KETINEL 25 MG FILM KAPLI TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

KETİNEL* 25 mg film tablet

1KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Ketiapin 25 mg (28.78 mg kctiapin fumarat olarak)

Laktoz monohidrat 7.00 mg

Sodyum nişasta glikolat 3.50 mg

FD&C san #6/Günbatımı sansı FCF alüminyum lak 0.0028 mg

Yardımcı maddeler için 6.1 ’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film tablet.

Şeftali renkli, yuvarlak, bikonveks, film kaplı tabletler.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endlkasyonlar

KETİNEL* şizofreni tedavisinde (erişkinler ve 13–17 yaş arası ergenler),

Bipolar bozukluk orta-ileri derecedeki mani ataklanma tedavisinde (erişkinler ve 10–17 yaş arası çocuklar, ergenler),

Bipolar bozukluktaki majör depreşil atakların tedavisinde.

Bipolar bozukluktaki manik veya depresif ataklan kctiapin tedavisine cevap vermiş hastalarda rckürrenslerin önlenmesinde,

Majör depresif nöbet tedavisinde, diğer antidepresan tedavilere cevap alınamayan durumlarda endikedir.

42.

Erişkinlerde:

Şizofreni tedavisinde: KETİNEL* günde 2 defa alınmalıdır.

Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg. 2. gün 100 mg, 3. gün 200 mg ve 4. gün 300 mg’dır.

4. günden sonra doz, genellikle etkili doz sınırlan olan günde 300–450 mg arasında kalacak şekilde titre edilmelidir. Klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak doz, günde 150750 mg arasında değişebilir.

Bipolar bozukluktaki orta-üeri derecede mani ataklarının tedavisinde; KETİNEL* günde 2 defa alınmalıdır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 100 mg, 2. gün 200 mg, 3. gün 300 mg vc 4. gün 400 rng’dır. Dozun 6. gün 800 mg'a yükseltilmesi için yapılacak ayarlamalarda günlük artışlar 200 mg‘ı açmamalıdır.

Hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak doz, günlük 200–800 mg arasında değişebilir. Etkili doz genellikle günlük 400 mg ile 800 mg arasındadır.

Bipolar bozukluktaki depresif atakların tedavisinde: KErtNEl/ günde 1 defa yatarken alınmalıdır, önerilen günlük doz 300 mg'dır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak günlük toplam dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3.gün 200 mg ve 4. gün 300 mg’dır. Daha yüksek günlük doz (600 mg) kullanıldığında ilave fayda elde edilmemiştir.

Klinik çalışmalarda. 600 mg ketiapin kullanan grupta, 300 mg kullanan grup ile kıyaslandığında, ilave bir fayda görülmemiştir. 600 mg’dan bireysel olarak fayda sağlanabilir. Bipolar bozukluk tedavisinde 300 mg’m üzerindeki dozlara uzman gözetiminde başlanmalıdır. Klinik çalışmalar, hastalarda bireysel olarak tolerans konusunda endişe olması durumunda, dozun minimum 200 mg’a kadar düşürülmesinin değerlendirebi­leceğini göstermektedir.

Bipolar bozuklukta nükslcrin önlenmesi tedavisinde: Bipolar bozukluğun akut tedavisinde, KEÎlNEL*’c cevap vermiş hastalarda, bipolar bozukluk rekürrcnslerinin önlenmesi için, aynı dozda KETÎNEL* uygulanmasına devam edilmelidir. KETÎNEL* dozu, her bir hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak günde iki kez 300–800 mg/gün’lük doz aralığında değişebilir. İdame tedavisi için en düşük etkin dozun kullanılması önemlidir.

Majör depresif bozukluğun tedavisinde: KETÎNEL* günde 2 defa alınmalıdır. Başlangıç dozu olarak bölünmüş dozlar halinde 1. ve 2. gün 50 mg ile başlanmalı ve 3 ile 4. gün 150 mg’a çıkılmalıdır. Daha sonra herhangi bir hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak 50 ila 300 mg’lık günlük doz aralığında aşağı ve yukarı başka ayarlamalar yapılabilir.

KETÎNEL*, yiyeceklerle beraber veya ayn olarak alınabilir.

Ağızdan alınan tabletler bir miktar su ile yutulur.

ö/d popülasy on hra ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan lıastalarda dozaj ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Ketiapin, büyük oranda karaciğerde metabolize edildiğinden, bilinen karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda tedaviye günde 25 mg ile başlamak gerekir. Daha sonra doz günde 25–50 mg artırılarak etkili doz bulunur.

Şizofreni tedavisi için (13 ila 17 yaş arası adölesanlar):

KETİNEL* 13 ila 17 yaş arası adölcsanlarda günde iki kez gıdalarla birlikte veya ayn uygulanmalıdır. Fakat, cevap ve hasta toleransı baz alınarak KETİNEL* günde 3 kez uygulanabilir.

Tedavinin ilk 5 günü için toplam günlük doz 50 mg (1. gün), 100 mg (2. gün), 200 mg (3.gün), 300 mg (4. gün) ve 400 mg (5. gün)’dır. 5. günden sonra, her hastanın bireysel cevabı ve toleransı baz alınarak günde 400 ila 800 mg arası etkin doz aralığında doz ayarlaması yapılmalıdır. Doz ayarlamasında artışlar günde 100 mg'dan fazla olmamalıdır.

13 yaşm altındaki şizofreni hastası çocuklarda ketiapinin etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Bipolar bozukluk ile ilişkili manik episodlann tedavisi için (10 ila 17 yaş arası çocuklar ve adölesanlar için):

KETİNEL* 10 ila 17 yaş arası adölesanlarda günde iki kez gıdalarla birlikte veya ayrı uygulanmalıdır. Fakat, cevap ve hasta toleransı baz alınarak KETİN EL* günde 3 kez uygulanabilir.

Tedavinin ilk 5 günü için toplam günlük doz 50 mg (I. gün), 100 mg (2. gün), 200 mg (3. gün), 300 mg (4. gün) ve 400 mg (5. gün)’dır. 5. günden sonra, her hastanın bireyse) cevabı ve toleransı baz alınarak günde 400 ila 600 mg arası etkin doz aralığında doz ayarlaması yapılmalıdır. Doz ayarlamasında artışlar günde 100 mg'dan fazla olmamalıdır.

10 yaşın altındaki bipolar bozukluk olan çocuklarda ketiapinin etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Diğer antipsikotikler gibi KETİNEL* dc yaşlılarda, özellikle de başlangıçtaki dozaj döneminde dikkatle kullanılmalıdır. Yaşlı hastalarda tedaviye günlük 25 mg doz ile başlanmalıdır. Doz, genç hastalarda kullanılan dozdan daha düşük olacak şekilde, günlük 25 ile 50 mg’hk artışlarla etkili doza yükseltilmelidir. Ketiapinin yaşlı hastalardaki ortalama plazma klerensi, gençlere kıyasla % 30–50 arasında değişebilen oranlarda azalmıştır.

4.3. kontrendikasyonlar

KETİNEL*, formül asyonunda bulunan etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılıkta kontrendikedir.

KETİN EL*, ciddi merkezi sinir sistemi depresyonunda, kemik iliği baskı lanması. kan diskraziicri, ciddi karaciğer hastalığı ve koma durumunda kontrendikedir.

KETİNE!/'in HlV-protcaz inhibitörleri, azol sınıfi antifüngaJ ilaçlar, eritromisin. klaritromisin vc nefazodon gibi, sitokrom P450 3A4 inhibitörieriyle birlikte kullanılması kontrcndikedir (Bkz. Bölüm 4.5).

4.4. özel kullanım uyanları ve önlemleri

KETİN EL* demansa bağlı psikoz tedavisinde onaylı değildir. Konvansiyonel ve atipik antipsikotik ilaçlar, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

Atipik antipsikotik ilaçların meta analizinde, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların ölüm riskinde plasebo ile kıyasla artış olduğu raporlanmıştır. Bununla birlikte aynı hasta popûlasyonundaki (n^lO); ortalama yaş:83, aralık 56–99 yaş), iki adet 10 haftalık plasebo kontrollü ketiapin çalışmasında, ketiapin ile tedavi edilen hastalarda mortalite görülme sıklığı % 5.5 iken plasebo grubunda % 3.2 olmuştur. Bu çalışmalarda çeşitli sebeplerden dolayı ölen hastalar, bu hasta popûlasyonundaki beklentiler ile uyumluluk göstermişlerdir. Bu veriler demanslı yaşlı hastalanıl ölümü ile ketiapin tedavisi arasında sebepsel bir ilişki oluşturmamaktadır.

Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımlarının intihar düşünce ya da davranışlarını artırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle, özellikle tedavinin başlangıcı veya ilk aylarında ilaç dozunun artınlma/azaltılma ya da kesilme dönemlerinde hastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedik davranış değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gerekse tedavi edicilerle yakinen izlenmesi gereklidir.

İntihar / intihar düşüncesi veya klinik kötüleşme:

Depresyon, intihar düşüncesi, kendine zarar verine vc intihar (intihar ile ilgili olaylar) riskinin artması ile ilişkilcndiril­mcktcdir. Bu risk anlamlı rcmisyon oluşana kadar devam eder. Düzelme tedavinin ilk birkaç haftasında veya daha sonrasında olmayabileceğinden, düzelme görülene kadar hastalar yakından takip edilmelidir. İntihar riskinin iyileşmenin erken evrelerinde artabileceği genel bir klinik deneyimdir.

Bipolar bozuklukta majör depresif ataklan olan hastalarla yapılan klinik çalışmalarda ketiapin ile tedavi edilen 25 yaş altı genç yetişkinlerde plasebo ile tedavi edilenlerle kıyaslandığında intihar ile ilgili olaylar riskinde artış gözlenmiştir (sırasıyla %3.0 ve %0).

Buna ek olarak, tedavi edilen hastalık için bilinen risk faktörlerinden dolayı, doktorlar ketiapin tedavisinin aniden kesilmesi sonrasında intiharla ilgili olaylar konusunda olası riskleri değerlendirmelidir.

Somnolans;

Ketiapin tedavisi sedasyon gibi somnolans ve ilgili semptomlarla ilişkilendiril­miştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bipolar depresyondu hastaların tedavisi için yapılan klinik çalışmalarda, başlangıç genellikle tedavinin ilk 3 gününde olur ve baskın olarak hafif ila orta yoğunluktadır. Şiddetli yoğunlukta somnolans deneyimleyen bipolar depresyon hastalan, somnolansın başlangıcından itibaren minimum 2 halta veya semptomlar iyileşme kadar daha sık temasa gerek duyabilir ya da tedavinin kesilmesinin değerlendirilmesi gerekebilir.

Kardiyovasküler:

Ketiapin; bilinen kardiyovasküler hastalığı, serebrovasküler hastalığı veya hipotansiyona zemin hazırlayan diğer koşullan bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Ketiapin, özellikle başlangıçtaki doz titrasyon döneminde olmak üzere ortostatik hipotansiyona neden olabildiğinden böyle bir durum karşısında dozun azaltılması ya da doz titrasyonunun daha yavaş yapılması düşünülmelidir. Kardiyovasküler hastalığı olanlarda (Mİ, iskemik kalp hastalığı, kalp yetmezliği veya kalp iletim bozukluktan) düşük titrasyon ile tedavi düşünülmelidir.

Konvülsiyonlar.

Kontrollü klinik çalışmalarda konvülsiyon insidansı bakımından ketiapin veya plasebo verilen hastalar arasında hiçbir fark görülmemiştir. Diğer antipsikotiklerde de olduğu gibi, konvülsiyon anamnezi olan hastaların tedavisinde dikkatli olunması Önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.8).

Ekstrapiramidal semptomlar:

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, bipolar bozukluğa eşlik eden majör depresif ataklan olan hastalarda plasebo ile karşılaştırıl­dığında kctiapin ekstrapiramidal semptomlarda (EPS) artış ile ilişkilendiril­miştir.

Majör depresif bozukluğu olan hastalarla yapılan, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ketiapin kullanan hastalardaki ekstrapiramidal semptom insidansı, plasebo verilen hastalardakinden daha yüksek bulunmuştur (tüm endikasyonlarda gözlenen ekstrapiramidal semptom sıklığı için bkz. Bölüm 4.8).

Tardif diskinezi:

Tardif diskinezi belirtileri ve semptomları gelişirse, ketiapin dozunun azaltılması veya kullanımına son verilmesi düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Nörolcptik malign sendrom;

Nöroleptik Malign Scndromun, ketiapin dahil antipsikotik ilaç tedavisine eşlik edebildiği bilinmektedir (Bkz. Bölüm 4.8). Hipertermi. mental durum değişikliği, kas rijiditesi, otonom instabilite ve kreatinin fosfokinaz düzeylerinin yükselmesi gibi, bu sendroma ait klinik belirtiler gelişirse, ketiapin tedavisi durdurulmalı ve gereken tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

Ciddi nötropeni:

Ketiapin ile yapılan klinik çalışmalarında ciddi nötropeni (<0,5×l û’/L) nadiren rapor edilmiştir. Ciddi nötropeni vakalanıun birçoğu ketiapin ile tedaviye başlanmasından sonraki ilk birkaç ay içinde gelişmiştir. Doz ile belirgin bir ilişki yoktur. Pazarlama sonrası deneyimlerde, ketiapin tedavisinin kesilmesini takiben lökopeni ve/veya nötropeni düzelmiştir. Olası nötropeni risk faktörleri, önceden mevcut düşük lökosit sayımı (WBC) ve ilaçla indüklcnen nötropeniyi kapsamaktadır. Nötrofil sayımı <I,0×109/L olan hastalarda ketiapin tedavisi kesilmelidir. Bu hastalar enfeksiyon belirti ve semptomları açısından değerlendirilmeli ve nötrofil sayımı takip edilmelidir (l,5×l09/L’yi aşana kadar) (Bkz. Bölüm 5.1).

Venoz tromboembolizm:

Antipsikotik ilaçların kullanımları şuasında venöz tromboemboliz.nl (VTE) vakaları rapor! anmıştır. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastaların çoğu kez VTE için risk faktörleri taşımalarından ötürü, ketiapin ile tedavi öncesinde ve sırasında VTE için olası tüm risk faktörleri belirlenmeli ve gerekli önlemler alınmalıdır.

Hiperglisemi:

Ketiapin tedavisi sırasında hiperglisemi gelişmesi veya önceden mevcut diyabetin şiddetlendiği bildirilmiştir. Diyabet hastalarının ve diabetes mellitus risk faktörleri bulunan hastaların, klinikte gereken şekilde izlenmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Hipotiroidizm:

Ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda, ketiapin verilen hastaların % 0.5’ine (4/806) karşı, plasebo verilen %0 (0/262) hastada serbest tiroksin azalması ve %2.7 (21/786) ketiapin kullanılan hastaya karşı, plasebo verilen %1.2 (3/256) hastada TSH artışı görülmesine rağmen hiçbir hastada klinik olarak önemli olan tiroksin azalması veya TSH artışı birlikte görülmemiştir. Hiçbir hastada hipotirodizm reaksiyonu yoktur.

Ketiapin ile yapılan klinik çalışmalar, tcrapötik doz aralığının üst ucundaki dozlarda toplam ve serbest tiroksin (T4) düzeylerinde doza bağlı olarak yaklaşık %20'lik bir düşüş olduğunu, bu etkinin tedavinin ilk 2 ila 4 haftasında en yüksek düzeyde seyrettiğini ve daha uzun süreli tedavide herhangi bir adaptasyon veya progresyon olmaksızın devam ettiğini göstermiştir. Genel olarak bu değişiklikler klinik olarak anlamlı olmayıp hastaların çoğunda TSH değişmemiş, TBG düzeyleri etkilenmemiştir. Neredeyse tüm vakalarda, tedavinin süresine bakılmaksızın toplam ve serbest 1'4 düzeyleri tedavinin kesilmesiyle birlikte tedavi öncesi düzeylere dönmüştür. Ketiapin alan hastaların yaklaşık %0.4’ü (12/2791) monoterapi çalışmaları sırasında TSH'de artış yaşamıştır. TSH artışı görülen hastaların altısında tiroid replastnan tedavisi gerekmiştir.

Disfaji:

Antipsikotik ilaç kullanımı sırasında özofageal dismotilite ve aspirasyon görülebilmektedir. Başta ilerlemiş Alzheimer hastalığı olanlar olmak üzere, yaşlı hastalarda aspirasyon pnömonisi sık karşılaşılan bir morbidite ve mortalite nedenidir.

Aspirasyon pnömonisi riski bulunan hastalarda ketiapin ve diğer antipsikotik ilaçlar dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Lipid düzeylerinde yükselmeler:

Trigliserid ve kolesterol düzeylerinin yükselmesi ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda gözlenmiştir.

Lipid düzeylerindeki yükselmeler, klinikle uyumlu olarak tedavi edilmelidir.

Metabolik risk:

Klinik çalışmalarda gözlenen kilo, kan şekeri (bakınız hiperglisemi) ve lipid değişiklikleri değerlendiril­diğinde, hastaların (başlangıçta normal değerleri olanlar dahil) metabolik risk profillerinde kötüleşme olabileceği dikkate alınmalı ve klinikle olarak uyumlu olarak tedavi edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8.).

Pankreatit:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyim süresince pankreatit bildirilmiş. Pazarlama sonrası raporlarda tüm vakalar risk faktörleri ile ilişkilendiri­lemezken, çoğu hastada pankrcatıtle ilişkili olabileceği bilinen, trigliserid düzeylerinde yükselme (Bkz. Bölüm 4.4 Lipidler), safra kesesi taşlan ve alkol tüketimi gibi faktörlerin olduğu belirlenmiştir.

Transaminaz düzeylerinde yükselmeler

Serum transaminazlannda (başta ALT olmak üzere) asemptomatik, geçici ve geri dönüşümlü yükselmeler bildirilmiştir. Şizofreni çalışmalarında, 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmalara katılan tüm hastalarda transaminaz düzeylerinde normal referans aralığın üst sınırının 3 katından fazla artış görülen hasta oranı, ketiapin kullanan hastalarda yaklaşık %1 iken plasebo grubunda %2 olmuştur.

Şizofreni çalışmalarında 3–6 haftalık plasebo kontrollü veriler, transaminaz düzeylerinde normal referans aralığın üst sınırının 3 katından fazla artış görülen hasta oranı, ketiapin kullanan hastalarda yaklaşık %6 iken plasebo grubunda %1 olduğunu göstermektedir. Karaciğer enzim düzeylerindeki bu artışlar genelde tedavinin ilk 3 haftası içinde görülmüş ve devam eden ketiapin tedavisi sırasında çalışma öncesi düzeylere hemen dönmüştür.

Katarakt:

Uzun süreli ketiapin tedavisi sırasında bazı hastalarda lens değişiklikleri gözlenmiş ancak nedensellik ilişkisi gösterilmemiştir.

Tedavinin başlangıcında tedaviden kısa bir süre sonra ve her 6 ayda bir. katarakt oluşumunu tespit etmek üzere göz kontrollerinin yapılması önerilmektedir.

QT aralığının uzaması:

Klinik çalışmalarda ve Kısa Ürün Bilgisi'ne uygun olarak kullanıldığında ketiapin. mutlak QT aralığının devamlı uzun olması ile ilişkili değildir. Bununla birlikte doz aşımında (Bkz. Bölüm 4.9) QT uzaması gözlenmiştir. Diğer antipsikotiklerde de olduğu gibi ketiapin de. kalp hastalığı olanlar veya ailelerinde QT uzaması hikayesi olan hastalarda dikkatle reçete edilmelidir. Aynca, özellikle yaşlı hastalarda, QTc aralığım uzattığı bilinen ilaçlarla ve nöroleptiklerle birlikte kullanımda, konjenital uzun QT sendromu olan hastalarda, konjestif kalp yetmezliğinde, kalp hipertrofisi, hipokalemi veya hipomagnesemide reçete edildiğinde dikkatli olmak gerekir (Bkz. Bölüm 4.5).

Yoksunluk semptomları:

Ketiapin dahil antipsikotik ilaçların kullanılmasına aniden son verilmesine uykusuzluk, bulantı, baş ağnsı, diyare. kusma, sersemlik, aşın duyarlılık gibi çekilme semptomlarının eşlik edebildiği bildirilmiştir. Tedaviye yavaş yavaş son verilmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Demansla-ilişkili psikozu olan, yaşlı hastalar:

Ketiapinin demansla-ilişkili psikoz tedavisinde kullanılması onaylı değildir.

Demansı olan hasta popûlasyonlannda bazı atipik antipsikotiklerle yapılan, randomize, plasebo-kontrollü çalışmalarda serebrovasktiler advers olay riskinin yaklaşık 3-kat arttığı görülmüştür. Bu risk artışının mekanizması bilinmemektedir. Risk artış olasılığı, diğer antipsikotiklerde veya diğer hasta popûlasyonlannda göz ardı edilemez. Ketiapin. inme risk faktörleri olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Atipik antipsikotik ilaçlara ait bir meta-analizde, atipik antipsikotiklerin. deroansla ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda, plaseboya kıyasla ölüm riskinde artışa neden olma olasılığı taşıdığı rapor edilmiştir. Bununla birlikte aynı hasta popülasyonunda (n-710; ortalama yaş 83. yaş andığı 56–99) ketiapin kullanılarak yapılan, 10-haftalık, plasebo-kontrollû iki çalışmada mortalite insi dansı, ketiapinle tedavi edilen hastalarda % 5.5, plasebo verilen hastalarda %3.2 olarak bildirilmiştir. Bu çalışmalara katılan hastalar, söz konusu popülasyonda beklenen nedenlerle ölmüştür. Bu veriler, demansı olan yaşlı hastalarda ketiapin tedavisiyle mortalite arasında nedensel bir ilişki olduğunu göstermemektedir.

Çocuklarda ve adölcsanlarda kullanımı (10 ila 17 yaş arası):

Yetişkin hastalarda tanımlanmış advers reaksiyonların hepsinin çocuklar ve adölesanlardu ketiapin ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemesine karşın, yukarıda yetişkinler için belirtilenlerle aynı kullanım için özel uyanlar ve önlemler çocuklar için de dikkate alınmalıdır. İlaveten, kan basıncı ve tiroid fonksiyon testlerinde değişimler ve kilo ve prolaktin düzeylerinde artışlar gözlenmiştir ve klinik açıdan uygun bir biçimde yönetilmelidir (Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler kısmına bakınız).

Kilo artışı:

Ketiapin kullanan hastalarda kilo artışı bildirilmiştir. Bu hastaların, antipsikotik kılavuzlarına uygun olarak klinik açıdan uygunluğu gözlctnlenmeli ve yönetilmelidir.

Laktoz:

KETİNEL* laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intolcransı, l-app laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sodyum:

Bu tıbbi ürün her film tablette 1 i mu ol’den (23 mg) daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez".

Gün batımı sansı:

KETÎNEL*', FD&C sarı #6/Günbatımı sansı FCF alüminyum lak içerdiğinden aleıjik reaksiyonlara sebep olabilir.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ketiapin öncelikle merkezi sinir sisteminde etkili bir ilaç olduğundan ketiapin, yine merkezi sinir sistemini etkileyen diğer ilaçlarla ve alkolle birlikte dikkatle kullanılmalıdır.

Sitokrom P45O (CYP) 3A4, ketiapinin sitokrom P450 enzim sistemi aracılığıyla gerçekleşen metabolizmasından sorumlu başlıca enzimdir. Sağlıklı gönüllülerdeki etkileşim çalışmalarında 25 mg ketiapinin, bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte kullanılması, ketiapin EAA değerinin 5–8 kat artmasıyla sonuçlanmıştır. Ketiapinin CYP3A4 inhibitörleriyle birlikle kullanılması, bu nedenle kontrendikedir. Ketiapinin aynca, greyfurt suyuyla alınması da önerilmemektedir.

Azol sınıfi antifiıngal ilaçlar, klaritromisin, diklofenak, doksisilin, eritromisin, imatinib, izoniazid. nefazodon, nikardipin, propofol, proteaz inhibitörleri kinidin, telitromisin ve verapamil gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanılan ketiapinin plazma konsantrasyonları, klinik çalışmalar sırasında hastalarda gözlenenden önemli ölçüde daha yüksek olabilir. Böyle bir durumda daha düşük ketiapin dozlan kullanılmalıdır. Yaşlılar ve fiziksel dununu iyi olamayan hastalan özellikle düşünmek gerekir. Risk- fayda oranı lıer hasla için ayn değerlendiril­melidir.

Bilinen bir karaciğer enzim indükleyicisi olan karbamazepin tedavisi öncesinde ve sırasında ketiapinin farmakokinetiğinin değerlendirildiği çok dozlu çalışmada, karhamazepinle birlikte kullanımın, ketiapin klerensini önemli ölçüde artırdığı görülmüştür. Klerensteki bu artışla, EAA değeriyle ölçülen, sistemik ketiapin etkisi, normal ketiapin uygulamasına göre, karbamazepin ile birlikte kullanılan ketiapinde ortalama %13’e düşer ancak bu düşüş, bazı hastalarda çok daha yüksek oranda gerçekleşmiştir. Bu etkileşimin bir sonucu olarak plazmadaki ketiapin konsantrasyonları azalabilir ve ketiapin tedavisinin etkililiği azalabilir. Ketiapinin bir diğer mikrozomal enzim indükleyicisi olan fenitoinle birlikte verilmesi, ketiapin klerensinin çok yüksek oranda (% 450) artmasına sebep olmuştur. Karaciğer enzim indükleyicisi kullanmakta olan hastalarda ketiapin tedavisine başlanması sadece hekimin, ketiapin tedavisinin faydalarının, karaciğer enzim indüktörü tedavisine son verilmesinden doğacak risklerden fazla olduğunu düşündüğü takdirde başlanmalıdır. İndükleyici ilaçta yapılacak herhangi bir değişiklik, yavaş yavaş gerçekleştirilmeli ve gerekirse bunun yerine karaciğer cazım indükleyicisi olmayan bir ilaca (örneğin sodyum valproata) geçilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Ketiapin farmakokinetiği, bilinen bir CYP2D6 inhibitörü olan antidepresan imipramin veya bilinen bir CYP 3A4 ve CYP 2D6 inhibitörü olan fluoksetinle birlikte verildiğinde, önemli ölçüde değişmemiştir.

Birer antipsikotik olan risperidon veya haloperidol ile birlikte kullanılması, ketiapinin farmakokinetiğinde önemli değişikliklere neden olmamıştır. Ketiapinin ve tiyoridazının birlikte kullanılması, ketiapin klerensini yaklaşık %70 oranında artırmıştır.

Sünetidin ile birlikte kullanımı takiben ketiapinin farmakokinetiğinde değişiklik olmamıştır. Ketiapinle birlikte kullanıldığında lityumun farmakokinetiği, değişmemiştir.

Orta-ileri derece mani ataklarında ketiapinin divalproeksle veya lityumla birlikte kullanılmasına ait veriler sınırlıdır; ancak bu kombine tedaviler iyi tolere edilmiştir (Bkz. bölüm 4.8 ve 5.1). Veriler, üçüncü haftada aditif etki olduğunu göstermiştir. İkinci bir çalışmada altıncı haftada herhangi bir aditif etki görülmemiştir.

Birlikte kullanılan sodyum valproat ve ketiapinin farmakokinetikleri, klinikte önem taşıyacak şekilde değişmemiştir.

Hipotansiyonu indükleme potansiyeli olduğundan ketiapin bazı antihipertansif ilaçların etkilerini artırabilir.

Ketiapin, elektrolit dengesizliğine veya QTc aralığının uzamasına sebep olduğu bilinen ilaçlarla birlikte dikkatle kullanılmalıdır.

Kctiapin alan hastalarda metadon ve trisiklik antidepresanlar için enzim immünoanalizlerinde yalana pozitif sonuçlar rapor edilmiştir. Uygun bir kromatografik teknik ile şüpheli immünoanaliz tarama sonuçlarının doğrulanması tavsiye edilmektedir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi c

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Koutrasepsiyon) Kctiapinin kullanılmış olduğu gebelikleri takiben, nconalal yoksunluk semptomları gözlenmiştir. Gebeliğin üçüncü trimesteri sırasında antipsikotikJerc (ketiapin dahil) maruz kalan yenidoğanlar, ekstrapiranıidal semptomlar ve/veya yoksunluk semptomları dahil olmak üzere, doğumu takiben şiddeti değişebilen advers reaksiyonlar açısından risk altındadır. Ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres ve beslenme bozukluğu bildirimleri olmuştur. Bu nedenle yenidoğanlar dikkatle izlenmelidir.

Kctiapinin gebe kadınlardaki etkililik ve güvenliliği, henüz gösterilmemiştir. Kctiapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Hayvanlarla yapılan çalışmalarda öreme toksisitesi görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3). Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve-veya embriyonel/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. Bölüm 5.3). Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Ketiapin gebe kadınlarda yalnızca; beklenen faydalar, doğabilecek risklerden açıkça daha fazlaysa kullanılmalıdır.

Kctiapinin insanlarda anne sütüne geçtiğini gösteren yayımlanmış raporlar mevcuttur, ancak anne sütüne geçen miktarla ilgili veriler tutarlı olmadığından bebeklerini emziren anneler, ketiapin kullandıkları süre boyunca emzirmeyi durdurmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek ferli I i leşinde sınırda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-önccsi aralığın uzaması vc gebelik oranının düşmesi) görülmüştür ama bu, hormonal üreme kontrolünün türler arasında farklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.

Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Santral sinir sistemi üzerindeki primer etkilerinden dolayı ketiapin zihinsel dikkatin gerekli olduğu aktivitelerde karışıklığa neden olabilir. Bu nedenle hastalara, bu konudaki bireysel yatkınlıkları bilininccyc kadar, araç ya da makine kullanmamaları önerilmelidir.

4A İstenmeyen etkiler

Somnolans, baş dönmesi, ağız kuruluğu, hafif as t eni, kabızlık, taş (kardı, ortostatik hipotansiyon ve dispepsi ketiapin kullanımında cn sık bildirilen advcrs ilaç reaksiyonlarıdır.

Kilo artışı, senkop, nöroleptik malign sendrom. lökopeni, nötropeni vc periferik ödem diğer antipsikotiklerde olduğu gibi ketiapin tedavisine de eşlik edebilir.

Ketiapin tedavisine eşlik eden advcrs ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila < 1/100); seyrek (>1/10,000 ila < 1/1,000), çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Çok yaygın: Hemoglobinde azalma21

Yaygın: Lökopeni1 79. nötrofil sayısında azalma, eozinofilde artış28

Yaygın olmayan: Trombositopeni, anemi, platelet sayısında azalma14

Seyrek: Agranülositoz21

Bilinmiyor Nötropeni1

Yaygın olmayan: Aşın duyarlılık (alerjik deri reaksiyonları da dahil)

Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyon6

Endokrin hastalıkları

Metabolizma ve beslenme has t alıklan

Yaygın olmayamHipona­tremi20, diabetes mcilitus1'5,6

Psikiyatrik hastalıklar

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Nöbet*, huzursuz bacak sendromu, tardifdiskinezi16

Göz hastalıktan

Yaygın: Taşikardi4, çarpıntı24

Yaygın olmayan: QT uzaması1,’3'”, bradikardi”

Vasküler hastalıktan

Solunum sistemi hastalıktan

Gastrointcstinal hastalıklar

Hepatoblliyer hastalıklar

düzeylerinin yükselmesi3

Çok seyrek: Anjiyoödcm6, Stevens-Johnson sendromu6

Bilinmiyor Toksik cpidcrmal nekroliz, en t em a multifonnc

Çok seyrek: Rabdomiyoliz

Gebelik, puerperiyum ve perinatal durumlar

Bilinmiyor: Yeni doğan ilaç yoksunluk sendromu52

Yaygın olmayan: Seksüel aklivitede bozukluk

Seyrek: Priapizm, galaktorea, göğüste şişme, adet bozukluğu

Çok yaygını Yoksunluk (ilaç kesilme) semptomları M0

Yaygın; Hafif asteni. periferik ödem, iritabilite, ateş

Seyrek. Nöroleptik malign sendrom’, hipotermi

Seyrek: Kan kreatinin fosfûkinaz düzeylerinin seviyelerinde artış15

(I) Bkz. Bölüm 4.4

(2) Özeli ilde tedavinin ilk iki haftası »omnoLaıs gözknir ve genellikle kctiapin uygulamasının kesilmesiyle etkisi geçe.

(3) Kctiapin uygulanan bazı hastalınla sorum trunsaminaz (ALT, AST) veya gama-OT düzeylerinde ascmptouıatik yükselmeler (botituıgi bir zurnanda normalden > 3X IfLNyc geçici gözlenmiştir. Bu yükselmeler genellikle devam eden kctiapin tedavisinde düzelmiştir

(4) Alfa-I adı enerjik blokör aktı vitesine sahip diğer untipsikntıklcr gibi ketrapur de. Özellikle başlangıçtaki doz titrasyon döneminde olmak ılzrrr gt>/ kararması, taşıkardı ve bazı hastalarda senkop w ortastatik hipıMamiyon* neden olabilmektedir (bfcz bölüm 4.4\

(5) önceden mevcut diyabetin jtddcll turnesi. çok nadu vakularda bildirilmiştir.

(6) Bu advcrs ilaç rcaksryurıhnnuı sıklıfcr, kctiapin fdrn tiıMel (çabuk salimli tablet) tûrmOiasyorıumın pazara verilme sonnısı kullanım verileri temel alınarak hesaptaumşur

(7) En az bir kez açlık kaı şekerinin > 126 mgftIL Ç>1.0 nooVL) veya tokluk kao şekerinin > 200 mg/dl. (’>l t.l mmol/1) ölçül man.

(8) PİMthpya karşı ketiapin ite dsfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yapılan klinik çalışmalarda gördlmûşrtlr,

(9) Başlangıca göre %7'ıfcn (azla kilo artışı baz. alınır. Özellikle tedavinin ilk haftalarında onaya çıkar

(10) Aşağıdaki yoksunluk semptomları sıklıkla tedavi kesilmesi semptomlarının değerlendirildi^ akut plasebo kontrollü, nvoooterapı klinik çalışmalarda gOzknmtştir. bu semptomlar uykusuzluk, bufantı. baş agnu. ishal, kusma, baş dönmesi ve iritdalitodir. Bu rtuksiyonlann görülme sıklıjb. tedavinin kesilmesinden 1 hafta sonra belirgin derecede düşmüştür.

(II) Triglueridin w az bir defa >200 mg/dL (>2.258 nımoVL) olarak ölçülmesi

(12) Kolesterolün en az bir defa >240 tng/dL (>6.2064 mmol/l.) olarak ölçutmesı. LDL kutestrolûndc >30 mg/dL (>0.769 mmoVLriik artış çok yaygın okrak gözlenmektedir. Hastalarda görülen bu artışın ortalaması M1.7 m#«lL (> 1.07 trımolZL).

(13) Aşağıdaki metne bakınız.

(14) riMclrtlcrin cn az bir defa <100 × 1O’T. olarak ölçülmesi

(15) Kan krcaünın fosfolemazm klinik çalışma Advers olay raporlarının oörokpclc malign sendrom ile bağlantılı olmaması boz alınmıştır.

(16) Herhangi bir zamandaki prolaktın düzey leri (18 yaş üzeri hastalarda): > 20 pgfl. (>869.56 pmoH) erkekler; > 30 gg/L (>1304.34 ptnol/L) kadınlar.

(17) Düşüşlere neden olabilir

(18) Herhangi bir zamanda HDI kolesterol: < 40 nıg'dL (1,025 ırunoVL) erkeklerde, < 50 mg/dl. (I 282 mmol'l.) kadrolunla (19) QTCdeğerinde, >30 tniltsatuyelik artışla <450 milisaniyeden >450 milisaniyeye sapması olan hastaların insidansı. Ketiapin ile gerçekleştirilen pLt-ebo kontrollü çalışmalarda. ortalama değişiklik ve klinik olarak anlamlı düzeye sapma gösteren hastaların insidansı ketiapin ile plasebo ansında benzerdir.

(20) En az bir detil >132 mmoVL'den <132 mmoLL’ye geçiş.

(21) Ketiapin XR tedavisi sırasında ya da tedavi kesildikten sonraki erken dönemde intihar düşüncesi ve intihar davranışları olguları bildirilmiştir (hkz Bölüm 4.4 ve 5.1).

(22) Rkz Bölüm 5.1.

(23) Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastaların % ll'indc cn az bir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde < 13 g/dL (8.07 mmol/L), kadınlarda < 12 g'dl. (745 mmolT.)'ye düşüş ortaya çıkmıştır. Bu hastalarda, herhangi bir zamanda hemoglobindeki ortalama en yüksek düşüş l.50 grifL'dir.

(24) Bu reaksiyonlar saklıkla taşikardi, baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya ataa yatan kaljv'solunum hastalığı zemininde meydana gelmiştir

(26) Yaşlı hastalarda (> 65 yaş) kusma sıklığında artış esas alınmıştır.

(27) Tedavi sırasında herhangi bir zamanda nötrofil sayısının başlangıç değeri > |Jx I0’/L'den < 1,5 x lO’/fye geçiş.

(28) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda ourmal başlangıç değerinden olasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş Eozınofillcrdcki değişiklikler herhangi btr zamanda>l x 10’hikrc/L olarak tanımlanmıştır.

(29) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası hcıhıtngi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik olarak önemli değere-geçiş. WDC'lerdeki degişiklikln herhangi bir zamanda <3 x lO’hOac/I. olarak tanımlanmıştır

(30) Tüm klinik çalışmalarda ketiapin ile metabolik advers olay raporlarına dayalı.

(31) Klinik çalışmalarda bezi hastalarda ağırlık, kan glukoz ve lipitleri içeren metabolik faktörlerin birden fazlasında kötüleşme gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

(32) Bkz Bölüm 4.6.

(33) Tedavinin başlangıcında veya sırasındı meydana gdh ve hipertansiyon veTveya baygınlık ile ilişkİlendirilir Sıktığı, bradikardi yan etkisine ve ketiapin ile yapılan klinik çalışmalardaki ilgili olaylara bağlıdır.

Ekstrapiramidal semptomlar;

Şizofreni ve bipolar mani tedavisinde kısa süreli, plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomlann kümelenmiş insidansı plaseboya benzer bulunmuştur (şizofreni: ketiapin için %7.8 ve plasebo için %8.0; bipolar mani: ketiapin için %11.2 ve plasebo için %l 1.4). Bipolar depresyon tedavisinde, kısa süreli plasebo- kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomlann kümelenmiş insidansı plasebo ile karşılaştırıl­dığında ketiapin için % 8.9 plasebo için % 3.8 bulunmasına rağmen, tek olarak görülen (akatizi, ekstrapiramidal bozukluk, tremor, diskinezi, distoni, huzursuzluk, istem dışı kas kasılmaları, psikomotor hiperaktivite ve kas sertliği gibi) advers etkilerin sıklığı bütün tedavi gruplarında genel olarak düşük bulunmuş ve % 4’ü geçmemiştir. Şizofreni ve bipolar bozukluklarda yapılan uzun dönemli çalışmalarda, tedavide aniden ortaya çıkan ekstrapiramidal semptom kümelenmiş insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzer bulunmuştur.

QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsades de pointcs nörolepliklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri oldukları düşünülmektedir.

Tiroid hormon düzeyleri:

Ketiapin tedavisine, tiroid hormonu düzeylerinde dozla ilişkili azalmalar eşlik etmiştir. Kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, tiroid hormon seviyelerindeki olasılıkla klinik olarak önemli değişimlerin insidansı belirtilen şekildedir: total T4; ketiapin için % 3.4, plasebo için % 0.6; serbest T4: ketiapin için % 0.7, plasebo için % 0.1; total T3: ketiapin için % 0.54, plasebo için % 0.0 ve serbest T3: ketiapin için % 0.2, plasebo için % 0.0. TSH’daki değişikliklerin insidansı ketiapin için % 3.2, plasebo için % 2.7 idi. Kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, T3 ve TSH için karşılıklı ve olasılıkla klinik olarak önemli değişikliklerin insidansı hem ketiapin hem de plasebo için % 0.0 idi ve T4 ve TSH’daki değişikliklerde ketiapin için % 0.1. plasebo için % 0.0 idi. Tiroid hormonu seviyelerindeki bu değişiklikler genellikle klinik olarak semptomatik hipotiroidizmle ilişkili değildir. Total ve serbest T4 düzeylerindeki azalma, ketiapin tedavisinin ilk 6 haftasında en üst düzeye ulaşır ve uzun süreli tedavi sırasında daha fazla azalma olmaz. Hemen bütün vakalarda, ketiapin tedavisinin durdurulmasına, tedavi süresi ne olursa olsun total ve serbest T4 düzeylerinin normale dönmesi eşlik etmiştir. TBG’nin (Tiroksin Bağlayıcı Globulin) ölçüldüğü 8 hastada, TBG seviyesi değişmemiştir.

Çocuklar ve adölesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Yukarıda yetişkinler için tanımlanan advcrs olayların benzerleri çocuklar ve adölesanlar için de değerlendiril­melidir. Aşağıda yetişkin popülasyona göre çocuklarda ve adölesan hastalarda (10 ila 17 yaş arası) daha sık gözlenen veya yetişkin popûlasyonda tanımlanmamış advers olaylar verilmiştir.

Ketiapin tedavisine eşlik eden advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın Q>l/10); yaygın (>1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Çok yaygın: İştah artışı

Çok yaygın: Ekstrapiramidal semptomlar1

Yaygın; İritabilite2

Yaygın: Prolaktin seviyelerinde artış3, kan basıncında artış4

(1) Bkr. BrtlûmS.I

(2) Not GArûlmc stkhgı yetişkinlerde gözlenen ile uyumludur, ancak iritabililc, yetişkinlerle karşılaştırıl­dığında çocuk ve adftlesanlatda farklı klinik etkiler ile ilişkili olabilmektedir.

(4) Çocuklarda ve adölesanfartta iki akut (3–6 halta) plasebo kontrollü çalışmada klinik açıdan belirgin eşiklerdeki kaymalar (I Unsal Şatlık Kriteri Emilüsünden uy artanmış) veya ststolık kan basıncı için > 20 mmHj veya disstolık kan basınç» için > 10 rrımHg artış baz alınır.

Çocuklarda vc adölesanlarda kilo alımı:

Şizofreni hastası adölesanlarda (13–17 yaş arası) yapılan 6 haftalık plasebo-kontrollû bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 2.0 kg iken plasebo grubunda 0.4 kg’dır. Ketiapin ile tedavi edilen hastaların % 2 Ti vc plasebo ile tedavi edilen hastaların % 7’si vücut ağırlıklarının % 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.

Bipolar mani olan çocuklarda ve adölesanlarda (10–17 yaş arası) yapılan 3 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 1.7 kg iken plasebo grubunda 0.4 kg’dır. Ketiapin ile tedavi edilen hastaların % 12’si vc plasebo ile tedavi edilen hastaların % 0*1 vücut ağırlıklarının % 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.

Yukarıdaki iki çalışmada yer alan hastaların katıldığı açık etiketli çalışmada, hastaların %63’ü (241/380) ketiapin ile 26 haftalık tedaviyi tamamlamıştır. 26 haftalık tedaviden sonra, vücut ağırlığındaki ortalama yükselme 4.4 kg’dır. Hastaların %45’i vücut ağırlıklarının % 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır, normal büyümeye göre ayarlanmamıştır. 26 haftanın üzerinde normal büyüme ayarlaması için, klinik açıdan belirgin değişimin ölçüsü olarak, VKİ’de başlangıca göre en az 0.5 standart sapma artışı kullanılmıştır; ketiapin kullanan hastaların % 18.3’ü 26 haftalık tedavi sonrası bu kriteri karşılamaktadır.

Çocuklar ve Adölcsan Popûlasyonda Ekstrapiramidal Semptomlar

Bağımsız advers olayların (öm: akatizi, titreme, ekstrapiramidal bozukluk, hipokinezı, uykusuzluk, fizi korno tor hiperaktivite, kas sertliği, diskinezi) insidansının genelde düşük olması ve hiçbir tedavi grubunda % 4.1 ’i aşmamasına rağmen, şizofreni hastası adölesanlarda (13–17 yaş arası) kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, ketiapin için ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı %12.9 iken plasebo için %5.3’tür.

B i polar manı olan çocuklar ve adölesan hastalarda (10–17 yaş arası) yapılan kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, ketiapin için ckstrapiramidaJ semptomların kümelenmiş insidansı % 3.6 iken, plasebo için%1.l’dir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advcrs reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (; e-posta: , tel: O 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda 13.6 gram akut doz aşımını takiben ve pazarlama sonrasında ketiapinin tek başına kullanıldığı 6 grama kadar dozlarda fatal sonuçlar rapor edilmiştir. Buna rağmen 30 grama kadar olan ketiapin akut doz aşımını takiben sağkalım rapor edilmiştir. Pazarlama sonrasında, yalnızca ketiapin doz aşımına bağlı ölüm, koma veya QT-uzaması çok ender olarak bildirilmiştir.

Şiddetli kardiyovasküler hastalıkların daha Önceden mevcut olduğu hastalar, doz aşımının etkilerine karşı artmış bir riskle karşı karşıya olabilir (bkz. Bölüm 4.4 Kardiyovas­küler).

Doz aşımında bildirilen belirti ve semptomlar genellikle, ilacın bilinen farmakolojik etkilerinin (uyuşukluk, sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon) aşınya kaçması şeklindedir.

Doz aşımının tedavisi:

Ketiapinin spesifik bir antidotu yoktur. Şiddetli doz aşımı belirtileri karşısında, hastanın aynı anda birkaç farklı ilacı birden almış olabileceği de düşünülmeli ve yoğun hakim uygulanmalıdır. Açık bir hava yolu sağlanıp devam ettirilmesi, yeterli oksijenasyon ve ventilasyon sağlanması, kardiyovasküler sistemin izlenmesi ve desteklenmesi, bu gibi vakalarda alınması gereken önlemlerdir. Doz aşımında emilimin önlenmesi incelenmemiştir ama ciddi zehirlenme durumunda mide yıkanmalı ve eğer mümkünse bu alınımdan sonraki bir saat içinde uygulanmalıdır. Aktif tıbbi kömür verilmesi düşünülmelidir.

Aşırı doz ketiapin olgularında, refirakter hipotansiyon intravenöz sıvılar vc/vcya sempatomimetik ajanlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir (ketiapinin indüklediği alfa blokajında beta uyarımı hipotansiyonu ağırlaştırahi­leceğinden epinefrin ve dopaminden kaçınılmalıdır)9.

Hasta iyileşinceye kadar, yakın Ubbi gözetim altında tutulmalı vc izlenmelidir.

5.farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler, Diazepinler, oksazepinler, tıazepinler ATCkodu:N05A H04

Etki mekanizması:

Ketiapin çok sayıda nörotransmiter reseptörüyle etkileşime giren, atipik bir antipsikotiktir. Beyindeki serotonin (5HT2) reseptörlerindeki affinitesi, dopamin D» ve D? reseptörlerindeki öden daha fazladır. Ketiapin ayrıca histaminerjik vc adreneıjik alfa-1 reseptör affinitesi yüksek, adrentnjik alfa-2 ve 5HT|A reseptör affinitesi düşük olan bir ilaçtır ama kolinerjik muskannik reseptör veya benzodiazepin reseptörü affinitesi hemen hemen hiç yoktur. Ketiapin, koşullandırılmış sakınma gibi antipsikotik etki testlerinde aktiftir.

Farmakodinamik Etki:

Hayvanlar üzerinde yapılarak antipsikotiklerin ekstrapiramidal semptomlara yol açma eğiliminin tahmin edilmesini sağlayan çalışmaların sonuçlan ketiapinin: dopamin Dı reseptörlerini etkili bir şekilde bloke eden dozlarda, yalnızca hafif bir katalepsiye neden olduğunu, kronik uygulamayı takiben motor fonksiyonda rolü olan A9 nigrostriatal dopamin içeren nöronlardan çok, mezolimbik A10 dopamineıjik nöronlarında depolarizasyon bloğunu oluşturduğunu vc nörolcptiklerc karşı duyarlı hale getirilmiş maymunlardaki distoniye yol açma eğiliminin akut vc kronik uygulamada minimal düzeyde olduğunu göstermiştir

Klinik Etkililik:

Şizofreni:

Klinik çalışmalarda, ketiapinin şizofreninin hem pozitif hem de negatif semptomlarının tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Karşılaştırmalı klinik çalışmalarda, ketiapinin klorpromazin ve haloperidol gibi standart antipsikotik ilaçlar kadar etkili olduğu ortaya konmuştur.

Bipolar Mani:

Klinik bir çalışmada bipolar mani hastalarındaki manik semptomların azaltılmasında 400 ila 800 mg/gün arasındaki dozlarda uygulanan ketiapin XR monoterapisinin etkili olduğu izlenmiştir. Ketiapin KR'ın etkisi 4. günde anlamlılığa ulaşmış ve çalışmanın sonuna dek (3. hafta) korunmuştur.

Klinik çalışmalarda bipolar mani bozukluğu olan hastalardaki manik semptomların azaltılmasında ketiapinin monoterapi veya ek tedavi olarak etkili olduğu gösterilmiştir. Tedaviye yanıt veren lıastalarda ketiapinin son haftadaki ortalama medyan dozu yaklaşık 600 mg/gün olmuş vc yanıt verenlerin yaklaşık %85’i 400 ila 800 mg/gün doz aralığında yer almıştır.

Bipolar Depresyon:

Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastalan içeren bir klinik çalışmada 300 mg/gün dozundaki ketiapin XR’ın bipolar depresyon lıastalannda etkili olduğu gösterilmiştir. MADRS total skorunun azaltılmasında ketiapin XR plascboya üstün gelmiştir. Ketiapin XR’ın antidepresan etkisi 8. günde (1. hafta) anlamlılığa ulaşmış ve çalışmanın sonuna dek (8. hafta) korunmuştur.

Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastaların yer aldığı iki klinik çalışmada, 300 ve 600 mg/gün dozlarındaki ketiapinin bipolar depresyon hastalarında etkili olduğu gösterilmiş, ancak, kısa süreli tedavi süresince 600 mg ile herhangi bir ek fayda gözlenmemiştir.

Her iki çalışmada da, MADRS total skorunun azaltılmasında ketiapin XR plascboya üstün gelmiştir. Ketiapinin antidepresan etkisi 8. gün'de (1. hafta) anlamlılığa ulaşmış ve çalışmaların sonuna dek (8. hafta) korunmuştur. Uyku saatinde 300 veya 600 mg ketiapin ile tedavi, bipolar depresyon hastalarında depresif semptomları ve anksiyete semptomlarını azaltmıştır. Tedaviden kaynaklanan mani epizotlarının sayısı plaseboya kıyasla ketiapinin her iki dozunda da daha düşük olmuştur. Plasebo karşısında 300 mg doz grubu ile. MADRS 10. maddesiyle ölçülen intiharla ilgili düşüncelerin azalmasında ve Q-LES-Q(SF) ile ölçülen genel yaşam kalitesi ve doyumla ilişkili çeşitli işlevsellik alanlarında istatistiksel açıdan anlamlı iyileşmeler görülmüştür.

Erişkin hastalarda ketiapin ile yapılan iki bipolar depresyon klinik çalışmasında antidepresan etkililiğin devamlılığı onaya konmuştur. Bu çalışmalar 8 haftalık plasebo kontrollü akut fazı takip eden en az 26 hafta olmakla birlikte 52 haftaya kadar süren plasebo kontrollü devam fazını içermiştir. Hastaların devam fazına ran dom ize edilebilmeleri için akut faz sonunda stabil durumda olmaları şart koşulmuştur. Her iki çalışmada da herhangi bir duygudunım olayının (depresif, mikst veya manik) rekürensinc kadar geçen süre bakımından ketiapin plascboya üstün gelmiştir. Birleştirilmiş çalışmalardaki risk azalması %49 olmuştur. Plascboya karşı ketiapin için mizaç olayı riski 300 mg doz ile %4I oranında ve 600 mg doz ile %55 oranında azalmıştır.

Bipolar Bozukluğun İdame Tedavisinde Rckürensin Önlenmesi:

Rckürcnsiıı önlenmesine yönelik monoterapi tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM-IV Bipolar 1 Bozukluk kriterlerini karşılayan 1226 hastada yürütülen plasebo kontrollü I çalışmada ortaya konmuştur. Çalışmada en yakın zamandaki duygudunım epizodu psikotik özelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır. Açık etiketli fazda hastaların randomize edilebilmeleri için ketiapin ile minimum 4 hafta süresince stabil olmaları şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar ketiapin (günde 300 ila 800 mg; ortalama günlük doz 546 mg) ile tedaviye devam elmiş veya 104 haftaya kadar olan süreyle lityum ya da plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir mizaç olayının (manik, mikst, veya depresif) rekürensinc kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından ketiapin plascboya üstün gelmiştir Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla %74, %73, vc %75 olmuştur.

Rekürcnsin önlenmesine yönelik kombinasyon tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM-IV Bipolar 1 Bozukluk kriterlerini karşılayan 1326 hastada yürütülen plasebo kontrollü 2 çalışmada ortaya konmuştur. Çalışmalarda en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır. Açık etiketli fazda hastaların randomizc edilebilmeleri için duygudurum stabilize edici bir ilaçla (lityum veya valproat) kombinasyon halindeki ketiapin ile minimum 12 hafta süresince stabil olmaları şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar duygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde kctiapin (günde 400 ila 800 mg; ortalama günlük doz. 507 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar olan süreyle duygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir duygudurum olayının (manik, mikst veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanı m noktası açısından kctiapin plaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum. manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla %70, %67. vc %74 olmuştur.

Klinik Güvcnlilik:

Intihar/intilıar düşüncesi veya klinik bozulma:

Bütün endikasyonlar vc bütün yaştaki hastalarda yürütülen kısa dönemli plaseho-kontrollü klinik çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, hem ketiapin (75/9238), hem de plasebo için (37/4745) %0.8’dir.

Şızofrenik hastalarda yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı. 18–24 yaş arası hastalarda kctiapin için %1.4 (3/212) vc plasebo için %1.6 (1/62), 25 yaş ve üzerindeki hastalarda ketiapin için %0.8 (13/1663) ve plasebo için % 1.1 (5/463) ve 18 yaşın altındaki hastalarda ketiapin için %1.4 (2/147) ve plasebo için %l.3 (1/75) olarak bulunmuştur.

Bipolar mani tanıh hastalarla yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18–24 yaş arası hastalarda hem ketiapin için (0/60) hem de plasebo için (0/58) % 0, yaşlan 25 yaş ve daha büyük olan hastalarda hem kctiapin için (6/496) hem de plasebo için (6/503) %1.2 ve 18 yaşın altındaki hastalarda ketiapin için % 1.0 (2/193) ve plasebo için %0 (0/90) olarak bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.4).

Bipolar depresif hastalarda yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olaylann görülme sıklığı, 1824 yaş arası hastalarda ketiapin için %3.0 (7/233) plasebo için %0 (0/120), yaşlan 25 ve daha büyük olan hastalarda hem ketiapin için (19/1616) hem de plasebo için (11/622) %1.8 bulunmuştur. 18 yaşın altındaki bipolar depresif hastalarda yürütülmüş herhangi bir çalışma yoktur.

Başlangıç nötrofil sayımlan >1.5×lO9/L olan hastalardaki tüm kısa süreli, plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, en az bir < 1.5×l09/L nötrofil sayımına sapma olayının insidansı, ketiapin uygulanan hastalarda %1.9 iken plasebo uygulananlarda %1.3 olmuştur. >0.5-<1.0×l0’/L’ye sapma tnsidansı ketiapin uygulanan hastalar ile plasebo uygulananlarda aynı olmuştur (%0.2). Başlangıç nötrofıl sayımlan >1.5×lO9/L olan hastalardaki tüm klinik çalışmalarda (plasebo kontrollü, açık etiketli, aktif karşılaştırma tedavi 1 i) ketiapin uygulanan hastalarda en az bir <1.5×lO9/L nötrofıl sayımına sapma olayının insidansı %2.9 iken aynı oran <0.5×109/L değeri için %0.21 olmuştur.

Katarakt/ lens bulanıklıkları

Risperidona karşı ketiapinin kataraktojenik potansiyelini değerlendirmek için düzenlenmiş uzun süreli bir klinik çalışmada şizofrenili veya şizoafektif rahatsızlığı olan hastalarda, 200–800 mg/gûn dozlarda ketiapin ile 2 yıllık, LOCS II Lens Bulanıklığı Sınıflandırma Sistemi lens bulanıklığı derecesi (LOCS II için Nükleer opaklık, kortikal ve posterior subkapsüler standartlar) olay artış sıklığı, 2 ila 8 mg/gûn risperidon en az 21 ay süresinde tedavi edilen hastalarda eşdeğerdir (Bakınız Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri)4. LOCS 11 Lens Bulanıklık Sınıflandırma Sistemi lens bulanıklığı derecesi (LOCS II için Nükleer opaklık, kortikal ve posterior subkapsüler standartlar) artışı 2 yıllık olay sıklığı açısından cn az 21 ay süresince tedavi edilen hastalarda 200–800 mg/gün dozlarda ketiapin, günde 2 ila 8 mg dozda risperidon ile eşdeğerdir (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri)4.

Çocuklar ve adölesanlar (10 ila 17 yaş anısı):

Bipolar Mani:

Çocuklarda ve adölesanlarda (10 ila 17 yaş arası) Bipolar 1 mani ile ilişkili akut manik nöbetlerin tedavisinde ketiapinin etkililiği, 3 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir çalışmada gösterilmiştir. Manik nöbet için DSM-IV teşhis kriterini karşılayan hastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna aynim ıştır, bunlar: ketiapin 400 mg/gün (n 95), ketiapin 600 mg/gün (n=98) veya plasebo (n=91) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 mg/gün ile başlatılmış ve 2. günde ICO mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100 mg/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 600 mg hedef doza titre edilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, toplam YMRS skorunda başlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir.

Çalışma sonuçlan, plasebo ile karşılaştırıl­dığında 400 mg/gün ve 600 mg/gün ketiapinin daha kuvvetli etkililiğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştırıl­dığında 600 mg dozun daha etkin olduğu kanıtlanmamıştır.

Şizofreni:

Adölesanlarda (13 ila 17 yaş arası) şizofreni tedavisinde ketiapinin etkililiği, 6 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmatla gösterilmiştir. Şizofreni için DSM-FV teşhis kriterini karşılayan hastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna ayrdmıştır, bunlar: Ketiapin 400 mg/gûn (n~73), ketiapin 800 mg/gün (n=74) veya plasebo (n—75) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 mg/gûn ile haşlatılmış ve 2.gündc 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100 mg/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 800 mg hedef doza titre edilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, toplam Pozitif ve Negatif Sendrom Skalasında başlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir.

Çalışma sonuçlan, plasebo ile karşılaştırıl­dığında 400 mg/gün ve 800 mg/gün ketiapinin etkililiğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştırıl­dığında 800 mg dozun daha etkin olduğu kanıtlanmamıştır.

5.2. farmakokinetik özelliklerketiapin oral uygulamayı takiben iyi emilir ve yaygın olarak metabolize olur. ketiapin yaklaşık %83 oranında plazma proteinlerine bağlanır. aktif metabolit olan norketiapinm sabit düzeylerdeki maksimum molar konsantrasyonları, ketiapinin % 35'i kadardır.

Emil im :

Ketiapin, oral kullanım sonrası iyi emilir. Ketiapin XR uygulandıktan yaklaşık 6 saat soma ketiapin ve N-desalki! ketiapin pik plazma seviyelerine (t^J ulaşılır. Ketiapinin aktif metaboliti olan N desalkil ketiapinin sabit düzeylerdeki nıaksimal molar konsantrasyonları, ketiapinin % 35’i kadardır.

Ketiapin ve norketiapinin farmakokinetiği günde bir kez uygulanan 800 mg'a kadar dozlarda doğrusal ve doz ile orantılıdır. Günde bir defa kullanılan ketiapin XR ile günde iki defa aynı günlük toplam dozda kullanılan çabuk salimli ketiapin (ketiapin film tablet) karşılaştırıl­dığında Eğri Altındaki Alan (EAA) değeri eşit fakat sabit durumda maksimal plazma konsantrasyonu (C^, ) %13 düşük bulunmuştur. Ketiapin XR, ketiapin çabuk salimli tabletle (Ketiapin film tablet) karşılaştırıl­dığında, norketiapin metaboiitin Eğri Altındaki Alan (EAA) değeri % 18 düşüktür.

Besinlerin ketiapin biyoyararlanımı üzerindeki etkilerinin incelendiği bir çalışmada yağ bakımından zengin bir yemeğin, ketiapin XR tabletlerin ve EAA (Eğri Altındaki Alan) değerlerinde istatistik anlama sahip sırasıyla yaklaşık % 50 ve % 20 oranında artışlara neden olduğu bildirilmiştir. Yüksek yağ içeren bir yemeğin formülasyon üzerindeki etkisinin daha büyük olabileceği göz ardı edilemez.

Buna karşılık az miktarda yağ içeren bir yemeğin, ketiapinin Cmaia ve EAA değerleri üzerinde anlamlı etki yapmadığı bulunmuştur. Ketiapin XR'ın günde bir defa aç kamına alınması önerilmektedir.

Ketiapin vücutta yaygın olarak dağılır, görünür dağılım hacmi 10±4 Ukg'dır.

Terapötik konsantrasyonlarda plazma proteinlerine %83 oranında bağlanır. İn vitro ketiapin, varfarin veya benzodiazepinin insan serum albüminc bağlanmasını etkilememiştir. Bu bağlamda, ne varfarin ne de benzodiazepin ketiapinin bağlanmasını etkilemiştir.

lÛJlJlIi

Ketiapin. yaygın olarak karaciğerden metabolize edilir ve radyoaktif olarak işaretlenmiş ketiapin verilmesinden sonra idrar veya dışkı ile değişmemiş olarak çıkan miktar ana bileşiğin %5’inden daha azdır.

Kctiapinin sitokrom P450 aracılığıyla metabolize edilmesinden sorumlu başlıca enzimin CYP3A4 olduğu, in vitro araştırmalarda gösterilmiştir. Norketiapin oluşması ve eliminasyonu esasen CYP3A4 enzimi tarafından gerçekleştirilir.

Kctiapinin ve norketiapin dahil birçok metabolitinin insan sitokrom P450 1A2, 2C9. 2C19, 2D6 ve 3A4 aktivitelerinin zayıf inhibitörleri olduğu in vitro olarak gösterilmiştir. İnsanlarda in vitro CYP inhibisyonu yalnızca, günde 300–800 ıng arasında değişen ketiapin dozlarına eşlik eden plazma konsantrasyon­larının 5–50 katı daha yüksek konsantrasyonlarda gerçekleşir. Bu in vitro sonuçlara göre kctiapinin diğer ilaçlarla birlikte verilmesinin, sitokrom P450 sistemi aracılığıyla metabolize edilen diğer ilaçların metabolizmasını klinikte önem taşıyacak derecede inhibe etmesi olası değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda ketiapin, sitokrom P450 enzimlerinin indüksiyonuna neden olabileceği izlenimini vermiştir. Buna rağmen psikotik hastalarda yapılan, özel bir etkileşim çalışmasında ketiapin uygulamasından sonra sitokrom P450 aktı vitesinde hiçbir yükselme olmadığı bulunmuştur.

Eliminasyon :

Ketiapinin ve norketiapinin eliminasyon yan-ömürleri, sırasıyla 7 ve 12 saattir. Radyoaktif olarak işaretlenmiş ilacın yaklaşık %73’ü idrarla, %21’i dışkıyla uzaklaştırılır. Toplam radyoaktivitenin % 5'den daha az bir miktarını temsil eden ilaçla ilişkili madde ise değişmeden vücuttan atılır.

Serbest ketiapinin ve insan plazmasındaki aktif metabolit olan norketiapinin ortalama nıolar doz fraksiyonunun % 5*ten daha küçük bir bölümü, idrarla vücuttan atılır.

Doğrusallık/Doğru­sal Olmayan Durum:

Günde bir defa uygulanan 800 mg’a kadar dozlarda ketiapin ve norketiapin farmakokinetiği doğrusal ve doz orantılıdır.

Cinsiyet:

Ketiapinin erkeklerle kadınlar arasındaki farmakokinetiğinde fark yoktur.

Yaşlılar (>65 yaş)

Yaşlılarda ortalama ketiapin klirensi yaşlan 18 ile 65 yaş arasında olan yetişkinlere göre yaklaşık %30 ile 50 arasında azalmıştır.

Çocuklar ve adölesanlar (10 ila 17 yaş arası) :

Kararlı durumda ana bileşenin (ketiapin) farmakokinetiği çocuklarda ve adölesanlarda (10 ila 17 yaş arası) yetişkinlere benzerdir, fakat aktif metabolitin (norketiapin) EAA ve değerleri sırasıyla %45 ve %31 olmak üzere çocuklarda ve adölcsanlarda yetişkinlere göre daha yüksektir. Fakat ağırlığa göre ayarlandığında çocuklarda vc adölesanlarda ana bileşenin EAA ve CnvA» değerleri yetişkinlere göre daha düşük iken, sırasıyla %4l ve %39, metabolitin (norketiapin) fannakokinetiği benzerdir (Bölüm 4.2. Pozoloji ve Uygulama Şckli'nc bakınız).

Böbrek yetmezliği.-

Ketiapinin ortalama plazma klirensi, şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klirensi < 30 nıl/dakika/1­.73 m2) olan hastalarda, %25 oranında azalmıştır ama bireysel klirens değerleri, normal insanlardaki sınırlar arasındadır.

Karaciğer Yetmezliği :

Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plazma klerensi yaklaşık %25 azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafından metabolize edildiğinden karaciğer bozukluğu olan kişilerde plazma seviyelerinde yükselme beklenir. Bu grup hastalarda doz ayarlaması gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.2.). Ciddi karaciğer yetmezliğinde kullanılmamalıdır.

53. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite çalışmaları:

Ketiapinin akut toksisitesi düşüktür. Sıçanlarda ve farelerde 500 mg/kg oral ya da 100 mg/kg intraperitoncal dozlar verilmesinden sonra, etkili bir nöroleptik için tipik bulgular vc bu arada motor aktivite azalması, pitosis, righting refleksinin kaybolması, ağız çevresinde sıvılar ve konvülsiyonlar görülmüştür.

Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları:

Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yapılan çoğul-doz çalışmalarında ketiapin, antipsikotik bir ilacın merkez sinir sistemi üzerindeki beklenen etkilerine (düşük dozlarda sodasyon, yüksek dozlarda tremor, konvülsiyonlar veya şiddetli halsizlik) neden olmuştur.

Ketiapinin veya metabolitlerinin bir dopamin D? reseptör antagonisti aktivitesinden kaynaklanan tûperprolakti­neminin görülme oranı, türden türe değişmişse de en belirgin olarak sıçanlarda görülmüş ve 12 aylık bir çalışmada bununla bağlantılı olarak meme hiperplazisi, hipofız. ağırlığının artması, uterus ağırlığının azalması ve dişilerde büyümenin hızlanması gözlemlenmiştir.

Sıçanlarda, farelerde ve maymunlarda, hepatik enzim endüksiyonuyla bağlantılı olarak karaciğerde, rcversibl morfolojik ve fonksiyonel etkilerle karşılaşılmıştır.

Sıçanlarda ve maymunlarda tiroid follikül hücresi hipcrtrolîsi ve plazma tiroid hormonu düzeylerinde buna bağlı değişiklikler gözlemlenmiştir.

özellikle tiroiddc olmak üzere çeşitli dokularda ortaya çıkan pigmentasyona, herhangi bir morfolojik ya da fonksiyonel etki eşlik etmemiştir.

Köpeklerde kalp atım sayısı geçici olarak yükselmiş; ancak buna, herhangi bir kan basıncı değişikliği eşlik etmemiştir.

6 ay boyunca günde 100 mg/kg ketiapin verilen köpeklerdeki posterior trianguler katarakt gelişmesi, lensteki kolesterol biyosentezinin inhibisyonuyla bağdaşmaktadır. Günde 225 mg/kg'a kadar çıkan dozlar verilen Cynomolgus maymununda ya da kemirgenlerde katarakt gözlemlenmemiştir. Klinik çalışmalarda, ilaçla bağlantılı kornea opasiteleri bildirilmemiştir (Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler'e bakınız ).

Toksisite çalışmaların hiçbirinde nötrofıl azalması veya agranülositoz kanıtı görülmemiştir.

Karsinojen etki çalışmalan:

Sıçanlara günde 0, 20,75 ve 250 mg/kg'lık dozlar verildiğinde dişi hayvanlardaki meme adenokarsinomu insidansı, uzun süreli hiperprolaktinemi nedeniyle bütün dozlarda artış göstermiştir.

Günde 250 mg/kg dozlar verilen erkek sıçanlarda ve günde 250 ve 750 mg/kg ketiapin verilen erkek farelerde tiroid follikül hücreli selim adenoma insidansı; kemirgenlere özgü olan karaciğerdeki tiroksin klirensi artışıyla bağlantılı olarak yükselmiştir.

Üreme çalışmalan:

Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınırda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-önccsi aralığın uzaması ve gebelik oranının düşmesi) görülmüştür ama bu, hormona! üreme kontrolünün türler arasında farklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.

Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.

Mutajen etki çalışmalan:

Ketiapin ile yapılan genetik toksisite çalışmaları, ürünün mutajen ya da klastojen etkide olmadığını göstermiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Hidroksipropil metil selüloz (E464)

Kalsiyum hidrojen fosfat di hidrat

Laktoz monofudrat

Mısır nişastası

Sodyum nişasta glikol at

Magnezyum stearat (E572)

Mikrokristalin selüloz

Talk (E553b)

Kollu i dal sil ika susuz

Kırmızı demir oksit (E 172)

San demir oksit (E 172)

Titanyum dioksit (El 71)

Polietilen glikol

FD&C san #6/Gün batımı sansı FCF alüminyum lak (El 10).

62. geçimsizlikler

Bilinmiyor.

63. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında ve orijinal ambalajında saklanmalıdır.

63. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 ve 60 tablet içeren.Alüminyum folyo – opak PVC bl ister ve karton kutu ambalaj

6. 6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklannm Kontrolü Yönetmelik"lcrine uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Ad ; BİOFARMA İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Adres : Akptnar Mah. Osmangazi Cad. No: 156

S ancak tepe / İSTANBUL

Telefon : (0216) 398 10 63 / 4 hat

Faks : (0216) 419 27 80

8. ruhsat numarasi

240/91