KETINEL 300 MG FILM KAPLI TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi̇

KETİNEL* 300 mg film tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin madde:

Ketiapin 300 mg (345.40 mg ketiapin fumarat olarak)

Laktoz monohidrat 84.00 mg

Sodyum nişasta glikolat 42.00 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’c bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film tablet.

Beyaz renkli, oblong, bikonveks, film kaplı tabletler.

4. KI İNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik cndikasyonlar

KETİNE!.* şizofreni tedavisinde (erişkinler ve 13–17 yaş arası ergenler),

Bipolar bozukluk orta-ileri derecedeki mani ataklarının tedavisinde (erişkinler ve 10–17 yaş arası çocuklar, ergenler),

Bipolar bozukluktaki majör depreşil atakların tedavisinde,

Bipolar bozukluktaki manik veya depresif ataklan ketiapin tedavisine cevap vermiş hastalarda rekÜTTcnslerin önlenmesinde,

Majör depresif nöbet tedavisinde, diğer antidepresan tedavilere cevap alınamayan durumlarda endikcdiı.

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

PozoloJİ/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinlerde:

Şizofreni tedavisinde: KETİNE!.* günde 2 defa alınmalıdır.

Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3. gün 200 mg ve 4. gün 300 mg’dır.

4. günden sonra doz, genellikle etkili doz sınırlan olan günde 300–450 mg arasında kalacak şekilde titre edilmelidir. Klinik cevaba vc hastanın toleransına bağlı olarak doz, günde 150750 mg arasında değişebilir.

Bipolar bozukluktaki orta-il eri derecede mani ataklarının tedavisinde: KETTNEL* günde 2 defa alınmalıdır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 100 mg, 2. gün 200 mg, 3. gün 300 mg ve 4. gün 400 mg’dır. Dozun 6. gün 800 mg’a yükseltilmesi için yapılacak ayarlamalarda günlük artışlar 200 mg’ı aşnıamalıdır.

Hastanın klinik cevabına ve toleransına bağh olarak doz, günlük 200–800 mg arasında değişebilir. Etkili doz genellikle günlük 400 mg ile 800 mg arasındadır.

Bipolar bozukluktaki depresif atakların tedavisinde: KETİNEL* günde 1 defe yatarken alınmalıdır. Önerilen günlük doz 300 mg’dır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak günlük toplam dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3.gün 200 mg ve 4. gün 300 mg’dır. Daha yüksek günlük doz (600 mg) kullanıldığında ilave fayda elde edilmemiştir.

Klinik çalışmalarda, 600 mg ketiapin kullanan grupta, 300 mg kullanan grup ile kıyaslandığında, ilave bir fayda görülmemiştir. 600 mg’dan bireysel olarak fayda sağlanabilir. Bipolar bozukluk tedavisinde 300 mg’m üzerindeki dozlara uzman gözetiminde başlanmalıdır. Klinik çalışmalar, hastalarda bireysel olarak tolerans konusunda endişe olması durumunda, dozun minimum 200 mg’a kadar düşürülmesinin değerlendirebi­leceğini göstermektedir.

Bipolar bozuklukta nükslerin önlenmesi tedavisinde: Bipolar bozukluğun akut tedavisinde, KETtNEL*’e cevap vermiş hastalarda, bipolar bozukluk rckürrcnslcrinin önlenmesi için, aynı dozda KETtNEL uygulanmasına devam edilmelidir. KETİNE!.* dozu, her bir hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak günde iki kez. 300–800 mg/gün’lük doz aralığında değişebilir. İdame tedavisi için en düşük etkin dozun kullanılması önemlidir.

Majör depresif bozukluğun tedavisinde: KETİNEL* günde 2 defa alınmalıdır. Başlangıç dozu olarak bölünmüş dozlar halinde 1. ve 2. gün 50 mg ile başlanmalı ve 3 ile 4. gün 150 mg’a çıkılmalıdır. Daha sonra herhangi bir hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak 50 ila 300 mg’hk günlük doz aralığında aşağı ve yukan başka ayarlamalar yapılabilir.

KETİNEL*, yiyeceklerle beraber veya ayrı olarak alınabilir.

Ağızdan alman tabletler bir miktar su ile yutulur.

Özel popülasynnlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlamasına gerek yoktur.

Ketiapin. büyük oranda karaciğerde metabolize edildiğinden, bilinen karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda tedaviye günde 25 mg ile başlamak gerekir. Daha sonra doz günde 25–50 mg artırılarak etkili doz bulunur.

Şizofreni tedavisi için (13 İh 17 yaş arası adölesanlar):

KETINEL* 13 ila 17 yaş arası adölcsanlarda günde iki kez gıdalarla birlikte veya ayn uygulanmalıdır. Fakat, cevap vc hasta toleransı baz alınarak KETÎNF.L* günde 3 kez uygulanabilir.

Tedavinin ilk 5 günü için toplam günlük doz 50 mg (1. gün), 100 mg (2. gün), 200 mg (3.gün), 300 mg (4. gün) ve 400 mg (5. gün)’dır. 5. günden sonra, her hastanın bireysel cevabı ve toleransı baz alınarak günde 400 ila 800 mg arası etkin doz aralığında doz ayarlaması yapılmalıdır. Doz ayarlamasında artışlar günde 100 mg’dan fazla olmamalıdır.

13 yaşın altındaki şizofreni hastası çocuklarda ketiapinin etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Bipolar bozukluk ile ilişkili manik episodların tedavisi için (10 ila 17 yaş arası çocuklar ve adölesanlar için):

KETİNEL* 10 ila 17 yaş arası adölesanlarda günde iki kez gıdalarla birlikte veya ayn uygulanmalıdır. Fakat, cevap ve hasta toleransı baz alınarak KETİNEL* günde 3 kez uygulanabilir.

Tedavinin ilk 5 günü için toplam günlük doz 50 mg (1. gün), 100 mg (2. gün), 200 mg (3. gün). 300 mg (4. gün) ve 400 mg (5. gün)'dır. 5. günden sonra, her hastanın bireysel cevabı ve toleransı baz alınarak günde 400 ila 600 mg arası etkin doz aralığında doz ayarlaması yapılmalıdır. Doz ayarlamasında artışlar günde 100 mg’dan fazla olmamalıdır.

10 yaşın altındaki bipolar bozukluk olan çocuklarda ketiapinin etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Diğer antipsikotikler gibi KETİNEL’ de yaşlılarda, özellikle de başlangıçtaki dozaj döneminde dikkatle kullanılmalıdır. Yaşlı hastalarda tedaviye günlük 25 mg doz ile başlanmalıdır. Doz, genç hastalarda kullanılan dozdan daha düşük olacak şekilde, günlük 25 ile 50 mg’lık artışlarla etkili doza yükseltilmelidir. Ketiapinin yaşlı hastalardaki ortalama plazma klcrensi, gençlere kıyasla % 30–50 arasında değişebilen oranlarda azalmıştır.

43. Koatrendikasyonlar

KETtNEL*, formülasyonunda bulunan etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılıkta kontrendıkedir.

KETÎNEL* ciddi merkezi sinir sistemi depresyonunda, kemik iliği baskılanması, kan diskrazileri, ciddi karaciğer hastalığı ve koma durumunda kontrendikedir.

KETINEL*’in HlV-proteaz inhibitörleri, azol sınıfı antiftıngal ilaçlar, eritromisin, klaritromisin ve nefazodon gibi, sitokrom P45O 3A4 inhibitörieriyle birlikte kullanılması kontrcndıkcdir (Bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyardan ve önlemleri

KETİN EL* elemansa bağlı psikoz tedavisinde onaylı değildir. Konvansiyonel ve atipik antipsikotik ilaçlar, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

Atipik antipsikotik ilaçların meta analizinde, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların ölüm riskinde plasebo ile kıyasla artış olduğu raporlarım ıştır. Bununla birlikte aynı hasta popülasyonundaki (n=710); ortalama yaş:83, aralık 56*99 yaş), iki adet 10 haftalık plasebo kontrollü ketiapin çalışmasında, ketiapin ile tedavi edilen hastalarda mortalite görülme sıklığı % 5.5 iken plasebo grubunda % 32 olmuştur. Bu çalışmalarda çeşitli sebeplerden dolayı ölen hastalar, bu hasta popülasyonundaki beklentiler ile uyumluluk göstermişlerdir. Bu veriler dcmanslı yaşlı hastaların ölümü ile keliapin tedavisi arasında sebepsel bir ilişki oluşturmamaktadır.

Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşma kadar olan gençlerdeki kullanımlarının intihar düşünce ya da davranışlarını artırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle, özellikle tedavinin başlangıcı veya ilk aylarında ilaç dozunun artırılma/azaltılma ya da kesilme dönemlerinde hastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşın hareketlilik gibi beklenmedik davranış değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gerekse tedavi edicilerle ya kin en İzlenmesi gereklidir.

İntihar / intihar düşüncesi veya klinik kötüleşme:

Depresyon, intihar düşüncesi, kendine zarar verme ve intihar (intihar ile ilgili olaylar) riskinin artması ile ilişkilendiril­mektedir. Bu risk anlamlı remisyon oluşana kadar devam eder. Düzelme tedavinin ilk birkaç haftasında veya daha sonrasında olmayabileceğinden, düzelme görülene kadar hastalar yakından takip edilmelidir. İntihar riskinin iyileşmenin erken evrelerinde artabileceği genel bir klinik deneyimdir.

Bipolar bozuklukta majör depresif ataklan olan hastalarla yapılan klinik çalışmalarda ketiapin ile tedavi edilen 25 yaş altı genç yetişkinlerde plasebo ile tedavi edilenlerle kıyaslandığında intihar ile ilgili olaylar riskinde artış gözlenmiştir (sırasıyla %3.0 ve

Buna ek olarak, tedavi edilen hastalık için bilinen risk faktörlerinden dolayı, doktorlar ketiapin tedavisinin aniden kesilmesi sonrasında intiharla ilgili olaylar konusunda olası riskleri değerlendirmelidir.

Somnolans:

Ketiapin tedavisi sedasyon gibi somnolans ve ilgili semptomlarla ilişkilendiril­miştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bipolar dcprcsyonlu hastaların tedavisi için yapılan klinik çalışmalarda, başlangıç genellikle tedavinin ilk 3 gününde olur ve baskın olarak hafif ila orta yoğunluktadır. Şiddetli yoğunlukta somnolans deneyimleyen bipolar depresyon hastalan, somnolansm başlangıcından itibaren minimum 2 hafta veya semptomlar iyileşenc kadar daha sık temasa gerek duyabilir ya da tedavinin kesilmesinin değerlendirilmesi gerekebilir.

Kardiyovasküler:

Ketiapin; bilinen kardiyovasküler hastalığı, serebrovasküler hastalığı veya hipotansiyona zemin hazırlayan diğer koşullan bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Ketiapin, özellikle başlangıçtaki doz titrasyon döneminde olmak üzere ortostatik hipotansiyona neden olabildiğinden böyle bir durum karşısında dozun azaltılması ya da doz titrasyonunun daha yavaş yapılması düşünülmelidir. Kardiyovasküler hastalığı olanlarda (Mİ, iskemik kalp hastalığı, kalp yetmezliği veya kalp iletim bozukluktan) düşük titrasyon ile tedavi düşünülmelidir.

Konvülsİyonlar:

Kontrollü klinik çalışmalarda konvülsiyon insidansı bakımından ketiapin veya plasebo verilen hastalar arasında hiçbir fark görülmemiştir. Diğer antipsikotiklerdc de olduğu gibi, konvülsiyon anamnezi olan hastaların tedavisinde dikkatli olunması önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.8).

Ekstrapi rami dal semptomlar:

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, bipolar bozukluğa eşlik eden majör depresif ataklan olan hastalarda plasebo ile karşılaştırıl­dığında ketiapin ekstrapiramidal semptomlarda (EPS) artış ile ilişkilendiril­miştir.

Majör depresif bozukluğu olan hastalarla yapılan, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ketiapin kullanan hastalardaki ekstrapiramidal semptom insidansı, plasebo verilen hastalardakinden daha yüksek bulunmuştur (tüm endikasyonlarda gözlenen ekstrapiramidal semptom sıklığı için bkz. Bölüm 4.8).

Tardif disktnezi:

Tardif diskinezi belirtileri ve semptomları gelişirse, ketiapin dozunun azaltılması veya kullanımına son verilmesi düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Nöroleptik ınalıgn sendrom:

Nöroleptik Malign Sendromun. ketiapin dahil antipsikotik ilaç tedavisine eşlik edebildiği bilinmektedir (Bkz. Bölüm 4.8). Hipertermi, mental durum değişikliği, kas rijiditesi, otonom instabilite ve kreatinin fos fok i naz düzeylerinin yükselmesi gibi, bu sendroma ait klinik belirtiler gelişirse, ketiapin tedavisi durdurulmalı ve gereken tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

Ciddi nötropeni:

Ketiapin ile yapılan klinik çalışmalarında ciddi nötropeni (<0,5×l 09/L) nadiren rapor edilmiştir. Ciddi nötropeni vakalarının birçoğu ketiapin ile tedaviye başlanmasından sonraki ilk birkaç ay içinde gelişmiştir. Doz ile belirgin bir ilişki yoktur. Pazarlama sonrası deneyimlerde, ketiapin tedavisinin kesilmesini takiben lökopeni ve/veya nötropeni düzelmiştir. Olası nötropeni risk faktörleri, önceden mevcut düşük lökosit sayımı (WBC) ve ilaçla indüklcnen nötropeniyi kapsamaktadır. Nötrofil sayımı <1,0×104/!, olan hastalarda ketiapin tedavisi kesilmelidir. Bu hastalar enfeksiyon belirti ve semptomları açısından değerlendirilmeli ve nötrofil sayımı takip edilmelidir (I,5×l0’/L’yi aşana kadar) (Bkz. Bölüm 5.1).

Venöz tromboembolizm:

Antipsikotik ilaçların kullanımları sırasında venöz tromboembolizm (VTE) vakaları raporlanmıştır. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastaların çoğu kez VTE için risk faktörleri taşımalarından ötürü, ketiapin ile tedavi öncesinde ve sırasında VTE için olası tüm risk faktörleri belirlenmeli ve gerekli önlemler alınmalıdır.

Hiperglisonı;

Ketiapin tedavisi sırasında hipergliscmi gelişmesi veya önceden mevcut diyabetin şiddetlendiği bildirilmiştir. Diyabet hastalarının ve diabetes mellitus risk faktörleri bulunan hastaların, klinikte gereken şekilde izlenmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Hipotiroidizm:

Ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda, ketiapin verilen hastaların % 0.5’ine (4/806) karşı, plasebo verilen %0 (0/262) hastada serbest tiroksin azalması ve %2.7 (21/786) ketiapin kullanılan hastaya karşı, plasebo verilen %L2 (3/256) hastada TSH artışı görülmesine rağmen hiçbir hastada klinik olarak önemli olan tiroksin azalması veya TSH artışı birlikte görülmemiştir. Hiçbir hastada hipotırodizm reaksiyonu yoktur.

Ketiapin ile yapılan klinik çalışmalar, terapötik doz aralığının üst ucundaki dozlarda toplam ve serbest tiroksin (T4) düzeylerinde doza bağlı olarak yaklaşık %20'lik bir düşüş olduğunu, bu etkinin tedavinin ilk 2 ila 4 haftasında en yüksek düzeyde seyrettiğini ve daha uzun süreli tedavide herhangi bir adaptasyon veya progresyon olmaksızın devam ettiğini göstermiştir. Genel olarak bu değişiklikler klinik olarak anlamlı olmayıp hastaların çoğunda TSH değişmemiş, TBG düzeyleri etkilenmemiştir. Neredeyse tüm vakalarda, tedavinin süresine bakılmaksızın toplam ve serbest T4 düzeyleri tedavinin kesilmesiyle birlikte tedavi öncesi düzeylere dönmüştür. Ketiapin alan hastaların yaklaşık %0.4'ü (12/2791) monoterapi çalışmaları sırasında TSH'de artış yaşamıştır. TSH artışı görülen hastaların altısında tiroid replasman tedavisi gerekmiştir.

Disfaji:

Antipsikotik ilaç kullanımı sırasında özofageal dismotilite ve aspirasyon görülebilmektedir. Başta ilerlemiş AJzheimer hastalığı olanlar olmak üzere, yaşlı hastalarda aspirasyon pnömonisi sık karşılaşılan bir morbidite ve mortalite nedenidir.

Aspirasyon pnömonisi riski bulunan hastalarda ketiapin ve diğer antipsikotik ilaçlar dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Lipid düzeylerinde yükselmeler:

Trigliserid ve kolesterol düzeylerinin yükselmesi ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda gözlenmiştir.

Lipid düzeylerindeki yükselmeler, klinikle uyumlu olarak tedavi edilmelidir.

Metabolik risk:

Klinik çalışmalarda gözlenen kilo, kan şekeri (bakınız hiperglisemi) ve lipid değişiklikleri değerlendiril­diğinde, hastaların (başlangıçta normal değerleri olanlar dahil) metabolik risk profillerinde kötüleşme olabileceği dikkate alınmalı ve klinikle olarak uyumlu olarak tedavi edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8.).

Pankreatit:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyini süresince pankreatit bildirilmiş. Pazarlama sonrası raporlarda tüm vakalar risk faktörleri ile ilişkilendiri­lemezken. çoğu hastada pankreatitle ilişkili olabileceği bilinen, trigliserid düzeylerinde yükselme (Bkz. Bölüm 4.4 Lipidler), safra kesesi taşlan ve alkol tüketimi gibi faktörlerin olduğu belirlenmiştir.

Transaminaz düzeylerinde yükselmeler:

Serum transaminazlanoda (başta ALT olmak üzere) asemptomatik, geçici ve geri dönüşümlü yükselmeler bildirilmiştir. Şizofreni çalışmalarında, 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmalara katılan tüm hastalarda transaminaz düzeylerinde normal referans aralığın üst sınırının 3 katından fazla artış görülen hasta oranı, ketiapin kullanan hastalarda yaklaşık %l iken plasebo grubunda %2 olmuştur.

Şizofreni çalışmalarında 3–6 haftalık plasebo kontrollü veriler, transaminaz düzeylerinde normal referans aralığın üst sınırının 3 katından fazla artış görülen hasta oranı, ketiapin kullanan lıastalarda yaklaşık %6 iken plasebo grubunda %1 olduğunu göstermektedir. Karaciğer enzim düzeylerindeki bu artışlar genelde tedavinin ilk 3 haftası içinde görülmüş ve devam eden ketiapin tedavisi sırasında çalışma öncesi düzeylere hemen dönmüştür.

Katarakt:

Uzun süreli ketiapin tedavisi sırasında bazı hastalarda lens değişiklikleri gözlenmiş ancak nedensellik ilişkisi gösterilmemiştir.

Tedavinin başlangıcında tedaviden kısa bir süre sonra ve her 6 ayda bir, katarakt oluşumunu tespit etmek üzere göz kontrollerinin yapılması önerilmektedir.

QT aralığının uzaması:

Klinik çalışmalarda vc Kısa Ürün Bilgisi’ne uygun olarak kullanıldığında ketiapin, mutlak QT aralığının devamlı uzun olması ile ilişkili değildir. Bununla birlikte doz aşımında (Bkz. Bölüm 4.9) QT uzaması gözlenmiştir. Diğer antipsikotiklerde de olduğu gibi ketiapin dc, kalp hastalığı olanlar veya ailelerinde QT uzaması hikayesi olan hastalarda dikkatle reçete edilmelidir. Ayrıca, özellikle yaşlı hastalarda. QTc aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla ve nöroleptiklerle birlikte kullanımda, konjenital uzun QT sendromu olan hastalarda, konjestif kalp yetmezliğinde, kalp hipertrofısi, hipokalemi veya hipomagnesernide reçete edildiğinde dikkatli olmak gerekir (Bkz. Bölüm 4.5).

Yoksunluk semptomları:

Ketiapin dahil antipsikotik ilaçların kullanılmasına aniden son verilmesine uykusuzluk, bulantı, baş ağrısı, diyare, kusma, sersemlik, aşın duyarlılık gibi çekilme semptomlarının eşlik edebildiği bildirilmiştir. Tedaviye yavaş yavaş son verilmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Demansla-ilişkili psikozu olan, yaşlı hastalar:

Ketiapinin demansla-ilişkili psikoz tedavisinde kullanılması onaylı değildir.

Dcmansı olan hasta popülasyonlannda bazı atipik antipsikotiklerle yapılan, randomize, plascbo-kontrollü çalışmalarda screbrovasküler advers olay riskinin yaklaşık 3«kat arttığı görülmüştür. Bu risk artışının mekanizması bilinmemektedir. Risk artış olasılığı, diğer antipsikotiklerde veya diğer hasta popülasyonlannda göz ardı edilemez. Ketiapin, inme risk faktörleri olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Atipik antipsikotik ilaçlara ait bir meta-analizde, atipik antipsikotiklerin, demansla ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda, plaseboya kıyasla ölüm riskinde artışa neden olma olasılığı taşıdığı rapor edilmiştir. Bununla birlikte aynı hasta popülasyonunda (n=710; ortalama yaş 83, yaş aralığı 56–99) ketiapin kullanılarak yapılan, 10-haftahk, plasebo-kontrollü iki çalışmada mortalite insidansı, ketiapinle tedavi edilen hastalarda % 5.5, plasebo verilen hastalarda %3.2 olarak bildirilmiştir. Bu çalışmalara katılan hastalar, söz konusu popülasyonda beklenen nedenlerle Ölmüştür. Bu veriler, demansı olan yaşlı hastalarda ketiapin tedavisiyle mortalite arasında nedensel bir ilişki olduğunu göstermemektedir.

Çocuklarda ve adölesanlarda kullanımı (10 ila 17 yaş arası):

Yetişkin hastalarda tanımlanmış advers reaksiyonların hepsinin çocuklar ve adölesanlarda ketiapin ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemesine karşın, yukarıda yetişkinler için belirtilenlerle aynı kullanım için özel uyanlar ve önlemler çocuklar için de dikkate alınmalıdır. İlaveten. kan basıncı vc tiroid fonksiyon testlerinde değişimler ve kilo ve prolaktin düzeylerinde artılar gözlenmiştir ve klinik açıdan uygun bir biçimde yönetilmelidir (Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler kısmına bakınız).

Kilo artışı.

Ketiapin kullanan hastalarda kilo artışı bildirilmiştir. Bu hastaların, antipsikotik kılavuzlarına uygun olarak klinik açıdan uygunluğu gözlemlenmeli ve yönetilmelidir.

Laktoz:

KETÎNEL* laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intolcransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sodyum:

Bu tıbbi ürün her film tablette 1 mmol'dcn (23 ıng) daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez’'.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ketiapin öncelikle merkezi sinir sisteminde etkili bir ilaç olduğundan ketiapin, yine merkezi sinir sistemini etkileyen diğer ilaçlarla ve alkolle birlikte dikkatle kullanılmalıdır.

Sitokrom P450 (CYP) 3A4, ketiapinin sitokrom P450 enzim sistemi aracılığıyla gerçekleşen metabolizmasından sorumlu başlıca enzimdir. Sağlıklı gönüllülerdeki etkileşim çalışmalarında 25 mg ketiapinin. bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte kullanılması, ketiapin EAA değerinin 5–8 kal artmasıyla sonuçlanmıştır. Ketiapinin CVP3A4 inhibitörlcriyle birlikte kullanılması, bu nedenle kontrendikedir. Ketiapinin ayrıca, greyfurt suyuyla alınması da önerilmemektedir.

Azol sınıfı antifiıngal ilaçlar, klaritromisin, diklofenak, doksisilin, eritromisin, imatinib, ızoniazid, nefazodon, nikardipin, propofol, proteaz inlübıtörleri kimdin, telitromısin ve vcrapaınil gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullandın ketiapinin plazma konsantrasyonları, klinik çalışmalar sırasında hastalarda gözlenenden önemli ölçüde daha yüksek olabilir. Böyle bir durumda daha düşük ketiapin dozlan kullanılmalıdır. Yaşlılar ve fiziksel durumu iyi olamayan hastalan özellikle düşünmek gerekir. Risk- fayda oranı her hasta için ayn değerlendiril­melidir.

Bilinen bir karaciğer enzim indüklcyicisi olan karbamazepin tedavisi öncesinde ve sırasında ketiapinin farmakokinetiğinin değerlendirildiği çok dozlu çalışmada, karbamazepinle birlikte kullanımın, ketiapin klerensmi önemli ölçüde artırdığı görülmüştür. Klerensteki bu artışla, EAA değeriyle ölçülen, sistemik ketiapin etkisi, normal ketiapin uygulamasına göre, karbamazepin ile birlikte kullanılan ketiapindc ortalama %13'e düşer ancak bu düşüş, bazı hastalarda çok daha yüksek oranda gerçekleşmiştir. Bu etkileşimin bir sonucu olarak plazmadaki ketiapin konsantrasyonları azalabilir ve ketiapin tedavisinin etkililiği azalabilir. Ketiapinin bir diğer mikrozomal enzim indüklcyicisi olan fenitoinle birlikte verilmesi, ketiapin klerensinin çok yüksek oranda (% 450) artmasına sebep olmuştur. Karaciğer enzim indükleyicisi kullanmakta olan hastalarda ketiapin tedavisine başlanması sadece hekimin, ketiapin tedavisinin faydalarının, karaciğer enzim indüktörü tedavisine son verilmesinden doğacak risklerden fazla olduğunu düşündüğü takdirde başlanmalıdır. İndükleyici ilaçta yapılacak herhangi bir değişiklik, yavaş yavaş gerçekleştirilmeli ve gerekirse bunun yerine karaciğer enzim indükleyicisi olmayan bir ilaca (örneğin sodyum valproata) geçilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Ketiapin farmakokinetiği, bilinen bir CYP2D6 inhibitörü olan antidepresan imipramin veya bilinen bir CYP 3A4 ve CYP 2D6 inhibitörü olan fluoksetinle birlikte verildiğinde. Önemli ölçüde değişmemiştir.

Birer antipsikotik olan risperidon veya haloperidol ile birlikte kullanılması, ketiapinin farmakokinetiğindc önemli değişikliklere neden olmamıştır. Ketiapinin ve tiyoridazinin birlikte kullanılması, ketiapin klcrensini yaklaşık %70 oranında artırmıştır.

Simetidin ile birlikte kullanımı takiben ketiapinin farmakokinetiğinde değişiklik olmamıştır.

Ketiapinle birlikte kullanıldığında lityumun farmakokinetiği, değişmemiştir.

Orta-ilcri derece mani ataklarında ketiapinin divalproeksle veya lityumla birlikte kullanılmasına ait veriler sınırlıdır; ancak bu kombine tedaviler iyi lolere edilmiştir (Bkz. bolüm 4.8 ve 5.1). Veriler, üçüncü haftada aditif etki olduğunu göstermiştir. İkinci bir çalışmada altıncı haftada herhangi bir aditif etki görülmemiştir.

Birlikte kullanılan sodyum valproat ve ketiapinin farmakokinctiklcri, klinikte önem taşıyacak şekilde değişmemiştir.

Hipotansiyonu indükleme potansiyeli olduğundan ketiapin bazı antihipertansif ilaçların etkilerini artırabilir.

Ketiapin, elektrolit dengesizliğine veya QTc aralığının uzamasına sebep olduğu bilinen ilaçlarla birlikte dikkatle kullanılmalıdır.

Ketiapin alan hastalarda metadon ve trisiklik antidepresanlar için enzim immünoanalizlerinde yalancı pozitif sonuçlar rapor edilmiştir. Uygun bir kromatografik teknik ile şüpheli immünoanaliz tarama sonuçlarının doğrulanması tavsiye edilmektedir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi c

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Ketiapinin kullanılmış olduğu gebelikleri takiben, neonatal yoksunluk semptomları gözlenmiştir. Gebeliğin üçüncü trimesteri sırasında antipsikotiklere (ketiapin dahil) maruz kalan yenidoğanlar, ekstrapiramidal semptomlar ve/veya yoksunluk semptomları dahil olmak üzere, doğumu takiben şiddeti değişebilen advers reaksiyonlar açısından risk altındadır. Ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres ve beslenme bozukluğu bildirimleri olmuştur. Bu nedenle yenidoğanlar dikkatle izlenmelidir.

Ketiapinin gebe kadınlardaki etkililik ve güvenliliği, henüz gösterilmemiştir. Ketiapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Hayvanlarla yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3). Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve-veya embriyonel/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. Bölüm 5.3). (içrekli olmadıkça kullanılmamalıdır. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Ketiapin gebe kadınlarda yalnızca; beklenen faydalar, doğabilecek risklerden açıkça daha fazlaysa kullanılmalıdır.

Ketiapinin insanlarda anne sütüne geçtiğini gösteren yayımlanmış raporlar mevcuttur, ancak anne sütüne geçen miktarla ilgili veriler tutarlı olmadığından bebeklerini emziren anneler, ketiapin kullandıklan süre boyunca emzirmeyi durdurmalıdır.

Öreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlarda prolaklin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınırda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması ve gebelik oranının düşmesi) görülmüştür ama bu, hormonal üreme kontrolünün türler arasında farklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durura değildir.

Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Santra) sinir sistemi üzerindeki primer etkilerinden dolayı ketiapin zihinsel dikkatin gerekli olduğu aktivitelcrde karışıklığa neden olabilir. Bu nedenle hastalara, bu konudaki bireysel yatkınlıkları bilininccye kadar, araç ya da makine kullanmamaları önerilmelidir.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Somnolans, baş dönmesi, ağız kuruluğu, hafif asteni, kabızlık, taşikardi, ortoslatik hipotansiyon ve dispepsi ketiapin kullanımında en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonlarıdır.

Kilo artışı, senkop. nöroleptik malign sendrom, lökopeni, nötropeni ve periferik ödem diğer antipsikotiklerde olduğu gibi ketiapin tedavisine de eşlik edebilir.

Ketiapin tedavisine eşlik eden advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelcnmiştir.

Sıktıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila < 1/100); seyrek (>1/10,000 ila < 1/1,000). çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Çok yaygın: Hemoglobinde azalma2*

Yaygm: Lökopeni1 ,29, nötrofil sayısında azalma, eozinofilde artış28

Yaygın olmayan; Trombositopeni, anemi, platelet sayısında azalma14

Seyrek: Agranülositoz27

Bilinmiyor: Nötropeni1

Yaygın olmayan: Aşın duyarlılık (alerjik deri reaksiyonları da dahil)

Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyon6

Yaygın: Hiperprolakti­nemı16, total T4’de azalma25, serbest T4’dc azalma 3.

total T3’de azalma25. TSH’da artış23

Yaygın olmayan: Serbest T3'de azalma25, hipotiroidizm2'

Çok seyrek: Uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu

Çok yaygın: Serum trigliserid düzeylerinde artış1 total kolesterol (genellikle LDL kolesterol) düzeylerinde artış'2,31, HDL kolesterol düzeyinde azalma18–31, kilo artışı9,31

Yaygın: İştah artışı, hiperglisemik düzeylere yükselmiş kan glukozu7,3'

Yaygın olmayamHipona­tremi20. diabetes mellitus'-5 6

Seyrek: Metabolik sendrom30

Yaygın: Anormal rüyalar ve kabuslar, intihar düşüncesi ve intihanı eğilimli

davranışlar21

Seyrek: Uyurgezerlik ve uykuda konuşma uyku ile ilişkili yeme bozuklukları

gibi diğer ilişkili olaylar

Çok yaygın: Baş dönmesi417, somnolans217, baş ağrısı

Y aygın: Senkop4,'7, ckstrapiramidal semptomlar1 ’22, disartri

Yaygın olmayan: Nöbet1, huzursuz bacak sendromu, tardif diskinezi1,6

Yaygın: Bulanık görme

Yaygın: (aşikardı4, çarpıntı24

Yaygın olmayan: QT uzaması1,1519, b radı kardı31

Va sküler hastalıktan

Solunum sistemi hastalıktan

Gastrointestinal hastalıklar

Hepatobiliyer hastalıklar

düzeylerinin yükselmesi3

Deri ve deri-ahı dokusu hastalıktan

Kas-ıskelet hastalıktan

Gebelik, pucrperiyum ve perinatal durumlar

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Seksüel aktivitede bozukluk

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın: Yoksunluk (ilaç kesilme) semptomları, l0 Y aygın: Hafif asteni. periferik ödem, iri tabi li te. ateş

Seyrek: Nörolepük maJign sendrom1. hıpotermı

Seyrek: Kan kreatinin fosfokinaz düzeylerinin seviyelerinde artış’5

(2) Özettikte tedavinin İDt iki haftası somtıolans gözlenir ve genellikle ketiapm uygulamasının kesilmesiyle etkisi geçer

(3) Kctiapin uygulanan bazı hastalarda serum transaıninaz (ALT, AST» veya ganıa-Gf düzeylerinde asemptomatik yükselmeler (hotumgi bir zamanda normalden > 3X ULN'yc geçiş) gözlenmiştir. Bu yükselmeler genellikle devam eden kctiapin tedavisinde düzelmiştir

(4) Alfa-I adrctıcrjik blokdr aktivitesine sahip diga untipsikotıkler gibi kctiapin de; özellikte başlangıçtaki doz ritrasyon döneminde olmak üzere göz kararması, t aşikardı ve bazı hastalarda senkop ve ortostatik hipotansiyona neden olabilmek, tediı (bkz bolüm 4.4).

(5) Önceden mevcut diyabetin şiddetlenmesi. çok nadir vakalarda bildirilmiştir

(6) Bu advcrs ilaç reaksiyonlarının sıklığı. kcüapm fihn tablet (çabuk salimli tablet) fonııOlasşonunun pazara verilme sonrası kullanım verileri temel alınarak hesaplanmıştır.

(7) En az bir kez açlık kan şekerinin > 126 mg'dL (>7.0 mmol/1.) veya tokluk kan şekerinin > 200 mg/dL £11.1 mmol/L) öRulmesı.

(8) Ptascboya karşı kctiapin ile dısfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yapılan Idinik çalışmalarda görtftmayrtir.

(9) Başlangıca göre %7 ‘den fazla kilo artışı buz alınır. Özellikle tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkar.

(10) Aşağıdaki yoksunluk semptomları sıklıkla tedavi kesilmesi semptomlarının dcğerkndmklığj akut plasebo kontrollO. uıonotcrapi klinik çalışmalarda gözlenmiştir, bu semptomlar uykusuzluk bulantı, baş ağrısı. İ4tal, kusma. baş dönmesi ve iritabrtttedir. Bu reaksiyonların görülme sıklığı. tedavinin kesilmesinden I hafta sonra belirgin derecede düşmüştür.

(II) Trigliscridin en az bir defa >200 ıng.'di. £2 258 mmol/L) olarak ölçülmesi

(13) Aşağıdaki metne bakınız

(14) PLstdctJcnn en uz bir defa <100 x lü’/L olarak ölçülmesi.

(15) Kan kreatinin fımtokinazın klinik çalışma advcn. olay raporlarının nörvleptik malign Kadrom ile bağlantılı okunması baz alınmıştır.

(16) Herhangi bir zamandaki proUktın düşeylen (18 yaş üzeri hastalarda); > 20 pg/l. (>869.56 pmol/1.) erkekler; > 30 pg/L £13<M.34 pmol/L) kadınlar

(17) Düşüşlere neden olabilir.

(18) Herhangi bir zamanda WDL kolesterol: < 40 mg/dL (I 025 mmol'L) erkeklerde, < 50 mg'dL (1.282 nımoVL) kadınlarda

(19) QTC değerinde. >30 milisanıyelik artışla <450 milisaniyeden >450 milisaniyeye sapması otan hasuüann tosidonsı. Ketıapin ile gerçekleştirilen plorebo kontrollü çalışmalarda, ortalama değişiklik ve klinik olarak antamh düzeye sapma gösteren hamlsnn imâdansı kctîaptn ile piascbo arasında benzerdir.

(2ü) Eti az bir defa >132 mmoL'L'den<l32 mmol/L'yc geçiş.

(21) Kciiapin XR tedavisi sırasında y» da tedavi kesildikten sonraki erken dönemde intihar düşüncesi ve mittaır davranıştan olgulan bildirilmiştir (bkz Bölüm 4.4 ve 5–1).

(22) Bkz Bölüm 5.1.

(23) Açık etiketli eksransiyon da dahil tüm çalışmalarda kciiapin kullanan hartaların % 11‘ındc cn az bir kez harx*gkıb<n düzeyinde erkeklerde < 13 g/dL (8–07 mıuol/L), kadınlarda < 12 g/dL (7.45 mmol'L)’yc düşüş ortaya çıkmıştır. Bu hastalarda, tıcrtungi hır zamanda hemoglobindeki ortalama en yüksek düşüş 1.50 g/dL'dır.

(24) Bu reaksiyoolsr sıldıkla Ujikonii. ha? dönmen, ortostalik hipotansiyon vc/veya altta yatan kalp/solunum hastalığı zemininde meydana gelmiştir.

(25) lam çalışmalarda (>aşlaııgıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş, lota] 14. serbest T4. toul T3 ve serbest 13’dcki değişiklikler herhangi bir zamanda –08 x LLN (pmobl.) ve TSH’daki değişiklik herhangi bir zamanda* 5 mlü'L olarak îanunlanmışur

(26) Yaşlı hastalarda (> 65 yaş) kusma sıklığında artış esas alınmıştır

(27) Tedavi sırasında herhangi bir zamanda nötrofil sayısının başlangıç değeri > 1.5 x IÖ9/L'den < 1,5 x lö’/L'yt geçiş,

(28) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik olarak Önemli değere geçiş. Kozinoffllerdeki değişiklikler İKrhangi bir zamanda >1 x lO’httcnsl. olarak tanımlanmıştır.

(29) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. WBC'lerdeki değişiklikler herhangi bir zamanda <3×10* höcrt/L olarak tanımlanmıştır.

(30) Tüm Minik çalışmalarda ketiapin ile metabolik «here olay raporlarına dayalı.

(31) Klinik çalışmalarda ban hasulırda ağırlık, kan glukor ve lipitleri içeren metabolik faktörlerin birden fazlasında kötüleşme gözlenmiştir (hkr. Bölüm 4.4).

(32) Bkz. Bölüm 4.6

(33) Tedavinin haşl.ıngıcmda veya sırasında meydana gelir ve hipertansiyon ve'veyn baygınlık ile ilişkİlendirilir. Sıklığı, bnıdikardi yan etkisine ve ketiapin ile yapılan klinik çalışmalardaki ilgili olaylara bağlıdır.

Ekstrapiramidal semptomlar:

Şizofreni ve bipolar mani tedavisinde kısa süreli, plasebo-kontrollû klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plaseboya benzer bulunmuştur (şizofreni: ketiapin için %7.8 vc plasebo için %8.0; bipolar mani: ketiapin için %11.2 ve plasebo için %11.4). Bipolar depresyon tedavisinde, kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, eksirapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plaseho ile karşılaştırıl­dığında ketiapin için % 8.9 plasebo için % 3.8 bulunmasına rağmen, tek olarak görülen (akatizi, ekstrapiramidal bozukluk, tremor, diskinezi, distoni, huzursuzluk, istem dışı kas kasılmaları, psikomotor hiperaktivite ve kas sertliği gibi) advers etkilerin sıklığı bütün tedavi gruplarında genel olarak düşük bulunmuş vc % 4’ü geçmemiştir. Şizofreni ve bipolar bozukluklarda yapılan uzun dönemli çalışmalarda, tedavide aniden ortaya çıkan ekstrapiramidal semptom kümelenmiş insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzer bulunmuştur.

QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arcst ve torsades dc pointes nörolcptiklcrin kullanımı ile rapor edilen vakalardır vc sınıf etkileri oldukları düşünülmektedir.

Tiroid hormon düzeyleri:

Ketiapin tedavisine, tiroid hormonu düzeylerinde dozla ilişkili azalmalar eşlik etmiştir. Kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, tiroid hormon seviyelerindeki olasılıkla klinik olarak önemli değişimlerin insidansı belirtilen şekildedir: total T4: ketiapin için % 3.4, plasebo için % 0.6; serbest T4: ketiapin için % 0.7, plasebo için % 0.1; total T3: ketiapin için % 0.54, plasebo için % 0.0 ve serbest T3: ketiapin için % 0.2, plasebo için % 0.0. TSH’daki değişikliklerin insidansı ketiapin için % 3.2, plasebo için % 2.7 idi. Kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında. T3 ve TSH için karşılıklı vc olasılıkla klinik olarak önemli değişikliklerin insidansı hem ketiapin hem de plasebo için % 0.0 idi ve T4 ve TSH’daki değişikliklerde ketiapin için % 0.1, plasebo için % 0.0 idi. Tiroid hormonu seviyelerindeki bu değişiklikler genellikle klinik olarak semptomatik hipofiroidizmle ilişkili değildir. Total ve serbest T4 düzeylerindeki azalma, ketiapin tedavisinin ilk 6 haftasında en üst düzeye ulaşır ve uzun süreli tedavi sırasında daha fazla azalma olmaz. Hemen bütün vakalarda, ketiapin tedavisinin durdurulmasına, tedavi süresi ne olursa olsun total vc serbest T4 düzeylerinin normale dönmesi eşlik etmiştir. TBG’nin (Tiroksin Bağlayıcı Globulin) ölçüldüğü 8 hastada, TBG seviyesi değişmemiştir.

Çocuklar ve adölesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Yukarıda yetişkinler için tanımlanan advers olayların benzerleri çocuklar ve adölcsanlar için de değerlendiril­melidir. Aşağıda yetişkin popülasyona göre çocuklarda ve adölesan hastalarda (10 ila 17 yaş arası) daha sık gözlenen veya yetişkin popülasyonda tanımlanmamış advers olaylar verilmiştir.

Ketiapin tedavisine eşlik eden advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listclenmiştir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Çok yaygın: iştah artışı

Çok yaygın: Ekstrapiramidal semptomlar

Yaygm: İritabilite

Yaygın: Prolaktin seviyelerinde artış, kan basıncında artış

(4) Çocuklarda ve addlcsanlvda iki akut (3–6 hafta) plnscbo kontrol 10 çnhjmada klinik açıdan betilin e^ikJcnlcki kaymalar (Ulusal Sagbk Kriteri EnskOsOnden uyarlanmış) veya sîstolik kan basıncı için > 20 rnmHg veya diastolik kan basıncı için > 10 mmHg artış baz alınır.

Çocuklarda ve adölcsanlarda kilo alımı:

Şizofreni hastası adölcsanlarda (13–17 yaş arası) yapılan 6 haftalık plasebo-kontrollû bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 2.0 kg iken plascbo grubunda 0.4 kg'dır. Ketiapin ile tedavi edilen hastaların % 21’i ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 7’si vücut ağırlıklarının % 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.

Bipolar mani olan çocuklarda ve adölcsanlarda (10–17 yaş arası) yapılan 3 haftalık plasebo-kontrollû bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 1.7 kg iken plascbo grubunda 0.4 kg’dır. Ketiapin ile tedavi edilen hastaların % 12’si ve plasebo üe tedavi edilen hastaların % O'ı vücut ağırlıklarının % 7'sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.

Yukarıdaki iki çalışmada yer alan hastaların katıldığı açık etiketli çalışmada, hastaların %63’û (241/380) ketiapin ile 26 haftalık tedaviyi tamamlamıştır. 26 haftalık tedaviden sonra, vücut ağırlığındaki ortalama yükselme 4.4 kg'dır. Hastaların %45’i vücut ağırlıklarının % 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır, normal büyümeye göre ayarlanmamışım 26 haftanın üzerinde normal büyüme ayarlaması için, klinik açıdan belirgin değişimin ölçüsü olarak, VKİ’de başlangıca göre en az 0.5 standart sapma artışı kullanılmıştır; ketiapin kullanan hastaların % 18.3’ü 26 haftalık tedavi sonrası bu kriteri karşılamaktadır.

Çocuklar vc Adölcsan Popülasyonda Ekstrapiramidal Semptomlar:

Bağımsız advers olayların (örn: akatizi, titreme, ekstrapiramidal bozukluk, hipokinezi, uykusuzluk, fizikomotor hiperaktivite, kas sertliği, diskinezi) insidansının genelde düşük olması ve hiçbir tedavi grubunda % 4.1 ’i aşmamasına rağmen, şizofreni hastası adölcsanlarda (13–17 yaş arası) kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, ketiapin için ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı %12.9 iken plascbo için %5.3‘tür. Bipolar mani olan çocuklar ve adölesan hastalarda (10–17 yaş arası) yapılan kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, ketiapin için ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı % 3.6 iken, plasebo için %1.1'dir.

Şüphel i advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (, e-posta; ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavini

Klinik çalışmalarda 13.6 gram akut doz aşımını takiben ve pazarlama sonrasında ketiapinin tek başına kullanıldığı 6 grama kadar dozlarda fatal sonuçlar rapor edilmiştir. Buna rağmen 30 grama kadar olan ketiapin akut doz aşımını takiben sağkalım rapor edilmiştir. Pazarlama sonrasında, yalnızca ketiapin doz aşımına bağlı ölüm, koma veya QT-uzaması çok ender olarak bildirilmiştir.

Şiddetli kardiyovasküler hastalıkların daha önceden mevcut olduğu hastalar, doz aşımının etkilerine karşı artmış bir riskle karşı karşıya olabilir (bkz. Bölüm 4.4 Kardiyovas­küler).

Doz aşımında bildirilen belirti ve semptomlar genellikle, ilacın bilinen farmakolojik etkilerinin (uyuşukluk, sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon) aşırıya kaçması şeklindedir.

Doz aşımının tedavisi;

Ketiapinin spesifik bir antidotu yoktur. Şiddetli doz aşımı belirtileri karşısında, hastanın aynı anda birkaç farklı ilacı birden almış olabileceği de düşünülmeli ve yoğun bakım uygulanmalıdır. Açık bir hava yolu sağlanıp devam ettirilmesi, yeterli oksijenasyon ve ventilasyon sağlanması, kardiyovasküler sistemin izlenmesi ve desteklenmesi, bu gibi vakalarda alınması gereken önlemlerdir. Doz aşımında emilimin önlenmesi incelenmemiştir ama ciddi zehirlenme durumunda mide yıkanmalı ve eğer mümkünse bu alınımdan sonraki bir saat içinde uygulanmalıdır. Aktif tıbbi kömür verilmesi düşünülmelidir.

Aşın doz ketiapin olgularında, refrakter hipotansiyon intravenöz sıvılar ve/veya sempatomimetik ajanlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir (ketiapinin indüklediği alfa blokajında beta uyanım hipotansiyonu ağırlaştırabi­leceğinden epinefrin ve dopaminden kaçınılmalıdır)9.

Hasta iyileşinceye kadar, yakın tıbbi gözetim altında tutulmalı ve izlenmelidir.

5.FARMAKOLOJÎK ÖZELLİKLER

s.i. farmakodinamik özellikler

Farmakotcrapötik grup: Antipsikotikler, Diazepmler, oksazepinler, tiazepinler

A TC kodu: N05A H04

Etki mekanizması:

Ketiapin çok sayıda nörotransmiter reseptörüyle etkileşime giren, atipik bir antipsikotiktir. Beyindeki serotonin (5HT?) reseptörlerindeki affinıtesi, dopamin D| ve Dn reseptörlerin­dekinden daha fazladır. Ketiapin ayrıca histaminetjik ve adrcneıjik alfa-l reseptör a (ünitesi yüksek, adrenerjik alfa-2 ve 5HT(A reseptör affinitesi düşük olan bir ilaçtır ama kolinajik muskarinik reseptör veya benzodiazepin reseptörü affinitesi hemen hemen hiç yoktur. Ketiapin, koşullandırılmış sakınma gibi antipsikotik etki testlerinde aktiftir.

Fannakodinamik Etki:

Hayvanlar üzerinde yapılarak antipsikotiklcrin ekstrapiramidal semptomlara yol açma eğiliminin talimin edilmesini sağlayan çalışmaların sonuçlan ketiapinin; dopamin D? reseptörlerini etkili bir şekilde bloke eden dozlarda, yalnızca hafif bir katalepsiye neden olduğunu, kronik uygulamayı takiben motor fonksiyonda rolü olan A9 nigrostriatal dopamin içeren nöronlardan çok, mezolimbik A10 dopaminetjik nöronlarında depolarizasyon bloğunu oluşturduğunu ve nöroleptiklere karşı duyarlı bale getirilmiş maymunlardaki distoniye yol açma eğiliminin akut ve kronik uygulamada minimal düzeyde olduğunu göstermiştir.

Klinik Etkililik:

Şizofreni:

Klinik çalışmalarda, ketiapinin şizofreninin hem pozitif hem de negatif semptomlarının tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Karşılaştırmalı klinik çalışmalarda, ketiapinin klorpromazin ve haloperidol gibi standart antipsikotik ilaçlar kadar etkili olduğu ortaya konmuştur.

Bipolar Manı:

Klinik bir çalışmada bipolar mani hastalarındaki nıanik semptomların azaltılmasında 400 ila 800 mg/gün arasındaki dozlarda uygulanan ketiapin XR monoterapisınin etkili olduğu izlenmiştir. Ketiapin XR’ın etkisi 4. günde anlamlılığa ulaşmış ve çalışmanın sonuna dek (3. hafta) korunmuştur.

Klinik çalışmalarda bipolar mani bozukluğu olan hastalardaki manik semptomların azaltılmasında ketiapinin monoterapi veya ek tedavi olarak etkili olduğu gösterilmiştir. Tedaviye yanıt veren hastalarda ketiapinin son haftadaki ortalama medyan dozu yaklaşık 600 mg/gün olmuş ve yanıt verenlerin yaklaşık %85’i 400 ila 800 mg/gün doz aralığında yer almıştır.

Bipolar Depresyon:

Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastalan içeren bir klinik çalışmada 300 mg/gün dozundaki ketiapin XR'ın bipolar depresyon hastalannda etkili olduğu gösterilmiştir. MADRS total skorunun azaltılmasında ketiapin XR plaseboya üstün gelmiştir. Ketiapin XR’ın antidepresan etkisi 8. günde (1. hafta) anlamlılığa ulaşmış ve çalışmanın sonuna dek (8. hafta) korunmuştur.

Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar 1 ve bipolar II hastaların yer aldığı iki klinik çalışmada, 300 vc 600 ıııg/gün dozlarındaki ketiapinin bipolar depresyon hastalarında etkili olduğu gösterilmiş, ancak, kısa süreli tedavi süresince 600 mg ile herhangi bir ek fayda gözlenmemiştir.

Her iki çalışmada da, MADRS total skorunun azaltılmasında ketiapin XR plaseboya üstün gelmiştir. Ketiapinin antidepresan etkisi 8. gün'de (1. hafta) anlamlılığa ulaşmış ve çalışmaların sonuna dek (8. hafta) korunmuştur. Uyku saatinde 300 veya 600 mg ketiapin ile tedavi, bipolar depresyon hastalarında depresif semptomları ve anksiyete semptomlarını azaltmıştır. Tedaviden kaynaklanan mani epizotlarının sayısı plaseboya kıyasla ketiapinin her iki dozunda da daha düşük olmuştur. Plasebo karşısında 300 mg doz grubu ile. MADRS 10. maddesiyle ölçülen intiharla ilgili düşüncelerin azalmasında ve Q-LES-Q(SF) ile ölçülen gene) yaşam kalitesi ve doyumla ilişkili çeşitli işlevsellik alanlarında istatistiksel açıdan anlamlı iyileşmeler görülmüştür.

Erişkin hastalarda ketiapin ile yapılan iki bipolar depresyon klinik çalışmasında antîdepresan etkililiğin devamlılığı ortaya konmuştur. Bu çalışmalar 8 haftalık plasebo kontrollü akut fazı takip eden en az 26 hafta olmakla birlikte 52 haftaya kadar süren plasebo kontrollü devam fazını içermiştir. Hastaların devam fazına randomize edilebilmeleri için akut faz sonunda stabil dununda olmaları şart koşulmuştur. Her iki çalışmada da herhangi bir duygudurum olayının (depresif. mikst veya manik) rekdrensine kadar geçen süre bakımından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Birleştirilmiş çalışmalardaki risk azalması %49 olmuştur. Plaseboya karşı ketiapin için mizaç olayı riski 300 mg doz ile %41 oranında ve 600 mg doz ile %55 oranında azalmıştır.

Bipolar Bozukluğun İdame Tedavisinde Rekürensin önlenmesi:

Rekürensin önlenmesine yönelik monoterapi tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM-IV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1226 hastada yürütülen plasebo kontrollü 1 çalışmada ortaya konmuştur. Çalışmada en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır. Açık etiketli fazda hastaların randomize edilebilmeleri için ketiapin ile minimum 4 hafta süresince stabil olma lan şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar ketiapin (günde 300 ila 800 mg, ortalama günlük doz 546 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar olan süreyle lityum ya da plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir mizaç olayının (manik, mikst, veya depresif) rekürcnsine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla %74, %73, ve %75 olmuştur.

Rekürensin önlenmesine yönelik kombinasyon tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM-IV Bipolar l Bozukluk kriterlerini karşılayan 1326 hastada yürütülen plasebo kontrollü 2 çalışmada ortaya konmuştur. Çalışmalarda en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır. Açık etiketli fazda hastaların randomize edilebilmeleri için duygudurum stabilize edici bir ilaçla (lityum veya valproat) kombinasyon halindeki ketiapin ile minimum 12 hafta süresince stabil olmaları şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar duygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde ketiapin (günde 400 ila 800 mg; ortalama günlük doz 507 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar olan süreyle duygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir duygudurum olayının (manik, mikst veya depresif) rekürcnsine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, ınanik vc deprcsif olaylar için risk azalması sırasıyla %70, %67, ve %74 olmuştur.

Klinik Güvcnlilik:

întihar/intihar düşüncesi veya klinik bozulma:

Bütün endikasyonlar ve bütün yaştaki hastalarda yürütülen kısa dönemli plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, hem ketiapin (75/9238), hem de plasebo için (37/4745) %0.8’dir.

Şizofrcnik hastalarda yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18–24 yaş arası hastalarda ketiapin için %1.4 (3/212) ve plasebo için %1.6 (1/62), 25 yaş ve üzerindeki hastalarda ketiapin için %0.8 (13/1663) vc plasebo için % 1.1 (5/463) ve 18 yaşın altındaki hastalarda ketiapin için %1.4 (2/147) ve plasebo için %1.3 (1/75) olarak bulunmuştur.

Bipolar mani tamlı hastalarla yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olaylann görülme sıklığı, 18–24 yaş arası hastalarda hem ketiapin için (0/60) hem de plasebo için (0/58) % 0, yaşlan 25 yaş vc daha büyük olan hastalarda hem ketiapin için (6/496) hem de plasebo için (6/503) %1.2 ve 18 yaşın altındaki hastalarda ketiapin için % 1.0 (2/193) vc plasebo için %0 (0/90) olarak bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.4).

Bipolar deprcsif hastalarda yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olaylann görülme sıklığı, 1824 yaş arası hastalarda ketiapin için %3.0 (7/233) plasebo için %0 (0/120), yaşları 25 ve daha büyük olan hastalarda hem ketiapin için (19/1616) han de plasebo için (11/622) %1.8 bulunmuştur. 18 yaşın altındaki bipolar deprcsif hastalarda yürütülmüş herhangi bir çalışma yoktur.

Başlangıç nötrofıl sayımlan >1.5×l09/L olan hastalardaki tüm kısa süreli, plasebo kontrollü monoterapi çalışmalannda, en az bir < 1.5×109/l. nötrofıl sayımına sapma olayının insidansı, ketiapin uygulanan hastalarda %1.9 iken plasebo uygulananlarda %1.3 olmuştur. >0.5-<1.0×l09/L’ye sapma insidansı ketiapin uygulanan hastalar ile plasebo uygulananlarda aynı olmuştur (%0.2). Başlangıç nötrofıl sayımlan >1.5×l0’/L olan hastalardaki tüm klinik çalışmalarda (plasebo kontrollü, açık etiketli, aktif karşılaştırma tedavili) ketiapin uygulanan hastalarda en az bir <1.5×l09/L nötrofil sayımına sapma olayının insidansı %2.9 iken aynı oran <0.5×109/L değeri için %0.21 olmuştur.

Katarakt/ lens bulanıklıkları

Rispcridona karşı ketiapinin kataraktojenik potansiyelini değerlendirmek için düzenlenmiş uzun süreli bir klinik çalışmada şizofrenili veya şizoafcktif rahatsızlığı olan hastalarda, 200–800 mg/gün dozlarda ketiapin ile 2 yıllık, LOCS 11 Lens Bulanıklığı Sınıflandırma Sistemi lens bulanıklığı derecesi (LOCS II için Nükleer apaklık, kortikal ve posterior subkapsüler standartlar) olay artış sıklığı, 2 ila 8 mg/gün risperidon en az 21 ay süresinde tedavi edilen hastalarda eşdeğerdir (Bakınız Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvcnlilik verileri)4. LOCS II Lens Bulanıklık Sınıflandırma Sistemi lens bulanıklığı derecesi (LOCS II için Nükleer opaklık, kortikal ve posterior subkapsûler standartlar) artışı 2 yıllık olay sıklığı açısından en az 21 ay süresince tedavi edilen hastalarda 200–800 mg/gün dozlarda ketiapin, günde 2 ila 8 mg dozda ri&peridon ile eşdeğerdir (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvcnlilik verileri)4.

Çocuklar ve adölesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Bipolar Mani:

Çocuklarda ve adölesanlarda (10 ila 17 yaş arası) Bipolar I mani ile ilişkili akut manik nöbetlerin tedavisinde ketiapinin etkililiği, 3 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir çalışmada gösterilmiştir. Manik nöbet için DSM-1V teşhis kriterini karşılayan hastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna ayrılmıştır, bunlar: ketiapin 400 mg/gün (n=95), ketiapin 600 mg/gün (n*-98) veya plasebo (n“91) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 mg/gün ile başlatılmış ve 2. günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100 mg/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 600 mg hedef doza titre edilmiştir. Primcı etkinlik değişkeni, toplam YMRS skorunda başlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir.

Çalışma sonuçlan, plasebo ile karşılaştırıl­dığında 400 mg/gün ve 600 mg/gün ketiapinin daha kuvvetli etkililiğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştırıl­dığında 600 mg dozun daha etkin olduğu kanıtlanmamıştır.

Şizofreni:

Adölesanlaıda (13 ila 17 yaş anısı) şizofreni tedavisinde ketiapinin etkililiği, 6 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Şizofreni için DSM-1V teşhis kriterini karşılayan hastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna ayrılmıştır, bunlar: Ketiapin 400 mg/gün (n=73), ketiapin 800 mg/gün (n=74) veya plasebo (n=75) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 mg/gün ile başlatılmış ve 2 günde 100 mg/günc yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100 mg/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 800 mg hedef doza titre edilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, toplam Pozitif ve Negatif Sendnnn Skalasında başlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir.

Çalışma sonuçlan, plasebo ile karşılaştırıl­dığında 400 mg/gün ve 800 mg/gün ketiapinin etkililiğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştırıl­dığında 800 mg dozun daha etkin olduğu kanıtlanmamıştır.

5.2. farmakokinetik özelliklerketiapin oral uygulamayı takiben iyi emilir ve yaygın olarak metabolize olur. ketiapin yaklaşık %83 oranında plazma proteinlerine bağlanır. aktif metabolit olan norketiapinin sabit düzeylerdeki maksimum molar konsantrasyonları, ketiapinin % 35'i kadardır.

EmÜün:

Ketiapin, oral kullanım sonrası iyi emilir. Ketiapin XR uygulandıktan yaklaşık 6 saat sonra ketiapin ve N-desalkil ketiapin pik plazma seviyelerine (tn^ks) ulaşılır. Ketiapinin aktif metaboliti olan N-dcsalkil ketiapinin sabit düzeylerdeki maksimal molar konsantrasyonları, ketiapinin % 35'i kadardır.

Ketiapin ve norketiapinin fannakokinetiği günde bir kez uygulanan 800 mg'a kadar dozlarda doğrusal ve doz ile orantılıdır. Günde bir defa kullanılan ketiapin XR ile günde iki defa aynı günlük toplam dozda kullanılan çabuk salimli ketiapin (ketiapin film tablet) karşılaştırıl­dığında Eğri Altındaki Alan (EAA) değeri eşit fakat sabit durumda maksimal plazma konsantrasyonu (CT«>, ) %13 düşük bulunmuştur. Ketiapin XR, ketiapin çabuk salimli tabletle (Ketiapin film tablet) karşılaştırıl­dığında, norketiapin metabolitin Eğri Altındaki Alan (EAA) değeri % 18 düşüktür.

Besinlerin ketiapin biyoyararlammı üzerindeki etkilerinin incelendiği bir çalışmada yağ bakımından zengin bir yemeğin, ketiapin XR tabletlerin ve EAA (Eğri Altındaki Alan) değerlerinde istatistik anlama sahip sırasıyla yaklaşık % 50 ve % 20 oranında artışlara neden olduğu bildirilmiştir. Yüksek yağ içeren bir yemeğin formülasyon üzerindeki etkisinin daha büyük olabileceği göz ardı edilemez.

Buna karşılık az miktarda yağ içeren bir yemeğin, ketiapinin ve EAA değerleri üzerinde anlamlı etki yapmadığı bulunmuştur. Ketiapin XR'tn günde bir defa aç kamına alınması önerilmektedir.

Ketiapin vücutta yaygın olarak dağılır, görünür dağılım hacmi 1014 I Ağdır.

Terapötik konsantrasyonlarda plazma proteinlerine %83 oranında bağlanır. İn vitro ketiapin, varfarin veya benzodiazepinin İnsan serum albümine bağlanmasını etkilememiştir. Bu bağlamda, ne varfarin ne de benzodiazepin ketiapinin bağlanmasını etkilemiştir.

Ketiapin, yaygın olarak karaciğerden metabolize edilir ve radyoaktif olarak işaretlenmiş ketiapin verilmesinden sonra idrar veya dışkı ile değişmemiş olarak çıkan miktar ana bileşiğin %5’indcn daha azdır.

Ketiapinin sitokrom P450 aracılığıyla metabolize edilmesinden sorumlu başlıca enzimin CYP3A4 olduğu, in vitro araştırmalarda gösterilmiştir. Norketiapin oluşması ve eliminasyonu esasen CYP3A4 enzimi tarafından gerçekleştirilir.

Ketiapinin ve norketiapin dahil birçok metabol itinin insan sitokrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aktivitelerinin zayıf inhibitörleri olduğu in vitro olarak gösterilmiştir, insanlarda in vitro CYP inhibisyonu yalnızca, günde 300–800 mg arasında değişen ketiapin dozlarına eşlik eden plazma konsantrasyon­larının 5–50 katı daha yüksek konsantrasyonlarda gerçekleşir. Bu in vitro sonuçlara göre ketiapinin diğer ilaçlarla birlikte verilmesinin, sitokrom P450 sistemi aracılığıyla metabolize edilen diğer ilaçların metabolizmasını klinikte önem taşıyacak derecede inhibe etmesi olası değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda ketiapin, sitokrom

P450 enzimlerinin indüksiyonuna neden olabileceği izlenimini vermiştir. Buna rağmen psikotik hastalarda yapılan, özel bir etkileşim çalışmasında ketiapin uygulamasından sonra sitokrom P450 aktivitesinde hiçbir yükselme olmadığı bulunmuştur.

Eliminasyon :

Ketiapinin ve norketiapinin eliminasyon yarı-ömürleri, sırasıyla 7 ve 12 saattir. Radyoaktif olarak işaretlenmiş ilacın yaklaşık %73’ü idrarla, %2l’i dışkıyla uzaklaştırılır. Toplam radyoaktivitenin % 5'den daha az bir miktarını temsil eden ilaçla ilişkili madde ise değişmeden vücuttan atılır.

Serbest ketiapinin vc insan plazmasındaki aktif metabolit olan norketiapinin ortalama molar doz fraksiyonunun % 5*ten daha küçük bir bölümü, idrarla vücuttan alılır.

DoğnKa lhk'Doğnısa l Olmayan D urum:

Günde bir defa uygulanan 800 mg’a kadar dozlarda ketiapin ve norketiapin fannakokinetiği doğrusal ve doz orantılıdır.

Cinsiyet:

Ketiapinin erkeklerle kadınlar arasındaki farmakokinetiğinde fark yoktur.

Yaşlılar: (>65 yaş)

Yaşlılarda ortalama ketiapin klirensi yaşlan 18 ile 65 yaş arasında olan yetişkinlere göre yaklaşık %30 ile 50 arasında azalm ıştır

Çocuk lar vc adölesanlar (10 ila 17 vaş arası) :

Kararlı durumda ana bileşenin (ketiapin) fannakokinetiği çocuklarda vc adölesanlarda (10 ila 17 yaş arası) yetişkinlere benzerdir, fakat aktif metabditin (norketiapin) EAA vc C™k» değerleri sırasıyla %45 ve %31 olmak üzere çocuklarda vc adölesanlarda yetişkinlere göre daha yüksektir. Fakat ağırlığa göre ayarlandığında çocuklarda vc adölesanlarda ana bileşenin EAA ve CttMiu değerleri yetişkinlere göre daha düşük iken, şuasıyla %41 ve %39, metabolitin (norketiapin) fannakokinetiği benzerdir (Bölüm 4.2. Pozoloji ve Uygulama Şekli’nc bakınız).

Böbrek vctmezliğ i:

Ketiapinin ortalama plazma klirensi, şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klirensi < 30 ml/dakika/1­.73 m7) olan hastalarda, %25 oranında azalmıştır ama bireysel klirens değerleri, normal insanlardaki sınırlar arasındadır.

Karaciğer yetmezliği :

Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plazma klcrcnsi yaklaşık %25 azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafından metabolize edildiğinden karaciğer bozukluğu olan kişilerde plazma seviyelerinde yükselme beklenir. Bu grup hastalarda doz ayarlaması gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.2.). Ciddi karaciğer yetmezliğinde kullanılmamalıdır.

53. Klinik öncesi guvenlilik verileri

Akut toksisite çalışmaları:

Ketiapinin akut toksisitesi düşüktür. Sıçanlarda ve farelerde 500 mg/kg oral ya da 100 mg/kg intraperitoneal dozlar verilmesinden sonra, etkili bir nöroleptik için tipik bulgular ve bu arada motor aktivite azalması, pitosis, righting refleksinin kaybolması, ağız çevresinde sıvılar ve konvülsiyonlar görülmüştür.

Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları;

Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yapılan çoğul-doz çalışmalarında ketiapin, antipsikotik bir ilacın merkez sinir sistemi üzerindeki beklenen etkilerine (düşük dozlarda sedasyon; yüksek dozlarda iremor. konvülsiyonlar veya şiddetli halsizlik) neden olmuştur.

Ketiapinin veya metabolitlerinin bir dopamin D? reseptör antagonisri aktivitesinden kaynaklanan hiperprolakti­neminin görülme oranı, türden türe değişmişse de en belirgin olarak sıçanlarda görülmüş ve 12 aylık bir çalışmada bununla bağlantılı olarak meme biperplazisi, hipofiz ağırlığının artması, utenıs ağırlığının azalması ve dişilerde büyümenin hızlanması gözlemlenmiştir.

Sıçanlarda, farelerde ve maymunlarda, hepaiik enzim endüksiyonuyla bağlantılı olarak karaciğerde, reversibl morfolojik ve fonksiyonel etkilerle karşılaşılmıştır.

Sıçanlarda ve maymunlarda tiroid follikül hücresi hipertrofisi ve plazma tiroid hormonu düzeylerinde buna bağlı değişiklikler gözlemlenmiştir.

özellikle tiroidde olmak üzere çeşitli dokularda ortaya çıkan pigmentasyona, herhangi bir morfolojik ya da fonksiyonel etki eşlik etmemiştir.

Köpeklerde kalp atım sayısı geçici olarak yükselmiş; ancak buna, herhangi bir kan basıncı değişikliği eşlik etmemiştir.

6 ay boyunca günde 100 mg/kg ketiapin verilen köpeklerdeki posterior trianguler katarakt gelişmesi, lensteki kolesterol biyosentezinin inhibisyonuyla bağdaşmaktadır. Günde 225 mg/kg'a kadar çıkan dozlar verilen Cynomolgus maymununda ya da kemirgenlerde katarakt gözlemlenmemiştir. Klinik çalışmalarda, ilaçla bağlantılı kornea opasiteleri bildirilmemiştir (Bölüm 5.1. Farmakodinamık özellikler’e bakınız.).

Toksisite çalışmaların hiçbirinde nötrofil azalması veya agranülositoz kanıtı görülmemiştir.

Karsinojen etki çalışmaları:

Sıçanlara günde 0, 20,75 ve 250 mg/kglık dozlar verildiğinde dişi hayvanlardaki meme adenokarsinomu insidansı, uzun süreli hiperpro laktı nemi nedeniyle bütün dozlarda artış göstermiştir.

Günde 250 mg'kg dozlar verilen erkek sıçanlarda ve günde 250 ve 750 mg/kg ketiapin verilen erkek farelerde tiroid follıkül hücreli selim adenoma insidansı; kemirgenlere özgü olan karaciğerdeki tiroksin klircnsi artışıyla bağlantılı olarak yükselmiştir.

Üreme çalışmalan:

Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertil i leşinde sınırda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması ve gebelik oranının düşmesi) görülmüştür ama bu, hormona! üreme kontrolünün türler arasında farklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.

Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.

Mutajcn etki çalışmaları:

Ketiapin ile yapılan genetik toksisite çalışmaları, ürünün mutajcn ya da klastojen etkide olmadığını göstermiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6. 1. yardımcı maddelerin listesi

Hidmksipropil metil selüloz (E464)

Kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat

Laktoz monohidrat

Mısır nişastası

Sodyum nişasta glikola?

Magnezyum stearat (E572)

Mikrokrislalin selüloz

Talk (E553b)

Kolloidal silika susuz

Titanyum dioksit (El 71)

Hidmksipropil selüloz (E463)

62. Geçimsizlikler

Bilinmiyor.

6J. Raf ömrü

24 ay.

64. saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında ve orijinal ambalajında saklanmalıdır.

65. ambalajın niteliği ve içeriği

30 ve 60 tablet içeren Alüminyum folyo – opak PVC blister ve karton kutu ambalaj

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imbatı ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller „Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği“ ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik"lcrine uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Ad : BİOFARMA İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Adres : Akpınar Mah. Osmangazi Cad. No : 156

Sancaktepe/İSTANBUL

Telefon : (0216) 398 10 63 / 4 hat

Faks -.(0216)419 27 80

8. ruhsat numarasi

240/94