ITRAXYL MİKROPELLET KAPSÜL - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

ITRAXYL mikropellet kapsül

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her bir kapsül pellet formunda 100 mg itrakonazol içerir.

Sukroz.......­.............­.............­.............­..62 mg

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1 'e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Mikropellet kapsül

Gövdesi mor, başlık bölümü beyaz, 0 numara büyüklüğünde sert jelatin kapsüller

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

ITRAXYL aşağıdaki durumların tedavisinde kullanılır:

– Vulvovajinal kandidiyazis

– Dermatomikozlar

– Pitriyazis versikolor

– Oral kandidiyazis

– Fungal keratit

– Sistemik aspergilloz ve kandidiyazis

– Kriptokokoz (kriptokoksik menenjit dahil): Kriptokokozu olan immün yetmezlikli hastalarda ve santral sinir sistemi kriptokokozu olan hastaların tümünde, ITRAXYL sadece ilk seçenek tedavisi uygun bulunmadığında ya da etkisiz olduğu gösterildiğinde endikedir.

– Histoplazmoz

– Blastomikoz

– Sporotrikoz

– Parakoksidioi­domikoz

– Diğer ender görülen sistemik ya da tropikal mikozlar

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

ITRAXYL'in en iyi şekilde emilebilmesi için, yemekten hemen sonra tok kamına alınması gereklidir. Mikropellet kapsüller açılmadan, bütün olarak alınmalıdır.

Onikomikoz

Doz ve Tedavi Süresi

Kür tedavisi (aşağıdaki tabloya bakınız): Kür tedavisi bir hafta süreyle günde iki kez, iki mikropellet kapsül ITRAXYL (günde iki kez 200 mg) ile yapılır. El tırnak enfeksiyonları için iki, ayak tırnak enfeksiyonları için üç kür tedavisi önerilir. Kür tedavilerine, daima 3 haftalık ilaç kullanılmayan dönemlerle ara verilmelidir. Klinik yanıt, tedavinin kesilmesinden sonra, tırnak tekrar uzadıkça

görülür.

ITRAXYL'in deriden ve tırnaklardan atılımı, plazmadan atılmamdan daha yavaştır. Bu nedenle, optimal klinik ve mikolojik yanıt, dermatolojik enfeksiyonlarda tedavinin kesilmesinden 2–4 hafta sonra, tırnak enfeksiyonlarında 6–9 ay sonra görülür.

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda oral itrakonazolün kullanımı ile ilgili veriler sınırlıdır. İtrakonazolün bu hasta popülasyonunda kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Böbrek yetmezliği bulunan hastalarda oral itrakonazolün kullanımı ile ilgili veriler sınırlıdır. İtrakonazolün bu hasta popülasyonunda kullanımında dikkatli olunmalıdır.

ITRAXYL'in çocuklarda kullanımı ile ilgili klinik veriler sınırlı olduğundan sağlanabilecek yarar, potansiyel riskin üzerinde olmadıkça çocuklarda kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4).

ITRAXYL'in yaşlılarda kullanımı ile ilgili klinik veriler sınırlı olduğundan sağlanabilecek yarar, potansiyel riskin üzerinde olmadıkça yaşlılarda kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4).

4.3. kontrendikasyonlar

– Lovastatin, simvastatin ve atorvastatin gibi CYP3A4 ile metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri

Triazolam ve oral midazolam

– Dihidroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin ve metilergometrin (metilergonovin) gibi ergot alkaloidleri

– Eletriptan

– Nisoldipin

– Disopiramid ya da halofantrin alan hastalarda, hayatı tehdit edici olmayan endikasyonlarda uygulanmamalıdır.

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kardiyak etkiler

İtrakonazol IV ile yapılan bir sağlıklı gönüllü çalışmasında, sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonunda geçici asemptomatik bir düşüş gözlemlenmiştir; bu bir sonraki infuzyondan önce düzelmiştir. Bu bulguların oral formülasyon açısından klinik önemi bilinmemektedir.

İtrakonazolün negatif inotrop etkisi görülmüş ve itrakonazole bağh konjestif kalp yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Günde 400 mg'dan yüksek dozla tedavi görenlerde, daha düşük dozlarla tedavi görenlere göre daha fazla sıklıkta kalp yetmezliği spontan bildirimi yapılmış olması, itrakonazolün günlük toplam dozunun artışıyla kalp yetmezliği riskinin artabileceğine işaret eder.

İlacın kullanımıyla elde edilecek yarar, olası riskten fazla olmadıkça ITRAXYL konjestif kalp yetmezliği veya hikayesi olan hastalarda kullanılmamalıdır. Hastanın yarar/risk değerlendirmesi yapılırken; endikasyonun ciddiyeti, doz rejimi ve konjestif kalp yetmezliği açısından bireysel risk faktörleri göz önüne alınmalıdır. Bu risk faktörleri arasında; iskemik ve valvüler bozukluk gibi kalp hastalığı, kronik obstrüktif akciğer hastalığı gibi önemli akciğer hastalığı ve böbrek yetmezliği ile diğer ödemle seyreden bozukluklar yer alır. Bu tür hastalar konjestif kalp yetmezliği işaret ve belirtileri hakkında bilgilendirilmeli, dikkatli tedavi edilmeli ve tedavi süresince bu hastaların konjestif kalp yetmezliği işaret ve belirtileri izlenmelidir. Tedavi süresince bu tür işaret ve belirtilerin görülmesi halinde, ITRAXYL kullanımı kesilmelidir.

Kalsiyum kanal blokerlerinin, itrakonazolünkine ek negatif inotrop etkileri olabilir. Ek olarak itrakonazol kalsiyum kanal blokerlerinin metabolizmasını inhibe edebilir. Bu nedenle, KKY riskinde artış olabileceğinden itrakonazol ile kalsiyum kanal blokerleri birlikte kullanılırken dikkat edilmelidir.

Etkileşim potansiyeli

ITRAXYL'in klinik açıdan önemli ilaç etkileşimi potansiyeli bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.5).

Mide asidinin azalması

Mide asidi azaldığında ITRAXYL kapsülden itrakonazolün emilimi de azalır. Mide asidini azaltan ilaçlar (örneğin, alüminyum hidroksit), ITRAXYL'in alınmasından en az 2 saat sonra kullanılmalıdır. AIDS hastaları gibi, bazı aklorhidrik hastaların ve asit salgılanmasını azaltan ilaç (örneğin, H2-reseptör antagonistleri, proton pompası inhibitörleri) kullananların ITRAXYL'i asitli bir içecek ile almaları önerilir.

Çocuklarda kullanım

ITRAXYL'in çocuklarda kullanımı ile ilgili klinik veriler sınırlı olduğundan, sağlanabilecek yarar potansiyel riskin üzerinde olmadıkça çocuklarda kullanılması önerilmez.

Karaciğere etkileri

ITRAXYL kullanımı sırasında çok seyrek olarak ciddi hepatotoksisite -fatal akut karaciğer yetmezliği dahil- görülmüştür. Bu hastaların çoğu daha önceden mevcut karaciğer hastalığı olan, sistemik endikasyonlar için tedavi alan, belirgin başka bir medikal hastalığı olan ve/veya hepatotoksik ilaç alan kişilerdir. Bazı hastalarda karaciğer hastalığı ile ilgili belirgin bir risk bulunmamaktadır. Bu vakaların bazıları tedavinin birinci ayında, bunların da bir kısmı birinci haftada gözlenmiştir. ITRAXYL alan hastalarda karaciğer fonksiyonları izlenmelidir. Hastalar, iştahsızlık, bulantı, kusma, halsizlik, karın ağrısı veya idrar renginde koyulaşma gibi hepatiti düşündürebilecek işaret ve belirtilerin olması durumunda hekimlerine durumu bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Bu hastalarda tedavi derhal durdurulmalı ve karaciğer fonksiyon testleri uygulanmalıdır. Karaciğer enzim düzeyi yükselen veya aktif karaciğer hastalığı olan ya da diğer ilaçlarla karaciğer toksisitesi olmuş hastalarda, beklenen yarar karaciğer hasarı riskinden yüksek olmadıkça tedaviye başlanmamalıdır. Bu tip vakalarda karaciğer enzim düzeyinin takip edilmesi gereklidir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda oral itrakonazolün kullanımı ile ilgili veriler sınırlıdır. İtrakonazolün bu hasta popülasyonunda kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği bulunan hastalarda oral itrakonazolün kullanımı ile ilgili veriler sınırlıdır. İtrakonazolün bu hasta popülasyonunda kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Bağışıklık sistemi bozulmuş hastalar

Bağışıklık sistemi bozulmuş bazı hastalarda (ör. nötropenik, AIDS ya da organ nakli hastaları) ITRAXYL'in oral biyoyararlanımı azalabilir.

Hayatı tehdit edici sistemikfungal enfeksiyonu olan hastalar

Farmakokinetik özelliklerinden dolayı ITRAXYL, hayatı tehdit edici sistemik fungal enfeksiyonların başlangıçtaki tedavisi için önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

AIDS hastaları

Sporotrikoz, blastomikoz, histoplazmoz ya da kriptokokoz (meningiyal ya da meningiyal olmayan) gibi sistemik fungal enfeksiyonlar için tedavi alan ve hastalığın yineleme riski olduğu düşünülen AIDS hastalarında, tedavi eden hekim, idame tedavisinin gerekliliğini değerlendirmelidir.

Çapraz aşırı duyarlılık

İtrakonazol ve diğer azol antifiıngaller arasında çapraz aşırı duyarlılık olduğuna ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Başka bir azole karşı aşırı duyarlılığı olan hastalara, ITRAXYL reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

Nöropati

ITRAXYL tedavisi ile ilişkili olabilecek nöropati görüldüğü takdirde, itrakonazol tedavisi kesilmelidir.

İşitme kaybı

İtrakonazol tedavisi alan hastalarda geçici ya da kalıcı işitme kaybı bildirilmiştir. Bu raporların bir çoğunda birlikte kullanımın kontrendike olduğu kinidin de kullanılmıştır (bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.5). İşitme kaybı tedavi kesildiğinde genellikle düzelir, ancak bazı hastalarda devam edebilir.

Karbonhidrat metabolizması bozuklukları

Fruktoz intoleransı, glikoz-galaktoz emilim bozukluğu veya sükraz-izomaltaz eksikliği gibi seyrek kalıtsal problemli hastalarda ITRAXYL kullanılmamalıdır.

Çapraz – rezistans

Sistemik kandidiyaziste, flukonazole rezistan kandida türlerinden şüpheleniliyor ise, bu türlerin itrakonazole duyarlı olduğu varsayılmamahdır. Duyarlılık ITRAXYL tedavisine başlamadan test edilmelidir.

Yardımcı maddelere karşı intolerans

ITRAXYL sukroz içerdiğinden, nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı, glikoz-galaktoz malabsorpsiyon veya sükraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

1. îtrakonazolün emilimini etkileyen ilaçlar

Gastrik asiditeyi azaltan ilaçlar, itrakonazolün ITRAXYL kapsüllerden emilimini bozabilir (bkz. Bölüm 4.4).

2. İtrakonazol biyotransforma­syonunu etkileyen ilaçlar

îtrakonazol esas olarak CYP3A4 ile metabolize olmaktadır. Rifampisin, rifabutin ve fenitoin gibi güçlü CYP3A4 enzim indükleyicileri ile etkileşim çalışmaları yapılmıştır. Bu çalışmalarda, etkinliklerini de büyük ölçüde azaltabilecek boyutta itrakonazol ve hidroksi-itrakonazolün biyoyararlanımı azaldığından, İtrakonazolün bu güçlü enzim indükleyicileri ile birlikte kullanılması önerilmez. Karbamazepin, Hypericum perforatum (St John's Wort), fenobarbital ve izoniazid gibi diğer enzim indükleyicileri ile ilgili veri olmamakla birlikte, benzer etkiler beklenmelidir.

CYP3A4 enziminin ritonavir, indinavir, klaritromisin ve eritromisin gibi güçlü inhibitörleri, itrakonazolün biyoyararlammım artırabilir.

3. İtrakonazolün diğer ilaçların biyotransforma­syonuna etkisi

3.1 îtrakonazol, sitokrom 3A sınıfı ile metabolize edilen ilaçların metabolizmasını inhibe edebilir. Bu duruma bağlı olarak bu ilaçların yan etkileri dahil, etkilerinde artma ve/veya uzama görülebilir. Başka bir ilaçla kullanıldığında, o ilacın prospektüsündeki metabolizma bilgileri dikkate alınmalıdır. Tedavi durdurulduktan sonra, itrakonazol plazma konsantrasyonları doza ve tedavi süresine bağlı olarak kademeli azalır (bkz. Bölüm 5.2). Bu durum, itrakonazolün beraber kullanılan bir başka ilaç üzerindeki inhibe edici etkisi söz konusu olduğunda göz önünde bulundurulmalıdır.

Örnekler:

İtrakonazol ile tedavi sırasında kontrendike olan ilaçlar:

Astemizol, bepridil, dofetilid, mizolastin, sertindol ve terfenadinin ITRAXYL ile kullanımı kontrendikedir. Bu ilaçların ITRAKYL ile birlikte kullanımı, konsantrasyon­larının artmasına ve bunun sonucunda da QT uzamasına ve nadiren Torsade depointes'e neden olabilir.

Lovastatin ve simvastatin gibi CYP3A4 ile metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri

Triazolam ve oral midazolam

Dihidroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin ve metilergometrin (metilergonovin) gibi ergot alkaloidleri

Eletriptan

Nisoldipin

Sisaprid, pimozid, metadon, levasetilmetadol (levometadil) veya kinidin ile itrakonazol ve/veya diğer CYP3A4 inhibitörlerinin birlikte kullanımı hayatı tehdit edici kardiyak ritim bozukluğu ve/veya ani ölüme yol açmaktadır (bkz. Bölüm 4.3).

KKY riskinde artış nedeniyle itrakonazol ile kalsiyum kanal blokerleri beraber kullanılırken dikkat edilmelidir. İlaç metabolizmasında rol oynayan CYP3A4 ile etkileşimler dahil olası farmakokinetik etkileşimlere ek olarak, kalsiyum kanal blokerleri de itrakonazolünkine eklenebilen negatif inotrop etkilere sahip olabilir.

Aşağıdaki ilaçlar dikkatle kullanılmalı ve plazma konsantrasyon­larıyla, etki veya yan etkileri izlenmelidir. Itrakonazol ile birlikte uygulanıyorsa bu ilaçların dozları gerekirse düşürülmelidir:

– Oral antikoagülanlar

– Ritonavir, indinavir, sakinavir gibi HIV proteaz inhibitörleri

– Busulfan, dosetaksel, trimetreksat ve vinka alkaloidleri gibi bazı antineoplastik ilaçlar

– Dihidropiridin ve verapamil gibi CYP3A4 ile metabolize olan kalsiyum kanal blokerleri

– İmmünosupresif ilaçlar: Siklosporin, rapamisin (sirolimus) ve takrolimus

– Budesonid, deksametazon, flutikazon ve metilprednizolon gibi glukokortikoidler

– Digoksin (P-glikoprotein inhibisyonu yoluyla)

– Diğerleri: Alfentanil, alprazolam, brotizolam, buspiron, karbamazepin, silostazol, disopiramid, ebastin, fentanil, halofantrin, midazolam IV, reboksetin, repaglinid, rifabutin

3.2 Itrakonazol ile zidovudin (AZT) ve fluvastatin arasında hiçbir etkileşim gözlenmemiştir, îtrakonazolün etinilöstradiolun ve noretisteronun metabolizmasını indükleyici bir etkisi görülmemiştir.

4. Proteine bağlanma etkisi:

In vitro çalışmalarda, itrakonazol ile imipramin, propranolol, diazepam, simetidin, indometasin, tolbutamid ve sülfametazin arasında plazma proteinlerine bağlanma açısından etkileşim olmadığı görülmüştür.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: c

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve-veya embriyonal / fetal gelişim ve-veya doğum ve-veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3).

ITRAXYL kullanan doğurganlık çağındaki kadınlarda, kontraseptif yöntemler kullanılmalıdır. ITRAXYL tedavisi bitiminden itibaren bir sonraki menstruel döneme kadar, etkili kontraseptif yöntemler kullanılmaya devam edilmelidir.

ITRAXYL, elde edilebilecek yararın fetüse olası risklerin üzerinde olduğu hayatı tehdit edici vakalar dışında gebelikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Gebelik döneminde ITRAKYL kullanımı ile ilgili bilgiler sınırlıdır. Pazarlama sonrası deneyimler sırasında, konjenital anomali vakaları bildirilmiştir. Bu vakalar, iskelet, genito-üriner sistem, kardiyovasküler ve oftalmik malformasyonlarm yanı sıra kromozomal ve birden fazla malformasyonun bir arada görülmesini içermektedir. ITRAXYL ile nedensel bir ilişki saptanmamıştır.

Gebeliğin ilk trimesterinde ITRAXYL kullanımı -çoğunluğu vulvovajinal kandidiyazis için kısa dönem tedavi alanlarda- ile ilgili epidemiyolojik veriler, bilinen herhangi bir teratojen maddeye maruz kalmamış kontrol grubuna göre yüksek malformasyon riski göstermemiştir.

İtrakonazol çok az miktarda anne sütüne geçer. Bu nedenle ITRAXYL tedavisinden beklenen yarar ile emzirme sonucu doğabilecek riskler çok iyi değerlendirmelidir. Herhangi bir şüphe durumunda hasta emzirmemelidir.

Hayvan çalışmalarında itrakonazol üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bazı durumlarda araç ve makine kullanımı sırasında baş dönmesi, görme bozukluğu ve işitme kaybı (bkz. Bölüm 4.8) gibi yan etkiler oluşabilir, dikkatli olunmalıdır.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Aşağıdaki tablo, itrakonazolün dermatomikoz ve onikomikoz tedavisinde kullanıldığı plasebo kontrollü çalışmalarda bildirilen advers olayları göstermektedir. İtrakonazol ile tedavi edilen hastalarda görülen tüm advers olaylar (%1 ya da daha fazla sıklıkla görülen) tabloda bulunmaktadır. İtrakonazol ile tedavi edilen hastaların %28'i, plasebo ile tedavi edilen hastaların ise %23'ünde en az bir advers olay görülmüştür. Tabloda bildirilen advers olaylar, araştırmacıların nedensellik değerlendirme­lerinden bağımsız olarak özetlenmiştir. Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers olaylar gastrointestinal sisteme aittir.

Tablo 1: İtrakonazol ile tedavi edilen hastalarda, >%l'den fazla sıklıkla bildirilen advers olaylar

Pazarlama sonrası deneyim

Dünya çapında pazarlama sonrası deneyimden elde edilen advers ilaç reaksiyonları (tüm formülasyonlardan elde edilen) Tablo 2'de yer almaktadır. Tabloda advers reaksiyonlar sistem organ sınıflamasına ve aşağıdaki belirtilen sıklık oranlarına göre sıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100); seyrek (>1/10.000, <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Bu sıklık oranları spontan advers etki bildirimlerinden elde edilen oranlar olup, klinik ya da epidemiyolojik çalışmalarla elde edilebilecek daha kesin hesaplamalardaki oranları temsil etmemektedir.

Seyrek: Lökopeni

Bilinmiyor: Nötropeni, trombositopeni

Yaygın olmayan: Hipersensitivite*

Bilinmiyor: Serum hastalığı, anjiyonörotik ödem, anafilaktik, anafilaktoid ve alerjik reaksiyonlar

Bilinmiyor: Hipertriglise­ridemi, hipokalemi

Yaygın olmayan: Baş ağrısı, sersemlik hissi, parestezi

Seyrek: Hipoestezi

Bilinmiyor: Periferal nöropati*

Seyrek: Görsel bozukluklar

Bilinmiyor: Görmede bulanıklık, çift görme

Seyrek: Kulak çınlaması

Bilinmiyor: Geçici ya da kalıcı işitme kaybı*

Bilinmiyor: Konjestif kalp yetmezliği*

Seyrek: Dispne

Bilinmiyor: Pulmoner ödem

Yaygın: Karın ağrısı, bulantı

Yaygın olmayan: Kusma, ishal, kabızlık, dispepsi, disguzi, şişkinlik

Seyrek: Pankreatit

Yaygın olmayan: Hiperbilirübinemi, alanin aminotransferaz yükselmesi, aspartat aminotransferaz yükselmesi

Seyrek: Karaciğer enzimlerinin yükselmesi

Bilinmiyor: Akut karaciğer yetmezliği*, hepatit, hepatotoksisite*

Yaygın: Döküntü

Yaygın olmayan: Ürtiker, alopesi, kaşıntı

Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, akut generalize ekzantematöz püstüloz, eritema multiforma, eksfolyatif dermatit, lökositoklastik vaskülit, fotosensitivite

Bilinmiyor: Miyalji, artralji

Seyrek: Pollakiüri

Bilinmiyor: Üriner inkontinans

Yaygın olmayan: Menstrüel bozukluklar

Bilinmiyor: Erektil disfonksiyon

Yaygın olmayan: Ödem

Seyrek : Ateş

* Bölüm 4.4'e bakınız

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (; e-posta: ; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımıyla ilgili herhangi bir bilgi mevcut değildir.

Doz aşımı durumunda destekleyici önlemler uygulanmalıdır. İlk saat içinde mide lavajı uygulanabilir. Uygun olduğu durumlarda aktif kömür verilebilir.

İtrakonazol, hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz.

Bilinen spesifik bir antidotu yoktur.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik sınıflandırma: Sistemik kullanım için antifungal, triazol türevi ATCkodu: J02AC02

Bir triazol türevi olan itrakonazol, geniş etki spektrumuna sahiptir.

In vitro araştırmalarda, itrakonazolün mantar hücrelerinde ergosterol sentezini bozduğu gösterilmiştir. Ergosterol mantarların hücre duvarının önemli bir bileşenidir. Sentezinin bozulması antifungal etki ile sonuçlanır.

İtrakonazol için yüzeyel mikotik enfeksiyonlardan yalnızca Candida türleri için duyarlılık kırınım düzeyleri belirlenmiştir (CLSI M27-A2, kırınım düzeyleri EUCAST metoduyla gösterilememiştir). CLSI kırınım düzeyleri şu şekildedir: duyarlı <0.125; doza bağlı duyarlı 0.25–0.5 ve dirençli >1 pg/mL. Filamentoz funguslar için yorum yapılabilecek duyarlılık düzeyleri gösterilememiştir.

In vitro çalışmalar, itrakonazolün <1 pg/mL konsantrasyon­larında, insanlar için patojen birçok mantarın büyümesini engellediğini göstermiştir. Bu mantarlar şunlardır:

Dermatofitler (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), mayalar (C. albicans dahil Candida spp., Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.)', Aspergillus spp.; Histoplasma spp.; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei ile diğer çeşitli maya ve mantarlar.

Candida türleri arasında Candida krusei, Candida glabrata nq Candida tropicalis, genellikle en az duyarlı olanlardır; in vitro koşullarda bunların bazı suşlarının itrakonazole karşı direnci farklılık göstermektedir.

İtrakonazol tarafından inhibe edilmeyen başlıca mantar türleri Zygomycetes (örn: Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., ve Absidia spp.}, Fusarium spp., Scedosporium spp. ve

Scopulariopsis spp. 'dir.

Azollere direnç yavaş gelişir ve sıklıkla bir çok genetik mutasyon sonucu oluşur. Tanımlanan mekanizmalar arasında hedef enzim 14a-demetilazın kodunu çözen ERGİ Tin aşırı ekspresyonu, hedefin afinitesini azaltan ERG11 nokta mutasyonlan ve/veya hücre dışına geçişle sonuçlanan taşıyıcının aşırı ekspresyonu bulunmaktadır.

Sınıfından bir üyesine direncin gelişmiş olması, diğer azollere de direnç gelişimini göstermemesine rağmen azol sınıfı içinde Candida türlerine karşı çapraz direnç gelişimi gözlenmiştir. İtrakonazole dirençli Aspergillus fumigatus suşları bildirilmiştir.

5.2. farmako kin etik özellikleri̇trakonazolün farmakokinetik özellikleri sağlıklı kişilerde, özel popülasyonlarda ve tek ya da birden fazla doz alan hastalarda incelenmiştir. genellikle itrakonazol iyi emilir. ağızdan alınmasından yaklaşık 2-5 saat sonra en yüksek plazma düzeyine ulaşılır. i̇trakonazol, çok sayıda metabolitine dönüşmek üzere yoğun bir hepatik metabolizmaya uğrar. başlıca metaboliti hidroksi-itrakonazoldür. hidroksi-itrakonazolün plazma konsantrasyonu, değişmemiş ilaç miktarının yaklaşık iki katıdır. tek bir doz sonrasında terminal yarılanma ömrü 17 saattir. tekrarlanan dozlar sonrasında terminal yarılanma ömrü 34-42 saate yükselir. i̇trakonazolün farmakokinetiği doğrusal değildir, bu nedenle birden fazla doz verilmesi sonrasında plazmada birikir. sabit plazma konsantrasyonlarına 15 gün içinde ulaşılır ve en yüksek plazma konsantrasyonları 0.5 pg/ml (günde bir kez 100 mg), 1.1 pg/ml (günde bir kez 200 mg) ve 2.0 pg/ml'dir (günde iki kez 200 mg). tedavi durdurulduktan sonra, itrakonazol plazma konsantrasyonu 1 hafta içinde saptanamaz düzeye gelir. yüksek dozlarda itrakonazol klerensi, hepatik metabolizmanın doyurulabilir mekanizması sonucunda azahr. i̇trakonazol idrar {-% 35) ve feçesle (~% 54) inaktif metabolit olarak atılır.

Emilim:

İtrakonazol, oral olarak alındıktan hemen sonra hızla emilir. Tek bir dozun ağızdan alınmasından yaklaşık 2–5 saat sonra en yüksek plazma düzeyine ulaşılır. İtrakonazolün mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %55'tir. Oral biyoyararlanımı, yemeklerden hemen sonra tok kamına alındığında, en yüksek değerine ulaşılır.

Dağılım:

Plazmada, itrakonazolün büyük bir kısmı (%99.8) proteinlere bağlıdır. Başlıca bağlandığı protein albumindir (hidroksi metaboliti için %99.6). Lipidlere de belirgin bir afinitesi vardır. Plazmadaki itrakonazolün yalnızca %0.2'si serbest halde bulunmaktadır. Dağılım hacminin yüksek olması (>700 litre), dokulara yaygın olarak dağıldığını göstermektedir. Akciğer, böbrek, karaciğer, kemik, mide, dalak ve kastaki konsantrasyonu, eş zamanlı plazma konsantrasyonunun 2–3 katı olarak bulunmuştur. Beyindeki konsantrasyonun plazmadaki konsantrasyonuna oranı yaklaşık birdir.

Başta deri olmak üzere, keratinize dokulardaki konsantrasyonu, plazma düzeylerinin yaklaşık 4 katıdır.

Biyotransforma­syon:

İtrakonazol, karaciğerde büyük oranda metabolize olur ve çeşitli metabolitlerine dönüşür.

Başlıca metabolitlerinden biri olan hidroksi-itrakonazol, in vitro olarak itrakonazol ile kıyaslanabilir antifiıngal etkinliğe sahiptir. Hidroksi metabolitinin plazma konsantrasyonu, itrakonazolün plazma konsantrasyonunun yaklaşık iki katıdır. In vitro çalışmalarda gösterildiği üzere, CYP3A4 enzimi itrakonazol metabolizmasında rol oynayan başlıca enzimdir.

Eliminasyon:

Alman dozun bir hafta içinde yaklaşık %35'i idrarla, %54'ü feçesle inaktif metabolitleri şeklinde atılır. Alınan dozun %3-l8 arasında değişen oranı feçesle, %0.03'ünden daha az bir bölümü idrarla değişmeden itrakonazol olarak atıhr.

İtrakonazolün keratinize dokulardan tekrar dağılımı ihmal edilebilir düzeyde olduğundan, itrakonazolün bu dokulardan atılımı epidermal yenilenmeye bağlıdır. Plazmanın tersine, 4 haftalık bir tedaviden sonra deri dokusundaki terapötik konsantrasyonu 2–4 hafta daha devam eder. Tedaviye başlandıktan sonra 1 hafta gibi kısa bir sürede tırnak keratininde saptanan itrakonazol düzeyi, 3 aylık bir tedaviden sonra en az 6 ay daha devam eder.

Doğrusalhk/doğru­sal olmayan durum:

İtrakonazolün farmakokinetiği doğrusal değildir, bu nedenle birden fazla doz verilmesi sonrasında plazmada birikir.

Karaciğer yetmezliği:

İtrakonazol büyük oranda karaciğerde metabolize olur. 12 siroz hastası ve 6 sağlıklı kontrol vakasında tek doz itrakonazol (100 mg kapsül) uygulaması sonrası; itrakonazolün en yüksek plazma konsantrasyonu (CmakS), eğri altında kalan alanı (EAA) ve terminal yanlanma ömrü ölçülmüş ve bu iki grupta elde edilen veriler karşılaştırıl­mıştır. Siroz hastalarında itrakonazolün ortalama en yüksek plazma konsantrasyon­larının belirgin olarak düştüğü (yaklaşık %47) gözlenmiştir. Ortalama atılım yarılanma ömrü, karaciğer bozukluğu bulunmayan sağlıklı kontrol vakalarında 16 saat iken, siroz hastalarında 37 saate uzamıştır. Eğri altında kalan alan (EAA) sağlıklı vakalarda ve siroz hastalarında benzer bulunmuştur. Siroz hastalarında uzun süreli itrakonazol kullanımına ait veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4).

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği bulunan hastalarda itrakonazolün kullanımı ile ilgili veriler sınırlıdır. İtrakonazolün bu hasta popülasyonunda kullanımında dikkatli olunmalıdır.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

İtrakonazol bir dizi klinik olmayan güvenlilik çalışmasıyla denenmiştir.

İtrakonazol ile fare, sıçan, kobay ve köpeklerde yapılan akut toksisite çalışmaları, geniş bir güvenlilik sınırı olduğunu göstermiştir. Sıçan ve köpeklerde yapılan sub-kronik oral toksisite çalışmaları birçok hedef organ veya doku olduğunu göstermiştir: farklı organlarda ksantom hücreleri ile seyreden lipid metabolizması bozukluklarının yanısıra adrenal korteks, karaciğer ve mononükleer fagosit sistemi bozuklukları da görülebilmektedir.

Yüksek dozlarda, adrenal korteksin histolojik incelemeleri, zona retikülaris ve fasikülatanın hücresel hipertrofısi ile seyreden, bazen zona glomerulosada incelmenin de bulunduğu geri dönüşümlü şişme göstermiştir. Yüksek dozlarda geri dönüşümlü hepatik değişimler bulunmuştur. Sinüzoid hücrelerde hafif değişiklikler ve hepatosit vaküolasyonu (selüler disfonksiyonu gösterir) görülür. Ancak, görülebilir hepatit ya da hepatoselüler nekroz bulunmamaktadır. Mononükleer fagosistemdeki başlıca histolojik değişiklik, çeşitli parankimal dokulardaki makrofajlarda proteinimsi materyalin artmasıdır.

İtrakonazolün mutajenik potansiyeli ile ilgili bir gösterge bulunmamaktadır.

Itrakonazol sıçan ya da farelerde primer karsinojen değildir. Ancak, erkek sıçanlarda yumuşak doku sarkomu sıklığının daha yüksek olduğu görülmüştür. Bu durum, yükselen kolesterol seviyesinin ve bağ dokusundaki kolesterozun sonucu olarak ortaya çıkan bağ dokusunun neoplastik olmayan kronik enflamatuvar reaksiyonuna bağlanmaktadır.

İtrakonazolün fertilite üzerine primer etkisi ile ilgili bir kanıt bulunmamaktadır. Itrakonazol, sıçanlarda ve farelerde yüksek dozlarda matemal toksisite, embriyotoksisite ve teratojenisitede dozla ilişkili bir artışa neden olmaktadır. Teratojenisite, sıçanlarda majör iskelet bozuklukları; farelerde ise ensefalosel ve makroglosiden oluşmaktadır.

Kronik itrakonazol uygulamasını takiben, juvenil köpeklerde kemik mineral yoğunluğunda genel bir düşüş gözlenmiştir.

Sıçanlarda yapılan üç toksikoloji çalışmasında, itrakonazol kemik defektlerine yol açmıştır. Bu defektler, düşük kemik plağı aktivitesi, büyük kemiklerde zona kompaktının incelmesi ve artmış kemik kırılganlığını içermektedir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Mısır nişastası

Sukroz

Hidroksipropilmetil selüloz 2910

Polietilenglikol 20000

îndigotin (El 32)

Eritrosin (E 127)

Titanyum dioksit (El 71)

Jelatin

6.2. geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. raf ömrü

24 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, orijinal ambalajı içinde saklanmalıdır.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

Her birinde pellet formunda 100 mg itrakonazol içeren beyaz-mor kapsüller halinde 4, 15, 28'lik Al/PVC-PVDC blisterlerde sunulmuştur.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHÎBİ

KEYMEN İLAÇ SAN. ve TİC. A.Ş.

Şehit Gaffar Okkan Cad. No: 40

Gölbaşı 06830 Ankara

Tel : 0 312 485 37 60

Faks : 0 312 485 37 61

e-posta:

8. ruhsat numarasi

214/71