INVANZ 1 G İM/İV ENJEKSIYON IçIN LIYOFILIZE TOZ - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

INVANZ 1 g IM/IV enjeksiyon için liyofilize toz

Steril

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin madde:

Ertapenem 1 g (1,046 g ertapenem sodyum olarak)

Sodyum 1 g dozda 6.0 mEq (yaklaşık 137 mg)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Enjeksiyon için liyofilize toz

Flakon içerisinde enjeksiyon için steril liyofilize beyaz-beyazımsı tozdur.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

Tedavi

INVANZ, duyarlı mikroorganizmaların neden olduğu orta ve şiddetli enfeksiyonların tedavisinde endikedir (bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli):

Profilaksi

INVANZ erişkinlerde elektif kolorektal cerrahiden sonra operasyon bölgesinde enfeksiyonun önlenmesi (profilaksi) için endikedir.

Pediyatrik kullanım

INVANZ’ın 3 ay ile 17 yaş arası çocuk hastalardaki güvenlilik ve etkililiği erişkinlerde yürütülen uygun ve iyi kontrol edilmiş çalışmalardan sağlanan bulgular, çocuk hastaların farmakokinetik verileri ve aşağıdaki enfeksiyonları olan 3 ay – 17 yaş arası çocuk hastalarda yürütülen karşılaştırmalı-kontrollü çalışmaların ek verileriyle desteklenmektedir:

Yeterli veri olmadığından, INVANZ’ın 3 aydan küçük bebeklerde kullanımı önerilmez.

BOS'a geçişi yeterli olmadığından, INVANZ’ın pediyatrik popülasyonda menenjit tedavisinde kullanılması önerilmez.

4.2. pozoloji ve uygulama şekliinvanz’ın 13 yaş ve üzeri hastalardaki dozu günde bir kez 1 gramdır (g). invanz’ın 3 ay ile 12 yaş arası hastalardaki dozu günde iki kez 15 mg/kg’dır (günde 1 gramı aşmayınız).

İntravenöz veya intramüsküler yoldan uygulanır.

INVANZ, 14 güne kadar intravenöz infüzyon ya da 7 güne kadar intramüsküler enjeksiyon şeklinde uygulanabilir.

İntravenöz yoldan uygulanırken INVANZ 30 dakika içinde infüze edilmelidir.

INVANZ IM, intramüsküler uygulamanın uygun olduğu enfeksiyonlarda, intravenöz uygulamaya alternatif olarak kullanılabilir.

BAŞKA İLAÇLARLA KARIŞTIRMAYINIZ VEYA BİRLİKTE İNFÜZYON YAPMAYINIZ. DEKSTROZ (a-D-GLUKOZ) İÇEREN ÇÖZÜCÜLERİ

KULLANMAYINIZ.

Aşağıdaki tablo INVANZ’ın tedavi önerilerini sunmaktadır.

veya parenteral + oral tedaviye geçiş)

# tedavi süresi, en az 3 gün parenteral tedavi uygulanmasının ardından klinik iyileşme gösterildikten sonra uygun bir oral tedaviye muhtemel geçişi kapsar.

Aşağıdaki tablo INVANZ’ın profilaksi kılavuzlarını göstermektedir.

INVANZ böbrek yetmezliği olan erişkin hastalardaki enfeksiyonların tedavisinde kullanılabilir. Kreatinin klerensi >30 ml/dak/1.73 m2 olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekmez. İleri evrede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dak/1.73 m2) ve son evre böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 10 ml/dak/1.73 m2) olan erişkin hastalar günde 500 mg kullanmalıdır. Böbrek yetmezliği olan pediyatrik hastalarla ilgili veri yoktur.

Hemodiyaliz hastaları : Hemodiyalize giren erişkin hastalara hemodiyalizden önceki 6 saat içinde INVANZ’ın önerilen günde 500 mg dozu verildiğinde, hemodiyaliz seansından sonra 150 mg’lik ek doz verilmesi önerilir. INVANZ hemodiyalizden 6 saat önce verilirse, ek doza gerek yoktur. Periton diyalizi veya hemofiltrasyon yapılan hastalara ilişkin veri yoktur. Hemodiyalize giren pediyatrik hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır.

Eğer sadece serum kreatinini biliniyorsa, aşağıdaki formül** kreatinin klerensini hesaplamak için kullanılabilir. Serum kreatinin, böbrek işlevinin kararlı durumunu temsil etmelidir:

Erkekler = (kg cinsinden ağırlık) x (140 – yıl olarak yaş)

(72) x serum kreatinin (mg/100 ml)

Kadınlar = 0,85 x erkekler için hesaplanan değer

Karaciğer fonksiyonu bozuk olan hastalarda dozun ayarlanmasına gerek yoktur (bkz. 5.2. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER).

Yeterli veri olmadığından, INVANZ’ın 3 aydan küçük bebeklerde kullanımı önerilmez.

BOS'a geçişi yeterli olmadığından, INVANZ’ın pediyatrik popülasyonda menenjit tedavisinde kullanılması önerilmez.

Bu ilacın ağırlıklı olarak böbrekler yoluyla atıldığı bilinmektedir ve böbrek fonksiyonları bozulmuş hastalarda bu ilaç ile toksik reaksiyon riski daha fazla olabilir. Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonu azalmış olabileceğinden doz seçiminde dikkatli olunması gerekir ve böbrek fonksiyonunu izlemek yararlı olabilir (bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Yaşa (> 13) ve cinsiyete göre doz ayarlaması gerekmez (bkz. 5.2 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER, Hastalardaki karakteristik özellikler ).

** Cockcroft ve Gault denklemi: Cockcroft DW, Gault MH. Serum kreatininden kreatinin klerensinin hesaplanması. Nephron. 1976

SOLÜSYONUN HAZIRLANMASI

3 ay -12 yaş arası çocuk hastalar:

İntravenöz uygulama için hazırlık:

BAŞKA İLAÇLARLA KARIŞTIRMAYINIZ VE BİRLİKTE İNFÜZYON YAPMAYINIZ.

DEKSTROZ (a- D- GLUKOZ) İÇEREN ÇÖZÜCÜLERİ KULLANMAYINIZ.

1. 1 g INVANZ flakon, aşağıdakilerden biriyle (10 ml) sulandırılır:

Enjeksiyonluk su, enjektabl %0,9’luk sodyum klorür ya da enjeksiyonluk bakteriyostatik su.

2. Çözünmesi için iyice çalkalanır; 15 mg/kg’a (vücut ağırlığı) eşit gelecek kadar hacim hemen çekilir (günde 1 gram aşılmamalıdır) ve 20 mg/ml veya daha düşük son konsantrasyona ulaşmak için enjektabl %0,9’luk sodyum klorür ile seyreltilir.

3. Hazırladıktan sonra 6 saat içinde infüzyon tamamlanmalıdır.

İntramüsküler uygulama için hazırlık:

1. 1g INVANZ flakon 3,2 ml %1,0 lidokain HCl Enjektabl*** ile (adrenalinsiz) sulandırılır. Solüsyon oluşana kadar iyice çalkalanır.

2. 15 mg/kg’a (vücut ağırlığı) eşit gelecek kadar hacim hemen çekilir (günde 1 gram

aşılmamalıdır) ve büyük bir kas kütlesinin içine (örn., gluteal kaslar veya uyluğun yan kısımları) derin intramusküler enjeksiyonla uygulanır.

3. Sulandırılan IM solüsyonu hazırlandıktan sonra 1 saat içinde kullanılmalıdır.

İntravenöz uygulama için hazırlık:

BAŞKA İLAÇLARLA KARIŞTIRMAYINIZ VE BİRLİKTE İNFÜZYON YAPMAYINIZ.

DEKSTROZ (a- D- GLUKOZ) İÇEREN ÇÖZÜCÜLERİ KULLANMAYINIZ.

1. 1 g INVANZ flakon, aşağıdakilerden biriyle (10 ml) sulandırılır:

Enjeksiyonluk su, enjektabl %0,9’luk sodyum klorür ya da enjeksiyonluk bakteriyostatik su.

2. Çözünmesi için iyice çalkalanır ve sulandırılan flakonun içindekiler hemen 50 ml %0,9’luk sodyum klorür enjeksiyonun içine aktarılır.

3. Hazırladıktan sonra 6 saat içinde infüzyonu tamamlanmalıdır.

İntramüsküler uygulama için hazırlık:

1. 1g INVANZ flakon 3,2 ml %1,0 lidokain HCl Enjektabl*** ile (adrenalinsiz) sulandırılır. Solüsyon oluşana kadar iyice çalkalanır.

2. Flakonun içindeki hemen çekilir ve büyük bir kas kütlesinin içine (örn., gluteal kas veya uyluğun yan kısımları) derin intramüsküler enjeksiyonla uygulanır.

3. Sulandırılan IM solüsyon hazırlandıktan sonra 1 saat içinde kullanılmalıdır.

*** Lidokain HCl için ürün bilgisine bakınız.

NOT : Bu şekilde hazırlanan solüsyon intravenöz uygulanmamalıdır.

Parenteral ilaçlar kullanılmadan önce partikül ve renk değişikliği açısından gözlemlenmelidir. INVANZ solüsyonları renksizden uçuk sarıya kadar değişir. Bu renk değişimi ilacın potensini etkilemez.

4.3. kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine aşırı duyarlılık Diğer karbapenem antibakteriyel ajanlardan herhangi birine aşırı duyarlılık Beta-laktam antibakteriyel ajanın (örn. penisilinler veya sefalosporinler) diğer herhangi bir türüne şiddetli aşırı duyarlılık (örn. anafilaktik reaksiyon, şiddetli deri reaksiyonu) Seyreltici olarak lidokain HCl’nin kullanımı nedeniyle, intramüsküler yoldan uygulanan INVANZ, amid türündeki lokal anestetiklere bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hipersensitivite

Beta-laktamlar ile tedavi edilen hastalarda ciddi ve bazen ölümle sonuçlanan aşırı duyarlılık (anafilaksi) reaksiyonları bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar çoklu alerjenlere karşı duyarlılık öyküsü olan kişilerde daha fazla ortaya çıkma eğilimi gösterir. INVANZ ile tedaviye başlanmadan önce penisilinler, sefalosporinler, diğer beta-laktamlar ve diğer alerjenlere karşı geçmişteki aşırı duyarlılık reaksiyonları dikkatle araştırılmalıdır (bkz. bölüm 4.3). Alerjik bir reaksiyon geliştiğinde INVANZ hemen kesilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Süperenfeksiyon

INVANZ’ın uzun süre kullanımı duyarlı olmayan organizmaların aşırı üremesine yol açabilir. Hastanın durumunun izlenerek tekrar değerlendirilmesi gereklidir. Tedavi sırasında süperenfeksiyon gelişirse uygun önlemler alınmalıdır.

İntramüsküler uygulama

INVANZ’ı intramüsküler olarak uygularken, yanlışlıkla damar içine enjeksiyondan kaçınılmalıdır.

Lidokain HCl, INVANZ’ın intramüsküler uygulamasında kullanılan çözücüdür. İlave önlemler için lidokain HCl'nin ürün bilgilerine bakınız.

Antibiyotikle ilişkili kolit

Ertapenem ile antibiyotikle ilişkili kolit ve psödomembranöz kolit rapor edilmiştir ve şiddeti hafif ila yaşamı tehdit edici arasında değişebilir. Bu nedenle, antibakteriyel ajanların uygulanmasından sonra ishal görülen tüm hastalarda bu tanının değerlendirilmesi önemlidir. INVANZ ile tedavinin kesilmesi ve Clostridium difficile için belirli bir tedavinin uygulanması düşünülmelidir. Peristaltizmi inhibe eden tıbbi ürünler verilmemelidir.

Nöbetler

Tedavi sırasında veya 14 günlük takip döneminde, ertapenem (günde bir kez 1 g) ile tedavi edilen yetişkin hastalara yönelik klinik inceleme sırasında nöbetler rapor edilmiştir. Nöbetler, en yaygın olarak yaşlı hastalarda ve önceden merkezi sinir sistemi (MSS) bozuklukları (örn. beyin lezyonları veya nöbet hikayesi) olan ve/veya böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda ortaya çıkmıştır. Pazarlama sonrası ortamda benzer bulgular görülmüştür.

Valproik asit ile eşzamanlı kullanım

Ertapenem ve valproik asit/sodyum valproatın eşzamanlı kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.5)

Optimum düzeyin altında maruziyet

Mevcut verilere dayanarak, 4 saati aşan cerrahi müdahalelere ilişkin birkaç vakada, hastaların optimum düzeyin altında ertapenem konsantrasyonlarına ve sonuç olarak da potansiyel tedavi başarısızlığına ilişkin riske maruz kalma olasılığı göz ardı edilemez. Bu nedenle, bu tür olağandışı vakalarda dikkatli olunmalıdır.

Yardımcı Madde

Bu tıbbi ürün, her 1 g’ında yaklaşık 6.0 mEq (yaklaşık 137 mg) sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Özel popülasyonlarda kullanıma yönelik hususlar

Şiddetli enfeksiyonların tedavisinde ertapenem kullanımına ilişkin deneyim sınırlıdır. Toplumdan edinilen pnömoninin tedavisine yönelik klinik çalışmalarda, ertapenem ile tedavi edilen, değerlendirilebilir hastaların % 25’inde yetişkinlerde şiddetli hastalık görülmüştür (pnömoni şiddeti indeksi > III olarak tanımlanır). Akut jinekolojik enfeksiyonların tedavisine yönelik bir klinik çalışmada, ertapenem ile tedavi edilen, değerlendirilebilir hastaların % 26’sında, yetişkinlerde şiddetli hastalık görülmüştür (>39°C vücut sıcaklığı ve/veya bakteriyemi); on hastada ise bakteriyemi görülmüştür. İntra-abdominal enfeksiyonların tedavisine yönelik bir klinik çalışmada ertapenem ile tedavi edilen değerlendirilebilir hastaların %30’unda, yetişkinlerde yaygın peritonit, %39’unda ise mide, duodenum, ince bağırsak, kolon ve safra kesesi dahil apandis dışındaki bölgeleri içeren enfeksiyonlar görülmüştür. APACHE II skorları >15 olan, çalışmaya kaydedilmiş, değerlendirilebilir nitelikte sınırlı sayıda hasta mevcuttur ve bu hastalarda etkililik belirlenmemiştir.

Penisiline dirençli Streptococcus pneumoniae ’den kaynaklanan, toplumdan edinilen pnömoninin tedavisinde INVANZ’ın etkililiği belirlenmemiştir.

Eşzamanlı osteomiyelit ile birlikte diyabetik ayak enfeksiyonlarında, ertapenemin etkililiği belirlenmemiştir.

2 yaşından küçük çocuklarda, ertapenem ile nispeten az sayıda deneyim mevcuttur. Bu yaş grubunda, enfekte eden organizma(lar)nın ertapeneme duyarlılığını belirlemek için özel dikkat gösterilmelidir. 3 aylıktan küçük çocuklara yönelik veri mevcut değildir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Ertepenemin plazma konsantrasyonları erkek ve kadınlarda karşılaştırıl­abilirdir.

Ertapenemin 1 g ya da 2 g intravenöz dozda uygulanmasında plazma konstrasyonları sırasıyla (yaklaşık %39 ve %22) sağlıklı yetişkinlerde (>65 yaş) genç erişkinlere göre (<65 yaş) biraz daha yüksektir. Şiddetli renal yetmezlik yokluğunda, yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Günde 1 g intravenöz doz sonrası, 13–17 yaş arası pediyatrik hastalar ve yetişkinlerde ertapenemin plazma konsantrasyonları karşılaştırıl­abilirdir.

20 mg/kg doz sonrası (maksimum 1 g doz) 13–17 yaş arası hastalarda farmakokinetik parametre değerleri benzerdir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi b.

INVANZ’ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar gerçekleştiril­memiştir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda gebelik, embriyofetal gelişim, doğum sırasında veya sonrasında gelişim açısından doğrudan veya dolaylı zararlı etkileri görülmemektedir. Bununla birlikte, potansiyel yarar fetüse yönelik olası riske ağır basmadığı sürece, ertapenem gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Ertapenem anne sütüne geçer. INVANZ emziren bir kadına uygulandığında dikkatli olunmalıdır. INVANZ emziren annelere yalnızca beklenen yarar riskten fazla olduğunda uygulanmalıdır. Bebeğe yönelik advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, anneler ertapenem alırken bebek emzirmemelidir.

Ertapenem kullanımının erkek ve kadınlarda fertilite üzerindeki etkisine ilişkin yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma mevcut değildir. Klinik öncesi çalışmalar, fertilite açısından doğrudan veya dolaylı zararlı etkileri belirtmemektedir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler konusunda bir çalışma yapılmamıştır. INVANZ, hastaların araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilir. Hastalara, INVANZ ile baş dönmesi ve somnolansın rapor edildiği bildirilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Erişkinler

Klinik çalışmalara ertapenem ile tedavi edilen toplam hasta sayısı 2.200'ün üzerindedir; bu hastaların 2.150'sinden fazlası 1 g ertapenem dozu almıştır. Ertapenem ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %20’sinde advers reaksiyonlar (yani, araştırıcı tarafından büyük olasılıkla, muhtemelen veya kesinlikle tıbbi ürünle ilişkili olduğu kabul edilen) rapor edilmiştir. Tedavi, hastaların %1,3’ünde advers reaksiyonlar nedeniyle kesilmiştir. 476 hasta daha, kolorektal cerrahi sonrası cerrahi bölge enfeksiyonlarının profilaksisi için klinik çalışmada cerrahi öncesi 1 g tek doz halinde ertapenem almıştır.

Yalnızca INVANZ alan hastalarda tedavi sırasında ve tedavi durdurulduktan sonra 14 günlük takip sırasında en sık bildirilen advers reaksiyonlar diyare (%4,8), infüzyona bağlı ven komlikasyonu (%4,5) ve bulantıdır (%2,8).

Yalnızca INVANZ alan hastalarda, tedavi sırasında ve tedavi durdurulduktan sonra 14 günlük takip sırasında en sık olarak bildirilen laboratuvar anormallikleri ve ilgili insidans oranları şunlardır: ALT (%4,6), AST (%4,6), alkalin fosfataz (%3,8) ve trombosit sayımında (%3,0) yükselmeler.

Pediyatrikpopüla­syon (3 aylık ila 17yaş arasındaki çocuklar):

Klinik çalışmalarda ertapenem ile tedavi edilen toplam hasta sayısı 384’tür. Genel güvenlilik profili, yetişkin hastalarınkiyle karşılaştırıl­abilirdir. Ertapenem ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %20,8’inde advers reaksiyonlar (yani, araştırıcı tarafından büyük olasılıkla, muhtemelen veya kesinlikle tıbbi ürünle ilişkili olduğu kabul edilen) rapor edilmiştir. Tedavi, hastaların %0,5’inde advers reaksiyonlar nedeniyle kesilmiştir.

Yalnızca INVANZ alan hastalarda, tedavi sırasında ve tedavi durdurulduktan sonra 14 günlük takip sırasında en sık olarak bildirilen advers reaksiyonlar şunlardır: diyare (%5,2) ve infüzyon bölgesinde ağrı (%6,1).

Yalnızca INVANZ alan hastalarda, tedavi sırasında ve tedavi durdurulduktan sonra 14 günlük takip sırasında en sık olarak bildirilen laboratuvar anormallikleri ve ilgili insidans oranları şunlardır: nötrofil sayımında (%3,0) azalmalar ve ALT (%2,9) ve AST’de (%2,8) yükselmeler.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Yalnızca INVANZ alan hastalarda, tedavi sırasında ve tedavi durdurulduktan sonra 14 günlük takip sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar rapor edilmiştir:

Yaygın (>1/100 ila <1/10); Yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); Seyrek (>1/10000 ila <1/1000); Çok seyrek (<1/10000); Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e-posta:; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Ertapenem ile doz aşımının tedavisi için spesifik bir bilgi bulunmamaktadır. Ertapenem ile doz aşımı pek muhtemel değildir. Sağlıklı erişkin gönüllülere 8 gün boyunca 3 gram tek doz ertapenemin intravenöz uygulanması anlamlı toksisiteye yol açmamıştır. Erişkinlerde yapılan klinik çalışmalarda, günde en fazla 3 g yanlışlıkla uygulama, klinik açıdan önemli advers reaksiyonlara yol açmamıştır. Çocuklarda yürütülen klinik çalışmalarda 40 mg/kg ve maksimum 2 grama kadar tek doz IV toksisiteye yol açmamıştır.

Ancak doz aşımı halinde, INVANZ ile tedavi kesilmeli ve ilaç böbreklerden atılana kadar genel destekleyici tedavi yapılmalıdır.

Ertapenem büyük ölçüde hemodiyalizle uzaklaştırılabilir (bkz. bölüm 5.2); ancak doz aşımı tedavisi için hemodiyaliz kullanımına ilişkin hiçbir bilgi yoktur.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanılan antibakteriyeller, Karbapenemler

ATC kodu: J01D-H03

Genel özellikler

Etki mekanizması

Ertapenem, penisilin bağlayıcı proteinlere (PBP’ler) bağlandıktan sonra bakteriyel hücre duvarı sentezini inhibe eder. Escherichia coli ’de, afinite PBP 2 ve 3’te en güçlü düzeydedir.

Farmakokinetik/Far­makodinamik (PK/PD) ilişkisi

Diğer beta-laktam antimikrobiyal ajanlara benzer şekilde, ertapenemin plazma konsantrasyonunun enfekte eden organizmanın MIC'sini aşma süresinin, klinik öncesi PK/PD çalışmalarındaki etkililikle en iyi şekilde ilişkili olduğu gösterilmiştir.

Direnç mekanizması

Ertapeneme duyarlı olduğu kabul edilen türlerde, direnç Avrupa’daki gözetim çalışmalarında yaygın değildir. Dirençli izolatlarda, karbapenem sınıfında diğer antibakteriyel ajanlara direnç, izolatların tümünde olmasa da bazılarında görülmüştür. Ertapenem; penisilinaz, sefalosporinazlar ve genişletilmiş spektrumlu beta-laktamazlar dahil ancak metallo-beta-laktamazlar hariç olmak üzere, beta-laktamazların çoğu sınıfında hidrolize karşı etkili şekilde stabildir.

Metisiline dirençli staphylococci ve enterococci, hedef PBP duyarsızlığı nedeniyle ertapeneme karşı dirençlidir; P. aeruginosa ve diğer fermantatif olmayan bakteriler, muhtemelen sınırlı penetrasyon ve aktif eflü nedeniyle genelde dirençlidir.

Direnç Enterobacteri­aceae’de yaygın değildir ve ertapenem, genişletilmiş spektrumlu beta-laktamazlarda (ESBL’ler) genelde aktiftir. Bununla birlikte, ESBL’ler veya diğer potent beta-laktamazlar (örn. AmpC türleri) azalmış geçirgenlikle birlikte var olduğunda, direnç gözlenebilir; direnç, bir ya da birden fazla dış membran porini veya artan dışarı atılmayla gelişir. Ayrıca direnç, karbapenemi hidrolize eden anlamlı düzeyde aktivite ile beta-laktamazların alımı yoluyla da artabilir (örn. IMP ve VIM metallo-beta-laktamazlar veya KPC türleri); ancak bunlar nadir görülür.

Ertapenemin etki mekanizması; kinolonlar, aminoglikozidler, makrolidler ve tetrasiklinler gibi diğer antibiyotik sınıflarındakinden farklılık gösterir. Ertapenem ile bu maddeler arasında hedef bazlı bir çapraz direnç yoktur. Bununla birlikte, mekanizmanın bazı bileşiklere ve/veya dışarı atım (efflux) pompasına geçirgenliği olduğunda, mikroorganizmalar, birden fazla antibakteriyel ajan sınıfına direnç gösterebilir.

Kesme noktaları

EUCAST MIC kesme noktaları şunlardır:

(Not: Staphylococci ’nin ertapeneme duyarlılığı, metisilin duyarlılığından ve grup A, B, C ve G streptococci duyarlılığı, benzilpenisilin duyarlılığından elde edilir)

Reçete yazan kişilere, varsa lokal MIC kesme noktalarıyla ilgili danışılması gerektiği bildirilmelidir.

Mikrobiyolojik duyarlılık

Edinilmiş direnç prevalansı coğrafi olarak değişebilir; özellikle şiddetli enfeksiyonları tedavi etme sırasında, seçilmiş türlere ilişkin süre ve dirence ilişkin lokal bilgiler istenmektedir. Karbapeneme dirençli organizmalardan kaynaklanan lokalize enfeksiyon kümesi Avrupa Birliği’nde rapor edilmiştir. Aşağıdaki bilgiler, mikroorganizmanın ertapeneme duyarlı olma olasılığıyla ilgili yalnızca yaklaşık kılavuz bilgiler sağlamaktadır.

* Aktivite, klinik çalışmalarda tatmin edici biçimde gösterilmiştir.

f Penisiline dirençli Streptococcus pneumoniae ’den kaynaklanan, toplumdan edinilen pnömoninin tedavisinde INVANZ’ın etkililiği belirlenmemiştir.

+ bazı Üye Devletlerde edinilmiş direnç sıklığı > %50

# Metisiline dirençli staphylococci (MRSA dahil) beta-laktamlara her zaman dirençlidir.

Klinik çalışmalardan elde edilen bilgiler

Pediyatrik Çalışmalarda Etkililik

Ertapenem, 3 aylık ila 17 yaşındaki hastalarda, randomize, karşılaştırmalı, çok merkezli çalışmalarda, öncelikle pediyatrik güvenlik, ikinci olarak da etkilik açısından değerlendiril­miştir.

Klinik MITT popülasyonunda, tedavi sonrası vizitte, klinik yanıt değerlendirmesi olumlu olan hasta oranı, aşağıda gösterilmektedir:

f Bu, ertapenem grubundaki 9 hastayı (7 CAP ve 2 IAI), seftriakson grubundaki 2 hastayı (2 CAP) ve tikarsilin/kla­vulanat grubunda çalışmaya girişte sekonder bakteremisi ve lAI’si olan 1 hastayı kapsar.

5.2. farmakokinetik özellikler

Plazma konsantrasyonları

Sağlıklı genç erişkinlerdeki (25–45 yaş arası) 1 g ertapenem dozunun tek bir 30 dakikalık intravenöz infüzyonunu takiben ertapenem plazma konsantrasyonları 0.5 saat sonra (infüzyon sonu) 155 mikrogram/ml (Cmaks), 12 saat sonra 9 mikrogram/ml ve 24 saat sonra 1

mikrogram/ml’dir.

Yetişkinlerde ertapenem’in plazma konsantrasyon eğrisi altındaki alan (EAA), 0,5 ila 2 g doz aralığında neredeyse doz orantılı olarak artar.

Yetişkinlerde günde 0,5 ila 2 g arasında değişen çoklu intravenöz dozları takiben ertapenem birikimi olmaz.

3 ay ile 23 ay arasındaki hastalarda 15 mg/kg ertapenem dozunun (maksimum 1 g doza kadar) tek bir 30 dakikalık intravenöz infüzyonunu takiben ertapenem plazma konsantrasyonları 0.5 saat sonra (infüzyonun sonu) 103,8 mikrogram/ml (Cmaks), 6 saat sonra 13,5 mikrogram/ml ve 12 saat sonra 2,5 mikrogram/ml’dir.

2 ila 12 yaş arasındaki hastalarda 15 mg/kg ertapenem dozunun (maksimum 1 g doza kadar) tek bir 30 dakikalık intravenöz infüzyonunu takiben ertapenem plazma konsantrasyonları 0.5 saat sonra (infüzyonun sonu) 113,2 mikrogram/ml (Cmaks), 6 saat sonra 12,8 mikrogram/ml ve 12 saat sonra 3,0 mikrogram/ml’dir.

13 ila 17 yaş arasındaki hastalarda 20 mg/kg ertapenem dozunun (maksimum 1 g doza kadar) tek bir 30 dakikalık intravenöz infüzyonunu takiben ertapenem plazma konsantrasyonları 0.5 saat sonra (infüzyonun sonu) 170,4 mikrogram/ml (Cmaks), 12 saat sonra 7,0 mikrogram/ml ve 24 saat sonra 1,1 mikrogram/ml’dir.

13–17 yaş arası üç hastada 1 g ertapenem dozunun tek bir 30 dakikalık intravenöz infüzyonunu takiben ertapenem plazma konsantrasyonları 0.5 saat sonra (infüzyonun sonu) 155,9 mikrogram/ml (Cmaks), 12 saat sonra 6,2 mikrogram/ml’dir.

Emilim :

%1 lidokain HCL enjektabl, USP (adrenalinsiz serum fizyolojik) ile hazırlanan ertapenem önerilen 1 g dozda intramusküler (İM) uygulamayı takiben hemen hemen tamamen emilir. Ortalama biyoyararlanım yaklaşık %90’dır. Günde 1 g dozun İM uygulanmasından sonra ortalama zirve plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) yaklaşık 2.3 saat (Tmaks) içinde ulaşılır.

Dağılım:

Ertapenem insan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır. Sağlıklı genç yetişkinlerde (25–40 yaş arası), ertapenemin proteinlere bağlanması plazma konsantrasyonları yükseldikçe azalır; yaklaşık 50 mcg (mikrogram)/ml’den düşük plazma konsantrasyonunda bağlanma oranı yaklaşık %95 iken, yaklaşık 155 mikrogram/ml plazma konsantrasyonunda (1 g intravenöz dozdan sonra infüzyonun bitiminde ulaşılan ortalama konsantrasyon) bağlanma oranı yaklaşık %92 olmuştur.

Ertapenemin dağılım hacmi (Vdss) yetişkinlerde yaklaşık 8 litre (0,11 litre/kg) iken 3 ay – 12 yaş arası pediyatrik hastalarda yaklaşık 0,2 litre/kg ve 13–17 yaş arası pediyatrik hastalarda yaklaşık 0,16 litre/kg’dır.

Günde bir kez 1 g’lık intravenöz dozların üçüncü gününde, her bir numune alım noktasında yetişkinlerin vezikül (içi sıvı dolu deri kabarcığı) sıvısında elde edilen ertapenem konsantrasyonları vezikül sıvısındaki EAA’nın plazmadaki EAA’ya oranının 0,61 olduğunu göstermiştir.

İn vitro çalışmalar, ertapenemin proteinlere yüksek oranda bağlanan tıbbi ürünlerin (varfarin, etinil östradiol ve noretindron) plazma proteinlerine bağlanma oranı üzerindeki etkisinin küçük olduğunu göstermektedir. 1 g dozun ardından zirve plazma ertapenem konsantrasyonunda bağlanma oranındaki değişiklik <%12 olarak bulunmuştur. İn vivo koşullarda, probenesid (6 saatte bir 500 mg) 1 g tek intravenöz doz uygulanan gönüllülerde infüzyonun sonunda ertapenemin plazmadaki bağlanmış fraksiyonunu yaklaşık %91’den yaklaşık %87’ye düşürmüştür. Bu değişikliğin etkisinin geçici olması beklenmektedir. Plazma proteinlerine bağlanma bakımından, ertapenemin başka bir tıbbi ürünün yerini alması veya başka bir tıbbi ürünün ertapenemin yerini almasından kaynaklanan klinik yönden anlamlı bir etkileşim olasılığı bulunmamaktadır.

İn vitro çalışmalar, ertapenemin digoksin veya vinblastinin P-glikoprotein aracılı taşınmasını inhibe etmediğini ve ertapenemin P-glikoprotein aracılı taşıma için bir substrat olmadığını göstermektedir.

Biyotransforma­syon:

Sağlıklı genç erişkinlerde (23–49 yaş arası) radyoaktif olarak işaretlenmiş/ etiketlenmiş Ertapenem 1 g IV infüzyonundan sonra plazma radyoaktivitesi esas olarak ertapenemden oluşmaktaydı (%94). Ertapenemin en önemli metaboliti beta-laktam halkasının dehidropeptidaz-I-aracılı hidrolizi ile oluşan inaktif açık halk a türevidir.

İnsan karaciğer mikrozomlarında yapılan in vitro çalışmalarda, ertapenemin, herhangi bir 6 major CYP izoformu (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) aracılığıyla olan metabolizmayı inhibe etmediği görülmüştür.

Eliminasyon:

Radyoaktif olarak işaretlenmiş/ etiketlenmiş ertapenem 1 g IV dozundan sonra sağlıklı genç erişkinlerde (23–49 yaş arası), yaklaşık %80’i idrarda, %10’u feçeste bulunmuştur. İdrardaki %80’nin yaklaşık %38’i değişmemiş ilaç olarak ve yaklaşık %37’si açık halka metaboliti olarak atılır.

1 g intravenöz dozu verilen genç yetişkin hastalarda (18 ila 49 yaş arası) ve 13 ila 17 yaşındaki hastalarda, ortalama plazma yarı ömrü yaklaşık 4 saattir. 3 aylık ila 12 yaşındaki çocuklarda ortalama plazma yarı ömrü yaklaşık 2.5 saattir. İdrarda ortalama ertapenem konsantrasyonları, doz sonrası 0 ila 2 saatlik dönemde 984 mikrogram/ml’y­i, uygulamadan sonra 12 ila 24 saatlik dönemde ise 52 mikrogram/ml’y­i aşar.

Böbrek yetmezliği:

Yetişkinlerde tek bir 1 g intravenöz ertapenem dozunun ardından, toplam ertapenem (bağlı ve bağlanmamış) ve bağlanmamış ertapenem EAA'ları sağlıklı kişilerle karşılaştırıl­dığında hafif derecede böbrek yetmezliği olan hastalara (ClCT 60 ila 90 ml / dk / 1.73 m2) benzerdir (25–82 yaş arası). Toplam ertapenem ve bağlanmamış ertapenem EAA'ları sağlıklı kişilerle karşılaştırıl­dığında orta derecede böbrek yetmezliği (ClCT 31 ila 59 ml / dk / 1.73 m2) yaklaşık olarak 1.5 kat ve 1.8 kat arttı. Toplam ertapenem ve bağlı olmayan ertapenem EAA’ları sağlıklı kişilerle karşılaştırıl­dığında ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (ClCT 5 ila 30 ml / dk / 1.73 m2) sırasıyla yaklaşık 2.6 kat ve 3.4 kat, artar. Hemodiyaliz gerektiren hastalarda, diyaliz seanslarında sırasıyla yaklaşık 2.9 kat ve 6.0 kat artmış olan toplam ertapenem ve bağlı olmayan ertapenemin EAA’ları, sağlıklı kişilerle karşılaştırıl­dığında artar. Bir hemodiyaliz oturumundan hemen önce verilen tek bir 1 g intravenöz dozdan sonra, diyalizatta dozun yaklaşık % 30'u geri kazanılır. Böbrek yetmezliği olan pediyatrik hastalarda herhangi bir veri bulunmamaktadır.

İlerlemiş böbrek yetmezliği olan hastalarda ertapenemin güvenilirliği ve etkinliği hakkında yeterli bilgi bulunmamaktadır ve bir doz önerisini desteklemek için hemodiyaliz gerektiren hastalar bulunmaktadır. Bu nedenle ertapenem bu hastalarda kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda ertapenemin farmakokinetik özellikleri belirlenmemiştir. Ertapenemin karaciğer metabolizmasının limitli içeriği dolayısıyla, farmaokinetiğinin karaciğer yetmezliğinden dolayı etkilenmesi beklenmez. Dolayısıyla, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması yapılması önerilmemektedir.

Çocuklar:

Ertapenemin plazma konsantrasyonları günde bir kez 1 g intravenöz dozdan sonra 13–17 yaş arası pediyatrik hastalarda ve erişkinlerde benzerdir.

20 mg/kg dozdan sonra (maksimum 1 g doza kadar) 13–17 yaş arası hastalarda farmakokinetik parametre değerleri sağlıklı genç erişkinlerdekiyle genel olarak benzerdir. Bu yaş grubundaki tüm hastaların 1 g doz alması durumunda, farmakokinetik verilere ilişkin bir tahmin sunmak için, farmakokinetik veriler, doğrusallık varsayılarak 1 g doz için ayarlanarak hesaplanmıştır. Sonuçların karşılaştırması, günde bir kez 1 g ertapenem dozu ile, 13 ila 17 yaşındaki hastalarda yetişkinlerinkiyle karşılaştırılabilir bir farmakokinetik profil elde edildiğini göstermektedir. EAA oranları (13 ila 17 yaş/yetişkin­ler), infüzyon sonu konsantrasyon ve dozlama aralığının orta noktasındaki konsantrasyon, sırasıyla 0,99, 1,20 ve 0,84’tür.

3 ay-12 yaş arası hastalarda ertapenemin 15 mg/kg tek doz intravenöz uygulamadan sonra, dozlam aralığının ortasına karşılık gelen plazma konsantrasyonları erişkinlerde günde bir kez 1 g intravenöz dozdan sonra dozaj aralığının ortasına karşılık gelen plazma konsantrasyon­larıyla benzerdir (Bkz. Plazma konsantrasyonları). 3 ay- 12 yaş arası hastalarda ertapenemin plazma klerensi (ml/dak/kg) erişkinlere göre yaklaşık 2 kat daha fazladır. 3 ay ila 12 yaş arasındaki hastalarda 15 mg/kg dozda, dozlama aralığının ortasında EAA değeri ve plazma konsantrasyonları, 1 g intravenöz ertapenem dozu alan genç sağlıklı erişkinlerdekine benzerdir.

Yaşlılar:

1 g ve 2 g ertapenem intravenöz dozunun ardından plazma konsantrasyonları, genç yetişkinlere kıyasla (< 65 yaş) sağlıklı yaşlı hastalarda (>65 yaş) biraz daha yüksektir (sırasıyla yaklaşık %39 ve %22). Şiddetli böbrek bozukluğu bulunmadığında, yaşlı hastalarda dozaj ayarlaması gerekmez.

Cinsiyet:

Ertapenemin plazma konsantrasyonları, erkeklerde ve kadınlarda karşılaştırıl­abilirdir.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler; farmakoloji, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, üreme toksisitesi ve gelişime yönelik geleneksel çalışmalara dayanarak, insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamıştır. Bununla birlikte, yüksek dozlarda ertapenem alan sıçanlarda, nötrofil sayımları azalmış ve bu durum, önemli bir güvenlilik sorunu olarak kabul edilmemiştir. Hayvanlarda, Ertapenem’in karsinojenik potansiyelini değerlendirmeye yönelik uzun süreli çalışmalar yürütülmemiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Her flakon pH'ı 7.5'e ayarlamak için aşağıdaki yardımcı maddeleri içerir.

Sodyum bikarbonat

Sodyum hidroksit

6.2. geçimsizlikler

Ertapenemin rekonstitüsyonu veya uygulaması için dekstroz içeren infüzyon sıvılarını veya çözücüleri kullanmayın.

Uyumluluk çalışmaları yapılmadığı için, bu tıbbi ürün, Bölüm 6.6’da söz edilenler haricinde, başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. raf ömrü

24 ay.

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

Liyofilize tozu sulandırılmadan önce 25 oC altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

%0.,9’luk sodyum klorür enjeksiyonu ile hazırlanmış solüsyon (bkz. bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli), 25oC’nin altındaki oda sıcaklığında saklandığında 6 saat içinde kullanılmalıdır. Buzdolabı sıcaklığında (2–8 oC) 24 saat saklanabilir, ancak buzdolabından çıkardıktan sonra 4 saat içinde kullanılmalıdır.

1 g liyofilize toz içeren cam flakon.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Son kullanma tarihi geçmiş veya kullanılmayan ilaçları çöpe atmayınız! Çevre ve Şehircilik Bakanlığınca belirlenen toplama sistemine veriniz

7. ruhsat sahi̇bi̇

Merck Sharp Dohme İlaçları Ltd. Şti.

Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

No:199 Levent 199 Ofis Blok Kat:13

Levent 34394 İstanbul

Tel : 0212 336 10 00

Faks : 0212 355 02 02

8. ruhsat numarasi

122/100

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 31.08.2007

Ruhsat yenileme tarihi: