KETINEL 200 MG FILM KAPLI TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi̇

KETİNEL* 200 mg film tablet

2. KALITATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Ketiapin 200 mg (230.27 mg ketiapin fumarat olarak)

Laktoz monohidrai 56.00 mg

Sodyum nişasta glikolat 28.00 mg

Yardımcı maddeler için 6.1 ’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film tablet

Beyaz renkli, yuvarlak, bikonveks, film kaplı tabletler.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

KETÎNEL* şizofreni tedavisinde (erişkinler ve 13–17 yaş arası ergenler),

Bipolar bozukluk orta-ileri derecedeki mani ataklarının tedavisinde (erişkinler ve 10–17 yaş arası çocuklar, ergenler),

Bipolar bozukluktaki majör dcprcsif atakların tedavisinde,

Bipolar bozukluktaki manik veya deprcsif ataklan ketiapin tedavisine cevap vermiş hastalarda rekûrrenslerin önlenmesinde,

Majör dep resif nöbet tedavisinde, diğer antidepresan tedavilere cevap alınamayan durumlarda endikedir.

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinlerde:

Şizofreni tedavisinde: KETÎNEL* günde 2 defa alınmalıdır.

Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3. gün 200 mg ve 4. gün 300 mg’dır.

4. günden sonra doz, genellikle etkili doz sınırlan olan günde 300–450 mg arasında kalacak şekilde titre edilmelidir. Klinik cevaba ve hastanın toleransına bağlı olarak doz, günde 150750 mg arasında değişebilir.

Bipoiar bozukluktaki orta-İlcri derecede mani ataklarının tedavisinde: KETÎNEL* günde 2 defa alınmalıdır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak toplam günlük dozlar 1. gün 100 mg. 2. gün 200 mg, 3. gün 300 mg ve 4. gün 400 mg'dır. Dozun 6. gün 800 mg’a yükseltilmesi için yapılacak ayarlamalarda günlük artışlar 200 mg’ı aşmamahdır.

Hastanın klinik cevabına vc toleransına bağlı olarak doz, günlük 200–800 mg arasında değişebilir. Etkili doz genellikle günlük 400 mg ile 800 mg arasındadır.

Bipoiar bozukluktaki depresif atakların tedavisinde: KETÎNEL* günde 1 defa yatarken alınmalıdır. Önerilen günlük doz 300 mg’dır. Tedavinin ilk 4 gününde alınacak günlük toplam dozlar 1. gün 50 mg, 2. gün 100 mg, 3.gün 200 mg ve 4. gün 300 mg’dır. Daha yüksek günlük doz (600 mg) kullanıldığında ilave fayda elde edilmemiştir.

Klinik çalışmalarda, 600 mg ketiapin kullanan grupta, 300 mg kullanan grup ile kıyaslandığında, ilave bir fayda görülmemiştir. 600 mg'dan bireysel olarak fayda sağlanabilir. Bipoiar bozukluk tedavisinde 300 mg’ın üzerindeki dozlara uzman gözetiminde başlanmalıdır. Klinik çalışmalar, hastalarda bireysel olarak tolerans konusunda endişe olması durumunda, dozun minimum 200 mg'a kadar düşürülmesinin değerlendirebi­leceğini göstermektedir.

Bipoiar bozuklukta nükslerin önlenmesi tedavisinde: Bipoiar bozukluğun akut tedavisinde, KETÎNFİ ’ecevap vermiş hastalarda, bipoiar bozukluk rckürrenslerinin önlenmesi için, aynı dozda KETÎNEL uygulanmasına devam edilmelidir. KETİNE!* dozu, her bir hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak günde iki kez 300–800 mg/gün’lük doz aralığında değişebilir. İdame tedavisi için en düşük etkin dozun kullanılması önemlidir.

Majör depresif bozukluğun tedavisinde: KETÎNEL* günde 2 defa alınmalıdır. Başlangıç dozu olarak bölünmüş dozlar halinde 1. vc 2. gün 50 mg ile başlanmalı ve 3 ile 4. gün 150 mg'a çıkılmalıdır. Daha sonra herhangi bir hastanın klinik cevabına ve toleransına bağlı olarak 50 ila 300 mgTık günlük doz aralığında aşağı ve yukarı başka ayarlamalar yapılabilir.

KETÎNEL* yiyeceklerle beraber veya ayn olarak alınabilir.

Ağızdan alınan tabletler bir miktar su ile yutulur.

Özel popülasy onlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Ketiapin, büyük oranda karaciğerde metabolize edildiğinden, bilinen karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda tedaviye günde 25 mg ile başlamak gerekir. Daha sonra doz günde 25–50 mg artırılarak etkili doz. bulunur.

Şizofreni tedavisi için (13 ila 17 yaş arası adölesanlar);

KETİNEL* 13 ila 17 yaş arası adölesanlarda günde iki kez gıdalarla birlikte veya ayn uygulanmalıdır. Fakat, cevap ve hasta toleransı baz alınarak KETÎNEI.* günde 3 kez uygulanabilir.

Tedavinin ilk 5 günü için toplam günlük doz 50 mg (1. gün), 100 mg (2. gün), 200 mg (3.gün), 300 mg (4. gün) ve 400 mg (5. gün)’dtr. 5. günden sonra, her hastanın bireysel cevabı ve toleransı baz alınarak günde 400 ila 800 mg arası etkin doz aralığında doz ayarlaması yapılmalıdır. Doz ayarlamasında artışlar günde 100 mg'dan fazla olmamalıdır.

13 yaşın altındaki şizofreni hastası çocuklarda ketiapinin etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Bipolar bozukluk ile ilişkili manik episodlann tedavisi için (10 ila 17 yaş arası çocuklar ve adölesanlar için):

KETÎNEL* 10 ila 17 yaş arası adölesanlarda günde iki kez gıdalarla birlikte veya ayn uygulanmalıdır. Fakat, cevap ve hasta toleransı baz alınarak KETİ N EL* günde 3 kez uygulanabilir.

T edavinin ilk 5 günü için toplam günlük doz 50 mg (1. gün). 100 mg (2. gün), 200 mg (3. gün), 300 mg (4. gün) ve 400 mg (5. gün)’dır. 5. günden sonra, her hastanın bireysel cevabı vc toleransı baz alınarak günde 400 ila 600 mg arası etkin doz aralığında doz ayarlaması yapılmalıdır. Doz ayarlamasında artışlar günde 100 mg'dan fazla olmamalıdır.

10 yaşın altındaki bipolar bozukluk olan çocuklarda ketiapinin etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Diğer anûpsikotikler gibi KETİNEL* de yaşlılarda, özellikle de başlangıçtaki dozaj döneminde dikkatle kullanılmalıdır. Yaşlı hastalarda tedaviye günlük 25 mg doz ile başlanmalıdır. Doz, genç hastalarda kullanılan dozdan daha düşük olacak şekilde, günlük 25 ile 50 mg’hk artışlarla etkili doza yükseltilmelidir. Ketiapinin yaşlı hastalardaki ortalama plazma klerensi, gençlere kıyasla % 30–50 arasında değişebilen oranlarda azalmıştır.

43. Kontrendikasyonlar

KETtNEL*, formülasyonunda bulunan etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılıkta kontrendikedir.

KETTNEL*, ciddi merkezi sinir sistemi depresyonunda, kemik iliği baskılanma», kan diskrazileri, ciddi karaciğer hastalığı ve koma durumunda kontrendikedir.

KETİNEL*’in HlV-proteaz inhibitörleri, azol sınıfı antifungal ilaçlar, eritrositisin, klaritromisin ve nefazodon gibi, sıtokrom P450 3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

KETİNEL* d e mansa bağlı psikoz tedavisinde onaylı değildir. Konvansiyonel vc atipik antipsikotik ilaçlar, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

Atipik antipsikotik ilaçların meta analizinde, demansa hağh psikozu olan yaşlı hastaların ölüm riskinde plasebo ile kıyasla artış olduğu rapor] an m ıştır. Bununla birlikte aynı hasta popülasyonundaki (n=710); ortalama yaş:83, aralık 56–99 yaş), iki adet 10 haftalık plasebo kontrollü ketiapin çalışmasında, ketiapin ile tedavi edilen hastalarda mortalite görülme sıklığı % 5.5 iken plasebo grubunda % 3.2 olmuştur. Bu çalışmalarda çeşitli sebeplerden dolayı ölen hastalar, bu hasta popülasyonundaki beklentiler ile uyumluluk göstermişlerdir. Bu veriler dcmanslı yaşlı hastaların ölümü ile ketiapin tedavisi arasında sebepsel bir ilişki ol uçturmam ak tadır.

Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşma kadar olan gençlerdeki kullanımlarının intihar düşünce ya da davranışlarını artırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle, özellikle tedavinin başlangıcı veya ilk aylarında ilaç dozunun artırılma/azaltılma ya da kesilme dönemlerinde hastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedik davranış değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gerekse tedavi edicilerle yakinen izlenmesi gereklidir.

İntihar t intihar düşüncesi veya klinik kötüleşme:

Depresyon, intihar düşüncesi, kendine zarar verme ve intihar (intihar ile ilgili olaylar) riskinin artması ile ilişkilendiril­mektedir. Bu risk anlamlı remisyon oluşana kadar devam eder. Düzelme tedavinin ilk birkaç haftasında veya daha sonrasında olmayabileceğinden, düzelme görülene kadar hastalar yakından takip edilmelidir, intihar riskinin iyileşmenin erken evrelerinde artabileceği genel bir klinik deneyimdir.

Bipolar bozuklukta majör depresif ataklan olan hastalarla yapılan klinik çalışmalarda ketiapin ile tedavi edilen 25 yaş altı genç yetişkinlerde plasebo ile tedavi edilenlerle kıyaslandığında intihar ile ilgili olaylar riskinde artış gözlenmiştir (sırasıyla %3.0 vc %0).

Buna ek olarak, tedavi edilen hastalık için bilinen risk faktörlerinden dolayı, doktorlar ketiapin tedavisinin aniden kesilmesi sonrasında intiharla ilgili olaylar konusunda olası riskleri değerlendirmelidir.

Somnolans:

Ketiapin tedavisi sedasyon gibi somnolans vc ilgili semptomlarla ilişkilcndiril­miştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bipolar depresyonlu hastaların tedavisi için yapılan klinik çalışmalarda, başlangıç genellikle tedavinin ilk 3 gününde olur ve baskın olarak hafif ila orta yoğunluktadır. Şiddetli yoğunlukta somnolans deneyimleyen bipolar depresyon hastalan, somnolansın başlangıcından itibaren minimum 2 hafta veya semptomlar iyileşene kadar daha sık temasa gerek duyabilir ya da tedavinin kesilmesinin değerlendirilmesi gerekebilir.

Kardiyovaskûler:

Ketiapin; bilinen kardiyovaskûler hastalığı, serebrovasküler hastalığı veya hipotansiyona zemin hazırlayan diğer koşullan bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Ketiapin, özellikle başlangıçtaki doz titrasyon döneminde olmak üzere ortostatik hipotansiyona neden olabildiğinden böyle bir durum karşısında dozun azaltılması ya da doz titrasyonunun daha yavaş yapılması düşünülmelidir. Kardiyovaskûler hastalığı olanlarda (Mİ, iskemik kalp hastalığı, kalp yetmezliği veya kalp iletim bozuklukları) düşük titrasyon ile tedavi düşünülmelidir.

Konvülsiyonlar:

Kontrollü klinik çalışmalarda konvülsiyon insidansı bakımından ketiapin veya plasebo verilen hastalar arasında hiçbir fark görülmemiştir. Diğer antipsikotiklerdc de olduğu gibi, konvülsiyon anamnezi olan hastaların tedavisinde dikkatli olunması önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.8).

Ekstrapiramidal semptomlar:

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, bipolar bozukluğa eşlik eden majör depresif ataklan olan hastalarda plasebo ile karşılaştınldığında ketiapin ekstrapiramidal semptomlarda (EPS) artış ile ilişkilcndiril­miştir.

Majör depresif bozukluğu olan hastalarla yapılan, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ketiapin kullanan hastalardaki ekstrapiramidal semptom insidansı. plasebo verilen hastalardaki nden daha yüksek bulunmuştur (tüm cndikasyonlarda gözlenen ekstrapiramidal semptom sıklığı için bkz. Bölüm 4.8).

Tardif diskinezi:

Tardif diskinezi belirtileri vc semptomlan gelişirse, ketiapin dozunun azaltılması veya kullanımına son verilmesi düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Nöroleptik malign scndrom:

Nöroleptik Malign Sendromun, ketiapin dahil antipsikotik ilaç tedavisine eşlik edebildiği bilinmektedir (Bkz. Bölüm 4.8). Hipertermi, mental durum değişikliği, kas rijiditesi, otonom instabiiite ve kreatinin fosfokinaz düzeylerinin yükselmesi gibi, bu sendroma ait klinik belirtiler gelişirse, ketiapin tedavisi durdurulmalı ve gereken tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

Ciddi nötropcni:

Ketiapin ile yapılan klinik çalışmalarında ciddi nötropeni (<0,5×l O’/L) nadiren rapor edilmiştir. Ciddi nötropcni vakalarının birçoğu ketiapin ile tedaviye başlanmasından sonraki ilk birkaç ay içinde gelişmiştir. Doz ile belirgin bir ilişki yoktur. Pazarlama sonrası deneyimlerde, ketiapin tedavisinin kesilmesini takiben lökopeni ve/veya nötropeni düzelmiştir. Olası nötropeni risk faktörleri, önceden mevcut düşük lökosit sayımı (WBC) ve ilaçla indüklenen nötropeniyi kapsamaktadır. Nötrofıl sayımı <l,0×!0’/L olan hastalarda ketiapin tedavisi kesilmelidir. Bu hastalar enfeksiyon belirti vc semptomları açısından değerlendirilmeli ve nötrofil sayımı takip edilmelidir (1,5× 109/L’yi aşana kadar) (Bkz. Bölüm 5.1).

Vcnöz tromboembolizm:

Antipsikotik ilaçların kullanımları sırasında venöz tromboembolizm (VTE) vakaları raporlarımı ştır. Antipsikotiklcr ile tedavi edilen hastaların çoğu kez VTE için risk faktörleri taşımalarından ötürü, ketiapin ile tedavi öncesinde ve sırasında VTE için olası tüm risk faktörleri belirlenmeli ve gerekli önlemler alınmalıdır.

Hiperglisemi:

Ketiapin tedavisi sırasında hiperglisemi gelişmesi veya önceden mevcut diyabetin şiddetlendiği bildirilmiştir. Diyabet hastalarının ve diabetes mellitus risk faktörleri bulunan hastaların, klinikte gereken şekilde izlenmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Hipotiroidizm:

Ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda, ketiapin verilen hastaların % 0.5’ine (4/806) karşı, plasebo verilen %0 (0/262) lıastada serbest tiroksin azalması ve %2.7 (21/786) ketiapin kullanılan hastaya karşı, plasebo verilen %1.2 (3/256) hastada TSH artışı görülmesine rağmen hiçbir hastada klinik olarak önemli olan tiroksin azalması veya TSH artışı birlikte görülmemiştir. Hiçbir hastada hipotirodizm reaksiyonu yoktur.

Ketiapin ile yapılan klinik çalışmalar, terapötik doz aralığının üst ucundaki dozlarda toplam ve serbest tiroksin (T4) düzeylerinde doza bağlı olarak yaklaşık %20'lik bir düşüş olduğunu, bu etkinin tedavinin ilk 2 ila 4 haftasında cn yüksek düzeyde seyrettiğini vc daha uzun süreli tedavide herhangi bir adaptasyon veya progresyon olmaksızın devam ettiğini göstermiştir. Genel olarak bu değişiklikler klinik olarak anlamlı olmayıp hastaların çoğunda TSH değişmemiş, TBG düzeyleri etkilenmemiştir. Neredeyse tüm vakalarda, tedavinin sûresine bakılmaksızın toplam ve serbest T4 düzeyleri tedavinin kesilmesiyle birlikte tedavi öncesi düzeylere dönmüştür. Ketiapin alan hastaların yaklaşık %0.4'ü (12/2791) monoterapi çalışmaları sırasında TSlfde artış yaşamıştır. TSH artışı görülen hastaların altısında tiroid replasman tedavisi gerekmiştir.

Disfaji:

Antipsikotik ilaç kullanımı sırasında özofagcal dismotilitc ve aspirasyon görülebilmektedir. Haşta ilerlemiş Alzhciıncr hastalığı olanlar olmak üzere. yaşlı hastalarda aspirasyon pnömonisi sık karşılaşılan bir morbidite vc mortalite nedenidir.

Aspirasyon pnömonisi riski bulunan hastalarda ketiapin vc diğer antipsikotik ilaçlar dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Lipid düzeylerinde yükselmeler:

Trigliserid ve kolesterol düzeylerinin yükselmesi ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda gözlenmiştir.

Lipid düzeylerindeki yükselmeler, klinikle uyumlu olarak tedavi edilmelidir.

Metabolik risk:

Klinik çalışmalarda gözlenen kilo, kan şekeri (bakınız hipcrglisemi) ve lipid değişiklikleri değerlendiril­diğinde, hasta lan n (başlangıçla normal değerleri olanlar dahil) metabolik risk profillerinde kötüleşme olabileceği dikkate alınmalı vc klinikle olarak uyumlu olarak tedavi edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8.).

Pankreatit:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyim süresince pankreatit bildirilmiş. Pazarlama sonrası raporlarda tüm vakalar risk faktörleri ile ilişkilerdin İrmezken, çoğu hastada pankreatitle ilişkili olabileceği bilinen, trigliserid düzeylerinde yükselme (Bkz. Bölüm 4.4 Lipidler), safra kesesi taşlan ve alkol tüketimi gibi faktörlerin olduğu belirlenmiştir.

Transaminaz düzeylerinde yükselmeler:

Serum ıransam i nazlarında (başta ALT olmak üzere) asemptomatik, geçici vc geri dönüşümlü yükselmeler bildirilmiştir. Şizofreni çalışmalarında, 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmalara katılan tüm hastalarda transaminaz düzeylerinde norma] referans aralığın üst sınırının 3 katından fazla artış görülen hasta oram, ketiapin kullanan hastalarda yaklaşık %l iken plasebo grubunda %2 olmuştur.

Şizofreni çalışmalarında 3–6 haftalık plasebo kontrollü veriler, transaminaz düzeylerinde normal referans aralığın üst sınırının 3 katından fazla artış görülen hasta oranı, ketiapin kullanan hastalarda yaklaşık %6 iken plasebo grubunda %1 olduğunu göstermektedir. Karaciğer enzim düzeylerindeki bu artışlar genelde tedavinin ilk 3 haftası içinde görülmüş ve devam eden ketiapin tedavisi sırasında çalışma öncesi düzeylere hemen dönmüştür.

Katarakt;

Uzun süreli ketiapin tedavisi sırasında bazı hastalarda lens değişiklikleri gözlenmiş ancak nedensellik ilişkisi gösterilmemiştir.

Tedavinin başlangıcında tedaviden kısa bir süre sonra ve her 6 ayda bir, katarakt oluşumunu tespit etmek üzere göz kontrollerinin yapılması önerilmektedir.

QT aralığının uzaması:

Klinik çalışmalarda ve Kısa Ürün Bilgisi’nc uygun olarak kullanıldığında ketiapin, mutlak QT aralığının devamlı uzun olması ile ilişkili değildir. Bununla birlikte doz aşımında (Bkz. Bölüm 4.9) QT uzaması gözlenmiştir. Diğer antipsikotiklerde de olduğu gibi ketiapin de. kalp hastalığı olanlar veya ailelerinde QT uzaması hikayesi olan hastalarda dikkatle reçete edilmelidir. Ayrıca, özellikle yaşlı hastalarda, QTc aralığım uzattığı bilinen ilaçlarla ve nöroleptiklerle birlikte kullanımda, konjenital uzun QT sendromu olan hastalarda, konjestif kalp yetmezliğinde, kalp hipertrofisi, hipokalemi veya hipomagnesemide reçete edildiğinde dikkatli olmak gerekir (Bkz. Bölüm 4.5).

Yoksunluk semptomları:

Ketiapin dahil antipsikotik ilaçların kullanılmasına aniden son verilmesine uykusuzluk, bulantı, baş ağrısı, diyare, kusma, sersemlik, aşın duyarlılık gibi çekilme semptomlarının eşlik edebildiği bildirilmiştir. Tedaviye yavaş yavaş son verilmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Dcmansla-ilişkili psikozu olan, yaşlı hastalar:

Ketiapinin dcmansla-ilişkili psikoz tedavisinde kullanılması onaylı değildir.

Dcmansı olan hasta popülasyonlarında bazı atipik antipsikotiklcrlc yapılan, randomizc, plasebo-kontrollO çalışmalarda serebrovasküler advers olay riskinin yaklaşık 3-kat arttığı görülmüştür. Bu risk artışının mekanizması bilinmemektedir. Risk artış olasılığı, diğer antipsikotiklerde veya diğer hasta popülasyonlarında göz ardı edilemez. Ketiapin. inme risk faktörleri olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Atipik antipsikotik ilaçlara ait bir meta-analizde, atipik antipsıkotıklerin, demansla ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda, plaseboya kıyasla ölüm riskinde artışa neden olma olasılığı taşıdığı rapor edilmiştir. Bununla birlikte aynı hasta popülasyonunda (n-710: ortalama yaş 83, yaş aralığı 56–99) ketiapin kullanılarak yapılan, 10-haftalık, plascbo-kontrollü iki çalışmada mortalite insi dansı, ketiapinle tedavi edilen hastalarda % 5.5, plasebo verilen hastalarda %3.2 olarak bildirilmiştir. Bu çalışmalara katılan hastalar, söz konusu popülasyonda beklenen nedenlerle ölmüştür. Bu veriler, demansı olan yaşlı hastalarda ketiapin tedavisiyle mortalite arasında nedensel bir ilişki olduğunu göstermemektedir.

Çocuklarda ve adöiesanlarda kullanımı (10 ila 17 yaş arası):

Yetişkin hastalarda tanımlanmış advers reaksiyonların hepsinin çocuklar ve adöiesanlarda ketiapin ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemesine karşın, yukarıda yetişkinler için belirtilenlerle aynı kullanım için özel uyanlar ve önlemler çocuklar için de dikkate alınmalıdır. İlaveten, kan basıncı ve tiroid fonksiyon testlerinde değişimler ve kilo ve prolaktin düzeylerinde artışlar gözlenmiştir ve klinik açıdan uygun bir biçimde yönetilmelidir (Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler kısmına bakınız).

Kilo artışı:

Ketiapin kollanan hastalarda kilo artışı bildirilmiştir. Bu hastaların, antipsikotik kılavuzlarına uygun olarak klinik açıdan uygunluğu gözlcmlenmclı vc yönetilmelidir.

Laktoz:

KETİNEL* laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastalanıl bu ilacı kullanmamdan gerekir.

Sodyum:

Bu tıbbi ürün her film tablette I nımol’dcn (23 mg) daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında "sodyum içermez”.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Ketiapin öncelikle merkezi sinir sisteminde etkili bir ilaç olduğundan ketiapin, yine merkezi sinir sistemini etkileyen diğer ilaçlarla vc alkolle birlikte dikkatle kullanılmalıdır.

Sitokrom P450 (CYP) 3A4, ketiapinin sitokrom P45O enzim sistemi aracılığıyla gerçekleşen metabolizmasından sorumlu başlıca enzimdir. Sağlıklı gönüllülerdeki etkileşim çalışmalarında 25 mg ketiapinin, bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte kullanılması, ketiapin EAA değerinin 5–8 kat artmasıyla sonuçlanmıştır. Ketiapinin CYP3A4 inhibi tözleriyle birlikte kullanılması, bu nedenle kontrendİkedir. Ketiapinin aynca, greyfurt suyuyla alınması da önerilmemektedir.

Azot sınıfı antifungal ilaçlar, klaritromisin, diklofenak, doksisilin, eritromisin, imatinib, izoniazid, nefazodon, nikardipin, propofol, proteaz inhibitörleri kinidın, telitromisin ve verapamil gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanılan ketiapinin plazma konsantrasyonları, klinik çalışmalar sırasında hastalarda gözlenenden önemli ölçüde daha yüksek olabilir. Böyle bir durumda daha düşük ketiapin dozları kullanılmalıdır. Yaşlılar ve fiziksel durumu iyi olamayan hastaları özellikle düşünmek gerekir. Risk- fayda oranı her hasta için ayrı değerlendiril­melidir.

Bilinen bir karaciğer enzim indükleyicisi olan karbamazepin tedavisi öncesinde ve sırasında ketiapinin farmakokinetiğinin değerlendirildiği çok dozlu çalışmada, karbamazepinle birlikte kullanımın, ketiapin klcrcnsini önemli ölçüde artırdığı görülmüştür. Klerensteki bu artışla, EAA değeriyle ölçülen, sistemik ketiapin etkisi, normal ketiapin uygulamasına göre, karbamazepin ile birlikte kullanılan ketiapinde ortalama %13’e düşer ancak bu düşüş, bazı hastalarda çok daha yüksek oranda gerçekleşmiştir. Bu etkileşimin bir sonucu olarak plazmadaki ketiapin konsantrasyonları azalabilir vc ketiapin tedavisinin etkililiği azalabilir. Ketiapinin bir diğer mikrozomal enzim indükleyicisi olan fenitoinle birlikte verilmesi, ketiapin klerensinin çok yüksek oranda (% 450) artmasına sebep olmuştur. Karaciğer enzim indükleyicisi kullanmakta olan hastalarda ketiapin tedavisine başlanması sadece hekimin, ketiapin tedavisinin faydalarının, karaciğer enzim indüktörü tedavisine son verilmesinden doğacak risklerden fazla olduğunu düşündüğü takdirde başlanmalıdır. Indükleyici ilaçta yapılacak herhangi bir değişildik, yavaş yavaş gerçekleştirilmeli ve gerekirse bunun yerine karaciğer enzim indükleyicisi olmayan bir ilaca (örneğin sodyum valproala) geçilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Ketiapin farmakokinetiği, bilinen bir CYP2D6 inhibitörü olan antidepresan imipramin veya bilinen bir CYP 3A4 ve CYP 2D6 inhibitörü olan fluoksetinle birlikte verildiğinde, önemli ölçüde değişmemiştir.

Birer antipsikotik olan risperidon veya haloperidol ile birlikte kullanılması, ketiapinin farmakokinetiğinde önemli değişikliklere neden olmamıştır. Ketiapinin ve tiyoridazinin birlikte kullanılması, ketiapin klerensini yaklaşık %70 oranında artırmıştır.

Simetidın ile birlikte kullanımı takiben ketiapinin farmakokinettğinde değişiklik olmamıştır. Ketiapinle birlikte kullanıldığında lityumun farmakokinetiği, değişmemiştir.

Orta-ileri derece mani ataklarında ketiapinin divalproeksle veya lityumla birlikte kullanılmasına ait veriler sınırlıdır; ancak bu kombine tedaviler iyi tolere edilmiştir (Bkz. bölüm 4.8 ve 5.1). Yenler, üçüncü haftada aditif etki olduğunu göstermiştir. İkinci bir çalışmada altıncı haftada herhangi bir aditif etki görülmemiştir.

Birlikte kullanılan sodyum valproat ve ketiapinin farmakokinetikleri, klinikte önem taşıyacak şekilde değişmemiştir.

Hipotansiyonu indükleme potansiyeli olduğundan ketiapin bazı antihipertansif ilaçların etkilerini artırabilir.

Ketiapin, elektrolit dengesizliğine veya QTc aralığının uzamasına sebep olduğu bilinen ilaçlarla birlikte dikkatle kullanılmalıdır.

Ketiapin alan hastalarda metadon ve trisiklik antidepresanlar için enzim immünoanalizlerinde yalancı pozitif sonuçlar rapor edilmiştir. Uygun bir kromatografik teknik ile şüpheli immünoanaliz tarama sonuçlarının doğrulanması tavsiye edilmektedir.

4.6. Gebelik ve iaktasyon

Gebelik kategorisi C

Ketiapinin kullanılmış olduğu gebelikleri takiben, neonatal yoksunluk semptomları gözlenmiştir. Gebeliğin üçüncü trimesteri sırasında antipsikotiklere (ketiapin dahil) maruz kalan yenidoğanlar, ekstrapiramidal semptomlar ve/veya yoksunluk semptomları dahil olmak üzere, doğumu takiben şiddeti değişebilen advers reaksiyonlar açısından risk altındadır. Ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar di stres ve beslenme bozukluğu bildirimleri olmuştur. Bu nedenle yenidoğanlar dikkatle izlenmelidir.

Ketiapinin gebe kadınlardaki etkililik ve gûveniiliği, henüz gösterilmemiştir. Ketiapinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Hayvanlarla yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (Bkz. Bölüm 53). Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve* veya embriyonel/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. Bölüm 53). Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Ketiapin gebe kadınlarda yalnızca; beklenen faydalar, doğabilecek risklerden açıkça daha fazlaysa kullanılmalıdır.

Ketiapinin insanlarda anne sütüne geçtiğini gösteren yayımlanmış raporlar mevcuttur, ancak anne sütüne geçen miktarla ilgili veriler tutarlı olmadığından bebeklerini emziren anneler, ketiapin kullandıkları süre boyunca emzirmeyi durdurmalıdır.

Üreme yetcneği/Fcrtilite

Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınırda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, ko it öncesi aralığın uzaması ve gebelik oranının düşmesi) görülmüştür ama bu, hormona! üreme kontrolünün türler arasında farklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.

Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Santral sinir sistemi üzerindeki primer etkilerinden dolayı ketiapin zihinsel dikkatin gerekli olduğu aktıvitelerdc karışıklığa neden olabilir. Bu nedenle hastalara, bu konudaki bireysel yatkınlıkları bilininceye kadar, araç ya da makine kullanmamaları önerilmelidir.

4.8. istenmeyen etkiler

Somnolans, baş dönmesi, ağız kuruluğu, hafif asteni, kabızlık, taşikardi, ortostatik hipotansiyon ve dispepsi ketiapin kullanımında en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonlarıdır.

Kilo artışı, senkop, nöroleptik malign sendrom, lökopeni, nötropeni ve perilerik ödem diğer antıpsikotiklerde olduğu gibi ketiapin tedavisine de eşlik edebilir.

Ketiapin tedavisine eşlik eden advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila < 1/100); seyrek (>1/10,000 ila < 1/1,000), çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Hemoglobinde azalma2'

Yaygın: Lökopeni1–29, nötrofil sayısında azalma, eozmofîldc artış*8

Yaygın olmayan: Trombositopeni. anemi, platclet sayısında azalma14

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşın duyarlılık (alerjik deri reaksiyonları da dahil)

Endokrin hastalıkları

Yaygın olmayan: Serbest T3’dc azalma'1, hipotiroidiam22

Metabolizma ve beslenme hastalıklan

Yaygjn olmayan:Hiponal­remi20, diabetes mellitus1'5’6

Psikiyatrik hastalıklar

Sinir sistemi hastalıktan

Yaygın olmayan: Nöbet1, huzursuz bacak scndromu, tardifdiskmezi1,6

Göz hastalıktan

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan: QT uzaması1 bradikardi33

Vasköler hastalıkları

Solunum sistemi hastalıktan

Gastrointcstinal hastalıklar

Hepatobiliyer hastalıklar

düzeylerinin yükselmesi3

Deri ve dcri-altı dokusu hastalıkları

Kas-tsketei hastalıktan

Gebelik, pucrperiyum ve perinatal durumlar

Üreme sistemi ve meme hastalıktan

Yaygın olmayan: Seksüel aktivitede bozukluk

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Seyrek: Kan kreatinin fbsfokinaz düzeylerinin seviyelerinde artış15

(i) Bkz. Bölüm 4 4

(2) Özellikle tedavinin ilk iki haftası somnolans gözlenir vc genellikle ketiapin uygulamasının kesilmesiyle etkisi geçer.

0) Ketiapin uygulanan bazı hastalarda sanım tnsnonıinaz (ALT, AST) veya gama-GT düzeylerinde asemptomatik yükadmetes (herhangi bir zamanda nonnaldm > 3X ULN'ye geçiş) gözlenmiştir. Bu yükselmeler genellikle devam eden ketiapin tedavisinde düzelmiştir.

(4) Alfo-1 adrenerjik Nokör aktivitesine sahip diğer antlpstkotikler gibi ketiapin de; özettikte başlangıçtaki doz titrasyon döneminde olmak üzere göz kararması. fıtşikaıdi vc bazı hastalarda senkop ve ortostarik hipotansiyona neden olabilmekledir (hkz bölüm 4 4).

(S) Önceden mevcut diyabetin şiddetlenmesi, çok nadir vakalarda bıMınlmişto-.

(6) Bu advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı, kclıapm film tablet (çabuk salimli Ubkt) fonnülasyocunun pazara verilme sonrası kullanım vcnlcri tetnel alınarak hcsapfeuımışlır.

(7) En az bir kez açlık kan şekerinin > 126 mg/dl. (£7.0 mmoVL) veya tokluk kan şekerinin > 200 mg'dL (>1 l.l mmol/L) ölçülmesi.

(8) 1‘tascboya karşı ketiapin ite dicfaji sıktığındaki artış sotecebrpoLu depresyon için yapılan klinik çalışmalarda görülmüştür

(9) Başlangıcı göre %7‘den Cazkı kilo artışı baz alınır. özellikle tedavinin ilk haftalannda ortaya çıkar.

(10) Aşağıdaki yoksunluk semptomları sıklıkta tedavi kelimesi setnptenıiannırı değerlendirildiği akut plase**, kontrollü, monotcrapı klinik çalışmalarda gözlenmiştir, bu semptomlar uykusuzluk, bulantı, baş aftnsı. ishal, kusma, baş dönmesi ve iritabılıtodir Bu reaksiyonların görülme sıklığı, tedavinin kesilmesinden I hafta sonra belirgin derecede düşmüştür

(11) Tngliscndtn en az bir defa >200 ıng/dl (>2.258 mnoVl.) olarak ftlçuhnon

(12) Kolesterolün en az bir defa >240 mg/dL (>62064 mmol/L) olarak ölçülmesi LDL kolcstrolünde >30 mg/dL (>0.7tt> mmol/lJlik artış çnk yaygın olarak gözlenmektedir 1 tasalarda görülen bu artışın ortalaması ^41.7 mg'dl. (> 1.07 mmol'L)

(13) Aşağıdaki metne bakınız.

(14) Platetetlerin en az bir defa <100 x lOfa. olarak ölçülmesi.

(15) Kan kreatinin fosfokimuun klinik çalışma advers olay raporlarının nüroteptik malign sendrom de babamdı olmaması baz alınmıştır.

(16) Herhangi bir zamandaki prolaktrn düzeyleri (18 yaş üzeri hastalarda}- > 20 pg/L (>86956 prnol/L) erkekler. > 30 pg/L (>1304.34 pmofl > kadınlar

(17) Düşüşten: neden olabilir.

(18) Herhangi bir zamanda HDL kolesterol: < 40 mg/dL (1.025 mmol/L) erkeklcnfe.< 50 mg'JL (1.282 mmol/L) kadınlarda

(19) QTC değerinde. >30 milisaniyclik artışla <450 milisaniyeden >450 milisaniyeye sapması olan hastaların msidans* Ketiapin ite gerçekleştirilen plasebo kontrollü çalışmalarda, ortalama değişiklik ve klinik olarak anlamlı düzeye sapma gösteren hastaların in «idarisi ketiapin ite plasebo arasında benzerdir

(20) En az bir defa >132 mnıol/L‘den <132 mmrıVL’yc geçiş.

(21) Ketiapin XR tedavisi sırasında ye da tedavi kesildikten sonraki erken dönemde intihar düşüncesi ve intihar davranışları olguları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 vc 5.1).

(22) Bkz Bölüm 5.1.

(23) Açık etiketli ekatnısiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastaların % i T inde cn az bir kez hemoglobin düzey inde aricekierde < 13 g/dl. (8 07 mmol/L). kadınlarda < 12 g/dL (7 45 mmolıL)'ye düşüş ortaya çıkmıştır. Bu hastaUnia. herhangi bir zamanda hemoglobindeki ortalama en yükttk düşüş 1.50 g/dL'dir

(24) Bu reaksiyonlar sıklıkla ta$ikanli. bay dönmesi. onostMik hipotansiyon ve/veya alttı* yatım kalp'snhınum hastalığı zemininde meydana gelmijlir,

(2$) Tüm çalrçmulında başlangıç sonrası herhangi hır zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş Tctal T4 serbest T4, lota) T3 ve serbest TTdckı değişiklikler herhangi bw ramanda <08 x LLN (pmoVL) vr TSH’daki değişiklik Ira hangi bir zamanda– 5 nüü/L olarak umtmlanrmşlır.

(26) Yaşlı hastalarda(> 65 yaş) kusma sıklığında artış esas alınmıştır.

(27) Tedavi sırasında herhangi bir zamanda nötrofil sayısmın başlangıç değen > 1,5 x lo’/l.'dcn < 14 × 10*/L‘yc g­eçiş.

(28) Tûın çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olüddda klinik olarak önemli değere geçiş Eozinofillcrddcı değişiklikler herhangi bir zamanda?! x 10*hücrc/L olarak tanımlanmıştır.

(29) Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda norm») başlangıç değerinden dmılıkla klinik oksak önemli değere geçiş. WBCterdeki değişiklikler herhangi bir zamanda£3 × 10*hû­cre»L olarak un ınüanmışbr.

(30) Tüm klinik çalışmalarda keiapin ile metabolik advera olay raporlarıoa dayalı.

(31) Klinik çalışmalarda bazı hastalarda ağırlık. kon glukoz ve lipitleri içeren metabolik faktörlerin birden fazlasında kötüleşme pOzJcnmişlır (bkz. Bölüm 4.4).

(32) Bkz Bölüm 4.6.

(33) Tedavinin başizıngscında veya sırasında meydana gdir ve hipertansiyon vo'veya baygınlık ile ılişkilendirilû. Sıklığı, hradıkanh yan etkisme ve kdinpin ile yapılan klinik çalrpnalarıiaki ilgili olaylara bağlıdır.

Ekstrapiramidal semptomlar:

Şizofreni ve bipolar mani tedavisinde kısa süreli, plascbo-kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semprtomhtnn kümelenmiş insidansı plaseboya benzer bulunmuştur (şizofreni: ketiapin için %7.8 ve plasebo için %8.0; bipolar mani: ketiapin için %11.2 ve plasebo için %11.4). Bipolar depresyon tedavisinde, kısa süreli plasebo- kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plasebo ile karşılaştırıl­dığında ketiapin için % 8.9 plasebo için % 3.8 bulunmasına rağmen, tek olarak görülen (akatizi, ekstrapiramidal bozukluk, tremor, diskinezi, distoni. huzursuzluk, istem dışı kas kasılmaları, psikomotor hiperaktivite vc kas sertliği gibi) advers etkilerin sıklığı bütün tedavi gruplarında genel olarak düşük bulunmuş ve % 4’ü geçmemiştir. Şizofreni ve bipolar bozukluklarda yapılan uzun dönemli çalışmalarda, tedavide aniden ortaya çıkan ekstrapiramidal semptom kümelenmiş insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzer bulunmuştur.

QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsades dc pomtes nöroleptiklcrin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri oldukları düşünülmektedir.

Tiroid hormon düzeyleri:

Ketiapin tedavisine, tiroid hormonu düzeylerinde dozla ilişkili azalmalar eşlik etmiştir. Kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, tiroid hormon seviyelerindeki olasılıkla klinik olarak önemli değişimlerin insidansı belirtilen şekildedir: total T4; ketiapin için % 3.4, plasebo için % 0.6; serbest T4: ketiapin için % 0.7, plasebo için % 0.1; total T3: ketiapin için % 0.54, plasebo için % 0.0 ve serbest T3: ketiapin için % 0.2, plasebo için % 0.0. TSH’daki değişikliklerin insidansı ketiapin için % 32, plasebo için % 2.7 idi. Kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, T3 ve TSH için karşılıklı ve olasılıkla klinik olarak önemli değişikliklerin insidansı hem ketiapin hem de plasebo için % 0.0 idi ve T4 ve TSH’daki değişikliklende ketiapin için % 0.1, plasebo için % 0.0 idi. Tiroid hormonu seviyelerindeki bu değişiklikler genellikle klinik olarak semptomatik hipotiroidiznıle ilişkili değildir. Total ve serbest T4 düzeylerindeki azalma, ketiapin tedavisinin ilk 6 haftasında en üst düzeye ulaşır ve uzun süreli tedavi sırasında daha fazla azalma olmaz. Hemen bütün vakalarda, ketiapin tedavisinin durdurulmasına, tedavi süresi ne olursa olsun total ve serbest T4 düzeylerinin normale dönmesi eşlik etmiştir. TBG’nin (Tiroksin Bağlayıcı Globulin) ölçüldüğü 8 hastada, TBG seviyesi değişmemiştir.

Çocuklar ve adölesanlar (10 ila 17 yaşarası):

Yukarıda yetişkinler için tanımlanan advers olayların benzerleri çocuklar ve adölesanlar için de değerlendiril­melidir. Aşağıda yetişkin popülasyona göre çocuklarda ve adölesan hastalarda (10 ila 17 yaş arası) daha sık gözlenen veya yetişkin popülasyonda tanımlanmamış advers olaylar verilmiştir.

Ketiapin tedavisine eşlik eden advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklık şeklinde listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila < 1/10): yaygın olmayan (>1/1000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Çok yaygın: İştah artışı

Çok yaygın: F.kstrapiramidal semptomlar

Yaygın: îritabilite

Yaygın: Prolaklin seviyelerinde artış5, kan basıncında artış

(4) Çocuklarda vc adölesanİMda iki akut (3–6 hafta) plasebo kontrollü çalınmada klinik açıdan belirgin eşiklerdeki kaymalar (Ulusal Saflık Kriteri EnsiıüsUndcrı uyarlanmış) veya sisiolik kan basıncı için > 20 nunHg veya disstolik kan basıncı için > 10 tnmHg artış baz alınır.

Çocuklarda ve adölcsanlarda kilo alımı:

Şizofreni hastası adölcsanlarda (13–17 yaş arası) yapılan 6 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 2.0 kg iken plasebo grubunda 0.4 kg'dır. Keliapin ile tedavi edilen hastaların %2l’i ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 7*81 vücut ağırlıklarının % 7’sinc eşit veya daha fazla kilo almıştır.

Bipolar mani olan çocuklarda vc adölcsanlarda (10–17 yaş arası) yapılan 3 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 1.7 kg iken plasebo grubunda 0.4 kg'dır. Ketiapin ile tedavi edilen hastaların % 12’si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % O’ı vücut ağırbklannın % 7'sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.

Yukarıdaki iki çalışmada yer alan hastaların katıldığı açık etiketli çalışmada, hastaların %63’ü (241/380) ketiapin ile 26 haftalık tedaviyi tamamlamıştır. 26 haftalık tedaviden sonra, vücut ağırlığındaki ortalama yükselme 4.4 kg’dır. Hastaların %45’i vücut ağırlıklarının % 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır, normal büyümeye göre ayarlanmam ıştır. 26 haftanın üzerinde normal büyüme ayarlaması için, klinik açıdan belirgin değişimin ölçüsü olarak VKt'de başlangıca göre en az 0.5 standart sapma artışı kullanılmıştır; ketiapin kullanan hastaların % 18.3’Ü 26 haftalık tedavi sonrası bu kriteri karşılamaktadır.

Çocuklar ve Adölesan Popülasyonda Ekstrapiramidal Semptomlar:

Bağımsız advcrs olayların (örn: akatizi, titreme, ekstrapiramidal bozukluk hipokinezi, uykusuzluk fızikomotor hiperaktivite, kas sertliği, diskinezi) insidansının genelde düşük olması ve hiçbir tedavi grubunda % 4.1 ’i aşmamasına rağmen, şizofreni hastası adölcsanlarda (13–17 yaş arası) kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, ketiapin için ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı %12.9 iken plasebo için %5.3’tür. Bipolar mani olan çocuklar ve adölesan hastalarda (10–17 yaş arası) yapılan kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, keliapin için ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı % 3.6 iken, plasebo için %1.1’dir.

Şüph eli advcrs reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advcrs reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advcrs reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirinden gerekmektedir (, e-posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda 13.6 gram akut doz aşımını takiben ve pazarlama sonrasında ketiapinin tek başına kullanıldığı 6 grama kadar dozlarda fatal sonuçlar rapor edilmiştir. Buna rağmen 30 grama kadar olan ketiapin akut doz aşımını takiben sağkalım rapor edilmiştir. Pazarlama sonrasında, yalnızca ketiapin doz aşımına bağlı ölüm, koma veya QT-uzanıası çok ender olarak bildirilmiştir.

Şiddetli kardiyovasküler hastalıkların daha önceden mevcut olduğu hastalar, doz aşımının etkilerine karşı artmış bir riskle karşı karşıya olabilir (bkz. Bölüm 4.4 Kardiyovas­küler).

Doz aşımında bildirilen belirti ve semptomlar genellikle, ilacın bilinen farmakolojik etkilerinin (uyuşukluk, sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon) aşınya kaçması şeklindedir.

Doz. aşımının tedavisi:

Ketiapinin spesifik bir antidotu yoktur. Şiddetli doz aşımı belirtileri karşısında, hastanın aynı anda birkaç farklı ilacı birden almış olabileceği de düşünülmeli ve yoğun bakım uygulanmalıdır. Açık bir hava yolu sağlanıp devam ettirilmesi, yeterli oksijenasyon ve ventilasyon sağlanması. kardiyovasküler sistemin izlenmesi ve desteklenmesi, bu gibi vakalarda alınması gereken önlemlerdir. Doz aşımında emilimin önlenmesi incelenmemiştir ama ciddi zehirlenme durumunda mide yıkanmalı ve eğer mümkünse bu ahırımdan sonraki bir saat içinde uygulanmalıdır. Aktif tıbbi kömür verilmesi düşünülmelidir.

Aşın doz ketiapin olgularında, refrakter hipotansiyon intravenöz sıvılar ve/veya sempatomimetik ajanlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir (ketiapinin indûklediği alfa blokajında beta uyarımı hipotansiyonu ağırlaştırabi­leceğinden epinefrin ve dopaminden kaçınılmalıdır)*.

Ilasta iyileşinceye kadar, yakın tıbbi gözetim altında tutulmalı ve izlenmelidir.

5.FARMAKOLOJÎK ÖZELLİKLER

S.l. Farmâkodinamik özellikler

Eannakoterapötik grup: Anfipsikotikicr, Diazepmlcr, oksazepinler, tiazepinler

ATC kodu: N05A H04

Etki mekanizması:

Ketiapin çok sayıda nörotransmiter reseptörüyle etkileşime giren, atipik bir antipsikotiktir. Beyindeki serotonin (5117;) reseptörlerindeki affînitesi. dopamin Dı ve D2 reseptörlerin­dekinden daha fazladır. Ketiapin ayrıca hisiaminojik ve adrenerjik alfa-l reseptör affînitesi yüksek, adreneıjik alla-2 ve 5HT|A reseptör affînitesi düşük olan bir ilaçtır ama kolineıjik muskannik reseptör veya benzodiazepin reseptörü affînitesi hemen hemen hiç yoktur. Ketiapin, koşullandırılmış sakınma gibi antipsikotik etki testlerinde aktiftir.

Fannakodinamik Etki:

Hayvanlar özerinde yapılarak antipsikotiklcrin ekstrapiramidal semptomlara yol açma eğiliminin tahmin edilmesini sağlayan çalışmaların sonuçlan ketiapinin; dopamin D? reseptörlerini etkili bir şekilde bloke eden dozlarda, yalnızca hafif bir katalepsiye neden olduğunu, kronik uygulamayı takiben motor fonksiyonda rolü olan A9 nigmstriatal dopamin içeren nöronlardan çok, mezolimbik A10 dopamineıjik nöronlarında depolarizasyon bloğunu oluşturduğunu ve nöroleptiklere karşı duyarlı hale getirilmiş maymunlardaki distoniye yol açma eğiliminin akut ve kronik uygulamada minimal düzeyde olduğunu göstermiştir.

Klinik Etkililik:

Şizofreni:

Klinik çalışmalarda, ketiapinin şizofreninin hem pozitif hem de negatif semptomlarının tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Karşılaştırmalı klinik çalışmalarda, ketiapinin klorpromazin ve haloperidol gibi standart antipsikotik ilaçlar kadar etkili olduğu ortaya konmuştur.

Bipolar Mani:

Klinik bir çalışmada bipolar mani hastalarındaki manik semptomların azaltılmasında 400 ila 800 mg/gün arasındaki dozlarda uygulanan ketiapin XR monoterapisinin etkili olduğu izlenmiştir. Ketiapin XR’ın etkisi 4. günde anlamlılığa ulaşmış ve çalışmanın sonuna dek (3. hafta) korunmuştur.

Klinik çalışmalarda bipolar mani bozukluğu olan hastalardaki manik semptomların azaltılmasında ketiapinin monoterapi veya ek tedavi olarak etkili olduğu gösterilmiştir. Tedaviye yanıt veren hastalarda ketiapinin son haftadaki ortalama medyan dozu yaklaşık 600 mg/gün olmuş ve yanıt verenlerin yaklaşık %85’i 400 ila 800 mg/gün doz aralığında yer almıştır.

Bipolar Depresyon:

Hızlı döngûlû olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastalan içeren bir klinik çalışmada 300 mg/gün dozundaki ketiapin XR'm bipolar depresyon hastalarında etkili olduğu gösterilmiştir. MADR.S total skorunun azaltılmasında ketiapin XR plaseboya üstün gelmiştir. Ketiapin XR’ın antidepresan etkisi 8. günde (1. hafta) anlamlılığa ulaşmış ve çalışmanın sonuna dek (8. hafta) korunmuştur.

Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastaların yer aldığı iki klinik çalışmada. 300 ve 600 mg/gün dozlarındaki ketiapinin bipolar depresyon hastalarında etkili olduğu gösterilmiş, ancak, kısa süreli tedavi süresince 600 mg ile herhangi bir ek fayda gözlenmemiştir.

Her iki çalışmada da, MADRS total skorunun azaltılmasında ketiapin XR plaseboya üstün gelmiştir. Ketiapinin anıideprcsan etkisi 8. gün'de (1. hafta) anlamlılığa ulaşmış ve çalışmaların sonuna dek (8. hafta) korunmuştur. Uyku saatinde 300 veya 600 mg ketiapin ile tedavi, bipoiar depresyon hastalarında depresif semptomları ve anksijete semptomlarını azaltmıştır. Tedaviden kaynaklanan mani epizotlarının sayısı plaseboya kıyasla ketiapinin her iki dozunda da daha düşük olmuştur. Plasebo karşısında 300 mg doz grubu ile, MADRS 10. maddesiyle ölçülen intiharla ilgili düşüncelerin azalmasında ve Q-LES-Q(SF) ile ölçülen genel yaşam kalitesi ve doyumla ilişkili çeşitli işlevsellik alanlarında istatistiksel açıdan anlamlı iyileşmeler görülmüştür.

Erişkin hastalarda ketiapin ile yapılan iki bipoiar depresyon klinik çalışmasında antidepresan etkililiğin devamlılığı ortaya konmuştur. Bu çalışmalar 8 haftalık plasebo kontrollü akut fazı takip eden en az 26 hafta olmakla birlikte 52 haftaya kadar süren plasebo kontrollü devam fazım içermiştir. Hastaların devam fazına randomize edilebilmeleri için akut faz sonunda stabil durumda olmalan şart koşulmuştur. Her iki çalışmada da herhangi bir duygudurum olayının (depresif, mikst veya manik) rekürensine kadar geçen süre bakımından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Birleştirilmiş çalışmalardaki risk azalması °/o49 olmuştur. Plaseboya karşı ketiapin için mizaç olayı riski 300 mg doz ile %41 oranında ve 600 mg doz ile %55 oranında azalmıştır.

Bipoiar Bozukluğun İdame Tedavisinde Rekürensin önlenmesi:

Rekürensin önlenmesine yönelik monoterapi tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM-IV Bipoiar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1226 hastada yürütülen plasebo kontrollü 1 çalışmada ortaya konmuştur. Çalışmada en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır. Açık etiketli fazda hastaların randomize edilebilmeleri için ketiapin ile minimum 4 hafta süresince stabil olmalan şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında. hastalar ketiapin (günde 300 ila 800 mg; ortalama günlük doz 546 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar olan süreyle lityum ya da plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir mizaç olayının (manik, mikst, veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla %74, %73, ve %75 olmuştur.

Rekürensin önlenmesine yönelik kombinasyon tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM-IV Bipoiar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1326 hastada yürütülen plasebo kontrollü 2 çalışmada ortaya konmuştur. Çalışmalarda en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır. Açık etiketli fazda hastaların randomize edilebilmeleri için duygudurum stabilize edici bir ilaçla (lityum veya valproat) kombinasyon halindeki ketiapin ile minimum 12 hafta süresince stabil olmalan şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar duygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde ketiapin (günde 400 ila 800 mg; ortalama günlük doz 507 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar olan süreyle duygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir duygudurum olayının (manik, mikst veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Duygudanım, manik. ve depresif olaylar için risk azalınası sırasıyla %70, %67, vc %74 olmuştur.

Klinik Güvenlilik:

İn t ih ar/intihar düşüncesi veya klinik bozulma:

Bütün endikasyonlar ve bütün yaştaki hastalarda yürütülen kısa dönemli plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, hem ketiapin (75/9238), hem de plasebo için (37/4745) %0.8’dir.

Şizofrenik hastalarda yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18–24 yaş arası hastalarda ketiapin için %1.4 (3/212) ve plasebo için %1.6 (1/62), 25 yaş ve üzerindeki hastalarda ketiapin için %0.8 (13/1663) vc plasebo için % l.l (5/463) ve 18 yaşın altındaki hastalarda ketiapin için %1.4 (2/147) ve plasebo için %1.3 (1/75)olarak bulunmuştur.

Bipolar mani tandı hastalarla yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18–24 yaş arası hastalarda hem ketiapin için (0/60) hem de plasebo için (0/58) % 0, yaşlan 25 yaş ve daha büyük olan hastalarda hem ketiapin için (6/496) hem de plasebo için (6/503) %1.2 ve 18 yaşın altındaki hastalarda ketiapin için % 1.0 (2/193) vc plasebo için %0 (0/90) olarak bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.4).

Bipolar depresif hastalarda yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 1824 yaş arası hastalarda ketiapin için %3.0 (7/233) plasebo için %0 (0/120), yaşlan 25 ve daha büyük olan hastalarda hem ketiapin için (19/1616) hem de plasebo için (11/622) %1.8 bulunmuştur. 18 yaşın altındaki bipolar depresif hastalarda yürütülmüş herhangi bir çalışma yoktur.

Başlangıç nötrofil sayımlan >1.5×l09/L olan hastalardaki tüm kısa süreli, plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında. en az bir < I.SkIO^/L nötrofil sayımına sapma olayının insidansı, ketiapin uygulanan hastalarda %1.9 iken plasebo uygulananlarda %1.3 olmuştur. >0.5-<1.0×l()’/L’ye sapma insidansı ketiapin uygulanan hastalar ile plasebo uygulananlarda aynı olmuştur (%0.2). Başlangıç nötrofil sayımlan >1.5×l09/L olan hastalardaki tüm klinik çalışmalarda (plasebo kontrollü, açık etiketli, aktif karşılaştırma tedavili) ketiapin uygulanan hastalarda en az bir <1.5×lO9/L nötrofil sayımına sapma olayının insidansı %2.9 iken aynı oran <0.5×109/L değeri için %0.21 olmuştur.

Katarakt lens bulanıklıktan

Rispcridona karşı ketiapinin kataraktojenik potansiyelini değerlendirmek için düzenlenmiş uzun süreli bir klinik çalışmada şizofrenili veya şizoafektif rahatsızlığı olan hastalarda, 200–800 mg/gün dozlarda ketiapin ile 2 yıllık, LOCS II Lens Bulanıklığı Sınıflandırma Sistemi lens bulanıklığı derecesi (LOCS II için Nükleer opaklık, kortikal ve posterior subkapsüler standartlar) olay artış sıklığı, 2 ila 8 mg/gün rispendon en az 21 ay süresinde tedavi edilen hastalarda eşdeğerdir (Bakınız Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri)4. LOCS II Lens Bulanıklık Sınıflandırma Sistemi lens bulanıklığı derecesi (LOCS 11 için Nükleer opaklık. kortikal ve posterior subkapsüler standartlar) artışı 2 yıllık olay sıklığı açısından cn az 21 ay süresince tedavi edilen hastalarda 200–800 mg/gün dozlarda ketiapin. günde 2 ila 8 mg dozda risperidon ile eşdeğerdir (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri)4.

Çocuklar ve adölesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Bipolar Mani:

Çocuklarda ve adölcsanlarda (10 ila 17 yaş arası) Bipolar 1 mani ile ilişkili akut manik nöbetlerin tedavisinde ketiapinin etkililiği, 3 haftalık çift-kör. plasebo kontrollü, çok merkezli bir çalışmada gösterilmiştir. Manik nöbet için DSM-IV teşhis kriterini karşılayan hastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna ayrılmıştır, bunlar ketiapin 400 mg/gün (n-95), ketiapin 600 mg/gün (n98) veya plasebo (n=91) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 mg/gün ile başlatılmış ve 2. günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100 mg/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 600 mg hedef doza titre edilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, toplam YMRS skorunda başlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir.

Çalışma sonuçlan, plasebo ile karşılaştırıl­dığında 400 mg/gün ve 600 mg/gün ketiapinin daha kuvvetli etkililiğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştınldığında 600 mg dozun daha etkin olduğu kanıtlanmamıştır.

Şizofreni:

Adölcsanlarda (13 ila 17 yaş arası) şizofreni tedavisinde ketiapinin etkililiği, 6 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Şizofreni için DSM-IV teşhis kriterini karşılayan hastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna ayrılmıştır, bunlar: Ketiapin 400 mg/gün (n=73), ketiapin 800 mg/gün (n=74) veya plasebo (n=75) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 mg/gün ile başlatılmış ve 2.günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100 mg/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 800 mg hedef doza litre edilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, toplanı Pozitif vc Negatif Sendrom S kal asında başlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir.

Çalışma sonuçlan, plasebo ile karşılaştınldığında 400 mg/gün ve 800 mg/gün ketiapinin etkililiğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştınldığında 800 mg dozun daha etkin olduğu kanıtlanmamıştır.

5.2. farmakokinetik özelliklerketiapin oral uygulamayı takiben iyi emilir ve yaygın olarak metabolize olur. ketiapin yaklaşık %83 oranında plazma proteinlerine bağlanır. aktif metabolit olan norketiapinin sabit düzeylerdeki maksimum molar konsantrasyonları, ketiapinin % 35’i kadardır.

Emilim :

Ketiapin, oral kullanım sonrası iyi emilir. Ketiapin XR uygulandıktan yaklaşık 6 saat sonra ketiapin ve N-dcsalkil ketiapin pik plazma seviyelerine (t^uks) ulaşılır. Ketiapinin aktif metaboliti olan N-dcsalkil ketiapinin sabit düzeylerdeki maksimai molar konsantrasyonları, ketiapinin % 35*i kadardır.

Ketiapin ve norketiapinin farmakokinetiği günde bir kez uygulanan 800 mg'a kadar dozlarda doğrusal ve doz ile orantılıdır. Günde bir defa kullanılan ketiapin XR ile günde iki defa aynı günlük toplam dozda kullanılan çabuk salimli ketiapin (ketiapin film tablet) karşılaştırıl­dığında Eğri Altındaki Alan (EAA) değeri eşil fakat sabit durumda maksimai plazma konsantrasyonu (C^u) %13 düşük bulunmuştur. Ketiapin XR, ketiapin çabuk salimli tabletle (Ketiapin film tablet) karşılaştırıl­dığında, norketiapin metabolitın Eğri Altındaki Alan (EAA) değeri % 18 düşüktür.

Besinlerin ketiapin biyoyararlanımı üzerindeki etkilerinin incelendiği bir çalışmada yağ bakımından zengin bir yemeğin, ketiapin XR tabletlerin CnıMİU1 ve EAA (Eğri Altındaki Alan) değerlerinde istatistik anlama sahip sırasıyla yaklaşık % 50 ve % 20 oranında artışlara neden olduğu bildirilmiştir. Yüksek yağ içeren bir yemeğin formülasyon üzerindeki etkisinin daha büyük olabileceği göz ardı edilcnıez.

Buna karşılık az miktarda yağ içeren bir yemeğin, ketiapinin Cmaks ve EAA değerleri üzerinde anlamlı etki yapmadığı bulunmuştur. Ketiapin XR’ın günde bir defa aç kanuna alınması önerilmektedir.

Dağdtm:

Ketiapin vücutta yaygın olarak dağılır, görünür dağılım hacmi 10*4 L/kg'dır.

Terapötik konsantrasyonlarda plazma proteinlerine %83 oranında bağlanır, in vitro ketiapin. varfarin veya benzodiazepinin insan serum albümine bağlanmasını etkilememiştir. Bu bağlamda, ne varfarin ne de benzodiazepin ketiapinin bağlanmasını etkilemiştir.

Biyotransfonna­syon :

Ketiapin, yaygın olarak karaciğerden metabolize edilir ve radyoaktif olarak işaretlenmiş ketiapin verilmesinden sonra idrar veya dışkı ile değişmemiş olarak çıkan miktar ana bileşiğin %5’indcn daha azdır.

Ketiapinin sitokrom P450 aracdığjyla metabolize edilmesinden sorumlu başlıca enzimin CYP3A4 olduğu, in vitro araştırmalarda gösterilmiştir. Norketiapin oluşması ve eliminasyonu esasen CYP3A4 enzimi tarafindan gerçekleştirilir.

Ketiapinin ve norketiapin dahil birçok metabolitinin insan sitokrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aktivitelerinin zayıf inhibitörleri olduğu in vitro olarak gösterilmiştir. İnsanlarda in vitro CYP inlübisyonu yalnızca, günde 300–800 mg arasında değişen ketiapin dozlarına eşlik eden plazma konsantrasyon­larımı! 5–50 katı daha yüksek konsantrasyonlarda gerçekleşir. Bu in vitro sonuçlara göre ketiapinin diğer ilaçlarla birlikte verilmesinin, sitokrom P450 sistemi aracılığıyla metabolize edilen diğer ilaçların metabolizmasını klinikte önem taşıyacak derecede inhibe etmesi olası değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda ketiapin, sitokrom P450 enzimlerinin indüksiyonuna neden olabileceği izlenimini vermiştir. Buna rağmen psikotik hastalarda yapılan. Özel bir etkileşim çalışmasında ketiapin uygulamasından sonra sitokrom P450 aktivitesinde hiçbir yükselme olmadığı bulunmuştur.

Eliminaşyon:

Ketiapinin vc norkctiapinin eliminasyon yarı-ömürleri. sırasıyla 7 vc 12 saattir. Radyoaktif olarak işaretlenmiş ilacın yaklaşık %73’Q idrarla, %21'i dışkıyla uzaklaştırılır. Toplam radyoaktivitenin % 5'den daha az bir miktarını temsil eden ilaçla ilişkili madde ise değişmeden vücuttan atılır.

Serbest ketiapinin ve insan plazmasındaki aktif metabolit olan norkctiapinin ortalama molar doz fraksiyonunun % 5‘tcn daha küçük bir bölümü, idrarla vücuttan atılır.

Doğrusallık/Dof­tnısal Olmay an Durum:

Günde bir defa uygulanan 800 mg’a kadar dozlarda ketiapin ve notketiapin farmakokinetiği doğrusal ve doz orantılıdır.

Ketiapinin erkeklerle kadınlar arasındaki farmakokinetiği nde fark yoktur.

Yaslılar: (>65 yaş)

Yaşlılarda ortalama ketiapin klirensi yaşlan 18 ile 65 yaş arasında olan yetişkinlere göre yaklaşık %30 ile 50 arasında azalmıştır.

Çocuklar vc adölesanlar (10 ila 17 vas arası) :

Kararlı durumda ana bileşenin (ketiapin) farmakokinetiği çocuklarda ve adölesanlarda (10 ila 17 yaş arası) yetişkinlere benzerdir, fakat aktif metabolitin (norketiapin) EAA ve değerleri sırasıyla %45 ve %3I olmak üzere çocuklarda ve adölesanlarda yetişkinlere göre daha yüksektir. Fakat ağırlığa göre ayarlandığında çocuklarda ve adölesanlarda ana bileşenin FAA vc 0»*, değerleri yetişkinlere göre daha düşük iken, sırasıyla %41 ve %39, metabolitin (norketiapin) farmakokinetiği benzerdir (Bölüm 4.2. Pozoloji vc Uygulama Şekli’ne bakınız).

Bö brek yctaıjaliği.

Ketiapinin ortalama plazma klirensi, şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klirensi < 30 ml/dakika/1­.73 m7) olan hastalarda, %25 oranında azalmıştır ama bireysel klirens değerleri, normal insanlardaki sınırlar arasındadır.

Karaciğer yı

çzliği :

Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plazma klerensi yaklaşık %25 azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafindan metabolizc edildiğinden karaciğer bozukluğu olan kişilerde plazma seviyelerinde yükselme beklenir. Bu grup hastalarda doz ayarlaması gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.2.). Ciddi karaciğer yetmezliğinde kullanılmamalıdır.

53. Klinik Öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite çalışmaları:

Ketiapinin akut toksisitesi düşüktür. Sıçanlarda vc farelerde 500 mg/kg ora) ya da 100 mg/kg intrapentoneal dozlar verilmesinden sonra, etkili bir nöroleptik için tipik bulgular ve bu arada motor aktivite azalması, pitosis, rigbting refleksinin kaybolması, ağız çevresinde sıvılar ve kon vûlsi yonlar görülmüştür.

Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları:

Sıçanlarda, köpeklerde vc maymunlarda yapılan çoğul-doz çalışmalarında ketiapin, antipsikotik bir ilacın merkez sinir sistemi üzerindeki beklenen etkilerine (düşük dozlarda sedasyon; yüksek dozlarda tremor, konvülsiyonlar veya şiddetli halsizlik) neden olmuştur.

Ketiapinin veya metabolitJerimn bir dopamin D? reseptör antagûnisti aktivitesinden kaynaklanan hiperprolakıi­neminin görülme oranı, türden türe değişmişse dc en belirgin olarak sıçanlarda görülmüş vc 12 aylık bir çalışmada bununla bağlantılı olarak meme hiperplazisi, hipofiz ağırlığının artması, uterus ağırlığının azalması ve dişilerde büyümenin hızlanması gözlemlenmiştir.

Sıçanlarda, farelerde ve maymunlarda, hepatik enzim endüksiyonuyla bağlantılı olarak karaciğerde, reversibl morfolojik ve fonksiyonel etkilerle karşılaşılmıştır.

Sıçanlarda ve maymunlarda tiroid follikül hücresi hipertrofisi ve plazma tiroid hormonu düzeylerinde buna bağlı değişiklikler gözlemlenmiştir.

özellikle tiroidde olmak üzere çeşitli dokularda ortaya çıkan pigmentasyona, herhangi bir morfolojik ya da fonksiyonel etki eşlik etmemiştir.

Köpeklerde kalp alım sayısı geçici olarak yükselmiş; ancak buna, herhangi bir kan basıncı değişikliği eşlik etmemiştir.

6 ay boyunca günde 100 mg/kg keüapin verilen köpeklerdeki posterior trianguler katarakt gelişmesi, lensteki kolesterol biyosentezinin inhibisyonuyla bağdaşmaktadır. Günde 225 mg/kg’a kadar çıkan dozlar verilen Cynomolgus maymununda ya da kemirgenlerde katarakt gözlemlenmemiştir. Klinik çalışmalarda, ilaçla bağlantılı kornea opasiteleri bildirilmemiştir (Bölüm 5.1. Farmakodinami^ özelliklcr'e bakınız.).

Toksisite çalışmaların hiçbirinde nötrofil azalması veya agranülositoz kanıtı görülmemiştir.

Karsı nojen etki çalışmaları:

Sıçanlara günde 0, 20,75 ve 250 mg/kg'hk dozlar verildiğinde dişi hayvanlardaki meme adenokarsinomu insidansı, uzun süreli hiperprolaklinemi nedeniyle bütün dozlarda artış göstermiştir.

Günde 250 mg/kg dozlar verilen erkek sıçanlarda ve günde 250 ve 750 mg/kg ketiapin verilen erkek farelerde tiroid follikül hücreli selim adenoma insidansı; kemirgenlere özgü olan karaciğerdeki tiroksin klirensi artışıyla bağlantılı olarak yükselmiştir.

Üreme çalışmaları:

Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınırda azalma, yalancı gebelik, diestnıs dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması ve gebelik oranının düşmesi) görülmüştür ama bu, hormona! üreme kontrolünün türler arasında farklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.

Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.

Mutajen etki çalışmaları:

Ketiapin ile yapılan genetik toksisite çalışmaları, ürünün mutajen ya da klastojen etkide olmadığını göstermiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Hidroksipropil metil selüloz (E464)

Kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat

Laktoz monohidrat

Mısır nişastası

Sodyum nişasta glikolat

Magnezyum stearat (E572)

Mikrokristalin selüloz

Talk (E553b)

Kolloidal silika susuz

Titanyum dioksit (E 171)

Hidroksipropil selüloz (E463)

6.2. geçimsizlikler

Bilinmiyor.

63. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında ve orijinal ambalajında saklanmalıdır.

63. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 ve 60 tablet içeren Alüminyum folyo – opak PVC blistcr ve karton kutu ambalaj

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da alık materyaller „Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği“ ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik "lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Ad : BÎOFARMA ilaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Adres : Akpınar Mah. Osmangazi Cad. No : 156

Sancaktepe / İSTANBUL

Telefon : (0216) 398 10 63 / 4 hat

Faks : (0216)419 27 80

8. ruhsat numarasi

240/93

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsal tarihi: Ü1.03.2U12

Ruhsat yenileme tarihi: