KUVAN 100 MG ÇÖZÜNEBILIR TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

KUVAN 100 mg Çözünebilir Tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her bir çözünebilir tablette;

Sapropterin dihidroklorür­.......100 mg (77 mg sapropterine eşdeğer).

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Çözünebilir tablet.

Bir yüzünde “177” baskısı olan, beyazımsı açık sarı çözünebilir tablet.

4. kli̇ni̇k özelli̇kleri̇

4.1. terapötik endikasyonlar

KUVAN fenilketonürisi (FKÜ) olan ve bu tedaviye yanıt verdiği gösterilmiş yetişkinlerde ve her yaştan pediyatrik hastalarda hiperfenilalaninemi (HFA) tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 4.2).

KUVAN tetrahidrobiopterin (BH4) eksikliği olan ve bu tedaviye yanıt verdiği gösterilmiş yetişkinlerde ve her yaştan pediyatrik hastalarda hiperfenilalaninemi (HFA) tedavisinde endikedir (bkz. bölüm 4.2).

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

KUVAN tedavisi, FKÜ ve BH4 eksikliği tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlanmalı ve izlenmelidir.

Kan fenilalanin düzeyinin yeterli kontrolü ve beslenme dengesinin sağlanması için KUVAN tedavisi sırasında diyet ile alınan fenilalanin ve toplam protein alımının aktif denetimi gerekir.

FKÜ ya da BH4 eksikliği nedeniyle gelişen HFA kronik bir durum olduğundan, tedaviye yanıt gösterildikten sonra KUVAN uzun süreli kullanılır.

KUVAN 100 mg tablet olarak sunulmuştur. Vücut ağırlığına göre hesaplanan günlük doz 100’ün en yakın katına yuvarlanmalıdır. Örneğin, 401–450 mg arasında hesaplanan doz 400 mg olarak kabul edilip 4 tablet kullanılır. 451 – 499 mg arasında hesaplanan doz 500 mg olarak kabul edilir ve 5 tablet kullanılır.

FKÜ

Yetişkin ve pediyatrik FKÜ hastalarında KUVAN başlama dozu 10 mg/kg vücut ağırlığı olup, günde bir kez kullanılır. Doz, hekim tarafından belirlenen yeterli kan fenilalanin düzeyinin sağlanması ve korunması için 5–20 mg/kg/gün aralığında ayarlanır.

BH4 eksikliği

BH4 eksikliği bulunan yetişkin ve pediyatrik hastalardaki Kuvan başlangıç dozu, toplam günlük doz, 2 ile 5 mg/kg vücut ağırlığı arasındadır. Doz günde toplam 20 mg/kg'a kadar ayarlanabilir.

Yanıtın saptanması

Kan fenilalanin düzeyinin sürekli yüksek olması sonucu pediyatrik hastalarda geri dönüşümsüz nörolojik bozuklukların klinik göstergelerinin ve yetişkinlerde psikiyatrik bozukluklar ve bilişsel kusurların ortaya çıkmasının önlenmesi için KUVAN tedavisine olabildiğince erken başlanması önemlidir.

Tedaviye yanıt KUVAN tedavisi ardından kan fenilalanin düzeyindeki düşüş ile saptanır. Kan fenilalanin düzeyleri tedaviye başlamadan önce ve önerilen başlangıç dozu ile başlanan KUVAN tedavisinin birinci haftasının sonunda kontrol edilmelidir. Kan fenialanin düzeylerinde tatminkar bir düşüş saptanmazsa, KUVAN dozu haftalık olarak en yüksek 20 mg/kg/gün olacak biçimde artırılır ve kan fenilalanin düzeyleri bir aylık periyotta haftalık olarak devamlı izlenir. Bu periyotta diyet ile alınan fenilalanin miktarı sabit tutulmalıdır.

Tatminkar yanıt, kan fenilalanin düzeyinde >% 30 azalma ya da hastanın hekimi tarafından belirlenen terapötik kan fenilalanin düzeyi hedefine ulaşılması olarak tanımlanır. Tanımlanan bir aylık test periyodunda bu yanıt düzeyine ulaşamamış hastaların tedaviye yanıt vermediği düşünülmeli ve bu hastalara KUVAN tedavisi uygulanmamalıdır.

KUVAN tedavisine yanıt verdiği saptanan hastalarda doz tedavi yanıtına göre 5 – 20 mg/kg/gün aralığında ayarlanır.

Her doz ayarlamasından 1 ya da 2 hafta sonra, tedavi eden hekimin yönlendirmesiyle kan fenilalanin ve tirozin düzeylerinin kontrol edilmesi ve daha sonra da sık aralıklarla izlenmesi önerilir. KUVAN tedavisi gören hastalar fenilalanin kısıtlı diyete devam etmelidir ve düzenli klinik değerlendirme yapılmalıdır (kan fenilalanin ve tirozin düzeylerinin, besin alımının ve psikomotor gelişiminin izlenmesi gibi).

Doz ayarlaması

KUVAN tedavisi kan fenilalanin düzeylerini istenen terapötik düzeyin altına düşürebilir. Kan fenilalanin düzeyinin istenen terapötik aralıkta tutulabilmesi için, sapropterin dozunun ayarlanması ya da diyetteki fenilalanin alımının değiştirilmesi gerekebilir.

Her bir doz ayarlamasından 1–2 hafta sonra özellikle çocuklarda kan fenilalanin ve tirozin düzeyleri test edilmeli ve tedavi eden hekimin yönlendirmesi ile daha sonra da sık izlenmelidir.

KUVAN tedavisi sırasında kan fenilalanin düzeyinde yeterli kontrol sağlanmadığı gözlendiğinde, KUVAN dozunda ayarlama yapılmadan önce hastanın tedaviye ve diyete uyumu gözden geçirilmelidir.

KUVAN tedavisi yalnızca hekim kontrolünde sonlandırılmalıdır. Kan fenilalanin düzeyleri artabileceğinden daha sık izlem gerekebilir. Kan fenilalanin düzeyinin istenen terapötik düzeyde korunması için diyet değişikliği gerekebilir.

Emilimini artırmak için Kuvan tabletler yemekle birlikte alınmalıdır.

FKÜ hastaları için, KUVAN günde bir kez ve tercihen sabah olmak üzere her gün aynı zamanda alınmalıdır.

BH4 eksikliği olan hastalar için toplam günlük doz 2 ya da 3’e bölünerek gün içerisinde dağıtılarak alınır.

Hastalara şişedeki nem çekici kapsülü yutmamaları söylenmelidir.

Alınması gereken sayıda tablet su içeren bir bardak veya bir kap içine konur ve çözülene kadar karıştırılır. Tabletlerin çözünmesi birkaç dakika sürebilir. Tabletler daha çabuk çözünmeleri için ezilebilirler. Çözeltide küçük parçacıklar görülebilir ve bu ilacın etkinliğini değiştirmez. Çözelti 15–20 dakika içinde içilmelidir.

Yetişkinler

Alınması gereken sayıda tablet 120–240 ml su içeren bir bardak veya bir kap içine konur ve çözülene kadar karıştırılır.

Pediyatrik popülasyon

20 kg üstü vücut ağırlığındaki çocuklar:

Alınması gereken sayıda tablet 120 ml su içeren bir bardak veya bir kap içine konur ve çözünene kadar karıştırılır.

20 kg’a kadar vücut ağırlığındaki çocuklar:

20 kg’a kadar vücut ağırlığındaki çocuklarda dozlama için gerekli olan malzemeler (örn. 20, 40, 60, 80 ml ölçekli ilaç kabı; 1 ml’lik ölçekli 10 ml ve 20 ml’lik oral doz şırıngası), Kuvan ambalajında yer almamaktadır. Bu malzemeler, hastaların tedavisinden sorumlu kişilere sağlanmak üzere doğuştan olan metabolizma hastalıkları için uzmanlaşmış pediyatrik merkezlere tedarik edilmektedir.

Tablo 1–4’te tanımlandığı üzere, uygulanacak çözeltinin hacmi reçetelenmiş olan günlük doza göre hesaplanır, böylece doza bağımlı olarak (mg/kg/gün), uygun sayıdaki tablet, uygun hacimdeki su ile çözündürülmelidir. 2, 5, 10 ve 20 mg/kg/gün dozu için reçetelenmiş olan sayıda tablet, Tablo 1–4’te tanımlandığı miktarda su ile bir ilaç kabına (20, 40, 60 ve 80 ml’de uygun ölçekleri gösteren) yerleştirilmelidir ve çözünene kadar karıştırılmalıdır.

Eğer reçetelenmiş günlük doza uygun olarak çözeltinin bir kısmının uygulanması gerekirse, ilaç kabından uygulanacak hacimde çözeltiyi çekmek ve ilacı uygulamak için bir bardak veya kaba aktarırken bir oral doz şırıngası kullanılmalıdır. Bardaktan veya kaptan içemeyecek küçük bebekler için, reçetelenmiş günlük doza karşılık gelen çözelti oral doz şırıngası ile ağıza uygulanabilir. <10 ml hacimlerin uygulaması için 10 ml oral doz şırıngası ve >10 ml hacimlerin uygulaması için 20 ml oral doz şırıngası kullanılmalıdır.

Tablo 1’de, 20 kg’a kadar olan çocuklardaki günlük 2 mg/kg’daki dozaj bilgisi, Tablo 2’de günlük 5 mg/kg’daki dozaj bilgisi, Tablo 3’te günlük 10 mg/kg’daki dozaj bilgisi ve Tablo 4’te günlük 20 mg/kg’daki dozaj bilgisi verilmektedir.

Tablo 1: 20 kg ağırlığa kadar olan çocuklarda günlük 2 mg/kg Dozaj Tablosu

Toplam günlük doz için hacmi yansıtır

Tablet çözeltisi olarak hazırlanmış olan ve 20 dk içinde kullanılmayan çözeltiyi atın.

Tablo 2: 20 kg ağırlığa kadar olan çocuklarda günlük 5 mg/kg Dozaj Tablosu

Toplam günlük doz için hacmi yansıtır

Tablet çözeltisi olarak hazırlanmış olan ve 20 dk içinde kullanılmayan çözeltiyi atın.

Tablo 3: 20 kg ağırlığa kadar olan çocuklarda günlük 10 mg/kg Dozaj Tablosu

*Toplam günlük doz için hacmi yansıtır

Tablet çözeltisi olarak hazırlanmış olan ve 20 dk içinde kullanılmayan çözeltiyi atın.

Tablo 4: 20 kg ağırlığa kadar olan çocuklarda günlük 20 mg/kg Dozaj Tablosu

*Toplam günlük doz için hacmi yansıtır

Tablet çözeltisi olarak hazırlanmış olan ve 20 dk içinde kullanılmayan çözeltiyi atın.

Uygulama sonrası: Arta kalan çözeltiyi, 20 dakikanın sonrasında kullanılmaması gerektiği için atınız.

Temizleme için, pistonu oral doz şırıngasının haznesinden ayırınız. Oral doz şırıngasının her iki bölümünü ve ilaç kabını ılık su ile yıkayın ve havada kurutun. Oral doz şırıngası kuruyunca, pistonu haznenin içine geri yerleştirin. Oral doz şırıngasını ve ilaç kabını sonraki kullanım için muhafaza edin.

Yetişkinlerde ve çocuklarda pozoloji aynıdır.

KUVAN’ın güvenliliği ve etkililiği 65 yaş üzerindeki hastalarda değerlendiril­memiştir. Yaşlı hastalarda KUVAN kullanırken dikkatli olunmalıdır.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda KUVAN’ın güvenliliği ve etkililiği değerlendiril­memiştir. Bu hastalarda KUVAN kullanırken dikkatli olunmalıdır.

4.3 kontrendikasyonlar

Etkin madde ya da bölüm 6.1’de listelenmiş herhangi bir yardımcı maddeye karşı hipersensitivite.

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Diyete bağlı alım

KUVAN tedavisi gören hastalar fenilalanin kısıtlı diyete devam etmelidir ve düzenli klinik değerlendirme yapılmalıdır (kan fenilalanin ve tirozin düzeylerinin, besin alımının ve psikomotor gelişiminin izlenmesi gibi).

Düşük kan fenilalanin ve tirozin düzeyleri

Fenilalanin-tirozin-dihidroksi-L-fenilalanin (DOPA) metabolik yolağında sürekli ve tekrarlayıcı disfonksiyon, vücut proteinlerinde ve nörotransmiter sentezinde eksikliğe yol açabilir. Bebeklikte uzun süreli düşük kan fenilalanin ve tirozin düzeyleri nörolojik gelişimde bozulma ile ilişkili bulunmuştur. Kan fenilalanin ve tirozin düzeylerinin yeterli kontrolü ve beslenme dengesinin sağlanması için KUVAN tedavisi sırasında diyet fenilalanin ve toplam protein alımının aktif denetimi gerekir.

Sağlık problemleri

Kan fenilalanin düzeyleri artabileceğinden diğer hastalıkların tedavisi sırasında hekim gözetiminde olunması önerilir.

Konvülziyon bozuklukları

Levodopa ile tedavi alan hastalara KUVAN reçete edilirken dikkatli olunmalıdır. BH4 eksikliği olan hastalarda levodopa ve sapropterinin birlikte kullanımları sırasında konvülziyon, konvülziyonun şiddetlenmesi, eksitabilite ve irritabilite artışı görülmüştür.

Tedavinin sonlandırılması

Tedavinin sonlandırılması üzerine, tedaviye başlangıç seviyesinin üzerinde kan fenilalanin seviyesinde artış ile tanımlanan yoksunluk oluşabilir.

Gastrit ve özofajit

Gastrit ve özofajit, ciddi advers reaksiyonlar olarak rapor edilmiştir. Hastaları bu tür belirti ve semptomlar açısından izleyin.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Dihidrofolat redüktaz inhibitörleri (örn. metotreksat, trimetoprim) ile eşzamanlı kullanım çalışılmamış olmakla birlikte, bu gibi ilaçlar BH4 metabolizmasını bozabilir. KUVAN kullanılırken bu ilaçlar alındığında dikkatli olunmalıdır.

BH4 nitrik oksit sentetaz için bir kofaktördür. KUVAN ile eşzamanlı olarak topikal olarak uygulananlar da dahil olmak üzere vazodilatasyona yol açan ilaç kullanılırken dikkatli olunmalıdır; nitrik oksit (NO) metabolizmasını etkileyen ya da klasik NO verici ilaçlar (örn. gliseril trinitrat (GTN), izosorbid dinitrat (ISDN), sodyum nitroprusid (SNP), molsidomin), fosfodiesteraz tip 5 (PDE-5) inhibitörleri ve minoksidil.

KUVAN eşzamanlı olarak levodopa kullanan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

BH4 eksikliği olan hastalarda levodopa ve sapropterinin birlikte kullanımları sırasında konvülziyon, konvülziyonun şiddetlenmesi, eksitabilite ve irritabilite artışı görülmüştür.

4.6 gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğum kontrolüyle ilgili hiçbir veri mevcut değildir.

KUVAN’ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. kısım 5.3).

Makul sayıdaki gebede ve FKÜ’den etkilenmiş kadınlardaki canlı doğumda (300 – 1,000 arasında) yapılan Maternal Fenilketonüri Kolabrasyon Çalışmasından elde edilen, hastalığa bağlı maternal ve/veya embriyofetal risk ile ilgili mevcut veri; 600 mikromol/L üzerinde kontrol altında olmayan fenilalinin seviyelerinin nörolojik, kardiyak, fasiyel dismorfizm ve gelişme anomalilerinin çok yüksek insidansı ile bağlantılı olduğunu göstermiştir.

Maternal kan fenilalanin düzeyleri gebelik öncesi ve sırasında çok dikkatli biçimde kontrol altında tutulmalıdır. Maternal fenilalanin düzeyleri gebelik öncesi ve sırasında dikkatli biçimde kontrol altında tutulmazsa anne ve fetüs için zararlıdır. Bu hasta grubunda gebelik öncesi ve gebelik sürecince hekim tarafından denetlenen diyet fenilalanin alımının kısıtlanması ilk tedavi seçeneğidir.

KUVAN kullanımı yalnızca sıkı diyet denetimi ile kan fenilalanin düzeyinin yeterince düşürülemediği olgularda düşünülmelidir. Gebe kadınlarda kullanımında dikkatli olunması gerekir.

Sapropterin ve metabolitlerinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Emzirme sırasında KUVAN kullanılmamalıdır.

Preklinik çalışmalarda, sapropterinin erkek ve kadın fertilitesi üzerinde etkisi görülmemiştir.

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

KUVAN’ın araç ve makine kullanımı üzerinde hiç etkisi bulunmamaktadır ya da önemsiz etkisi bulunmaktadır.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

KUVAN’ın klinik çalışmalarında sapropterin dihidroklorür (5 – 20 mg/kg/gün) ile tedavi edilmiş, 4 yaş ve üzeri 579 hastanın yaklaşık %35’inde advers olay gözlenmiştir. En sık bildirilen advers olaylar baş ağrısı ve rinore olmuştur.

Başka bir klinik çalışmada, sapropterin dihidroklorür (10 veya 20 mg/kg/gün) tedavisi alan 4 yaş altı 27 çocuğun yaklaşık %30’unda advers olay gözlenmiştir. En sık bildirilen advers olaylar “amino asit seviyesinin azalması” (hipofenilala­ninemi), kusma ve rinittir.

Advers olayların listesi

KUVAN öncü klinik çalışmalarında ve pazarlama sonrası deneyimde aşağıdaki istenmeyen etkiler saptanmıştır.

İstenmeyen etkiler görülme sıklığına göre listelenmiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Yaygın: Farenjit

Bilinmiyor: Hipersensitivite reaksiyonları (ciddi alerjik reaksiyonları da içeren) ve döküntü

Yaygın: Hipofenilalaninemi

Çok yaygın: Baş ağrısı

Çok yaygın : Rinore

Yaygın: Faringolaringeal ağrı, nazal konjesyon, öksürük, orofaringeal ağrı

Yaygın olmayan:ağrı

Yaygın: Diyare, kusma, karın ağrısı, hazımsızlık, bulantı

Bilinmiyor: Gastrit, özofajit

Çocuklarda advers olayların sıklık, tür ve ciddiyeti temelde yetişkinlerdekiyle benzerdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirilmesi gerekmektedir ( ; e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

TÜFAM’a yapılan bildirim ile paralel olarak, sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Biomarin Türkiye Farmakovijilans Birimi’ne bildirmesi beklenmektedir. (email: tel: 0 216 681 32 00; fax: 0 216 537 60 06 ).

4.9 doz aşımı ve tedavisi

KUVAN’ın önerilen en yüksek dozunun (20 mg/kg/gün) üzerinde kullanımında baş ağrısı ve sersemlik bildirilmiştir. Doz aşımı tedavisi semptomlara yönelik olmalıdır. 100 mg/kg’lık (maksimum önerilen dozun 5 katı) tek bir supra-terapötik dozu olan bir çalışmada QT aralığı kısalması (-8.32 ms) gözlenmiştir; önceden var olan kısalmış QT aralığına sahip hastaları (örneğin, ailevi kısa QT sendromlu hastalar) tedavi ederken bu durum dikkate alınmalıdır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer sindirim kanalı ve metabolizma ürünleri, Çeşitli sindirim sistemi ve metabolizma ürünleri

ATC kodu: A16AX07

Etki mekanizması

Hiperfenilalaninemi (HFA) tanısı kan fenilalanin düzeyinin anormal yükselmesi ile konulur. Genellikle fenilalanin hidroksilaz enzimi (Fenilketonüri, FKÜ durumunda) ya da 6R-tetrahidrobiopterin (6R-BH4) biyosentezi ya da rejenerasyonunda rol oynayan enzimlerinde (BH4 eksikliği durumunda) otozomal resesif mutasyonları nedeniyle ortaya çıkar. BH4 eksikliği, BH4 biyosentezi ya da yenilenmesi sırasında rol oynayan beş enzimden birini kodlayan genlerde mutasyon ya da kopma sonucu ortaya çıkan bir grup hastalıktır. Her iki durumda da fenilalanin etkin biçimde tirozin amino asitine dönüşemeyerek kandaki düzeyi artar.

Sapropterin, fenilalanin, tirozin ve triptofan hidroksilazların bir kofaktörü olan doğal 6R-BH4 sentetik bir formülasyonudur.

BH4 tedavisine yanıt veren FKÜ hastalarında KUVAN tedavisinin gerekçesi, fenilalanin hidroksilaz aktivitesini artırmaktır; böylece kan fenialanin düzeyinin azaltılması ya da korunması, fenilalanin birikiminin önlenmesi ya da azaltılması ve diyet ile fenilalanin alımına karşı toleransın artışına yetecek kadar fenilalanin oksidatif metabolizması artırılacak ya da yerine konacaktır. BH4 eksikliği olan hastalarda KUVAN tedavisinin gerekçesi, BH4 eksikliğinin giderilmesi ve fenilalanin hidroksilaz aktivitesinin yerine konmasıdır.

Klinik etkililik

KUVAN Faz III klinik geliştirme programı FKÜ hastalarında yürütülmüş 2, randomize, plasebo kontrollü çalışma içermektedir. Bu çalışmaların sonuçları, kan fenilalanin düzeyini düşürmede ve diyet fenilalanin toleransını artırmada KUVAN etkililiğini göstermektedir.

Taramada kan fenilalanin düzeyinin yüksek bulunduğu kontrolsüz fenilketonürili 88 hastada 10 mg/kg/gün dozda KUVAN tedavisi plaseboya göre kan fenilalanin düzeyini anlamlı olarak düşürmüştür. Başlangıçta KUVAN ve plasebo gruplarında kan fenilalanin düzeyleri benzerdir ve ortalama ± SS değerleri KUVAN grubunda 843 ± 300 umol/l ve 888 ± 323 pmol/Tdir. 6 haftalık tedavi sonrasında başlangıca göre kan fenilalanin düzeylerindeki ortalama ± SS düşüş KUVAN grubunda (n=41) 236 ± 257 pmol/l, plasebo grubunda(n=47) 2.9 ± 240 umol/l olmuştur (p<0.001). Başlangıç kan fenilalanin düzeyi >600 umol/l olan hastalardan KUVAN kullananların % 41.9(13/31) ve plasebo kullananların %13.2’sinde (5/38) fenilalanin düzeyi 6 haftalık çalışma sonunda 600 Lmol/l düzeyinin altına düşmüştür (p=0.012).

10 haftalık plasebo kontrollü diğer bir çalışmada, kan fenilalanin düzeyi stabil fenilalanin kısıtlı diyet ile kontrollü 45 fenilketonüri hastası (fenilalanin < 480 Limol/l) 3:1 oranında KUVAN 20 mg/kg/gün (n=33) ya da plasebo (n=12) tedavisine randomize edilmiştir.

3 hafta sonra KUVAN 20 mg/kg/gün tedavisi ile fenilalanin düzeylerinde anlamlı düşüş saptanmıştır; bu grupta başlangıca göre ortalama ± SS fenilalanin düzeyi düşüşü 149 ±134 Lmol/l (p<0.001) olmuştur. 3 hafta sonra KUVAN ve plasebo grubundaki hastalar fenilalanin kısıtlı diyete devam etmişler ve diyet ile fenilalanin alımı kan fenilalanin düzeyi <360 Lmol/l olacak biçimde standart fenilalanin destekleri artırılmış ya da azaltılmıştır. Diyetteki fenilalanine tolerans açısından KUVAN tedavi grubunda plaseboya göre anlamlı fark görülmüştür. Diyetteki fenilalanin toleransında artış ortalama ± SS farkı KUVAN 20 mg/kg/gün grubunda 17.5 ± 13.3 mg/kg/gün ve plasebo grubunda 3.3 ± 5.3mg/kg/gün olmuştur (p=0.006). Sapropterin tedavi grubunda tedavi sırasında toplam fenilalanin toleransı ortalama ± SS 38.4 ± 21.6 mg/kg/gün olurken bu grupta başlangıçtaki tolerans 15.7 ± 7.2 mg/kg/gün olarak saptanmıştır.

Pediyatrik popülasyon

Kuvan'ın 7 yaş altındaki pediyatrik hastalarda güvenliliği, etkililiği ve popülasyon farmakokinetiği iki açık-uçlu çalışmada incelenmiştir.

Çalışmalardan ilki FKÜ tanısı konmuş 4 yaş altındaki çocuklarda çok merkezli, açık uçlu, randomize ve kontrollü bir çalışmadır.

26 haftalık çalışma periyodunda, 10 mg/kg/gün Kuvan ile birlikte fenilalanin kısıtlı diyet (n=27) veya sadece fenialanin kısıtlı diyet (n=29) alan 4 yaş altındaki 56 pediyatrik FKÜ hastası, 1:1 randomize edilmiştir.

26 haftalık çalışma periyodunda, tüm hastaların gözlem altındaki diyete bağlı alım aracılığıyla kan fenilalanin düzeylerini 120–360 ıımol/l (>120 ile <360 ıımol/l arası olarak tanımlanmış) aralığında tutmaları amaçlanmıştır. Eğer yaklaşık 4 hafta sonrasında, bir hastanın fenilalanin toleransı başlangıca göre >20% artmamış olursa, KUVAN dozu tek bir basamakla 20 mg/kg/gün’e arttırılmıştır.

Bu çalışmanın sonucu, fenilalanin kısıtlı diyet ile birlikte KUVAN’ın 10 veya 20 mg/kg/gün günlük dozunda kullanımının, yalnızca diyete bağlı fenilalanin kısıtı ile kıyaslandığında kan fenilalanin düzeyini hedeflenen aralıkta tutarken (>120 ile <360 Lmol/l arası) diyete bağlı fenilalanin toleransında istatistiksel olarak belirgin ilerleme sağladığı gösterilmiştir. Fenilalanin kısıtlı diyet ile birlikte Kuvan grubunun ayarlanmış ortalama fenilalanin toleransı 80.6 mg/kg/gün’dü ve yalnızca diyete bağlı fenilalanin tedavi grubunun ortalama fenilalanin toleransından (50.1 mg/kg/gün) istatistiksel olarak belirgin ölçüde yüksekti. Klinik araştırma uzatma süresi esnasında, hastalar, bir fenilalanin kısıtlı diyetle birlikte Kuvan tedavisi sırasında diyete bağlı fenilalanin toleransını korumuşlardır ve bu, hastalara 3,5 yılı aşkın bir süre boyunca fayda sağlamıştır.

İkinci çalışma ise, çalışma başlangıcında 7 yaşın altında olan FKÜ'lü çocuk hastalarda fenilalanin kısıtlı diyet ile birlikte 20 mg/kg/gün Kuvan'ın nörokognitif fonksiyonunun korunması üzerindeki güvenliliği ve etkisini değerlendirmek için hazırlanmış çok merkezli, kontrolsüz ve açık uçlu bir çalışmadır. Çalışmanın 1. bölümünde (4 hafta) hastaların Kuvan'a verdiği yanıt değerlendiril­miştir; çalışmanın 2. bölümünde ise (en fazla 7 yıl takip) yaşa uygun ölçülerle nörokognitif fonksiyonu değerlendirilmiştir ve Kuvan'a yanıt veren hastalarda bunun uzun dönem güvenliliği izlenmiştir. Önceden nörokognitif bozukluğu (IQ <80) olan hastalar çalışmadan dışlanmıştır. Bölüm 1'e 95 hasta, bölüm 2'ye ise 65 hasta dahil olmuştur; bunların 49'u (%75), 7 yaşında Tam Ölçekli IQ (FSIQ) verileri sağlayan 27 (%42) hasta ile çalışmayı tamamlamışlardır.

Diyet Kontrol Ortalama İndeksleri, tüm yaş grupları için tüm zaman noktalarında 133 ıımol/I. ve 375 Limol/I. kan fenilalanin arasında sağlanmıştır. Başlangıçta, ortalama Bayley-III skoru (102, SD = 9.1, n = 26), WPPSI-III skoru (98.8–100.4, SD = 14.0–15.4, n = 59) ve WISC-IV skoru (113, SD = 9.8, n = 4) normatif popülasyon için ortalama aralık içerisindeydiler.

En az iki FSIQ değerlendirmesi bulunan 62 hasta arasında, ortalama 2 yıllık bir süre boyunca ortalama değişimin %95 alt sınır güven aralığı, klinik olarak beklenen ± 5 puan varyasyonu dahilinde –1,6 puandır. Çalışma başlangıcında 7 yaşından küçük olan çocuklarda ortalama 6,5 yıl boyunca Kuvan'ın uzun süreli kullanımında ekstra bir advers olay tespit edilmemiştir.

BH4 eksikliği olan 4 yaş altındaki hastalarda aynı etkin maddenin (sapropterin) başka bir formülasyonunun ya da ruhsatlandırılmamış BH4 preparatının kullanıldığı sınırlı sayıda çalışma yürütülmüştür.

5.2 farmakokinetik özellikleremilim:

Sapropterin çözünmüş tabletin ağızdan alınması ardından emilir ve en yüksek plazma konsantrasyonuna (Cmaks) açlık durumunda 3–4 saatte ulaşılır. Sapropterinin emilim hızı ve miktarı gıdalardan etkilenir. Sapropterinin emilimi yağlı ve kalorili yemek sonrasında açlık durumuna göre daha yüksektir; alındıktan 4–5 saat sonra elde edilen ortalama en yüksek kan konsantrasyonu % 40–85 daha yüksektir.

İnsanlarda ağızdan alınması ardından mutlak biyoyararlanımı ya da biyoyararlanımı bilinmemektedir.

Dağılım:

Klinik dışı çalışmalarda, total ve azalmış biopterin konsantrasyonu ile değerlendiril­diğinde sapropterin esas olarak böbrekler, adrenal bezler ve karaciğere dağılmıştır. Sıçanlarda intravenöz olarak verilmiş radyolojik olarak işaretlenmiş sapropterinin fetüse geçtiği saptanmıştır. Sıçanlarda intravenöz uygulanan biopterinin süte geçtiği gösterilmiştir. Sıçanlarda oral 10mg mg/kg dozda uygulanan sapropterin dihidroklorür ile fetüs ya da sütte total biopterin konsantrasyonunda artış gözlenmemiştir.

Biyotransforma­syon:

Sapropterin dihidroklorür esas olarak karaciğerde dihidrobiopterin ve biopterine metabolize olur. Sapropterin dihidroklorür doğal olarak bulunan 6R-tetrahidrobiop­terinin sentetik türevi olduğundan 6R-BH4 yenilenen döngüsünü de içermek üzere aynı metabolizmaya sahip olması beklenebilir.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulama ardından sıçanlarda sapropterin dihidroklorür esas olarak idrardan atılır. Oral uygulama sonrasında esas olarak feçesten atılırken, az bir kısmı idrarla atılır.

Popülasyon farmakokinetiği:

Doğumdan 49 yaşına kadar olan hastaları içeren sapropterinin populasyon farmakokinetiği, vücut ağırlığının, klirens ve dağılım hacmini büyük ülçüde etkileyen tek değişken olduğunu göstermiştir.

İlaç Etkileşimleri :

İn vitro çalışmalar

İn vitro sapropterin, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 veya CYP3A4/5'i inhibe etmemiş ve CYP1A2, 2B6 veya 3A4/5'i indükle­memiştir.

İn vitro çalışmaya dayanarak, KUVAN'ın p-glikoproteini (P-gp) ve gutta meme kanserine dirençli proteini (BCRP) terapötik dozlarda inhibe etme potansiyeli vardır. BCRP'yi inhibe etmek için Kuvan’ın P-gp'den daha yüksek bir bağırsak konsantrasyonuna ihtiyaç duyulur, çünkü BCRP (IC50 = 267 mikrometre) için bağırsaktaki inhibe edici potansiyel P-gp'den (IC50 = 158 mikrometre) düşüktür.

İn vivo çalışmalar

Sağlıklı gönüllülerde, tek bir Kuvan dozunun 20 mg/kg'lık maksimum terapötik dozda uygulanması, birlikte uygulanan tek bir digoksin dozunun (P-gp substratı) farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi bulunmamaktadır. İn vitro ve in vivo sonuçlara dayanarak, Kuvan'ın birlikte uygulanması, BCRP'nin substratları olan ilaçlara sistemik maruziyeti artırması pek mümkün görünmemektedir.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakoloji çalışmaları (MSS, solunum, KVS, genitoüriner) ve üreme toksisitesi çalışmaları temelinde klinik öncesi veriler insanlar için özel bir risk ortaya çıkarmamıştır.

Kronik oral sapropterin dihidroklorür uygulamasında, insanlarda önerilen en yüksek dozda veya biraz üzerindeki dozda sıçanlarda renal mikroskobik morfoloji değişikliklerinin (toplayıcı tüplerde bazofili) sıklıklarında artış gözlenmiştir.

Sapropterin dihidroklorür bakteri hücrelerinde hafif düzeyde mutajeniktir ve Çin hamster akciğer ve over hücrelerinde kromozom kırılmalarında artış saptanmıştır. Bununla birlikte, sapropterinin in vitro insan lenfosit ve in vivo mikronükleus fare testinde genotoksik olduğu gösterilmemiştir.

Farelerde oral 250 mg/kg/gün dozda (insanda terapötik doz aralığının 12.5 – 50 katı) yürütülen oral karsinojenisite çalışmasında tümörojenik aktivite gözlenmemiştir.

Güvenlilik farmakolojisi ve tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarında emezis gözlenmiştir. Emezisin sapropterin içeren çözeltinin pH değeri ile ilişkili olduğu düşünülmüştür.

İnsanlarda beden yüzey alanına bağlı olarak önerilen en yüksek dozun 3–10 katında sıçan ve tavşanlarda teratojenik aktivite kanıtı saptanmamıştır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Mannitol (E421)

Kalsiyum hidrojen fosfat, anhidr

Krospovidon tip A

Askorbik asit (E300)

Sodyum stearil fumarat

Riboflavin (E101)

6.2 geçimsizlikler

Uygulanamaz.

6.3 raf ömrü

36 ay

6.4 saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C’nin altında saklayınız.

Nemden korumak için şişe kapağını sıkıca kapatınız.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

Çocuk emniyetli kapakla kapatılmış, yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişe. Şişeler alüminyum ile yalıtılmıştır. Her bir şişe silika jel desikant içerir.

Her şişede 30, 120 ya da 240 tablet bulunur.

Her kutuda bir şişe bulunur.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

İmha

Özel bir gereklilik yoktur.

Kullanma

Hastalara şişedeki nem çekici kapsülü yutmamaları söylenmelidir.

Kullanım talimatı için “4.2 Pozoloji ve uygulama şekli” bölümüne bakınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller „Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği“ ve "Ambalaj ve ambalaj atıklarının kontrolü yönetmelikleri"ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

BioMarin İlaç ve Ticaret Limited Şirketi

Rüzgarlıbahçe Mah. Cumhuriyet Cad.

No:22 Gülsan Plaza K:6

34805 Kavacık – Beykoz / İstanbul

Tel: 0216 6813200

Faks: 0216 5376006

8. ruhsat numarasi

2016/111

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 23.02.2016

Ruhsat yenileme tarihi: 22.08.2017