulanmış hastalarda kullanılır.

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

LEMUS tedavisi, yeterli nitelikte ve donanıma sahip hekimler tarafından yapılan dikkatli izlemeyi gerektirmektedir. Tıbbi ürün, immünosüpresif tedavide ve transplant hastalarının tedavisinde deneyimli hekimler tarafından reçete edilmeli ve bu hekimler tarafından immünosüpresif tedavideki değişiklikler uygulanmalıdır.

Hızlı veya uzatılmış salimli takrolimus formülasyonlarının dikkatsiz, kasıtsız veya kontrol edilmeden değiştirilmesi güvenli değildir. Bu durum sistemik takrolimus maruziyetindeki klinik farklılıklara bağlı olarak, eksik veya aşırı immünosüpresyon dahil olmak üzere yan etki sıklıklarında artışa veya graft reddine neden olabilir. Hastalar, formülasyona karşılık önerilen günlük doz miktarı ile birlikte, aynı takrolimus formülasyonu ile tedaviye devam etmelidir.

Formülasyondaki veya rejimdeki değişiklikler sadece transplant uzmanının yakın gözetimi altında gerçekleştiril­melidir (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri ve 4.8 istenmeyen etkiler). Uygulanan takrolimus herhangi bir alternatif formülasyonla değiştirildiğinde, terapötik ilaç gözlemi mutlaka gerçekleştirilmeli ve sistemik takrolimus maruziyetinin sürdürüldüğünden emin olmak amacıyla doz ayarlamaları yapılmalıdır.

Aşağıda önerilen başlangıç dozları, kılavuz olarak görülmelidir. LEMUS dozlaması esasen, her bir hastadaki reddin ve tolerabilitenin kan seviyelerinin izlenmesi yardımıyla yapılan klinik değerlendirmelerine dayanmalıdır (önerilen hedef tam kan konsantrasyonları için aşağıya bakınız). Eğer reddin klinik işaretleri belirgin ise, immünosüprcsif rejimin değiştirilmesi düşünülmelidir.

LEMUS intravenöz yolla veya oral yoldan alınabilir. Genelde, doz alımına oral yoldan başlanabilir; gerektiğinde, kapsül içeriği suda süspanse edilerek nazogastrik tübaj yöntemi ile uygulanabilir.

LEMUS ameliyat sonrası dönemin başında diğer immünosüprcsif ajanlarla birlikte düzenli olarak kullanılmaktadır. LEMUS dozu, seçilen immünosüprcsif rejime bağlı olarak değişebilir.

Graft reddini baskılamak amacıyla, immünosüpresyon korunmalıdır ve dolayısıyla oral tedavinin süresi için herhangi bir sınırlama bulunmamaktadır.

Günlük oral dozun iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) uygulanması önerilmektedir. Kapsüller blisterden çıkarıldıktan sonra hemen alınmalıdır. Hastalar desikantı yutmamaları konusunda uyarılmalıdır. Kapsüller sıvı ile birlikte alınmalıdır (tercihen su).

Maksimum emilimi sağlayabilmek amacıyla, kapsüller genel olarak aç kamına veya yemeklerden en az bir saat önce veya 2–3 saat sonra alınmalıdır (Bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Doz tavsiyeleri – Karaciğer transplantasyonu:

Transplant rejeksiyonunun profılaksisi – erişkinler:

Oral LEMUS tedavisine, günde iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) 0,10–0,20 mg/kg dozunda başlanmalıdır. Uygulama, cerrahi müdahale uygulandıktan sonraki yaklaşık 12 saat içerisinde başlamalıdır.

Hastanın klinik durumu nedeniyle doz oral yoldan alınamazsa, 0,01–0,05 mg/kg/gün’lük doz ile 24 saatlik sürekli infuzyon şeklinde intravenöz tedaviye başlanmalıdır.

Transplant rejeksiyonunun profılaksisi – çocuklar:

0,30 mg/kg/gün’lük oral başlangıç dozu, iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) alınmalıdır. Eğer hastanın klinik durumu dozun oral yoldan alınmasını engelliyorsa, 0.05 mg/kg/gün’lük başlangıç intravenöz doz 24 saatlik sürekli infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

Erişkinlerde ve çocuklarda transplant sonrası dönemde doz ayarlaması:

Genellikle LEMUS dozları, transplant sonrası dönemde azaltılır. Bazı vakalarda, birlikte uygulanan immünosüpresif tedavinin sonlandırılması ve bu nedenle LEMUS monoterapisinin başlatılması muhtemeldir. Transplantasyon sonrasında hastanın klinik durumunda meydana gelen iyileşmeler, takrolimusun farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve ileri doz ayarlamalarını gerektirebilir.

Rejeksiyon tedavisi – erişkinler ve çocuklar:

LEMUS dozunun artırılması, ilave kortikosteroid tedavisi ve mono/poliklonal antikorların kısa süreli uygulanması, rejeksiyon epizodlarının tedavisinde kullanılmaktadır. Toksisite belirtileri gözlenirse LEMUS dozunun düşürülmesi gerekmektedir (Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler).

Tedavinin LEMUS ile değiştirilmesi için, esas immünosüpresyonda önerilen oral başlangıç dozu ile tedaviye başlanmalıdır.

Siklosporin tedavisinden LEMUS tedavisine geçilmesine ilişkin bilgi için “Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler” bölümüne bakınız.

Doz tavsiyeleri – Böbrek transplantasyonu:

Transplant rejeksiyonunun profılaksisi – erişkinler:

Oral LEMUS tedavisine, günde iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) 0,20–0,30 mg/kg dozunda başlanmalıdır. Uygulama, cerrahi müdahale uygulandıktan sonraki yaklaşık 24 saat içerisinde başlamalıdır. Hastanın klinik durumu nedeniyle doz oral yoldan alınamazsa, 0,05–0,10 mg/kg/gün’lük doz ile, 24 saatlik sürekli infüzyon şeklinde intravenöz tedaviye başlanmalıdır.

Transplant rejeksiyonunun profılaksisi – çocuklar:

0,30 mg/kg/gün’lük oral başlangıç dozu, iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) alınmalıdır. Eğer hastanın klinik durumu dozun oral yoldan alınmasını engelliyorsa, 0,075–0,100 mg/kg/gün’lük intravenöz başlangıç dozu 24 saatlik sürekli infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

Erişkinlerde ve çocuklarda transplant sonrası dönemde doz ayarlaması:

Genellikle LEMUS dozları, transplant sonrası dönemde azaltılır. Bazı vakalarda, birlikte uygulanan immünosüpresif tedavinin sonlandırılması ve bu nedenle LEMUS bazlı dual tedavinin başlatılması muhtemeldir. Transplantasyon sonrasında hastanın klinik durumunda meydana gelen iyileşmeler, takrolimusun farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve ilave doz ayarlamalarını gerektirebilir.

Rejeksiyon tedavisi – erişkinler ve çocuklar:

LEMUS dozunun artırılması, ilave kortikosteroid tedavisi ve mono/poliklonal antikorların kısa süreli uygulanması, rejeksiyon epizodlarının tedavisinde kullanılmaktadır. Toksisite belirtileri gözlenirse LEMUS dozunun düşürülmesi gerekmektedir (Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler).

Tedavinin LEMUS ile değiştirilmesi için, esas immünosüpresyonda önerilen oral başlangıç dozu ile tedaviye başlanmalıdır.

Siklosporin tedavisinden LEMUS tedavisine geçilmesine ilişkin bilgi için “Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler” bölümüne bakınız.

Doz tavsiyeleri – Kalp transplantasyonu:

Transplant rejeksiyonunun profılaksisi – erişkinler:

LEMUS, antikor indüksiyonu ile birlikte (takrolimus tedavisinin geç başlatılmasına yol açarak) veya alternatif olarak klinik durumu stabil hastalarda antikor indüksiyonu olmadan kullanılabilir.

Antikor indüksiyonunu takiben, oral LEMUS tedavisine, günde iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) 0,075 mg/kg dozunda başlanmalıdır. Uygulamaya, cerrahi müdahale uygulandıktan sonraki beş gün içerisinde veya hastanın klinik durumunun stabilleşmesi ile birlikte mümkün olan en kısa sürede başlanmalıdır. Hastanın klinik durumu nedeniyle doz oral yoldan alınamazsa, 0,01–0,02 mg/kg/gün’lük doz ile 24 saatlik sürekli infuzyon şeklinde intravenöz tedaviye başlanmalıdır.

Oral takrolimusun transplantasyondan sonraki 12 saat içerisinde uygulandığı alternatif bir strateji yayınlanmıştır. Bu yaklaşım, organ disfonksiyonu (öm. böbrek disfonksiyonu) bulunmayan hastalar için ayrılmıştır. Bu durumda, günde 2–4 mg’lık takrolimus oral başlangıç dozu, mikofenolat mofetil ve kortikosteroid veya sirolimus ve kortikosteroid ile kombine olarak kullanılmıştır.

Transplant rejeksiyonunun profılaksisi – çocuklar:

LEMUS, pediyatrik kalp transplantasy­onunda, antikor indüksiyonu ile birlikte veya antikor indüksiyonu olmadan kullanılmaktadır. Antikor indüksiyonu olmayan hastalarda, eğer LEMUS tedavisi intravenöz olarak başlatılacaksa önerilen başlangıç dozu, takrolimusun tam kan konsantrasyon­larının 15–25 ng/ml olmasını hedefleyen 24 saatlik sürekli infuzyon şeklinde 0,03–0,05 mg/kg/gün’dür. Hastalar klinik açıdan uygun olur olmaz mümkün olan en kısa sürede oral tedaviye geçmelidir. Oral tedavinin ilk dozu, intravenöz tedavi sonlandırıldıktan sonraki 8–12 saat içerisinde başlayacak şekilde günlük 0,30 mg/kg olmalıdır.

Antikor indüksiyonunu takiben, LEMUS tedavisi oral olarak başlatılıyorsa, önerilen başlangıç dozu iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) günde 0,10–0,30 mg/kg’dır.

Erişkinlerde ve çocuklarda transplant sonrası dönemde doz ayarlaması:

Genellikle LEMUS dozları, transplant sonrası dönemde azaltılır. Transplantasyon sonrasında hastanın klinik durumunda meydana gelen iyileşmeler, takrolimusun farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve ilave doz ayarlamalarını gerektirebilir.

Rejeksiyon tedavisi – erişkinler ve çocuklar:

LEMUS dozunun artırılması, ilave kortikosteroid tedavisi ve mono/poliklonal antikorların kısa süreli uygulanması, rejeksiyon cpizodlarının tedavisinde kullanılmaktadır.

Tedavisi LEMUS ile değiştirilen erişkin hastalarda, oral başlangıç dozu iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) günde 0,15 mg/kg olarak uygulanmalıdır.

Tedavisi LEMUS ile değiştirilen pediyatrik hastalarda, oral başlangıç dozu iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) günde 0,20–0,30 mg/kg olarak uygulanmalıdır.

Siklosporin tedavisinden LEMUS tedavisine geçilmesine ilişkin bilgi için “Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler’’ bölümüne bakınız.

Hedef tam kan konsantrasyonu önerileri:

Dozlama primer olarak, her bir hastadaki rejeksiyon ve tolerabilitenin klinik değerlendirmelerine dayanmalıdır.

Dozlamayı en iyi şekilde yapmanın yanı sıra, tam kandaki takrolimus konsantrasyonlarını belirlemek için yarı otomatik mikropartikül enzim immünolojik testi (META) gibi birkaç immünolojik test yapılması gerekmektedir. Yayınlanan literatürlerden alman konsantrasyon değerleri ile klinik deneyimden elde edilen bireysel değerlerin karşılaştırmaları, dikkatlice ve kullanılan analiz yöntemlerinde deneyimli kişilerce değerlendiril­melidir. Mevcut klinik deneyimde, immünolojik test yöntemleri kullanılarak tam kan seviyeleri izlenmektedir.

Transplantasyon sonrası dönemde takrolimusun kan çukur seviyeleri izlenmelidir. Doz oral yoldan alındığında, kan çukur seviyelerinin ölçümü son uygulamadan 12 saat sonra (bir sonraki dozdan hemen önce) gerçekleştiril­mclidir. Kan seviyelerinin ölçüm sıklığı, klinik gereksinimlerine göre düzenlenmelidir. LEMUS düşük klcrensli bir tıbbi ürün olduğundan, kan seviyelerindeki değişiklikler belirginleşmeden önce doz rejiminin ayarlanması birkaç gün sürebilir. Kan çukur seviyeleri, transplantasyon sonrası erken dönemde yaklaşık haftada iki kez ve sonrasındaki idame tedavisi sırasında periyodik olarak izlenmelidir. Doz ayarı ve immünosüpresif rejimdeki değişiklikleri takiben veya takrolimusun tam kan konsantrasyonlarını değiştirebilecek maddelerin beraber kullanımını takiben, takrolimusun kan çukur seviyeleri gözlenmelidir (Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Klinik çalışmaların analizleri, takrolimus kan çukur seviyeleri 20 ng/ml’nin altında muhafaza edilirse, hastaların büyük bir çoğunluğunun başarıyla tedavi edilebileceğini göstermektedir. Tam kan seviyeleri değerlendirilirken hastanın klinik durumunun göz önünde bulundurulması gerekmektedir.

Klinik deneyimde, transplantasyon sonrası erken dönemde, tam kan çukur seviyeleri karaciğer transplantasyonu uygulanmış hastalarda genellikle 5–20 mg/ml, böbrek ve kalp transplantasyonu uygulanmış hastalarda ise genellikle 10–20 ng/ml arasında değişebilmektedir.

Bunu takip eden idame tedavisi sırasında, karaciğer, böbrek ve kalp transplant alıcılarında kan konsantrasyonları genellikle 5–15 ng/ml aralığında değişmektedir.

Takrolimusun farmakokinetik özellikleri renal fonksiyonlar tarafından etkilenmediğinden, doz ayarlaması gerekmemektedir. Ancak, takrolimusun nefrotoksik potansiyeli nedeniyle, renal fonksiyonların (serum kreatinin konsantrasyonunun ölçülmesi, kreatinin klerensinin hesaplanması ve idrar çıkışının izlenmesi dahil) dikkatle izlenmesi önerilmektedir.

Önerilen hedef aralığındaki kan çukur seviyelerini elde edebilmek için, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması gerekebilir.

Genellikle pediyatrik hastalarda, crişkinlerdckine benzer kan seviyelerinin elde edilebilmesi için erişkin dozunun l'/z – 2 katı dozların kullanılması gerekmektedir.

Yaşlı hastalarda doz ayarlamasının gerekli olduğunu gösteren bir veri bulunmamaktadır.

Siklosporin tedavisinden takrolimus tedavisine geçilmesi:

Hastalar siklosporin bazlı tedaviden, LEMUS bazlı tedaviye geçirilirken dikkatli olunmalıdır (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Hastanın klinik durumu ve siklosporin kan konsantrasyonları dikkate alındıktan sonra LEMUS tedavisi başlatılmalıdır. Siklosporin kan seviyeleri yüksek olan hastalarda tedavi ertelenmelidir. Pratikte, siklosporin tedavisi sonlandırıldıktan 12–24 saat sonra LEMUS tedavisi başlatılmaktadır. Siklosporin klercnsi etkilenmiş olabileceğinden, siklosporin tedavisi sonlandırıldıktan sonra da siklosporin kan seviyelerinin izlenmesi sürdürülmelidir.

4.3. kontrendikasyonlar

LEMUS, takrolimusa, diğer makrolid immünosüpresiflere ya da bileşiminde bulunan diğer maddelere aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

LEMUS tedavisinin başlamasına ve uygulanan immünosupresif tedavide değişiklik yapılmasına sadece immünosüpresif tedavi ve organ nakli uygulanmış hastaların tedavisinde uzmanlaşmış hekimler karar vermelidir. LEMUS tedavisine, yeterli laboratuvar ve tıbbi destek olanaklarının ve uzmanlaşmış personelin bulunduğu merkezlerde başlanmalıdır. Bağışıklık sisteminin baskılanması sonucu, enfeksiyonlara karşı duyarlılık artabilir ve muhtemel lenfoma gelişimi oluşabilir. İdame tedavinin sorumluluğunu üstlenen hekim, hastayı takip etmek için gerekli bilgilerin tamamına sahip olmalıdır.

Organ nakli uygulanmış hastaların tedavisinde uzmanlaşmış ve hastanın sorumluluğunu almış hekimlerin bilgisi olmaksızın tedavinin sonlandırılması veya benzer ilaçlarla tedaviye devam edilmesi veya tedavinin değiştirilmesi ciddi durumlar yaratabilir.

Transplantasyon sonrası ilk dönemde rutin olarak şu parametrelerin çok yakından takibi gerekmektedir: Kan basıncı, EKG, nörolojik ve görme durumu, açlık kan şeker seviyeleri, elektrolitler (özellikle potasyum), karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, hematolojik parametreler, pıhtılaşma değerleri ve plazma proteinlerinin belirlenmesi. Klinik olarak anlamlı değişiklikler gözlenirse, immünosüpresif tedavi gözden geçirilmelidir.

Hızlı veya uzatılmış salimli takrolimus formülasyonlarının dikkatsiz, kasıtsız veya kontrol edilmeden değiştirilmesinin dahil olduğu ilaç tedavisi hataları gözlenmiştir. Bu durum, organ reddi veya az veya aşırı takrolimus maruziyetinin sonucunda gelişen diğer yan etkilerin dahil olduğu ciddi advers olaylara neden olabilir. Hastalar, formülasyona karşılık önerilen günlük doz miktarı ile birlikte, aynı takrolimus formülasyonu ile tedaviye devam etmelidir.

Formülasyondaki veya rejimdeki değişiklikler sadece transplant uzmanının yakın gözetimi altında gerçekleştiril­melidir 

Takrolimusun klinik etkinliğinde ve kan konsantrasyon­larında azalmaya neden olan etkileşim riskine bağlı olarak, LEMUS alırken St. John’s Wort (Hypcricum perforatum) içeren bitkisel preparatlar veya diğer bitkisel prcparatlann kullanılmasından kaçınılmalıdır (Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Diyare cpizodları sırasında kandaki takrolimus seviyeleri anlamlı olarak değişebileceğinden, diyare epizodları süresince takrolimus konsantrasyon­larının daha dikkatli izlenmesi tavsiye edilmektedir.

Siklosporin ve takrolimusun kombine kullanımından kaçınılmalı ve daha önceden siklosporin almış hastalara takrolimus uygulanırken dikkatli olunmalıdır (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Kardiyomiyopati olarak bildirilen, ventriküler hipertrofi veya septum hipertrofısi seyrek durumlarda gözlenmiştir. Bu vakaların çoğu revcrsibl olmakta ve özellikle, takrolimus kan çukur konsantrasyonları önerilen maksimum değerlerden daha yüksek olan çocuklarda meydana gelmektedir. Daha önceden var olan kalp hastalığı, kortikosteroid kullanımı, hipertansiyon, böbrek veya karaciğer disfonksiyonu, enfeksiyonlar, sıvı yüklenmesi ve ödemin dahil olduğu diğer faktörlerin, klinik koşullara ait riskleri artırdığı gözlenmiştir. Buna göre, özellikle küçük çocukların ve yüksek miktarda immünosüpresan alan hastaların, transplantasyon öncesi ve sonrasında (örn: başlangıçta 3 ayda ve sonrasında 9–12 ayda) ekokardiyografı veya EKG gibi prosedürler kullanılarak izlenmesi gerekmektedir. Eğer tedaviye bağlı anormallikler gelişirse, LEMUS tedavi dozunun azaltılması veya tedavinin diğer immünosüpresif ajana geçilerek değiştirilmesi düşünülmelidir. Takrolimus QT aralığını uzatabilir, fakat bununla birlikte Torsades de Pointes gelişimine neden olduğuna dair yeterli kanıt bulunmamaktadır. Konjenital uzun QT sendromu varlığından şüphe edilen veya teşhis edilen hastalara dikkatli davranılmalıdır.

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda, Epstein-Barr Virüsü (EBV) ile ilişkili lenfoproliferatif bozukluklar gelişebildiği bildirilmiştir. Takrolimus tedavisine geçilen hastalarda beraberinde anti-lenfosit tedavi uygulanmamalıdır. Çok küçük (2 yaşın altındaki) EBV-VCA sero-negatif çocuklarda lenfoproliferatif bozukluk gelişme riskinin daha yüksek olduğu bildirilmektedir. Bu nedenle bu hasta grubunda takrolimus tedavisine başlamadan önce, EBV-VCA serolojisi araştırılmalıdır. Tedavi sırasında, EBR-PCR ile dikkatli izleme önerilmektedir. Pozitif EBR-PCR aylarca devam edebilir ve kendi başına lenfoproliferatif hastalık veya lenfomaya işaret etmez.

Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES) geliştiği bildirilmiştir. Eğer takrolimus alan hastalarda, baş ağrısı, değişmiş mental durum ve görme bozuklukları gibi PRES’e bağlı semptomlar mevcut ise radyolojik prosedürler (örn. MRI) gcrçekleştiril­mclidir. Eğer PRES teşhis ediliyorsa, yeterli kan basınç kontrolü sağlanması ve sistemik takrolimusun hemen kesilmesi önerilmektedir. Çoğu hasta uygun önlemler alındıktan sonra tamamen iyileşmektedir.

LEMUS dahil, immünosüprcsanlarla tedavi edilen hastalar, fırsatçı enfeksiyonların (bakteriyel, fungal, viral ve protozoal) yüksek riski altındadır. Bu koşullar arasında, BK virüsü ile ilişkili nefropati ve Jacobs Crcutzfcld virüsü ile ilişkili progresif multifokal lökoensefalopati (PML) bulunmaktadır. Bu enfeksiyonlar çoğunlukla, yüksek toplam immünosüpresif yüke bağlıdır ve kötüleşen renal fonksiyonu veya nörolojik semptomları bulunan hastalarda hekimlerin göz önünde bulundurması gereken ciddi veya ölümcül durumlara neden olabilmektedir.

Diğer immünosüpresif ajanlarda olduğu gibi, malignan deri değişiklikleri riski nedeniyle güneşe ve UV ışığına maruziyet, koruyucu bir giysi ve yüksek koruma faktörlü güneş kremi kullanılarak azaltılmalıdır.

Diğer etkili immünosüpresif bileşiklerde olduğu gibi, sekonder kanser riski bilinmemektedir (Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler).

Sodyum:

Bu tıbbi ürün her kapsülde 1 mmol ( 23 mg )’dan daha az sodyum ihtiva eder. Dozu nedeniyle sodyuma bağlı herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

Laktoz:

Nadir kalıtımsal galaktoz intolcransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Metabolik etkileşimler:

Sistemik olarak mevcut takrolimus, karaciğerde CYP3A4 izoenzimi tarafından metabolize edilir. Ayrıca barsak duvarında, CYP3A4 tarafından gerçekleştirilen gastrointcstinal metabolizmasına dair kanıtlar da bulunmaktadır. CYP3A4’ü inhibe ettiği veya indüklediği bilinen tıbbi ürünler veya bitkisel ilaçlar, takrolimusun metabolizmasını etkileyebilir ve dolayısıyla takrolimus kan seviyelerini artırabilir veya azaltabilirler. Bu nedenle, CYP3A metabolizmasını değiştirme potansiyeli bulunan maddeler ile birlikte alındığında takrolimus kan seviyelerinin izlenmesi ve benzer takrolimus maruziyetini sağlamak amacıyla takrolimus dozunun uygun bir şekilde ayarlanması önerilmektedir (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Metabolizma inhibitörlcri:

Klinik açıdan, aşağıdaki maddelerin takrolimus kan seviyelerini artırdığı gösterilmiştir:

Kctokonazol, flukonazol, itrakonazol ve vorikonazol, makrolit antibiyotik eritromisin veya HIV proteaz inhibitörleri (örn. ritonavir) gibi antifungal ajanlarla birlikte güçlü etkileşimler gözlenmektedir. Bu maddelerin birlikte kullanımı, takrolimus dozunun hemen hemen tüm hastalarda azaltılmasını gercktirebilmek­tcdir.

Klotrimazol, klaritromisin, josamisin, nifedipin, nikardipin, diltiazem, vcrapamil, danazol, etinilöstradiol, omeprazol ve nefazodon ile birlikte zayıf etkileşimler gözlenmektedir.

İn vitro olarak aşağıdaki şu maddelerin takrolimus metabolizmasının potansiyel inhibitörleri olduğu gösterilmektedir: Bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretisteron, kinidin, tamoksifen, troleandomisin.

Greyfurt suyunun, takrolimus kan seviyelerini artırdığı bildirilmiştir ve bu nedenle greyfurt suyunun içilmesinden kaçınılmalıdır.

Metabolizma indükleyicilcri:

Klinik açıdan, aşağıdaki şu maddelerin takrolimus kan seviyelerini azalttığı gösterilmektedir:

Rifampisin, fenitoin veya St. John’s Wort (Hypericum perforatum) ile birlikte, hemen hemen tüm hastalarda takrolimus dozunu artırmayı gerektiren güçlü etkileşimler gözlenmektedir. Klinik olarak anlamlı etkileşimler ayrıca fenobarbital ile de gözlenmektedir. Kortikosteroidlcrin idame dozlarının takrolimus kan seviyelerini düşürdüğü gösterilmektedir.

Akut rejeksiyon tedavisi için uygulanan yüksek doz prednizolon veya metilprednizolonun, takrolimusun kan seviyesini artırma veya azaltma potansiyeli bulunmaktadır.

Karbamazcpin, metamizol ve izoniazidin takrolimus konsantrasyonlarını azaltma potansiyeli bulunmaktadır.

Takrolimusun diğer tıbbi ürünlerin metabolizması üzerindeki etkisi:

Takrolimus bilinen bir CYP3A4 inhibitörüdür; bu nedenle CYP3A4 tarafından metabolize olduğu bilinen tıbbi ürünler ile birlikte takrolimusun kullanımı, bu gibi ürünlerin metabolizmasını etkileyebilmek­tedir.

Siklosporinin yarılanma ömrü, beraberinde takrolimus verildiğinde uzamaktadır. İlave olarak, sineıjistik/aditif nefrotoksik etkiler de oluşabilir. Bu nedenle, siklosporin ve takrolimusun kombine kullanımı önerilmez ve daha önceden siklosporin kullanmış hastalara takrolimus verilirken dikkatli olunması tavsiye edilir (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Takrolimusun fenitoinin kan seviyelerini artırdığı gösterilmiştir.

Takrolimus, steroid bazlı kontraseptiflerin klerensini, artmış hormon maruziyetinc bağlı olarak azaltabileceğinden, kontraseptif önlemler üzerinde karar verirken özel dikkat gösterilmelidir.

Statinler ile takrolimus arasındaki etkileşimlere dair sınırlı bilgi bulunmaktadır. Mevcut veriler, takrolimus ile birlikte kullanıldığında statin farmakokincti­klerinin büyük oranda değişmediğini öne sürmektedir. Hayvan verileri, takrolimusun potansiyel olarak pentobarbital ve antipirin’in klerensini azaltabildiğini ve yarılanma süresini artırabildiğini göstermektedir.

Klinik açıdan zararlı etkilere neden olan diğer etkileşimler:

Nefrotoksik veya nörotoksik etkileri olduğu bilinen tıbbi ürünler (örn: aminoglikozidler, giraz inhibitörleri, sülfamctoksazol+tri­metoprim, non-steroid anti-cnflamatuvar ilaçlar (NSAÎİ), gansiklovir veya asiklovir gibi) ile takrolimusun birlikte kullanımı bu etkilerde artışa yol açabilir.

Amfoterisin B ve ibuprofen, takrolimus ile kombine kullanıldığında nefrotoksisitenin arttığı gözlenmiştir.

Takrolimus tedavisi, hiperkalemi ile ilişkilendiri­lebileceğindcn veya daha önceden var olan hiperkalemiyi şiddetlendire­bileceğinden; fazla miktarda potasyum ahırımdan veya potasyum tutucu diüretiklerin (amilorid, triamteren veya spironolakton gibi) kullanımından kaçınılmalıdır.

İmmünosüpresanlar aşılanma cevabını etkileyebilir ve takrolimus tedavisi sırasında yapılan aşılama daha az etkili olabilir. Canlı attenüe aşıların kullanımından kaçınılmalıdır.

Proteinlere bağlanma:

Takrolimus plazma proteinlerine yaygın olarak bağlanır. Plazma proteinlerine afinitelerinin yüksek olduğu bilinen diğer tıbbi ürünler (örn. NSAİİ, oral antikoagülanlar veya oral antidiyabetikler) ile birlikte olası etkileşimlerin olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: c

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ cmbriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir.

İnsan verileri, takrolimusun plasentadan geçebildiğin! göstermektedir. Organ transplant alıcılarından elde edilen sınırlı veriler, diğer immünosüpresif tıbbi ürünlere kıyasla takrolimus tedavisinde hamilelik süresince ve sonrasında artan yan etki riski olduğuna dair bir bulgu göstermemektedir. Bugüne kadar, herhangi bir başka epidemiyolojik veri ortaya çıkmamıştır. Tedaviye ihtiyaç duyulması nedeniyle, daha güvenli bir alternatif olmadığında ve elde edilecek yarar fetusa olan potansiyel riski karşıladığında takrolimus kullanımı gebe kadınlarda düşünülebilir. In utero maruziyet durumunda, takrolimusun olası yan etkilerine (özellikle böbrekler üzerindeki etkileri) karşı yenidoğanın izlenmesi tavsiye edilmektedir. Prematüre doğum (<37 hafta) ve aynı zamanda yenidoğanda genellikle kendi kendine normale dönen hiperkalemi riski bulunmaktadır.

LEMUS gerekli olmadıkça hamilelik döneminde kullanılmamalıdır.

İnsan verileri, takrolimusun anne sütüne geçtiğini göstermektedir. Yenidoğan bebeklerdeki zararlı etkileri göz ardı edilemeyeceğinden takrolimus kapsül ile tedavi sırasında anneler bebeklerini emzirmemelidir.

Fare ve tavşanlarda, takrolimus matemal toksisite gözlenen dozlarda embriyofetal toksisiteye sebep olmuştur (Bkz. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Takrolimus farelerde erkek fertilitesini etkilemiştir (Bkz. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Takrolimus, görsel ve nörolojik bozukluklara neden olabilir. LEMUS alkol ile birlikte alındığında bu etkiler güçlenebilir.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Altta yatan hastalığın varlığı ve birden fazla ilacın birlikte kullanımı nedeniyle, immünosüpresif ajanlarla ilişkilendirilen yan etki profilinin saptanması güçtür.

Aşağıda bildirilen yan etkilerin çoğu geri dönüşlüdür ve/veya dozun azaltılması ile azalır. Oral kullanım sırasında gözlenen yan etkilerin sıklığı IV kullanım sırasında gözlenen yan etkilerden daha az gibi gözükmektedir. Yan etkiler gözlenme sıklıklarına göre şu şekildedir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Yaygın: İskemik koroner arter bozuklukları, taşikardi

Yaygın olmayan: Ventriküler aritmi ve kardiyak arest, kalp yetmezlikleri, kardiyomiyopatiler, ventriküler hipertrofi, supraventriküler aritmi, palpitasyonlar, EKO tetkiklerinde anormallik, kalp hızı ve nabız tetkiklerinde anormallik

Seyrek: Perikardiyal efüzyon

Çok seyrek: Ekokardiyogram anormalliği

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi, lökopeni, trombositopeni, lökositoz, kırmızı kan hücre analizlerinde

anormallik

Yaygın olmayan: Koagülopati, koagülasyon ve kanama analizlerinde anormallik, pansitopcni, nötropeni

Seyrek: Trombotik trombositopenik purpura, hipoprotrombinemi

Çok yaygın: Trcmor, baş ağrısı

Yaygın: Epizodlar, bilinç bozukluğu, parestezi ve disestezi, perifcral nöropati,

sersemlik, yazma bozukluğu, sinir sistemi bozuklukları

Yaygın olmayan: Koma, merkezi sinir sistemi hemorajisi ve serebrovasküler olaylar, paralizi ve parezi, ensefalopati, konuşma ve dil bozuklukları, am­nezi

Seyrek: Hipcrtoni

Çok seyrek: Miyasteni

Yaygın: Görüş bozuklukları, fotofobi, göz bozuklukları

Yaygın olmayan: Katarakt

Seyrek: Körlük

Yaygın: Tinnitus

Yaygın olmayan: Hipoakuzi

Seyrek: Nörosensoriel sağırlık

Çok seyrek: Duyma bozukluğu

Yaygın: Dispne, parankimal akciğer bozuklukları, plevral efüzyon, farenjit, öksürük,

burun tıkanıklığı ve enflamasyon

Yaygın olmayan: Solunum yetmezliği, solunum yolu bozuklukları, astım

Seyrek: Akut respiratuar distres sendromu

Çok yaygın: İshal, bulantı

Yaygın: Gastrointestinal inflamatuvar durumları, gastrointestinal ülserasyon ve

perforasyon, gastrointestinal hemoraji, stomatit ve ülserasyon, assit, kusma, gastrointestinal ve abdominal ağrılar, dispeptik semptomlar,kon­stipasyon, flatulans, şişkinlik ve distansiyon, seyrek dışkılama, gastrointestinal semptom ve bulgular

Yaygın olmayan: Paralitik ilcus, peritonit, akut ve kronik pankreatit, kan amilaz artışı, gastroözefajeal reflü hastalığı, gastrik boşaltım bozukluğu

Seyrek: Subileus, pankreatik psödokist

Çok yaygın: Böbrek bozukluğu

Yaygın: Böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği, oligüri, renal tübüler nekroz,

toksik nefropati, üriner anormallikler, mesane ve üretral belirtiler

Yaygın olmayan: Anüri, hemolitik üremik sendrom

Çok seyrek: Nefropati, hemorajik sistit

Yaygın: Pruritus, döküntü, alopcsi, akne, fazla terleme

Yaygın olmayan: Dermatit, ışığa duyarlılık

Seyrek: Toksik epidermal nekroz (Lyell’s sendromu)

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu

Yaygın: Artralji, kas krampları, uzuvlarda ağrı, sırt ağrısı

Yaygın olmayan: Eklem bozuklukları

Seyrek: Hirsutizm

Çok yaygın: Hipcrglisemik durumlar, diabetes mellitus, hiperkalcmi

Yaygın: Hipomagnczcmi, hipofosfatemi, hipokalemi, hipokalsemi, hiponatremi, fazla

sıvı yüklenmesi, hiperürisemi, iştah azalması, anoreksi, metabolik asidozlar, hiperlipidemi, hiperkolesterolemi, hipertriglise­ridemi, diğer elektrolit anormallikleri

Yaygın olmayan: Dehidratasyon, hipoproteinemi, hiperfosfatemi, hipoglisemi

Diğer kuvvetli immünosüpresif ajanlar için de bilindiği gibi, takrolimus kullanan hastalar sıklıkla enfeksiyon riski altındadır (viral, bakteriyel, fungal ve protozoal). Önceden var olan enfeksiyonlar alevlenebilir. Hem yaygın, hem de lokalize enfeksiyonlar oluşabilir.

LEMUS dahil olmak üzere, immünosüpresanlarla tedavi edilen hastalarda, BK virüsü ile ilişkili nefropati vakaları ve aynı zamanda Jacobs Creutzfeld virüsü ile ilişkili progresif multifokal lökocnsefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir.

Yaygın: Primcr graft disfonksiyonu

Hızlı veya uzatılmış salımh takrolimus formülasyonlarının dikkatsiz, kasıtsız, veya kontrol edilmeden değiştirilmesinin dahil olduğu ilaç tedavisi hataları gözlenmiştir. Transplant reddi ile ilişkili bazı vakalar rapor edilmiştir (mevcut veriler üzerinden sıklıkları belirlenememek­tedir).

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanamayan neoplazmalar

İmmünosüpresif tedavi alan hastalarda, gelişen malignite riski artmaktadır. Takrolimus tedavisine bağlı olarak, EBV ile ilişkili lenfoproliferatif bozuklukların da bulunduğu kötü huylu ve iyi huylu ncoplazilerin ve cilt malignitelerinin gözlendiği bildirilmiştir.

Çok yaygın: Hipertansiyon

Yaygın: Hemoraji, trombocmbolik ve iskemik olaylar, periferal vasküler

bozukluklar, vasküler hipotansif bozukluklar

Yaygın olmayan: İnfarktüs, derin venöz tromboz tehlikesi, şok

Yaygın: Astenik durumlar, febril bozukluklar, ödem, ağrı ve huzursuzluk, kan

alkalcn fosfataz artışı, kilo artışı, vücut sıcaklığı algısında bozulma

Yaygın olmayan: Çoklu organ yetmezliği, grip benzeri hastalık, sıcaklık intoleransı, göğüste baskı hissi, gergin hissetme, anormal hissetme, kan laktat dehidrojenaz artışı, kilo azalması

Seyrek: Susuzluk, düşkünlük, göğüste gerginlik, hareketlilikte azalma, ülser

Çok seyrek: Yağ dokusunda artış

Takrolimus kullanan hastalarda, alerjik ve anafılaktoid reaksiyonlar gözlenmiştir (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).

Yaygın: Hepatik enzimler ve fonksiyon anormallikleri, kolestaz ve sanlık,

hepatoselüler hasar ve hepatit, kolanjit

Seyrek: Hepatik arter trombozu, venooklüzif karaciğer hastalığı

Çok seyrek: Hepatik bozukluk, safra kanalında daralma

Yaygın olmayan: Dismenore ve uterus kanaması

Çok yaygın: Uykusuzluk

Yaygın: Anksiyetc belirtileri, konfüzyon ve dezoryantasyon, depresyon, sıkıntılı ruh

hali, ruh hali bozuklukları ve zihin karışıklığı, kabuslar, halüsinasyon, mental bozukluklar

Yaygın olmayan: Psikotik bozukluk

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı ile ilgili deneyim sınırlıdır. Bildirilen birkaç kazara doz aşımı vakasında tremor, baş ağrısı, bulantı ve kusma, enfeksiyonlar, ürtiker, letarji ve kan üre azotunda, serum kreatinin konsantrasyonunda ve alanin aminotransferaz seviyelerinde artış gözlenmiştir.

LEMUS tedavisinin spesifik bir panzehiri bulunmamaktadır. Doz aşımı olması durumunda, genel destekleyici önlemler ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Yüksek molekül ağırlığına bağlı olarak, suda çözünürlüğünün az olması ve plazma proteinleri ile eritositlere kuvvetle bağlanması nedeniyle, takrolimusun diyalizle uzaklaştınlama­yacağı söylenebilir. Yüksek plazma düzeyi bulunan izole hastalarda, hemofiltrasyon veya -diyafıltrasyon, toksik konsantrasyonları azaltmada etkili olmuştur. Oral intoksikasyon durumlarında, eğer alındıktan hemen sonra uygulanırsa, mide lavajı ve/veya aktif kömür gibi absorbanların kullanımı yararlı olabilir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kalsinörin inhibitörleri

ATC kodu: L04AD02

Etki mekanizması

Moleküler düzeyde, takrolimusun etkilerinin, bileşimin intrasellüler birikiminden sorumlu olan sitosolik bir proteine (FKBP-12) bağlanması aracılığı ile olduğu düşünülmektedir. Takrolimus FK.BP12 kompleksinin spesifik ve kompetitif olarak kalsinörine bağlanması ve kalsinörini inhibe etmesi, T-hücre sinyal transdüksiyon yollarında kalsiyuma bağlı inhibisyona neden olur ve bu nedenle lenfokin genlerinin ayrı bir setinin transkripsiyonu engellenir.

Takrolimus in vitro ve in vivo deneylerde etkinliği kanıtlanmış çok kuvvetli bir immünosüpresif ajandır.

Özellikle takrolimus, graft reddinden sorumlu olan sitotoksik lenfositlerin oluşumunu inhibe eder. Takrolimus T-hücre aktivasyonu ve T-helper hücrelerine bağımlı B hücrelerinin proliferasyonunu baskılar. Aynı zamanda, interlökin- 2,3 ve gama-interferon gibi lenfokinlerin oluşumunu ve interlökin-2 reseptörünün ekspresyonunu da baskılar.

5.2. farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

İnsanlarda, takrolimusun gastrointestinal yolla emilebileceği gösterilmiştir. Takrolimus kapsüllerin oral yolla uygulamasını takiben, takrolimusun kandaki doruk plazma konsantrasyonlarına (Cmax) yaklaşık 1–3 saatte ulaşılır. Bazı hastalarda, takrolimus daha uzun sürede ve sürekli olarak emilerek daha düz bir emilim profili ortaya çıkabilmektedir. Takrolimusun ortalama oral biyoyararlanımı %20–25 aralığındadır.

Karaciğer transplant hastalarında günde 0.30 mg/kg oral LEMUS uygulandıktan sonra, hastaların çoğunda LEMUS’un sabit plazma konsantrasyonlarına 3 gün içerisinde ulaşılmıştır.

Sağlıklı gönüllülerde, takrolimus 0.5 mg, 1 mg ve 5 mg kapsüllerin eşdeğer dozlarda kullanıldığında biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir.

Takrolimusun emiliminin hızı ve derecesi, açken en fazladır. Yiyecek varlığı, takrolimus emiliminin hem hızını hem de derecesini azaltır, bu etkinin en fazla çok yağlı yemek sonrası olduğu belirtilmektedir. Yüksek karbonhidratlı yemeğin etkisinin ise az olduğu belirtilmektedir.

Stabil karaciğer transplant hastalarında orta derecede yağ içeren bir yemek kolorinin (kalorinin %34’ü) sonrasında alındığında takrolimusun oral biyoyararlanımı azalmıştır. Tam kanda, EAA (%27) ve Cmax’ta (%50) azalma ve Tmax’ta (% 173) artma belirgindir.

Standart geleneksel kahvaltıdan hemen sonra takrolimus alan stabil böbrek transplant hastalarının dahil olduğu çalışmada, oral biyoyararlanımdaki etkinin az olduğu belirtilmiştir. Tam kanda, EAA (%2-l 2) ve Cmax’ta (%15–38) azalma ve Tmax’ta (%38–80) artma belirgindir.

Safra akımı LEMUS’un emilimini etkilemez.

Kararlı durumda eğri altı alan ve tam kan düzeyleri arasında güçlü bir ilişki bulunmaktadır. Böylece, tam kan çukur seviyelerinin izlenmesi, sistcmik maruziyet konusunda iyi tahmin sağlar.

İnsanlarda, intravenöz infuzyondan sonra takrolimus dağılımı bifazik olarak tanımlanabilmek­tedir.

Sistemik dolaşımda takrolimusun eritrositlere güçlü olarak bağlanması tam kan konsantrasyonu/plaz­ma konsantrasyonu dağılım oranının yaklaşık 20:1 olması ile sonuçlanır. Plazmada takrolimus, plazma proteinlerine, özellikle serum albumin ve alfa-1-asit glikoprotcine yüksek oranda (>%98.8) bağlanır.

Takrolimus, vücuda yaygın olarak dağılır. Plazma konsantrasyonlarına bağlı kararlı durum dağılım hacmi sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 1300 litredir. Buna karşılık gelen tam kan değeri ise ortalama 47.6 litredir.

Takrolimus düşük klerensli bir maddedir. Sağlıklı gönüllülerde, tam kan konsantrasyon­larından hesaplanan ortalama toplam vücut klirensi saatte 2.25 L olarak bulunmuştur. Erişkin karaciğer transplantasyon lu hastalarda toplam vücut klirensi saatte 4.1 L, erişkin böbrek transplantasyonlu hastalarda saatte 6.7 L ve erişkin kalp transplantasyonlu hastalarda saatte 3.9 L olarak gözlenmiştir. Pediyatrik karaciğer transplant alıcılarında, toplam vücut klercnsi erişkin karaciğer transplant hastalarının yaklaşık 2 katıdır. Transplantasyon sonrasında gözlenen yüksek klerens oranlarından, takrolimusun serbest kısmının artışıyla sonuçlanan düşük hemotokrit veya protein düzeyleri veya kortikostcroidlerin indüklediği artan metabolizma gibi faktörlerin sorumlu olduğu düşünülmektedir. Takrolimusun yarılanma süresi uzun ve değişkendir. Sağlıklı gönüllülerde tam kandaki ortalama yarılanma süresi yaklaşık 43 saattir. Böbrek transplantasyonlu erişkin hastalardaki ortalama 15.6 saate kıyasla, karaciğer transplantasyonlu erişkin hastalarda 11.7, karaciğer transplantasyonlu pediyatrik hastalarda 12.4 saattir. Artan klerens oranlan, transplant alıcılarında gözlenen daha kısa yarı ömüre neden olmaktadır.

Takrolimus, temel olarak sitokrom P450 (CYP3A4) tarafından, geniş ölçüde karaciğerde metabolizc edilir. Takrolimus barsak duvarında da oldukça metabolize olur. Tanımlanan birkaç metabolit bulunmaktadır. Bu metabolitlerden sadece bir tanesinin takrolimusunkine benzer bir immünosüpresif aktivitesinin olduğu in vitro olarak gösterilmiştir. Diğer metabolitlerin zayıf veya hiç immünosüpresif aktivitesi bulunmamaktadır. Sistemik dolaşımda, inaktif metabolitlerden sadece bir tanesi düşük konsantrasyonlarda bulunmaktadır.

Bu nedenle, metabolitler takrolimusun farmakolojik aktivitesine neden olmamaktadır.

14C-işaretli takrolimusun intravenöz ve oral uygulaması sonrasında, radyoaktivitenin çoğu feçcs ile elimine olmuştur. Radyoaktivitenin yaklaşık %2’si idrarda elimine olmuştur. Takrolimusun %1’den daha düşük bir oranı idrarla ve feçesle değişmeden atılmıştır, bu da takrolimusun eliminasyon öncesinde neredeyse tamamen metabolize olduğuna işaret etmektedir. Safra başlıca eliminasyon yoludur.

Takrolimusun farmakokinetik özellikleri renal fonksiyonları tarafından etkilenmediğinden, doz ayarlaması gerekmektedir. Ancak, takrolimus nefrotoksik potansiyeli nedeniyle, renal fonksiyonların (serum kreatinin konsantrasyonun ölçülmesi, kreatinin klerensinin hesaplanması ve idrar çıkışının izlenmesi dahil) dikkatle izlenmesi önerilmektedir

Karaciğer fonksiyonları normal olan kişilerle karşılaştırıl­dığında, karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda takrolimus konsantrasyonları daha yüksek, plazma yarılanma süresi daha uzun ve klerens seviyeleri daha düşük olabilir.

LEMUS esas olarak karaciğerde metabolize olduğundan, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar dikkatle izlenmeli ve gerekirse doz ayarlaması yapılmalıdır.

Pcdiyatrik karaciğer transplant alıcılarında toplam vücut klcrensi yetişkin karaciğer transplant alıcılarına göre yaklaşık iki kat daha fazladır. Transplantasyon sonrasında gözlenen yüksek klerens oranlarının, takrolimusun bağlanmamış kısmının artışıyla sonuçlanan düşük hematokrit veya protein düzeyi faktörleri veya kortikosteroidlerin takrolimus metabolizmasını artırması gibi etkenlerin sorumlu olduğu düşünülmektedir (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Kısıtlı sayıdaki veriler, yaşlılarda LEMUS’un farmakokinetik özelliklerinin değişmediğini göstermektedir.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve babunlarda gerçekleştirilen toksisite çalışmalarında, etkilenen başlıca organlar böbrekler ve pankreas olmuştur. Sıçanlarda, takrolimus sinir sisteminde ve gözlerde toksik etkilere neden olmuştur. Takrolimusun intravenöz uygulamasından sonra, tavşanlarda geri dönüşümlü kardiyotoksik etkiler gözlenmiştir.

Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyofetal toksisite gözlenmiştir ve anne hayvanlardaki belirli toksisiteye neden olan dozlarla sınırlıdır. Sıçanlarda, doğum dahil dişi üreme fonksiyonları toksik dozlarda bozulmuştur ve yavrularda düşük doğum ağırlığı, yaşama becerisi ve büyüme gözlenmiştir.

Sıçanlarda takrolimusun, azalmış sperm sayısı ve hareketi gibi erkek üremesindeki negatif etkileri gözlenmiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Kapsül içeriği: Laktoz monohidrat

Hipromelloz (Methoccl E6 LV)

Kroskarmclloz sodyum (Ac Di Sol)

Magnezyum stearat

Kapsül bileşimi: Jelatin

Titanyum dioksit (El71)

Sodyum lauril sülfat

Sorbitan monolaurat

Sarı demir oksit (El 72)

Kırmızı demir oksit (E 172)

Siyah demir oksit (E 172)

Kapsül kapağındaki baskı mürekkebinin bileşimi:

Şellak

Propilen glikol

Siyah demir oksit

Potasyum hidroksit

6.2. geçimsizlikler

Takrolimus PVC ile geçimsizdir. LEMUS kapsüllerinin süspansiyonu hazırlanırken ve uygulanırken kullanılan tüpler, şırıngalar ve diğer malzemeler PVC içermemelidir.

6.3. raf ömrü

24 ay

Alüminyum poşeti açıldıktan sonra 12 ay.

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Trilamine torbalarda, PVC/PE/ PVDC/A1 blisterlerde 50 kapsül

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Sandoz İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Küçükbakkalköy Mh. Şehit Şakir Elkovan Cad.

N: 2 34750 Kadıköy – İstanbul

Tel:0216 570 95 00

Faks:0216 578 95 12

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.03.2012

Ruhsat yenileme tarihi