İSOPTİN® 80 mg film kaplı tablet – kısa ürün bilgisi (KÜB)

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

İSOPTİN^® 80 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeler: Her tablet 80 mg verapamil HCl içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Bir yüzü “İSOPTİN 80” baskılı, diğer yüzü çentikli ve çentiğin bir yanı “Abbott” yazılı, diğer yanı Abbott logolu, sarı renkli bikonveks, yuvarlak film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

• Semptomatik koroner kalp hastalığı:

  • Kronik stabil (kararlı) anjina pektoris (efor anjinası)
  • Unstabil (kararsız) anjina pektoris (kreşendo anjina, dinlenme anjinası)
  • Vazospastik anjina pektoris (Prinzmetal anjina, varyant anjina)
  • Beta reseptör blokerlerinin endike olmadığı durumlarda, kalp yetmezliği bulunmayan hastalarda miyokard enfarktüsü sonrasında görülen anjina pektoris.

• Aşağıda belirtilen durumlardaki kalp ritim bozuklukları

  • Paroksismal supraventriküler taşikardi
  • Hızlı AV iletim durumunda (Wolff-Parkinson-White (WPW) sendromu veya Lown-Ganong-Levine sendromu dışında) atriyal fibrilasyon/atriyal flatter (bkz. Bölüm 4.3)
• Hipertansiyon

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji

Verapamil hidroklorür dozu, hastalığın şiddetine uygun olarak, hastaya göre ayarlanmalıdır. Uzun yıllara dayalı klinik deneyime göre, hemen hemen tüm endikasyonlarda ortalama günlük doz 240 mg ile 360 mg arasındadır. Günlük doz, uzun dönemde 480 mg’ı aşmamalıdır ama kısa dönem için daha yüksek dozlar kullanılabilir.

Başka türlü reçete edilmemişse, aşağıda belirtilen doz kuralları geçerlidir:

Yetişkinler ve vücut ağırlığı 50 kg’ın üstünde olan adolesanlarda kullanım:

Koroner kalp hastalığı

Önerilen doz, günde 3 ya da 4 kez tek doz halinde 240-480 mg verapamil hidroklorürdür. Buna göre;

Günde 3 ya da 4 kez 1 İSOPTİN 80 mg film kaplı tablet (günde 240 - 320 mg verapamil hidroklorür).

Daha yüksek doza ihtiyaç duyan hastalarda (örn. günde 360 – 480 mg verapamil hidroklorür) etkin madde içeriği daha uygun olan farmasötik formlar kullanılmalıdır.

Hipertansiyon

Önerilen doz, günde 3 kez tek doz halinde 240-360 mg verapamil hidroklorürdür. Buna göre;

Günde 3 kez 1 İSOPTİN 80 mg film kaplı tablet (günde 240 mg verapamil hidroklorür).

Daha yüksek doza ihtiyaç duyan hastalarda (örn. günde 360 mg verapamil hidroklorür) etkin madde içeriği daha uygun olan formülasyonlar kullanılmalıdır.

Paroksismal supraventriküler taşikardi, atriyal fibrilasyon/atriyal flatter

Önerilen doz, günde 3 ya da 4 kez tek doz halinde 240-480 mg verapamil hidroklorürdür. Buna göre;

Günde 3 ya da 4 kez 1 İSOPTİN 80 mg film kaplı tablet (günde 240-320 mg verapamil hidroklorür).

Daha yüksek doza ihtiyaç duyan hastalarda (örn. günde 360 – 480 mg verapamil hidroklorür) etkin madde içeriği daha uygun olan farmasötik formlar kullanılmalıdır.

Uygulama süresi

Kullanım süresinde bir kısıtlama yoktur. Verapamil hidroklorür uzun dönemli kullanımdan sonra aniden kesilmemelidir. Dozajın azaltılarak kesilmesi önerilir.

Uygulama şekli

Tabletler emilmeden veya çiğnenmeden yeterli sıvıyla (örn. bir bardak su; greyfurt suyu kullanılmamalıdır) beraber, tercihen yemekte veya yemekten kısa süre sonra alınmalıdır.

İSOPTİN yatar pozisyonda alınmamalıdır.

Verapamil miyokard enfarktüsü sonrasında anjina pektorisi olan hastalara ilk olarak akut enfarktüs olayından 7 gün sonra verilebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

Verapamil hidroklorür böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalarda dikkatli kullanılmalı ve hastalar yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonları bozuk olan hastalarda ilacın metabolizması karaciğer disfonksiyonu şiddetine bağlı olarak yavaşlayıp verapamil hidroklorürün etkisi artabilir ve uzayabilir. Bu nedenle karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatli biçimde doz ayarlanması gerekir ve bu hastalara başlangıçta düşük doz verilmelidir (örneğin karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda günde 80-120 mg’a eşdeğer olacak şekilde günde 2-3 kez 40 mg; günde 80 - 120 mg) (Bkz. Bölüm 4.4).

Pediatrik popülasyon (sadece kalp ritim bozukluklarında):

6 yaşa kadar:

Önerilen doz iki ya da üçe bölünmüş dozlar halinde 80-120 mg verapamil hidroklorürdür.

Etkin madde içeriği daha uygun olan formülasyonlar da (40 mg verapamil hidroklorür) vardır.

6-14 yaş:

Önerilen doz iki ya da dörde bölünmüş dozlar halinde 80-360 mg verapamil hidroklorürdür. Buna göre;

Günde 2 ya da 4 kez 1 İSOPTİN 80 mg film kaplı tablet (günde 160-320 mg verapamil hidroklorür).

İSOPTİN 80 mg, daha düşük dozlarla (örn. günde 80 mg verapamil hidroklorür) yeterli etkinin elde edilememesi durumunda uygulanır.

Daha yüksek doza ihtiyaç duyan hastalarda (örn. günde 360 mg verapamil hidroklorür) etkin madde içeriği daha uygun olan formülasyonlar kullanılmalıdır.

4.3 Kontrendikasyonlar

İsoptin 80 mg film kaplı tablet kullanımı aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

• Verapamil veya ürünün bileşiminde yer alan yardımcı maddelere karşı bilinen aşırı duyarlılık,
• Bradikardi, belirgin hipotansiyon veya sol ventrikül yetmezliği ile komplike akut miyokard enfarktüsü,
• Kardiyovasküler şok,
• Şiddetli kardiyak iletim bozuklukları (örneğin II. ve III. derece SA ya da AV blok; kalp pili kullanan hastalar hariç)
• Hasta sinüs sendromu (kalp pili kullanan hastalar hariç),
• Ejeksiyon fraksiyonunun %35’in altına düşmesi ve/veya oklüzyon fraksiyonunun 20 mmHg’nin üstünde olması halinde kalp yetmezliği (verapamil ile tedavi edilebilir bir supraventriküler taşikardiye bağlı olmamak koşuluyla)
• Atriyal fibrilasyon/flutter ve eşlik eden aksesuar ileti yolları varlığında (örneğin Wolff-Parkinson-White (WPW) sendromu ya da Lown-Ganong-Levine sendromu). Bu hastalara verapamil verildiğinde ventriküler fibrilasyon dahil olmak üzere ventriküler taşikardi gelişme riski artar.
• Dakikada 50 kalp atışından düşük bradikardi,
• Sistolik kan basıncı 90 mmHg’dan düşük hipotansiyon,
• Eş zamanlı intravenöz beta bloker kullanan hastalar (yoğun bakım servisleri hariç; Bkz. Bölüm 4.5).
• İvabradin ile eş zamanlı kullanılması (Bkz. Bölüm 4.5)

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Akut miyokard enfarktüsü

Komplikasyonların (bradikardi, hipotansiyon, sol taraflı ventriküler kalp yetmezliği) bulunduğu akut miyokard enfarktüsünde verapamil çok dikkatli şekilde uygulanmalıdır.

Uyarı iletim bozukluğu/ 1. derece AV blok/ bradikardi / asistoli

Verapamil AV ve sinüs nodlarını etkiler ve AV iletimini geciktirir. II. veya III. derece bir AV blok (kontrendikasyon) veya tek sinir demetinde, iki sinir demetinde veya üç sinir demetinde dal bloğu tedavinin durdurulmasını ve gerekirse uygun başka bir tedaviye başlanılmasını gerektirdiği için verapamil dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Verapamil, AV nodunu ve sinüs nodunu etkiler ve nadir durumlarda II. veya III. derece AV blok ve bradikardiye veya en uç durumda asistoliye neden olabilir. Bu durum büyük olasılıkla hasta sinüs nodu sendromu bulunan hastalarda ve daha çok yaşlı hastalarda meydana gelir.

Hasta sinüs sendromu bulunmayan hastalarda asistoli normalde kısa süreli (birkaç saniye veya daha kısa) olup, spontan şekilde bir AV nodu ritmine veya normal sinüs ritmine döner. Bunun hemen meydana gelmemesi durumunda, gecikmeden uygun bir tedaviye başlanması gerekir (bkz. ayrıca Bölüm 4.8).

Antiaritmikler, beta blokerler ve inhale anestezikler

Antiaritmik ajanlar (örneğin flekainid, dizopiramid), beta-reseptör blokerleri (örneğin metoprolol, propranolol) ve inhale anestezikler verapamil hidroklorür ile birlikte kullanıldığında kardiyovasküler etkilerini karşılıklı olarak arttırabilirler (daha şiddetli AV blok, kalp frekansında şiddetli düşüş, kalp yetmezliğinin ortaya çıkması, belirgin hipotansiyon) (Bkz. ayrıca Bölüm 4.5).

Verapamil alırken eşzamanlı olarak timolol (bir beta-bloker) içeren bir göz damlası kullanan bir hastada değişen atriyal aritmi ile birlikte asemptomatik bradikardi (dakikada 36 atım) gözlemlenmiştir.

Digoksin

Eşzamanlı uygulama durumunda digoksinin dozu düşürülmelidir (bkz. ayrıca Bölüm 4.5).

Kalp yetmezliği

Ejeksiyon fraksiyonu %35’in üzerinde olan kalp yetmezliği hastaları, tedaviden önce dengeli hale getirilmeli ve bu sırada uygun şekilde tedavi edilmelidir.

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (Statinler)

Bkz. Bölüm 4.5

Nöromusküler iletimin engellendiği hastalıklar

Nöromüsküler iletimin engellendiği hastalıkların (Miyastenia gravis, Lambert-Eaton Sendromu, ileri Duchenne kas distropisi) varlığı durumunda verapamil dikkatli şekilde uygulanmalıdır.

Hipotansiyon

Hipotansiyon durumunda (sistolik basınç 90 mmHg’den düşük) çok özenli bir takip gereklidir.

Böbrek yetmezliği

Karşılaştırmalı çalışmalarda böbrek fonksiyon bozukluğunun verapamilin farmakokinetiği üzerinde bir etkisinin olmadığı gösterilmiş olmakla birlikte, bazı son dönem böbrek yetmezliği hastalarında rapor edilen bireysel vaka raporları göz önünde bulundurularak böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda verapamil dikkatle ve yakın takip altında (EKG, kan basıncı) uygulanmalıdır.

Verapamil hemodiyaliz ile uzaklaştırılamamaktadır.

Karaciğer yetmezliği

Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu durumunda dikkatli şekilde uygulanmalıdır (bkz. ayrıca Bölüm 4.2’de karaciğer fonksiyon bozukluğuna ilişkin bilgiler).

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

In vitro metabolik çalışmalar verapamil hidroklorürün sitokrom P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 ve CYP2C18 tarafından metabolize edildiğini göstermektedir.

Verapamilin CYP3A4 enzimlerinin ve P-glikoproteinin (P-gp) inhibe eder. Özellikle CYP3A4 yoluyla metabolize olan veya bir P-gp substratı temsil edenler olmak üzere, verapamilin başka bir tıbbi ürünle eşzamanlı uygulanması birlikte kullanılan tıbbi ürünün etkin madde konsantrasyonunu arttırabilir, böylece terapötik etkiyi güçlendirerek veya uzatarak birlikte kullanılan ilaçla ilişkili advers olayları arttırabilir.

CYP3A4 indükleyicileri verapamilin plazma düzeyinde düşmeye sebep olurken, CYP3A4 inhibitörlerinin plazma verapamil düzeyinde yükselmeye sebep olduğu ve bu etkileşimlerin klinik açıdan anlamlı oldukları bildirilmiştir. Bu nedenle hastalar ilaç etkileşmeleri açısından izlenmelidir.

Farmakokinetik nedenlere bağlı potansiyel ilaç etkileşimleri aşağıdaki tabloda verilmektedir:

Diğer İlaç Etkileşimleri ve İlave İlaç Etkileşim Bilgileri

HIV antiviral ajanlar

Ritonavir gibi bazı HIV antiviral ajanların potansiyel metabolik inhibisyonuna bağlı olarak, verapamilin plazma konsantrasyonları artabilir. Verapamil dikkatli kullanılmalı veya dozu azaltılmalıdır. Benzer şekilde verapamil yıkımlarını etkileyerek bu ilaçların plazma seviyesinde artışa neden olabilir.

Lityum

Verapamil hidroklorür ve lityum ile yapılan eşzamanlı tedavide, lityumun etkilerine karşı duyarlılığın arttığı (nörotoksisite) bildirilmiştir; bu sırada lityum seviyesi ya değişmemiş ya da yükselmiştir.

Ancak, verapamil hidroklorür verilmesi, sürekli olarak oral lityum kullanan hastaların serumunda lityum seviyesinin düşmesine neden olmuştur. Bu nedenle, her iki etkin maddeyi de alan hastaların sık aralıklarla izlenmeleri gerekir.

Kas gevşeticiler

Gerek klinik veriler gerekse hayvan çalışmalarında elde edilen veriler, verapamilin kas gevşeticilerin etkilerini artırılabileceğini göstermektedir (kürar tip ve depolarize edici). Bu nedenle, ikisi birlikte verildiğinde verapamil dozunun ve/veya kas gevşeticinin dozunun düşürülmesi gerekebilmektedir.

Asetil salisilik asit

Kanama eğiliminde artış görülebilir.

Dabigatran

P-gp'nin bir substratı olan dabigatran eteksilat (150 mg) ve oral verapamilin birlikte uygulanmasının ardından, dabigatran için yükselmiş C_max ve EAA seviyeleri kaydedilmiştir. Bu değişikliklerin kapsamı, uygulama zamanına ve kullanılan verapamil formülasyonuna bağlıdır.

Tek bir dabigatran eteksilat dozundan bir saat önce 120 mg hızlı salımlı bir verapamil formülasyonunun uygulanmasını takiben dabigatran C_max seviyeleri ve EAA sırasıyla yaklaşık %180 ve %150 artmıştır. Verapamil, dabigatran eteksilattan 2 saat sonra uygulandığında hiçbir önemli etkileşim gözlenmemiştir (C_max ve EAA'da sırasıyla yaklaşık %10 ve %20 artış).

Verapamil, özellikle hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda ve kanama halinde, dabigatran eteksilat ile kombine şekilde kullanılırsa yakınen klinik izleme önerilir.

Diğer direkt oral antikoagülanlar (DOAK)

Verapamil ve benzeri CYP3A4 ve P-gp inhibitörleri, DOAK plazma konsantrasyonlarını klinik olarak anlamlı ölçüde artırabilir. Bazı veriler, özellikle risk faktörlerine sahip hastalarda kanama riskinde potansiyel bir artış olduğunu göstermektedir. Gerekli olduğu durumlarda verapamilin eşzamanlı uygulanması esnasında DOAK dozu azaltılmalıdır (DOAK ilacına ait kullanma talimatında tarif edilen dozlama talimatlarına bakınız).

Etanol (Alkol)

Etanol yıkımında gecikme ve etanol plazma seviyesinde artış, bununla birlikte verapamilden dolayı alkolün etkisinde de artış görülebilir.

HMG Co-A Redüktaz İnhibitörleri (“Statinler”)

Verapamil alan bir hastada HMG CoA redüktaz inhibitörleriyle (simvastatin, atorvastatin veya lovastatin) tedaviye mümkün olan en düşük dozda başlanmalı ve yukarı doğru titre edilmelidir. Eğer halen HMG CoA redüktaz inhibitörü alan bir hastaya verapamil tedavisi eklenecekse, statin dozunun azaltılması ve serum kolesterol konsantrasyonlarına göre yeniden titre edilmesi gündeme getirilmelidir.

Verapamil ile simvastatinin yüksek dozlarda ve eşzamanlı kullanılmaları durumunda miyopati/rabdomiyoliz riski artmaktadır. Simvastatin dozunun uygun şekilde ayarlanması gerekir. (Bkz. Üreticinin ürün bilgisi; bkz. ayrıca Bölüm 4.4).

Fluvastatin, pravastatin ve rosuvastatin CYP3A4 tarafından metabolize edilmezler ve verapamil ile etkileşim olasılıkları daha azdır.

Antihipertansifler, diüretikler, vazodilatörler:

Kan basıncında aşırı düşme riski ile birlikte antihipertansif etkide artış görülebilir.

Antiaritmikler (örn. flekainid, disopiramid), beta reseptörü blokerleri (örn. metoprolol, propranolol), inhale anestezikler:

Kardiyovasküler etkilerde karşılıklı artış (şiddetli AV blokajı, kalp frekansında şiddetli düşüş, kalp yetmezliğinin ortaya çıkması, kan basıncında şiddetli düşüş) görülebilir.

İntravenöz verapamil hidroklorür uygulanan hastalarda intravenöz beta reseptör blokerleri eşzamanlı uygulanmamalıdır (yoğun bakım servisi hariç; bkz. ayrıca Bölüm 4.3). İntravenöz verapamil ile antiadrenerjik etkin maddelerin eşzamanlı uygulanması kan basıncında aşırı düşme meydana gelmesine neden olabilir. Özellikle de geçmişinde örneğin ağır kardiyomiyopati, konjestif kalp yetmezliği veya kısa süre önce geçirilmiş kalp enfarktüsü gibi kardiyovasküler hastalıkları olan hastalarda, intravenöz verapamil hidroklorür ile eşzamanlı olarak intravenöz beta-bloker veya disopiramid verildiğinde, bu istenmeyen etkilere yönelik risk artmaktadır, çünkü her iki madde sınıfı da miyokard kontraktiliteyi ve AV iletimini baskılamaktadır (bkz. ayrıca Bölüm 4.8).

Verapamil ve metforminin birlikte uygulanması, metforminin etkinliğini azaltabilir.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

İSOPTİN’in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. İSOPTİN gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Verapamil hidroklorür plasentaya geçmektedir. Umbilikal vendeki plazma konsantrasyonu anne kanının plazma konsantrasyonunun %20-92’si kadardır. Verapamil hidroklorürün gebelik sırasında kullanılması ile ilgili olarak yeterli deneyim bulunmamaktadır. Oral olarak uygulama yapılmış gebe kadınlarla ilgili sınırlı sayıdaki veriler teratojen etkiler hakkında bir sonuca varmak için yeterli değildir. Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Bu nedenle verapamil hidroklorür gebeliğin birinci ve ikinci trimesterinde kullanılmamalıdır. Gebeliğin üçüncü trimesterinde de sadece zorunlu endikasyon durumunda ve anne ve çocukla ilgili risk dikkate alınarak kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Verapamil, anne sütüne geçer (sütteki konsantrasyonu anne plazma konsantrasyonunun yaklaşık %23’ü oranında). Oral yoldan verapamil uygulanan insanlardan alınan sınırlı verilere göre bebekteki verapamil bağıl dozun düşük olduğu tespit edilmiştir (annenin ağızdan aldığı dozun 0,1-1%) ve bundan dolayı verapamil kullanımı emzirme döneminde uygun olabilir. Yeni doğan veya süt emen bebek için risk göz ardı edilemez. Süt emen bebeklerdeki potansiyel yan etkiler göz önünde bulundurulduğunda, laktasyon döneminde verapamil ancak anne sağlığı için gerekliyse kullanılmalıdır.

İzole vakalarda verapamilin prolaktin sekresyonunu artırdığına ve galaktoreye neden olabileceğine dair veriler bulunmaktadır.

Üreme yeteneği (fertilite)

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Verapamil tedavisi sırasında hastalar düzenli olarak takip edilmelidir. Farklı bireysel reaksiyonlara bağlı olarak, bazen araba ve diğer makineleri kullanma ve riskli koşullarda çalışma yetisi azalabilir. Bu durum özellikle tedavinin başlangıcında, doz yükseltildiğinde, başka bir ilaçtan geçiş yapıldığında ve alkol alınması halinde geçerlidir.

Muhtemelen verapamil alkolün kandaki seviyesini artırmakta ve eliminasyonunu yavaşlatmakta, bunun sonucunda da alkolün etkilerini artırabilmektedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Verapamilin aşağıda belirtilen istenmeyen etkilerine ilişkin bildirimler klinik araştırmalar, pazarlama sonrası deneyimler veya IV. faz klinik çalışmalara dayanmakta olup, sistem organ sınıfına göre sınıflandırılmaktadır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100, ≤1/10), yaygın olmayan (≥1/1,000, ≤1/100), seyrek (≥1/10,000, ≤1/1.000), çok seyrek (≤ 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

En yaygın bildirilen istenmeyen etkiler baş ağrısı, baş dönmesi ve uyuşukluk hissi, gastrointestinal şikayetler (bulantı, konstipasyon, abdominal şikayetler), ayrıca bradikardi, taşikardi, palpitasyonlar, hipotansiyon, sıcak basması, periferik ödem ve yorgunluk olmuştur.

Verapamil ile yapılan klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde bildirilen istenmeyen etkiler

Verapamil ve kolşisinin birlikte uygulanması ile bağlantılı paraliz (tetraparezi) hakkında tek bir pazarlama sonrası raporu bulunmaktadır. Bunun nedeni, CYP3A4’ün ve P-gp’nin verapamil tarafından inhibe edilmesi sonucunda kolşisinin kan-beyin bariyerini geçmiş olması olabilir (bkz. ayrıca Bölüm 4.5)

Kalp pili olan hastalarda verapamil tedavisi ile hız ile algı eşiklerinin artabileceği göz ardı edilmemelidir.

Ağır kardiyomiyopati, konjestif kalp yetmezliği veya kısa süre önce geçirilmiş miyokard enfarktüsü gibi kardiyovasküler hastalıklar öyküsü olan hastalarda intravenöz verapamil ile eşzamanlı olarak intravenöz beta-bloker veya disopiramid verilmesi durumunda ciddi istenmeyen etkilerin ortaya çıkma riski, her iki etken maddenin de kardiyodepresif etkiye sahip olması nedeniyle artmaktadır (bkz. ayrıca Bölüm 4.5).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi’ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı dozun semptomları

Verapamil zehirlenmesi sonrasında toksisite semptomları, alınan miktara, doz aşımı zamanına ve miyokard kontraktilitesine (yaşa bağımlı) bağlıdır.

Şiddetli verapamil zehirlenmesi vakalarında şu semptomlar gözlenir:

Kan basıcında şiddetli düşüş, kalp yetmezliği, kardiyovasküler şok veya kardiyak arestle sonuçlanabilen bradikardi veya taşikardi (AV disosiyasyonla birlikte junctional kaçış ritmi ve yüksek derece AV blok).

Komaya kadar giden bilinç bulanıklığı, hiperglisemi, hipokalemi, metabolik asidoz, hipoksi, akut solunum sıkıntısı sendromu, pulmoner ödemle birlikte kardiyojenik şok, böbrek fonksiyonunda bozukluk ve nöbetler. Nadiren ölüm bildirilmiştir.

Aşırı dozun tedavisi:

Temel terapötik amaç bileşiğin elimine edilmesinin sağlanması ve stabil kardiyovasküler fonksiyonun geri kazandırılmasıdır.

Alınacak terapötik önlemler, uygulama zamanı ve şekline ve semptomların cinsi ve şiddetine bağlı olacaktır.

Gastrointestinal motilite (bağırsak sesleri) yoksa, verapamil hidroklorid ile oral intoksikasyondan sonra ilaç alımını takiben 12 saat geçmiş olsa bile midenin yıkanması tavsiye edilir. Uzamış salınımlı ürünlerle zehirlenmeden şüphe ediliyorsa, yoğun eliminasyon önlemleri endikedir (kusmanın uyarılması, endoskopi gözetiminde mide ve ince bağırsakların drenajı, intestinal lavaj, pürgatifler ve yüksek kolonik lavmanlar).

Hemodiyaliz önerilmez, çünkü verapamil hidroklorid diyaliz için uygun değildir. Ancak, hemofiltrasyon ve muhtemelen plazmaferez (kalsiyum antagonistlerinin plazma proteinlerine yüksek düzeyde bağlanması) önerilir.

Kapalı kalp masajı, suni solunum, defibrilasyon ve/veya pacemaker tedavisi gibi standart acil resüsitasyon önlemleri önerilir.

Spesifik önlemler:

Kardiyodepresan etkiler, hipotansiyon ve bradikardinin giderilmesi.

Bradikardi semptomatik olarak atropin ve/veya beta sempatomimetikler (isoprenalin, orsiprenalin) uygulayarak tedavi edilir. Yaşamı tehdit eden bradikardi kısa süreli pacemaker tedavisi gerektirir. Asistoli beta adrenerjik stimülasyon (izoprenalin) da dahil olağan metotlarla tedavi edilmelidir.

Kalsiyum spesifik bir antidottur. %10 kalsiyum glukonat solüsyonundan 10-20 ml intravenöz olarak (2,25-4,5 mmol) verilir ve gerektikçe tekrarlanır veya sürekli infüzyon şeklinde (5 mmol/saat) uygulanır.

Kardiyojenik şok ve arteriyel vazodilatasyonun bir sonucu olan hipotansiyon dopamin (25 µg /kg/dk’a kadar), dobutamin (15 µg /kg/dk’a kadar), adrenalin veya noradrenalin ile tedavi edilir. Bu ilaçların doz ayarlaması sadece elde edilen yanıta bağlıdır. Serum kalsiyum düzeyleri normalin üst sınırında veya biraz yukarısında tutulmalıdır. Arteriyel dilatasyon nedeni ile detoksifikasyonun erken safhalarında sıvı (Ringer’s solüsyonu veya serum fizyolojik) uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Direkt Kardiyak Etkili Selektif Kalsiyum Kanal Blokerleri, Fenilalkilamin türevleri

ATC kodu: C08DA01

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler

Verapamil hidroklorür kalsiyum antagonistleri grubundandır. Bu maddeler kalsiyumun kas hücresi membranından içeri girmesini inhibe edici etkiye sahiptirler.

Verapamil hidroklorür özellikle de damarların ve gastrointestinal kanalın bulunduğu bölgede de olmak üzere düz kaslar üzerinde kalsiyum antagonisti olarak etki eder. Vasküler düz kaslar üzerindeki etkisi vazodilatasyon şeklinde ortaya çıkar.

Kalsiyum antagonisti olan verapamil hidroklorür miyokard üzerinde de belirgin etkiye sahiptir. AV nodları üzerindeki etkisi ileti süresinin uzamasıyla görülür. Miyokard üzerinde negatif inotrop etki meydana gelebilir.

İnsanlarda vazodilatasyon nedeniyle total periferik dirençte azalma meydana gelir. Dakikadaki kardiyak çıkış hacminde reflekse dayalı bir artış oluşmaz. Kan basıncı buna bağlı olarak düşer.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Verapamil hidroklorür aynı miktarda R ve S enantiyomerden oluşan bir rasemik karışımdır. Verapamil önemli ölçüde metabolize olur. Norverapamil idrarda saptanabilen 12 metabolitten biridir; verapamilin farmakolojik aktivitesinin %10-20’sine sahiptir ve atılan etkin maddenin %6’sını oluşturur.

Norverapamilin ve verapamilin kararlı hal plazma konsantrasyonları karşılaştırılabilir niteliktedir. Günde bir kez verilmek suretiyle kararlı hal durumuna üç-dört gün sonra erişilmektedir.

Emilim

Oral olarak verildikten sonra verapamilin %90’ından fazlası hızla ince bağırsakta emilir. Değişime uğramadan kalan maddenin ortalama sistemik biyoyararlanımı uzatılmış salınımlı olmayan verapamil tek doz uygulamasından sonra %22, uzatılmış salınımlı verapamil uygulamasından sonra ise yaklaşık %32’dir; bunun nedeni belirgin hepatik ilk geçiş etkisidir.

Tekrarlayan uygulamalarda biyoyararlanım yaklaşık olarak iki kat daha yüksektir. Maksimum plazma seviyesine uzatılmış salınmayan verapamil verilmesini takiben bir-iki saat sonra ulaşılmakta, uzatılmış salınımlı verapamil verilmesini takiben ise dört-beş saat sonra ulaşılmaktadır. Norverapamilin maksimum plazma konsantrasyonlarına bir saat sonra (uzatılmış salınımsız) ve beş saat sonra (uzatılmış salınımlı) ulaşılmaktadır.

Yemekle birlikte alınmasının verapamilin biyoyararlanımı üzerinde bir etkisi yoktur.

Dağılım:

Verapamil vücut dokularında önemli ölçüde dağılır, dağılım hacmi sağlıklı kişilerde 1,8-6,8 litre/kg’dır. %90 oranında plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Verapamil büyük ölçüde metabolize olmaktadır. In vitro çalışmalar verapamilin sitokrom-P450 izoenzimleri CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 ve CYP2C18 tarafından metabolize edildiğini göstermektedir. Sağlıklı erkeklerde oral yoldan alınan verapamilin büyük kısmı karaciğerde metabolize olmaktadır; çoğu sadece eser miktarda olmak üzere 12 metabolit belirlenmiştir. Metabolitlerin büyük bir kısmı verapamilin çeşitli N-dealkillenmiş ve O-dealkillenmiş bozunma ürünlerinden oluşmaktadır. Bunlardan sadece norverapamil belirgin bir farmakolojik etkiye sahiptir (ana maddenin yaklaşık %20’si kadar); bu etki köpekler üzerinde yapılan bir çalışmada gözlemlenmiştir.

Eliminasyon:

İntravenöz infüzyonu takiben verapamil, hızlı ve erken bir dağılım fazı (yarılanma ömrü yaklaşık dört dakika) ve yavaş bir terminal eliminasyon fazı (yarılanma ömrü iki-beş saat) olmak üzere iki değişkenli olarak elimine olmaktadır.

Oral yoldan verildikten sonra verapamilin eliminasyon yarılanma ömrü üç-yedi saattir.

Verilen dozun yaklaşık %50’si 24 saat içinde, %70’i beş günde renal yoldan elimine olmaktadır. %16 kadarı feçes ile atılmaktadır. Renal olarak atılan etkin maddenin yaklaşık %3-4’ü değişikliğe uğramamış şekliyle atılmaktadır. Verapamilin toplam klerens yaklaşık olarak hepatik kan akış hızı kadar olmak üzere yaklaşık 1 litre/saat/kg’dır (aralık: 0,7-1,3 litre/saat/kg).

Klerenste bireyler arası büyük farklar bulunmaktadır.

Özel popülasyonlar

Pediatrik popülasyon

Çocuklarda ve adolesanlarda sadece sınırlı farmakokinetik veriler bulunmaktadır. İntravenöz uygulamayı takiben ortalama yarılanma ömrü 9,17 saat, ortalama klerens ise 30 litre/saat olurken, bu değer 70 kg ağırlığında bir erişkinde yaklaşık 70 litre/saat olmaktadır. Oral uygulama sonrası kararlı hal plazma konsantrasyonları çocuklarda erişkinlerdekine nazaran daha düşük olmaktadır.

Geriatrik popülasyon

Kan basıncı yüksek olan hastalarda yaş farmakokinetik etkiler üzerinde etkili olabilmektedir. Eliminasyon yarılanma ömrü yaşlı hastalarda uzamış olabilir. Verapamilin antihipertansif etkisi yaşa bağlı değildir.

Böbrek yetmezliği

Böbrek fonksiyon bozukluğunun verapamilin farmakokinetiği üzerinde bir etkisi yoktur; bu durum son evre böbrek yetmezliği hastalarıyla böbrekleri sağlıklı hastalar arasında yapılan karşılaştırma çalışmaları ile gösterilmiştir.

Verapamil ve norverapamil hemodiyaliz ile uzaklaştırılamamaktadır.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda verapamilin yarılanma ömrü uzamaktadır; bunun nedeni oral olarak alınan maddenin düşük klerense sahip olması ve dağılım hacminin yükselmiş olmasıdır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mevcut standartlarla uyumlu yapılmamış olan embriyonik toksisite çalışmaları, test edilen en yüksek dozlarda (sırasıyla 360 mg/m² ve 180 mg/m²) sıçanlarda ve tavşanlarda herhangi bir teratojenik etki ortaya koymamıştır. İnsan terapötik doz aralığında 300 mg/m²'ye eşdeğer en yüksek dozun uygulanmasını takiben sıçanlarda artmış embriyonik letalite ve büyüme geriliğinde ortaya çıkan maternal toksisite (azaltılmış yem alımı ve vücut ağırlığı artışı) ve embriyo toksisitesi bildirilmiştir. Tavşanlarda test edilen en yüksek doz, insan terapötik dozunun çok altında olduğundan, çalışmanın önemi net değildir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kalsiyum fosfat dibazik dihidrat

Mikrokristalize selüloz

Kolloidal silikon dioksit

Kroskarmeloz sodyum

Magnezyum stearat

Opadry YS-1-2136

6.2 Geçimsizlikler

Mevcut değil.

6.3 Raf ömrü

36 ay.

İlk açılıştan sonraki saklama şartları ve süresi: Isoptin 80 mg film kaplı tablet, blister ambalajı içinde saklanmalı, uygulamadan hemen önce çıkarılıp alınmalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

25 °C altında, oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

PVC/Aluminyum blister ambalajlarda 50 film kaplı tablet.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abbott Laboratuarları İth. İhr. ve Tic. Ltd. Şti.,

İnkılap Mah., Dr. Adnan Büyükdeniz Cad., No:2,

Kelif Plaza, 34768 Ümraniye –İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 29.11.2001

Son yenileme tarihi: ---

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ