KUZELVA 70 MG ENJEKSIYONLUK ÇöZELTI İçEREN KULLANıMA HAZıR ENJEKTöR - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

▼ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

KUZELVA 70 mg Enjeksiyonluk Çözelti içeren Kullanıma Hazır Enjektör Steril

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin madde:

Her bir kullanıma hazır enjektör 1 mİ çözeltide 70 mg erenumab içerir.

Erenumab, Çin hamsteri över (CHO) hücrelerinde rekombinant DNA teknolojisi kullanılarak üretilmiş bir proteindir.

Sodyum hidroksit....­.............­.y.m.

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1 ’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Kullanıma hazır enjektörde enjeksiyonluk çözelti.

Çözelti berrak ila opelesan, renksiz ila açık sandır.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

Ayda en az 4 migren ağrılı günü olan ve migren profilaksisi için kullanılan diğer ilaçlara yanıt vermeyen erişkin migren hastalannda kullanılır.

4.2 Fozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, migrenin teşhis ve tedavisinde tecrübeli hekimlerce başlatılmalıdır.

Bu tedavi, ayda en az 4 migren ağnlı günü olan ve migren profilaksisi için kullanılan diğer ilaçlara yanıt vermeyen erişkin migren hastalarına yöneliktir.

Yetişkinlerde önerilen KUZELVA dozu her 4 haftada bir 70 mg’dır. Bazı hastalar her 4 haftada bir 140 mg dozdan fayda görebilir.

Her bir 140 mg’lık doz 70 mg’lık birbirini izleyen iki subkutan enjeksiyon olarak verilir.

Klinik çalışmalar, tedaviye cevap veren hastaların çoğunluğunun 3 ay içinde klinik fayda gösterdiğini kanıtlamıştır. 3 aydan sonra tedaviye herhangi bir yanıt vermeyen hastalarda tedavinin bırakılması düşünülmelidir. Sonrasında tedaviye devam etme ihtiyacının düzenli olarak değerlendirilmesi önerilir.

KUZELVA subkutan olarak uygulanır.

Uygulama öncesinde, çözelti görsel olarak teftiş edilmelidir. Bulanıksa, belirgin biçimde sarı renkliyse veya tanecikler veya partiküller içeriyorsa çözelti enjekte edilmemelidir.

Enjeksiyon bölgesinde rahatsızlıktan kaçınmak üzere, kullanıma hazır enjektör, enjekte edilmeden önce en az 30 dakika boyunca oda sıcaklığında (25°C’ye kadar) bekletilmeli ve direkt güneş ışığından korunmalıdır. Kullanıma hazır enjektörün tüm içeriği enjekte edilmelidir. Enjektör sıcak su veya mikrodalga gibi bir ısı kaynağı kullanılarak ısıtılmamak ve çalkalanmamahdır.

KUZELVA’nm uygun eğitim sonrasında hastanın kendisi tarafından uygulanması amaçlanmaktadır. Enjeksiyonlar aynı zamanda uygun eğitimden geçmiş bir diğer kişi tarafından da uygulanabilir. Enjeksiyon kama, uyluğa veya üst kolun dış kısmına (yalnızca enjeksiyonu hasta dışında birisi yapıyorsa koldan yapılmalıdır, bkz. Bölüm 5.2) uygulanabilir. Enjeksiyon yerleri her uygulamada değiştirilmelidir ve derinin hassas, morarmış, kırmızı veya sert olduğu kısımlara enjeksiyon yapılmamalıdır.

KUZELVA kullanıma hazır enjektörün tüm içeriği enjekte edilmelidir. Her bir kullanıma hazır enjektör sadece tek kullanımlık olup, hiçbir kalıntı muhtevası kalmaksızın tüm içerik uygulanacak şekilde tasarlanmıştır.

Broşürdeki kullanma talimatlarında kapsamlı uygulama talimatları verilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek bozukluğu (eGFR <30 ml/dakika/1,73 m2) olan hastalar araştırılmamıştır. KUZELVA klinik çalışmalarından birleştirilmiş verilerde popülasyon farmakokinetiği analizi normal böbrek fonksiyonu olanlara kıyasla hafif veya orta şiddette böbrek bozukluğu olan hastalarda erenumabın farmakokinetiğinde bir farkı ortaya koymamıştır. Bir insan immünoglobulin G olan erenumab böbrekler tarafından atılmadığından ve renal klirens erenumab için majör bir klirens yolağı olmadığından hafif ila orta şiddette böbrek bozukluğu olan hastalarda dozda ayarlama gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda çalışma yürütühnemiştir. Bir insan immünoglobulin G olan erenumab sitokrom P450 enzimleri tarafından metabolize edilmediğinden ve hepatik klirens erenumab için majör bir klirens yolağı olmadığından hafif ila orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda dozda ayarlama gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

18 yaş altındaki çocuklarda KUZELVA’nm güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Yaşh hastalarda yapılmış bir çalışma mevcut değildir. Erenumabın farmakokinetiği yaştan etkilenmediğinden, dozda ayarlama gerekli değildir.

4.3 kontrendikasyonlar

Erenumaba veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık (bkz. Bölüm 6.1).

4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Belirli majör kardiyovasküler hastalıkları olan hastalar klinik çalışmaların dışında bırakılmıştır (bkz. Bölüm 5.1). Bu hastalar için güvenlilik verileri mevcut değildir.

Aşın duyarlılık reaksiyonları

Pazarlama sonrasında deneyimde erenumab ile döküntü, anjiyoödem ve anafilaktik reaksiyonlar dahil ciddi aşın duyarlılık reaksiyonlan bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar dakikalar içinde meydana gelebilse de bazılan tedavinin üzerinden bir haftadan fazla geçtikten sonra meydana gelebilir. Bu bağlamda, hastalar aşırı duyarlılık reaksiyonlan ile ilişkili semptomlar konusunda uyanlmahdır. Ciddi veya şiddetli bir aşın duyarlılık reaksiyonu meydana gelirse, uygun tedavi başlatılır ve erenumab ile tedavi sürdürülmez (bkz., Bölüm 4.3).

Kabızlık

Kabızlık, KUZELVA'mn yaygın bir istenmeyen etkisidir ve genellikle hafif veya orta şiddettedir. Vakalann çoğunda, KUZELVA'mn ilk dozundan sonra başladığı bildirilmiştir; ancak belirli bir süre tedavi gördükten sonra kabızlık yaşayan hastalar da vardır. Çoğu durumda kabızlık üç ay içinde ortadan kalkmaktadır. Pazarlama sonrası dönemde, erenumab ile ciddi komplikasyonlarla birlikte kabızlık bildirilmiştir. Bu vakaların bazılarında, ameliyatın gerekli olduğu durumlar da dahil olmak üzere hastaneye yatış gerekli olmuştur. Kabızlık öyküsü veya azalmış gastrointestinal motilite ile ilişkili ilaç ürünlerinin eşzamanlı kullanımı, daha şiddetli kabızlık riskini ve kabızlığa bağlı komplikasyon potansiyelini artırabilir. Hastalar kabızlık riski konusunda uyarılmalı ve kabızlığın düzelmemesi veya kötüleşmesi durumunda tıbbi yardım almaları tavsiye edilmelidir. Hastalar şiddetli kabızlık geliştirirlerse derhal tıbbi yardım almalıdır. Kabızlık, klinik olarak uygun olduğu şekilde derhal tedavi edilmelidir. Şiddetli kabızlık için tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Hipertansiyon

Pazarlama sonrası dönemde KUZELVA kullanımını takiben hipertansiyon gelişimi ve daha önceden var olan hipertansiyonda kötüleşme bildirilmiştir. Hastaların büyük kısmında daha önceden var olan hipertansiyon ya da hipertansiyon için risk faktörleri olduğu belirlenmiştir. Farmakolojik tedavinin ve bazı durumlarda hastaneye yatışm gerekli olduğu vakalar gözlenmiştir. Hipertansiyon tedavi sırasında herhangi bir zamanda meydana gelebilir; fakat en yaygın olarak doz uygulamasından sonraki yedi gün içinde bildirilmiştir. Vakalann büyük kısmında, hipertansiyonun ortaya çıkışı ya da kötüleşmesi, ilk dozdan sonra bildirilmiştir. KUZELVA, bildirilen vakalann çoğunda bırakılmıştır.

KUZELVA ile tedavi edilen hastalar yeni başlangıçtı hipertansiyon ya da daha önceden var olan hipertansiyonun kötüleşmesi açısından takip edilmeli ve değerlendirme alternatif bir etiyoloji belirlemede başansız olursa, KUZELVA’nm bırakılmasının uygun olup olmadığı değerlendiril­melidir.

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

Latekse duyarlı kişiler

KUZELVA kullanıma hazır enjektörün çıkartılabilir kapağı, latekse duyarlı kişilerde aleıjik reaksiyonlara neden olabilecek kuru doğal kauçuk lateks içerir.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sağlıklı kadın gönüllülerde yürütülen açık etiketli, tek dozlu, farmakokinetik ilaç etkileşimi çalışmasında, etinil östradiol ve norgestimat içeren doğum kontrol hapı ile eşzamanlı olarak verilen subkutan 140 mg KUZELVA uygulaması kombine doğum kontrol hapının farmakokinetiğini etkilememiştir.

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen randomize, tek dozlu, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada sumatriptan ile eşzamanlı olarak verilen 140 mg intravenöz KUZELVA uygulaması tek başına sumatritpana kıyasla istirahat halinde kan basıncı üzerinde bir etki göstermemiştir. KUZELVA sumatriptanm farmakokinetiği üzerinde bir etkiye sahip bulunmamıştır.

Erenumab sitokrom P450 enzimleri tarafından metabolize edilmez ve sitokrom P450 enzimi ekspresyonu veya aktivitesini etkileyebilecek pro-enflamatuar sitokinlerde belirgin değişikliklere neden olması olası değildir. Sonuç olarak, sitokrom P450 enzimlerinin substratlan, indükleyicileri veya inhibitörleri olan eşzamanlı ilaçlarla etkileşimler olası değildir.

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: b

Sağlıklı kadın gönüllülerde yürütülen ilaç etkileşimi çalışmalarında KUZELVA’nın kombine doğum kontrol hapının farmakokinetiğini etkilemediği görülmüştür (bkz. Bölüm 4.5).

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar için KUZELVA tedavisi sırasında özel bir gereklilik bulunmamaktadır. Hamilelik tespit edilirse, KUZELVA yalnızca potansiyel faydalar fetüs için potansiyel risklere gerekçe sağlıyorsa kullanılmalıdır.

KUZELVA için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Erenumabın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. İnsan IgG’lerinin doğumdan sonraki ilk birkaç gün anne sütüne geçtiği, sonrasında kısa bir süre içinde düşük konsantrasyonlara düştüğü bilinmektedir; sonuç olarak, bu kısa süre içinde emzirilen bebek için oluşabilecek bir risk olasılık dışı bırakılamamaktadır. Sonrasında emzirme sırasında KUZELVA kullanımı, sadece klinik durum bunu gerektiriyorsa düşünülmelidir.

Hayvan çalışmaları kadın ve erkek fertilitesi üzerinde bir etki olmadığını göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

KUZELVA’in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde herhangi bir etkiye sahip olması beklenmemektedir veya görülebilecek etki ihmal edilebilir düzeydedir.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Toplamda 2500’ün üzerine hasta (2600 hasta yılından fazla) ruhsatlandırma çalışmalarında KUZELVA ile tedavi edilmiştir. Bunlar arasında 1300’den fazla hastada maruziyet en az 12 ay olmuştur.

70 mg ve 140 mg için bildirilen advers ilaç reaksiyonları enjeksiyon yeri reaksiyonları (%5,6/%4,5), kabızlık (%l,3/%3,2), kas spazmları (%0,l/%2,0) ve kaşıntıdır (%0,7/%l,8). Reaksiyonların çoğu hafif veya orta şiddette olmuştur. Bu çalışmalarda hastaların %2’sinden azı advers olaylar nedeniyle çalışmadan ayrılmıştır.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Tablo l’de çalışmaların 12 haftalık plasebo kontrollü periyotları sırasında KUZELVA ile tedavi edilen hastalarda meydana gelmiş tüm ilaç advers reaksiyonları özetlenmektedir. Her bir sistem organ sınıfı içinde, advers ilaç reaksiyonları sıklığa göre, en sık reaksiyon ilk belirtilecek şekilde sıralanmıştır. Her bir sıklık gruplaması içinde, ilaç advers reaksiyonları ciddiliğine göre azalan sıralamada sunulmaktadır.

İstenmeyen etkiler MedDRA sistem organ sınıfına göre üstelidir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygm (>1/10); yaygın (>1/100 ila 1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmeyen (eldeki veriler ile bilinemeyen). Her bir sıklık gruplandırması içinde advers olaylar azalan ciddiyetlerine göre derecelendirilir.

Tablo 1 Sıklık ve organ sınıfına göre advers ilaç reaksiyonları

a “Seçili advers reaksiyonların tanımı” bölümüne bakınız.

b Kaşıntı jeneralize kaşıntı, kaşmtı ve kaşıntılı döküntü tercih edilen terimlerini içerir.

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları

Çalışmaların birleştirilen 12 haftalık plasebo kontrollü fazında enjeksiyon yeri reaksiyonları hafif ve çoğunlukla geçici olmuştur. 70 mg doz kullanan bir hasta uygulama yerinde döküntü dolayısıyla çalışmadan ayrılmıştır. En sık enjeksiyon yeri reaksiyonları lokalize ağrı, eritem ve kaşıntıdır. Enjeksiyon yerinde ağrı tipik olarak uygulamadan sonraki 1 saat içinde dinmiştir.

Kutanöz ve hipersensitivite reaksiyonları

Çalışmaların 12 haftalık plasebo kontrollü entegre fazında ciddi olmayan döküntü, kaşıntı ve şişme/ödem vakaları gözlenmiş olup bunlar vakaların çoğunda hafiftir ve tedaviden ayrılmaya neden olmamıştır.

Anafilaksi ve anjiyoödem vakaları pazarlama sonrası düzende de gözlenmiştir.

îmmünojenisite

Klinik çalışmalarda, çift kör tedavi fazmda anti-erenumab antikor gelişiminin insidansı, 70 mg dozda erenumab alan hastalar (3’ünde in vitro nötralizan aktivite söz konusudur) arasında % 6,3 (56/884) ve 140 mg dozda erenumab alan hastalar (hiçbirinde in vitro nötralizan aktivite yoktur) arasında %2,6 (13/504) bulunmuştur. Anti-erenumab antikor gelişiminin etkililik ya da güvenlilik üzerinde bir etkisi olmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir, (; e- posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda hiçbir doz aşımı vakası bildirilmemiştir.

Klinik çalışmalarda 280 mg’a varan dozlar hiçbir doz kısıtlayıcı toksisite kanıtına rastlanmaksızm subkutan olarak uygulanmıştır.

Doz aşımı durumunda hasta semptomatik olarak tedavi edilmeli ve gerektiği şekilde destekleyici önlemler tesis edilmelidir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 far m ako dinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Analjezikler, anti-migren preparatlan

ATC kodu: N02CX07

Erenumab, kalsitonin gen ilişkili peptit (CGRP) reseptörüne bağlanan bir insan monoklonal antikordur. CGRP reseptörü, trigeminal gangliyon gibi migren patofizyolojisi ile ilgili bölgelerde bulunur. Erenumab güçlü bir şekilde ve spesifik olarak CGRP bağlanması ile yarışır ve CGRP reseptöründe fonksiyonunu inhibe eder ve kalsitonin ailesinin diğer üyelerine karşı anlamlı farmakolojik aktiviteye sahip değildir.

CGRP, nosiseptif sinyalizasyonu düzenleyen bir nöropeptid ve migren patofizyolojisi ile ilişkilendirilmiş bir vazodilatördür. Diğer nöropeptidlerin tersine, CGRP düzeylerinin migren sırasında anlamlı olarak arttığı ve baş ağrısında hafifleme ile normale döndüğü gösterilmiştir. İntravenöz CGRP infüzyonu hastalarda migren benzeri baş ağrısını indükleyerek, CGRP’nin migrende nedensel bir rol oynuyor olabileceğini düşündürmektedir.

CGRP etkilerinin inhibe edilmesi, teorik olarak, iskemik ilişkili durumlarda kompansatör vazodilatasyonu hafifletebilir. Bir çalışmada, kontrollü egzersiz koşullan altında, stabil anjinası olan gönüllülerde tek bir intravenöz 140 mg KUZELVA dozunun etkileri değerlendiril­miştir. KUZELVA, bu hastalarda plasebo ile karşılaştınldığında benzer egzersiz süresi göstermiştir ve miyokard iskemisini kötüleştirmemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

KUZELVA (erenumab), migren spektrumu genelinde kronik ve epizodik migrende iki pivotal çalışmada migren profilaksisi için değerlendiril­miştir. îki çalışmada da çalışmaya kaydedilen hastalarda Baş Ağnsı Bozukluklannın Uluslararası Sınıflaması (ICHD-III) [International Classification of Headache Disorders (ICHD-III)] tanısal kriterlerine göre en az 12 aylık migren öyküsü (aurah veya aurasız) söz konusudur. Yaşlı hastalar (>65 yaş), kronik migren çalışmasında opioid aşın kullanımı olan hastalar, epizodik migren çalışmasında ilaç aşın kullanımı olan hastalar ve aynca önceden mevcut miyokard enfarktüsü, inmesi, geçici iskemik ataklan, stabil olmayan anjinası olan, tarama öncesindeki 12 ay içerisinde koroner arter bypass ameliyatı veya diğer re-vaskülerizasyon prosedürleri geçirmiş olan hastalar çalışma dışı tutulmuştur. Yetersiz kontrollü hipertansiyonu olan ya da BMI’si >40 olan hastalar Çalışma 1 dışında tutulmuştur.

Kronik migren

Çalışma 1

KUZELVA (erenumab), aurah veya aurasız migrenli (ayda >15 baş ağnh gün ve ayda > 8 migrenli gün) hastalarda randomize, çok merkezli, 12 haftalık, plasebo kontrollü, çift kör bir çalışmada kronik migrenin profilaksisi için monoterapi olarak değerlendiril­miştir.

667 hasta, akut ilaç aşın kullanımı (toplam hastalann %41’inde mevcut) varlığına göre katmanlandınlarak 3:2:2 oranında plasebo (n = 286) veya 70 mg (n = 191) veya 140 mg (n = 190) erenumab almak üzere randomize edilmiştir. Çalışma sırasında hastaların akut baş ağnsı tedavileri kullanmalanna izin verilmiştir.

Demografik özellikler ve çalışma başlangıcındaki hastalık karakteristikleri çalışma kollan arasında dengeli ve birbirine yakın olmuştur. Hastalann medyan yaşı 43 olup %83 ’ü kadın ve %94’ü beyazdır. Çalışma başlangıcında ortalama migren sıklığı yaklaşık ayda 18 migrenli gündür. Genel olarak %68’i etkisizlik veya kötü tolerabilite nedeniyle bir veya daha fazla önceki profilaktik farmakoterapi ile başansızhk yaşamıştır ve %49’u etkisizlik veya kötü tolerabilite nedeniyle iki veya daha fazla önceki profilaktik farmakoterapi ile başansızhk yaşamıştır. Erenumab kollannda toplam 366 (%96) hasta ve plasebo kolunda 265 (%93) hasta çalışmayı tamamlamıştır (başka bir deyişle 12. hafta değerlendirmesini tamamlamıştır).

1.ay için aylık analizde, ortalama aylık migrenlî günlerde plaseboya göre azalma gözlenmiştir ve bir takip amaçlı haftalık analizde erenumab etki başlangıcı, uygulamanın ilk haftasından itibaren görülmüştür.

Şekil 1 Çalışma l’dea zaman içinde aylık migrenli günlerde başlangıca göre değişiklik (3. ayda birincil sonlanım noktası dahil)

Tablo 2 Çalışma l’de 12. haftada etkililik ve hasta tarafından bildirilen sonuçlarda başlangıca göre değişiklik

Bir veya daha fazla profilaktik farmakoterapi ile başarısızlık yaşayan hastalarda gözlenen aylık migrenli günlerde (MMD) azalma bakımından tedavi farkı, erenumab 140 mg ile plasebo arasında –3,3 gün (%95 GA: –4,6, –2,1) iken erenumab 70 mg ile plasebo arasında –2,5 gün (%95 GA: –3,8, –1,2) olmuştur. İki veya daha fazla profilaktik farmakoterapi ile başarısızlık yaşayan hastalarda bu fark, erenumab 140 mg ile plasebo arasında –4,3 gün (%95 GA: –5,8, –2,8), erenumab 70 mg ile plasebo arasında ise –2,7 gündür (%95 GA: –4,2, –1,2). Ayrıca, bir veya daha fazla profilaktik farmakoterapi ile başarısızlık yaşayan hastalar arasında MMD’de en az %50 azalma elde eden hastaların oranı, plasebo ile karşılaştırıl­dığında erenumab ile tedavi edilenlerde daha yüksektir (140 mg için %40,8, 70 mg için %34,7 karşısında plasebo için %17,3); olasılık oranlan 140 mg için 3,3 (%95 GA: 2,0, 5,5) ve 70 mg için 2,6’dır (%95 GA: 1,6, 4,5). İki veya daha fazla profilaktik farmakoterapi ile başarısızlık yaşayan hastalarda bu oran 140 mg için 541,3 ve 70 mg için %35,6 karşısında plasebo için %14,2 olup olasılık oranlan sırasıyla 4,2 (%95 GA: 2,2, 7,9) ve 3,5’tir (%95 GA: 1,8, 6,6).

Çalışmada hastalann yaklaşık %41 ’inde ilaç aşın kullanımı mevcuttur. Bu hastalarda MMD azalması bakımından erenumab 140 mg ile plasebo arasında ve erenumab 70 mg ile plasebo arasında gözlenen tedavi farkı her iki durumda da –3,1 gündür (%95 GA: –4,8, –1,4); akut migrene özgü ilaç alınan günlerde azalma bakımından tedavi farkı ise 140 mg için –2,8 (%95 GA: –4,2, –1,4), 70 mg için ise –3,3’tür (%95 GA: –4,7, –1,9). Erenumab grubunda plaseboya karşı en az %50 MMD azalması elde eden hastaların oranı daha yüksektir (140 mg için %34,6, 70 mg için 36,4 karşısında plasebo için %17,7) ve olasılık oranlan sırasıyla 2,5 (%95 GA: 1,3, 4,9) ve 2,7’dir (%95 GA: 1,4, 5,2) Hastaların 70 mg ve/veya 140 mg erenumab aldığı Çalışma 1 ’in bir yıllık açık etiketli uzatma fazında etkililik 1 yıla kadar sürdürülmüştür. Hastalann %74,1’i 52 haftalık uzatma fazını tamamlamıştır. İki doz genelinde birleştirildiğinde, temel çalışmanın başlangıcına göre 52 hafta sonra –9,3 ’lük bir MMD azalması gözlenmiştir. Çalışmayı tamamlayan hastalann %59’u çalışmanın son ayında %50 yanıt elde etmiştir.

Epizodik migren

Çalışma 2

KUZELVA (erenumab), auralı veya aurasız migrenli (ayda 4–14 migrenli gün) hastalarda randomize, çok merkezli, 24 haftalık, plasebo kontrollü, çift kör bir çalışmada epizodik migrenin profilaksisi için değerlendiril­miştir.

995 hasta, 1:1:1 oranında 140 mg (n = 319) veya 70 mg (n = 317) erenumab veya plasebo (n = 319) almak üzere randomize edilmiştir. Çalışma sırasında hastalann akut baş ağnsı tedavileri kullanmalanna izin verilmiştir.

Demografik özellikler ve çalışma başlangıcındaki hastalık karakteristikleri çalışma kollan arasında dengeli ve birbirine yakın olmuştur. Hastalann medyan yaşı 42 olup %85’i kadın ve %89’u beyazdır. Çalışma başlangıcında ortalama migren sıklığı yaklaşık ayda 8 migrenli gündür. Genel olarak %39’u etkisizlik veya kötü tolerabilite nedeniyle bir veya daha fazla önceki profilaktik farmakoterapi ile başansızlık yaşamıştır. Toplamda 140 mg’da 294 (%92) hasta, 70 mg kolunda 287 (%91) ve plasebo kolunda 284 (%89) hasta çalışmanın çift kör fazını tamamlamıştır.

Erenumab ile tedavi edilen hastalarda, plasebo alan hastalar ile karşılaştınldığmda, Ay 4’ten 6’ya kadar migrenli günlerin sıklığında başlangıca göre klinik olarak ve istatistiksel açıdan anlamlı azalma olmuştur (Şekil 2). 1. aydan itibaren plasebodan farklılıklar gözlenmiştir.

Şekil 2 Çalışma 2’de zaman içinde aylık migrenli günlerde başlangıca göre değişiklik (Ay 4, 5 ve 6’da birincil sonlamın noktası dahil)

Tablo 3 Çalışma 2’de Hafta 13–24’te etkililikte ve hastalar tarafından bildirilen sonuçlarda başlangıca göre değişiklik

d p değeri, olasılık oranlarına dayalı hesaplanmıştır.

Bir veya daha fazla profilaktik farmakoterapi ile başarısızlık yaşayan hastalarda gözlenen aylık migrenli günlerde (MMD) azalma bakımından tedavi farkı, erenumab 140 mg ile plasebo arasında –2,5 (%95 GA: –3,4, –1,7) iken erenumab 70 mg ile plasebo arasında –2,0 (%95 GA: –2,8, –1,2) olmuştur. Ayrıca, MMD’de en az %50 azalma elde eden hastaların oranı, plasebo ile karşılaştırıl­dığında erenumab ile tedavi edilenlerde daha yüksektir (140 mg için %39,7, 70 mg için %38,6 karşısında; olasılık oranlan sırasıyla 3,1 (%95 GA: 1,7, 5,5) ve 2,9’dur (%95 GA: 1,6, 5,3).

Çalışma 2’nin yeniden randomizasyon kısmında etkililik 1 yıla kadar sürdürülmüştür. Hastalar aktif tedavi fazında (ATP) 70 mg veya 140 mg erenumaba yeniden randomize edilmiştir, %79,8’i, 52 haftaya kadar devam eden tüm çalışmayı tamamlamıştır. Aylık migrenli günlerde başlangıçtan hafta 52’ye kadarki azalma 70 mg ATP grubunda –4,22 ve 140 mg ATP grubunda –4,64. olmuştur Hafta 52’de MMD’de başlangıca göre > %50 azalma elde eden gönüllülerin oranı 70 mg ATP grubunda %61,0 ve 140 mg ATP grubunda %64,9 bulunmuştur.

Pediatrik popülasyon

Pediatrik kullanıma ilişkin bilgiler için bkz. Bölüm 4.2.

5.2 farmakokinetik özellikler

Erenumab CGRP-R’ye bağlanma sonucunda doğrusal olmayan kinetik sergiler.

Öte yandan, terapötik açıdan ilgili dozlarda, her 4 haftada bir subkutan doz uygulamasını takiben erenumabın farmakokinetiği CGRP-R’ye bağlanmanın doyması nedeniyle büyük bir çoğunlukla doğrusaldır. Sağlıklı gönüllülerde ayda bir kez 140 mg doz ve ayda bir kez 70 mg dozun subkutan uygulanması sırasıyla 15,8 (4,8) pg/ml ve 6,1 (2,1) gg/ml’lik Cmaks ortalaması (standart sapma [SS]) ve sırasıyla 505 (139) gün*pg/ml ve 159 (58) gün*jıg/mlTik EEAson ortalaması (SS) ile sonuçlanmıştır.

Her 4 haftada bir subkutan uygulanan 140 mg’lık dozları takiben çukur serum konsantrasyon­larında 2 kattan az birikim gözlenmiş ve serum çukur konsantrasyonları doz uygulamanın 12. haftası itibariyle kararlı duruma yaklaşmıştır.

Emilim

Sağlıklı erişkinlere uygulanan 140 mg veya 70 mg erenumab tek subkutan dozundan sonra medyan pik serum konsantrasyonlarına 4 ila 6 gün içinde ulaşılmıştır; tahmini mutlak biyoyararlanım %82 olmuştur.

Dağılım

140 mg’lık tek intravenöz dozu takiben, terminal faz (Vz) sırasında ortalama (SS) kararlı durum dağılım hacminin 3,86 (0,77) 1 olduğu hesaplanmıştır.

Biyotransformasyon / Eliminasyon

Erenumab için iki eliminasyon fazı gözlenmiştir. Düşük konsantrasyonlarda, eliminasyon baskın olarak hedefe (CGRP-R) doyurulabilir bağlanma ileyken, daha yüksek konsantrasyonlarda erenumab eliminasyonu büyük oranda spesifik olmayan proteolitik yolakladır. Doz uygulama periyodu boyunca erenumab, 28 günlük efektif yanlanma ömrü ile spesifik olmayan proteolitik yolakla elimine olmuştur.

Özel popülasyonlar

Erenumabın farmakokinetiği, popülasyon FK analizi temelinde yaş, cinsiyet, ırk, migren alt tipi (epizodik veya kronik migren) veya kreatinin klirensinden etkilenmemiştir.

65 yaş ve üzerindeki hastalarda daha genç gönüllülerden farklı yanıt verip vermediklerini belirlemek için yeterli veri yoktur. Bu nedenle bu hastalarda doz için herhangi bir ayarlama önerilmemektedir.

Böbrek bozukluğu olan hastalar:

Şiddetli böbrek bozukluğu (eGFR <30 ml/dakika/1,73 m2) olan hastalar araştırılmamıştır. KUZELVA klinik çalışmalarından birleştirilmiş verilerde popülasyon farmakokinetiği analizi normal böbrek fonksiyonu olanlara kıyasla hafif veya orta şiddette böbrek bozukluğu olan hastalarda erenumabın farmakokinetiğinde bir farkı ortaya koymamıştır (Bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer bozukluğu olan hastalar:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda çalışma yürütühnemiştir. Bir insan immünoglobulin G olan erenumab sitokrom P450 enzimleri tarafından metabolize edilmez ve hepatik klirens erenumab için majör bir klirens yolağı olmadığından hafif ila orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda dozda ayarlama gerekli değildir (Bkz. Bölüm 4.2).

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, üreme ve gelişim toksisitesi konvansiyonel çalışmaları temelinde insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Erenumab ile karsinojenisite çalışmaları yürütülmemiştir. Erenumab kemirgenlerde farmakolojik olarak aktif değildir. Sinomolgus maymunlarda biyolojik aktiviteye sahip olmakla birlikte, bu tür tümörijenik riskin değerlendirilmesi için uygun bir model değildir. Erenumabın mutajenik potansiyeli değerlendiril­memiştir; öte yandan monoklonal antikorların DNA veya kromozomları değiştirmesi beklenmemektedir.

Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında, serum EAA’sı temelinde her 4 haftada bir 140 mg’hk ve 70 mg’hk klinik dozdan 123 kat ve 246 kat daha yüksek sistemik maruziyetlerde 6 aya kadar haftada iki kez subkutan olarak 150 mg/kg’a varan dozların uygulandığı cinsel olgunluğa erişmiş maymunlarda advers etkiler gözlenmemiştir. Bu çalışmalarda vekil fertilite belirteçleri (üreme organlarında anatomik patoloji veya histopatolojik değişiklikler) üzerinde advers etkiler de görülmemiştir.

Sinomolgus maymunlarında yürütülen bir üreme çalışmasında, EAA temelinde her 4 haftada bir 140 mg ve 70 mg’hk doz uygulama rejimi ile erenumab kullanan hastalarda elde edilenden 17 kat ve 34 kat daha yüksek maruziyet düzeylerinde gebelik boyunca erenumab dozu uygulandığında gebelik, embriyo-fetal veya post-natal gelişim (6 aylık yaşa kadar) üzerinde hiçbir etki görülmemiştir. Bebek maymunlarda doğumda ölçülebilir erenumab serum konsantrasyonları gözlenerek, erenumabın diğer IgG antikorları gibi plasental bariyerden geçtiği gözlenmiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Sukroz

Polisorbat 80

Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)

Glasiyal asetik asit

Enjeksiyonluk su

6.2 geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları yokluğunda, bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

Buzdolabında (2°C-8°C) saklayın. Dondurmayın.

Nemden ve ışıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

Oda sıcaklığında (25°C’ye kadar) saklama 14 günü aşmamalıdır.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

KUZELVA paslanmaz çelik iğne ve iğne kapağı (lateks içeren kauçuk) ile kullanıma hazır enjektörde (Tip 1 cam) tedarik edilir.

KUZELVA, 1 kullanıma hazır enjektör içeren paketler halinde tedarik edilir.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Farmanova Sağlık Hizmetleri Limited Şirketi

Suryapı & Akel İş Merkezi

Rüzgarlıbahçe Mah.

Şehit Sinan Eroğlu Cad. No:6 34805

Kavacık / Beykoz / İstanbul

8. ruhsat numarasi

2021/43

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

10.03.2021