İDARUB 20 MG IV LİYOFİLİZE TOZ İÇEREN FLAKON - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

İDARUB 20 mg IV liyofilize toz içeren flakon

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

İdarubisin HCl 20 mg

Laktoz monohidrat 200 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖT

Liyofilize toz

Şeffaf cam flakon içerisinde turuncu-kırmızı, liyofilize toz

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama

İDARUB tedavisi uygulanırken hastanın hematolojik durumu; diğer sitotoksikler ile birlikte kullanıldığında, bu ilaçların dozları göz önüne alınmalıdır.

AML/ANLL için önerilen doz sitarabin ile kombine olarak 3 gün süre ile günde 12 mg/m2'dir (IV).

AML/ANLL’de tek başına veya kombine olarak kullanıldığında önerilen başka bir doz tablosu ise 5 gün süre ile günde 8 mg/m2'dir (IV).

Sadece intravenöz kullanım içindir.

1 mg/ml’lik solüsyonu hazırlamak için 20 mg flakonun içeriği 20 ml enjeksiyonluk suda çözülmelidir. Hazırlanan solüsyon iğnenin damara iyice girdiğinden emin olunduktan sonra serbest akışlı bir intravenöz infüzyon tüpünden 5–10 dakikalık bir sürede verilmelidir. Bu metod, ağır selülit ve nekroza yol açabilecek perivenöz ekstravazasyon veya tromboz riskini minimuma indirir. Aynı venaya tekrarlanan enjeksiyonlar veya ufak damarlara uygulanan enjeksiyonlar venöz skleroza yol açabilir. Doz, genellikle vücut yüzey alanına göre hesaplanır.

Karaciğer ve/veya böbrek yetmezliği olan hastalarda mevcut verilerin sınırlı olması nedeniyle spesifik doz önerisi yapılamadığından, bilirubin ve/veya kreatinin serum düzeyleri 2.0 mg’dan daha büyük olan hastalarda dozun azaltılması düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

İDARUB ağır karaciğer ve/veya böbrek yetmezliği olan hastalara verilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar).

Pediyatrik popülasyon:

Tek başına kullanıldığında 3 gün süre ile 10 mg/ m2’dir (IV).

60 yaşın üzerindeki hastalarda indüksiyon tedavisinde konjestif kalp yetmezliği, şiddetli aritmiler, göğüs ağrısı, miyokard enfarktüsü ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda (LVEF) asemptomatik düşüşler genç hastalara kıyasla daha sık görülmüştür (Bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

4.3. kontrendikasyonlar

İdarubisine veya İDARUB’un diğer herhangi bir bileşenine, diğer antrasiklinlere veya antrasenedionlara karşı bilinen aşırı duyarlılık Ağır karaciğer yetmezliği Ağır böbrek yetmezliği Tedavi edilmemiş enfeksiyon Ağır miyokart yetmezliği Son zamanlarda geçirilmiş miyokard enfarktüsü Ciddi aritmi Süreklilik gösteren miyelosüpresyon Daha önce idarubisinle ve/veya diğer antrasiklinlerle ve antrasenedionlarla maksimum kümülatif dozlarla tedavi (Bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri) İlaç ile tedavi esnasında emzirme durdurulmalıdır (Bkz. bölüm 4.6 Gebelik ve laktasyon)

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

UYARILAR

1. İDARUB serbestçe akan intravenöz infüzyon şeklinde hastaya enjekte edilmelidir. Asla kas içine veya subkütan olarak verilmemelidir. Beyin zarı içine (intratekal) uygulanmaz. Kullanım esnasında ekstravazasyon varsa a ğır lokal doku nekrozu olu şabilir.

2. İDARUB di ğer antrasiklinler ile birlikte kullanıldı ğında konjestif kalp yetmezli ğine varan miyokardiyal toksisiteye neden olabilir. Kardiyotoksisite önceden antrasiklin kullanmı ş veya önceden kalp hastalı ğı olan ki şilerde daha yaygındır.

3. Genellikle antilösemik ajanlarda oldu ğu gibi, İDARUB etkin terapötik dozlarda kullanıldı ğında a ğır miyolosupresyon olu şur.

4. İDARUB lösemi kemoterapisinde deneyimli bir doktor gözetimi altında, ilacın toleransının izlenebilece ği, ilacın toksisite riskine kar şı hastayı koruyacak ve bu durumun süreklili ğini sa ğlayabilecek laboratuvarı ve destekleyici olanakları yeterli olan merkezlerde hastaya uygulanmalıdır. Doktor a ğır kanama ko şullarında ve/veya çok şiddetli enfeksiyon durumunda tam ve hızlı davranma yetene ğine sahip olmalıdır.

5. Karaci ğer ve böbrek fonksiyon bozuklu ğu olan hastalarda doz azaltılabilir (Bkz.bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Genel

İDARUB sitotoksik kemoterapide uzmanlaşmış deneyimli doktorların denetimi altında uygulanmalıdır.

Hastalığın ve/veya tedavisinin ağır komplikasyonlarının (kanama, çok şiddetli enfeksiyon gibi) etkin ve acil tedavisinin gerçekleştiril­diğinden emin olunmalıdır.

İdarubisin ile tedaviye başlamadan önce hastaların, önceki sitotoksik tedaviye bağlı akut toksisitelerinin (stomatit, nötropeni, trombositopeni ve yaygın enfeksiyon gibi) ortadan kaldırılması gerekir.

Hematolojik toksisite

İdarubisin kemik iliği aktivitesini güçlü bir biçimde baskılar. Terapötik dozlarda bütün hastalarda, ciddi miyelosüpresyon görülür.

İdarubisinle her bir tedavi siklusu öncesinde ve sırasında detaylı beyaz kan hücre sayımları dahil hematolojik profil değerlendiril­melidir.

Doza bağlı, geri dönüşümü olan lökopeni ve/veya granülositopeni (nötropeni) idarubisinin belirgin olarak hematolojik toksisite belirtisidir ve bu ilacın en yaygın akut doz kısıtlayıcı toksisitesidir. Lökopeni ve nötropeni genellikle şiddetlidir; trombositopeni ve anemi de görülebilir. Nötrofil ve trombosit sayıları genellikle ilacın verilmesinden 10 ila 14 gün sonra en düşük düzeylerine ulaşır; ancak üçüncü hafta esnasında normale döner. Ciddi miyelosüpresyon klinik olarak ateş, enfeksiyonlar, sepsis/septisemi, septik şok, kanama, dokuda hipoksi veya ölümle sonuçlanır.

Sekonder Lösemi

İdarubisin dahil antrasiklinlerle tedavi edilen hastalarda, prelösemik faz ile veya olmaksızın sekonder lösemi bildirilmiştir. Bu tür ilaçlar DNA’ya hasar veren antineoplastik ajanlarla kombinasyon olarak verildiğinde, hastalar daha önce sitotoksik ilaçlarla yoğun tedavi edildiğinde veya antrasiklin dozları yükseltildiğinde sekonder lösemi oluşumu daha yaygındır. Bu lösemilerde 1 ila 3 yıllık gecikme periyodu olabilir.

Kardiyak Fonksiyon

Kardiyotoksisite antrasiklin tedavisinin bir riski olup, erken (akut) veya geç (gecikmiş) olaylar olarak belirtilebilir.

Erken (akut) Olaylar: İdarubisinin erken kardiyotoksisitesi, başlıca sinüs taşikardisi ve/veya non-spesifik ST-T dalga değişiklikleri gibi elektrokardiyogram (EKG) anomalileridir. Prematüre ventriküler kontraksiyonlar ve ventriküler taşikardiyi içeren taşiaritmiler, bradikardi, bunun yanında atriyoventriküler ve dal bloğu da rapor edilmiştir. Bu etkiler, sonradan gelişecek olan

gecikmiş kardiyotoksisitenin genellikle habercisi değildir, klinik önemi nadirdir ve idarubisin tedavisinin kesilmesi için genellikle bir neden değildir.

Geç (gecikmiş) olaylar: Gecikmiş kardiyotoksisite genellikle tedavinin geç döneminde veya tedavinin sonlandırılmasından sonra 2 ila 3 ay içinde gelişir. Ancak daha geç olaylar tedavinin tamamlanmasından sonraki aylarda/yıllarda da rapor edilmiştir. Gecikmiş kardiyomiyopati sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda (LVEF) azalma ve/veya dispne, pulmoner ödem, ödem, kardiyomegali, hepatomegali, oligüri, asit, plevral efüzyon ve gallop ritmi gibi konjestif kalp yetmezliğinin belirti ve semptomları ile ortaya çıkar. Perikardit/mi­yokardit gibi subakut etkileri de rapor edilmiştir. Hayatı tehdit eden konjestif kalp yetmezliği antrasikline bağlı kardiyomiyopatinin en ağır şeklidir ve ilacın kümülatif doz kısıtlayıcı toksisitesidir.

İDARUB için kümülatif doz limiti henüz belirlenememişse de, 150–290 mg/ m2 kümülatif intravenöz doz alan hastaların % 5’inde idarubisinle ilişkili kardiyomiyopati bildirilmiştir. İDARUB ile tedaviye başlamadan önce ciddi kardiyak yetmezliğe yakalanma riskini minimize etmek için hastaların kardiyak fonksiyonları değerlendiril­melidir. Tedavi sırasında LVEF’nin düzenli olarak izlenmesi ve fonksiyon bozukluğuna dair ilk belirtide İDARUB’un hemen kesilmesi riski azaltabilir. Kardiyak fonksiyonun (LVEF değerlendirilmesi) tekrarlayan değerlendirilmesi için uygun kantitatif metod, MUGA taraması veya ekokardiyografidir (ECHO). Özellikle artmış kardiyotoksisite risk faktörleri olan hastalarda, başlangıçta kardiyak değerlendirme yapılması, EKG ve MUGA taraması ya da ECHO ile önerilir. Özellikle daha yüksek, kümülatif antrasiklin dozları ile MUGA veya ECHO tekrarlanarak LVEF tayinleri yapılmalıdır. Değerlendirme için kullanılan teknik, takip boyunca tutarlı olmalıdır.

Kardiyak toksisite risk faktörlerine, aktif veya gizli kardiyovasküler hastalık, perikardiyal/me­diyastinal bölgeye eşzamanlı uygulanan veya daha önceden uygulanmış radyoterapi, daha önceden diğer antrasiklinlerle veya antrasenedionlarla tedavi ve kardiyak kontraktiliteyi baskılayabilen ilaçların veya kardiyotoksik ilaçların (trastuzumab gibi) eşzamanlı kullanımı dahildir. İdarubisini içeren antrasiklinler, hastanın kardiyak fonksiyonları yakından izlenmedikçe diğer kardiyotoksik ajanlar ile birlikte kullanılmamalıdır. Özellikle trastuzumab gibi uzun yarı ömrü olan diğer kardiyotoksik ajanlar ile tedavinin durdurulmasından sonra, antrasiklin kullanan hastalarda kardiyotoksisiste gelişme riski daha yüksektir. Trastuzumabın yaklaşık yarı ömrü 28,5 gündür ve dolaşımda 24 haftaya kadar kalabilir. Bu sebeple, doktorlar 6

mümkün olduğunda trastuzumab kesildikten sonra 24 haftaya kadar antrasiklin temelli tedaviden kaçınmalıdır. Eğer bu zamandan önce antrasiklin kullanıldıysa, kardiyak fonksiyonların dikkatli takibi önerilmektedir.

Yüksek kümülatif dozları alan ve risk faktörleri olan hastalarda kardiyak fonksiyonlar dikkatle izlenmelidir. Ancak, kardiyak risk faktörleri olsun veya olmasın daha düşük kümülatif dozlarda idarubisinle kardiyotoksisite görülebilir.

Bebeklerde ve çocuklarda antrasikline bağlı kardiyak toksisiteye hassasiyet daha yüksektir ve kardiyak fonksiyonlar uzun süreli olarak değerlendiril­melidir.

İdarubisin ve diğer antrasiklinler veya antrasenedionların toksisitesinin aditif olması muhtemeldir.

Karaciğer ve Böbrek Fonksiyonları

Karaciğer ve/veya böbrek fonksiyon bozuklukları idarubisinin itrahını etkileyebileceğin­den, tedaviden önce ve tedavi sırasında karaciğer ve böbrek fonksiyonları alışılmış klinik laboratuvar testleri ile (serum bilirubin ve serum kreatinin esas alınarak) tayin edilmelidir. Birçok faz III klinik çalışmada biliribun ve/veya kreatinin serum düzeyi % 2 mg’ı aştığında tedavi kontrendike olmuştur. Diğer antrasiklinlerle tedavi sırasında bilirubin düzeyi % 1.2 –2.0 mg arasında bulunduğunda doz genellikle %50 oranında azaltılır.

Gastrointestinal

İdarubisin emetojeniktir. Mukozit (başlıca stomatit, daha az sıklıkta özefajit) genellikle ilaç alımından sonra erken dönemde görülür ve eğer ağır ise, birkaç gün içinde mukozal ülser gelişebilir. Hastaların çoğunda tedavinin üçüncü haftasında bu advers olay iyileşir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Akut lösemisi olan veya diğer patolojik hikayesi olan veya gastrointestinal komplikasyona neden olabilecek ilaç öyküsü olan, oral idarubisin alan hastalarda, bazen ciddi gastrointestinal yan etkiler (kanama veya perforasyon) gözlemlenmiştir. Kanama ve/veya perforasyon riski taşıyan aktif gastrointestinal hastalığa sahip hastalarda doktorunuz idarubisin kullanımının faydasını riskine karşı dengelemelidir.

Enjeksiyon yerindeki etkiler

Küçük damarın içine enjeksiyon veya aynı damarın içine daha önce yapılmış enjeksiyonlar sonucunda fleboskleroz gelişebilir. Uygulamanın önerilen şekilde yapılması ile enjeksiyon bölgesinde flebit/ tromboflebit riski minimuma indirilebilir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Ekstravazasyon

İdarubisinin damar dışına çıkması (ekstravazasyonu) lokal ağrıya, ciddi doku lezyonlarına (vesikasyon, ciddi selülit) ve nekroza yol açabilir.

İDARUB’un intravenöz kullanımı esnasında ekstravazasyon ile ilgili belirtiler ve bulgular görüldüğünde infüzyon kesilmelidir.

Böyle bir durumda başka bir damardan yeni bir uygulamaya başlanmalıdır.

Tümör lizis sendromu

Neoplastik hücrelerin ilaca bağlı hızlı lizisin eşlik ettiği yaygın pürin katabolizmasının neticesi olarak idarubisin hiperürisemiyi indükleyebilir (tümör lizis sendromu). Tedaviye başladıktan sonra kan ürik asid düzeyi, potasyum, kalsiyum fosfat ve kreatinin düzeyi değerlendiril­melidir. Hiperürisemiyi önlemek için hidrasyon, idrar alkalizasyonu ve alopurinol ile profilaksi, tümör lizis sendromunun potansiyel komplikasyonlarını minimize edebilir.

İmmünosüpresan etkiler / enfeksiyonlara duyarlılığın artışı

İdarubisin dahil kemoterapötik ajanlarla bağışıklığı ileri derecede azalan hastalarda canlı veya canlılığı azaltılmış aşıların uygulanması, ciddi veya ölümcül enfeksiyonlarla sonuçlanabilir. İDARUB alan hastaları canlı aşı ile aşılamaktan kaçınılmalıdır. Cansız veya inaktive aşılar uygulanabilir; ancak bu tür aşılara yanıt azalabilir.

Üreme sistemi

İDARUB ile tedavi edilen erkeklere tedavi esnasında kontraseptif tedbirlerin alınması tavsiye edilir. Uygun ve mevcut ise, tedavinin neden olduğu geri dönüşümsüz infertilite ihtimalinden dolayı sperm dondurulması hakkında tavsiyede bulunulmalıdır.

Diğer

Diğer sitotoksik ajanlarla olduğu gibi, idarubisin kullanımıyla, pulmoner embolizm dahil trombofilebit ve tromboembolik olaylar tesadüfen bildirilmiştir.

Laboratuvar testleri

Sık kan sayımının yapılması ve karaciğer ile böbrek fonksiyon testlerinin izlenmesi tavsiye edilir.

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Di

İDARUB güçlü bir miyelosüpresandır ve benzer etkiye sahip başka ilaçlarla kombine kemoterapi uygulaması, aditif miyelosüpresan etkilere yol açabilir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Eşzamanlı tedavilere bağlı karaciğer veya böbrek fonksiyon değişiklikleri, İDARUB’un metabolizmasını, farmakokinetiğini ve terapötik etkinliğini ve/veya toksisitesini etkileyebilir. (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

İdarubisinin, diğer kardiyoaktif bileşiklerle (örn. Kalsiyum kanal blokörleri) eşzamanlı kullanımı, tedavi boyunca kardiyak fonksiyonun izlenmesini gerektirir.

Eşzamanlı olarak veya İDARUB ile tedaviden 2–3 hafta önce radyoterapi yapıldığında miyelosüpresan etkide artış olabilir.

Fatal sistemik hastalık olasılığı nedeniyle, zayıflatılmış canlı aşılarla eş zamanlı kullanımı (ör: sarıhumma) tavsiye edilmez. Altta yatan hastalığı için önceden immünsüprese kişilerde risk artar. Eğer mevcutsa inaktif aşı kullanılmalıdır.

Oral antikoagülanların ve antikanser kemoterapilerin kombinasyonunda, INR (Uluslararası normalize edilmiş oran) gözlem sıklığının arttırılması önerilir, çünkü bir etkileşim riski göz ardı edilemez.

Siklosporin A: Akut lösemili hastalarda siklosporin A’nın tek bir kemosensitizer olarak birlikte uygulanması idarubisinin EAA’sını (1,78-katları) ve idarubisinolün EAA’sını (2,46-katları) anlamlı olarak arttırır. Bu etkileşimin klinik önemi bilinmemektedir.

Bazı hastalarda doz ayarlanması gerekmektedir.

Alkali solüsyonlar uzun dönemde ilacın degradasyonuna yol açar.

Tortu oluşabileceğinden İDARUB, heparin ile karıştırılmamalıdır.

Başka ilaçlarla karıştırılmaması tavsiye edilir.im

İlaç etkileşim çalışması yapılmamıştır.

İlaç etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: d

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların tedavi sırasında gebelikten kaçınmaları ve uygun kontraseptif önlemleri almaları tavsiye edilmelidir.

İdarubisinin gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Hem in vitro hem de in vivo çalışmalarda idarubisinin embriyotoksik olduğu gösterilmiştir. Ancak, gebe kadınlarda yeterli ve kontrollü çalışma mevcut değildir. İDARUB’un potansiyel faydası, fetüse olan potansiyel zararından fazla olmadıkça gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Böyle hallerde ilacı kullanıp kullanmamak kararını doktor ve hasta birlikte vermelidir. Gebe kadına fetüse yönelik potansiyel risklere ilişkin bilgi verilmesi gereklidir. Tedavinin tamamlanmasından sonra çocuk sahibi olmak isteyen hastaların, uygunsa ve mevcutsa ilk olarak genetik danışmanlık almaları tavsiye edilir.

İDARUB’un insanda teratojenik etkiye yol açıp açmadığı ve fertilite üzerinde olumsuz etkiye sahip olup olmadığı konusunda bilgi yoktur. İkinci trimester sırasında idarubisine maternal maruziyet sonrasında bir fetal ölüm bildirilmiştir.

İDARUB veya metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Anneler 10

İDARUB ile kemoterapi uygulanırken emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır. Pek çok ilacın anne sütüne geçtiği bilindiğinden ve anne sütü ile beslenen bebekler üzerinde İDARUB’un potansiyel olarak ciddi yan etki yapma riski bulunduğu için, anneler İDARUB ile tedaviye başlamadan önce emzirmeyi bırakmalıdırlar. İDARUB emzirme döneminde kontrendikedir (Bkz bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar)

İDARUB insan sperm hücrelerinde kromozomda hasara neden olabilir. Bu sebeple, İDARUB ile tedaviye başlayacak olan erkekler tedavi sonrası 3 aya kadar etkili kontraseptif yöntemleri kullanmalıdır (Bkz bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

İDARUB’un araç veya makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi sistematik olarak değerlendiril­memiştir. Araç ve makine kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır.

4.8.

İstenmeyen etkilerin sıklığı aşağıdaki gibi kategorize edilir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Çok yaygın: Enfeksiyonlar

Yaygın olmayan: Sepsis, septisemi

Yaygın olmayan: Sekonder lösemi (akut miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendrom)

Çok yaygın: Anemi, ağır lökopeni ve nötropeni, trombositopeni

Bilinmiyor: Pansitopeni

Çok seyrek: Anafilaksi

Çok yaygın: Anoreksi

Yaygın olmayan: Dehidrasyon

Yaygın olmayan: Hiperürisemi

Bilinmiyor: Tümör lizis sendromu

Seyrek: Beyin kanaması

Yaygın: Bradikardi, sinus taşikardisi, taşiaritmi, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda asemptomatik azalma, konjestif kalp yetmezliği, kardiyomiyopatiler (İlişkili işaret ve semptomlar için Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Yaygın olmayan: EKG anomalileri ( non spesifik ST segment değişiklikleri gibi) miyokardiyal enfarktüs

Çok seyrek: Perikardit, miyokardit, atriyoventriküler ve dal blokları

Yaygın: Lokal filebit, trombofilebit, hemorajiler

Yaygın olmayan: Şok

Çok seyrek: Tromboembolizm, yüz kızarması

Çok yaygın: Bulantı, kusma, mukozit/stomatit, diyare, abdominal ağrı veya yanma hissi

Yaygın: Gastrointestinal kanama, karın ağrısı

Yaygın olmayan: Özofajit, kolit (ciddi enterokolit/per­forasyonlu nötropenik enterokolit dahil)

Çok seyrek: Gastrik erozyonlar veya ülserasyonlar

Yaygın: Bilirubin ve karaciğer enzimlerinde yükselme

Çok yaygın: Alopesi

Yaygın: Döküntü, kaşıntı, radyasyona maruz kalan deride hassasiyet (Radyasyon geri çağırma reaksiyonu)

Yaygın olmayan: Deri ve tırnak hiperpigmentasyonu, ürtiker, selülit (ciddi olabilir), doku nekrozu Çok seyrek: Akral eritem

Bilinmiyor: Lokal reaksiyon

Çok yaygın: Uygulamadan sonraki 1–2 gün boyunca idrarda kırmızı renk

Çok yaygın: Ateş, baş ağrısı, titreme

Seçili advers olayların açıklaması

Hematopoetik sistem

İDARUB tedavisinin en önemli istenmeyen etkisi belirgin miyelosüpresyondur. Bununla beraber, bu tedavi lösemi hücrelerinin tamamen ortadan kaldırılması için gereklidir (Bkz bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Kardiyotoksisite

Yaşamı tehdit eden konjestif kalp yetmezliği (CHF) antrasiklinle indüklenmiş kardiyomiyopatinin en ağır formudur ve ilacın kümülatif doz kısıtlayıcı toksisitesini oluşturmaktadır (Bkz bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Gastrointestinal

Stomatit ve ciddi vakalarda mukoza ülserasyonu, şiddetli kusma ve diyare nedeniyle dehidratasyon kolon perforasyon riski v.b.

Uygulama bölgesi

Bölüm 4,2’de açıklanan filebit/trombo­flebit ve önleme tedbirleri; istenmeyen paravenöz infiltratları ağrıya, şiddetli selülit ve doku nekrozuna neden olabilir.

Diğer advers olaylar: Hiperürisemi

Hidrasyonla, idrar alkalinizasyonu ve allopurinolle profilaksi ile semptomların önlenmesi, tümör lizis sendromunun potansiyel komplikasyonlarını en aza indirebilir.

Karaciğer ve böbrek fonksiyon testlerinde değişiklikler gözlenmiştir. Bu değişiklikler genellikle geçici niteliktedir ve sepsis durumundaki hastaların hepatotoksik ve nefrotoksik potansiyeli olan antibiyotikler ve antifungal ilaçları almaları halinde görülür. Böbrek fonksiyonlarında şiddetli değişiklikler (WHO evre 4), hastaların en fazla %1'inde görülürken, karaciğer fonksiyonlarında şiddetli değişiklikler (WHO evre 4) hastaların %5'inden daha azında görülmüştür.

60 yaşın üzerindeki hastalarda indüksiyon tedavisinde konjestif kalp yetmezliği, şiddetli aritmiler, göğüs ağrısı, miyokard enfarktüsü ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda (LVEF) asemptomatik düşüşler genç hastalara kıyasla daha sık görülmüştür (Bkz bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Kardiyak olaylar, 60 yaşın üzerinde ve önceden kalp hastalığı olanlarda daha sık bildirilmiştir.

Ş üpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (; e- posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz a

İDARUB’un çok yüksek dozlarının 24 saat içinde akut miyokard toksisitesine ve 1–2 hafta içinde ağır miyelosüpresyona yol açması beklenebilir.

İDARUB ile tedavi edilen hastalar muhtemel gastrointestinal kanama ve ciddi mukozal hasar için gözlenmelidir. İDARUB ile doz aşımının şiddetli ve uzun süreli bir miyelosüpresyon ile sonuçlanacağı ve muhtemelen gastrointestinal toksisite şiddetinin artacağı öngörülebilir. Trombosit transfüzyonunu, antibiyotikleri ve mukozitin semptomatik tedavisini de içeren yeterli destekleyici bakım gereklidir.

Antrasiklinlerin aşırı dozda alınmasından sonraki birkaç ay içinde gecikmiş kalp yetmezliği görülmüştür. İDARUB’un çok yüksek dozlarının akut kardiyak toksisiteye neden olabileceği ve bu durumun daha yüksek oranlarda gecikmiş kalp yetersizliği ile ilgili olabileceği öngörülebilir. Akut doz aşımının kardiyak fonksiyonlar üzerine etkisi tam olarak bilinmemektedir, ancak bildirilen iki hastanın birinde şiddetli aritmiler görülmüştür. Diyalize girecek hastalarda İDARUB’un atılımı incelenmemiştir. Vücut kompartmanlarındaki dağılım özellikleri, yaygın damar dışı dağılımı, dokulara bağlanması ve plazmada bağlanmamış fraksiyonlar halinde az bulunabilmesi nedeniyle; İDARUB’un terapötik etkinliği ve toksisitesi geleneksel peritoneal diyaliz veya hemodiyaliz ile değişikliğe uğramayacakmış gibi görünmektedir.

İDARUB’un bilinen bir antidotu yoktur. AML nedeniyle tedavi gören iki fatal doz aşımı vakası bildirilmiştir. Bu olgularda, 3 günün üzerinde 135 mg/ m2 idarubisin ve 3 günün üzerinde 45 mg/ m2 idarubisin ile 90 mg/ m2 daunorubisin dozları kullanılmıştır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antrasiklinler ve ilgili bileşikler

ATC kodu: L01DB06

Etki mekanizması

İdarubisin topoizomeraz II enzimi ile etkileşen ve nükleik asit sentezi üzerinde inhibe edici bir etkisi olan, DNA’ya nüfuz eden bir antrasiklindir. Antrasiklin yapısının 4. pozisyonundaki modifikasyon ile bileşiğin yüksek lipofil özellik kazanması sağlanmıştır. Bu özelliği nedeni ile idarubisin, doksorubisine ve daunorubisine oranla hücre içine daha yüksek oranda alınır.

Etkililik ve güvenlilik

İdarubisinin daunorubisine kıyasla daha etkili olduğu ve fare lösemi ve lenfomalarında hem IV hem oral yoldan etkili bir ajan olduğu kanıtlanmıştır. Antrasiklinlere dirençli insan ve fare hücreleri üzerindeki in-vitro çalışmalar idarubisin ile doksorubisin ve daunorubisine kıyasla daha düşük düzeyde çapraz dirençle karşılaşıldığını göstermiştir. Hayvanlardaki kardiyotoksisite çalışmaları, idarubisinin daunorubisin ve doksorubisinden daha iyi bir terapötik indeksi olduğunu göstermiştir. Ana metaboliti, idarubisinol de hem in vitro hem de in vivo deneysel modellerde antitümoral aktivite sergilemiştir. İdarubisinolün ana ilaç olan idarubisinle aynı dozlarda sıçanlara uygulandığında belirgin olarak daha az kardiyotoksik olduğu görülmüştür.

Bu ürün için in vitro çalışmalar, plazma proteinlerine bağlanmanın en az % 95 olduğunu göstermiştir. Bu gerçek, diğer ilaçlar ile birlikte kullanıldığında akılda tutulmalıdır.

5.2. farmakokinetik özellikleremilim:

Lösemi hastalarındaki hücresel ilaç konsantrasyonu çalışmalarında (çekirdekli kan ve kemik iliği hücreleri) pik hücresel idarubisin konsantrasyonlarına enjeksiyondan birkaç dakika sonra ulaşıldığı gösterilmiştir. İdarubisin ve idarubisinol çekirdekli kan ve kemik iliği hücrelerinde plazma konsantrasyon­larının 100 katından daha yüksek konsantrasyonlara erişirler.

Da ğ ılım:

İdarubisinin farmakokinetik özellikleri, lösemi tanısı konmuş, böbrek ve karaciğer fonksiyonları normal olan erişkin hastalara, tek başına veya sitarabin ile kombine olarak, günde 10 – 12 mg/ m2 intravenöz dozlarının, 3–4 gün boyunca uygulanması ile incelenmiştir. İdarubisinin plazma konsantrasyonları, en iyi iki veya üç kompartımanlı açık modelde tanımlanabilir.

Atılım profili çok yüksek bir dağılım hacmi ile beraber hızlı bir dağılım fazı göstermektedir ve bu durum muhtemelen çok yüksek oranda dokulara bağlanmayı yansıtmaktadır.

Lösemili hastalarda ilk dozun verilmesinden sonraki ikinci ve üçüncü gün için, ilaç ve metabolitin birikme düzeyinin, ilk doz sonrası ortalama plazma seviyeleri ve yarı ömürlerine dayanarak sırasıyla 1.7 ve 2.3 katı olduğu tahmin edilmekte ve günlük üç doz rejimi sonrası farmakokinetikte bir değişim belirlenmemektedir. İdarubisin ve idarubisinolün plazma proteinlerine bağlanma oranı, farmakokinetik çalışmalarda saptanan en yüksek plazma konsantrasyon düzeylerine yakın konsantrasyonlarda, sırasıyla; %97 ve %94'dür. Bağlanma oranları, konsantrasyon düzeylerinden bağımsızdır. Plazma klirensinin, beklenilen hepatik plazma akımının iki katı olması, ilacın karaciğer dışında da yaygın bir şekilde metabolize olduğunu gösterir.

Biyotransforma­syon:

Primer aktif metabolit idarubisinoldür. İdarubisinolün de sitotoksik aktivite göstermesi, bu maddenin idarubisinin etkisine eşlik ettiğini düşündürmektedir.

Eliminasyon:

I.V. uygulamayı takiben, idarubisin, renal ve hepatik fonksiyonları normal olan hastalarda sistemik dolaşımla (terminal plazma T1/2 11–25 saat) atılır ve çoğunlukla aktif metaboliti olan idarubisinole (plazma T1/2 41–69) metabolize olur. İdarubisin çoğunlukla idarubisinol formunda safra ve idrar yolu ile itrah edilir.

İdarubisinin hücrelerden ve plazmadan atılma hızı 15 saatlik bir terminal yarı ömür ile karşılaştırıl­abilir. İdarubisinolün hücrelerdeki yarılanma ömrü 72 saat civarındadır.

Do ğ rusallık/Do ğ rusal olmayan durum:

Yeterli veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik hastalar:

Lösemi tanısı konmuş pediyatrik hastalarda, üç gün süreyle 4.2 ila 13.3 mg/ m2 dozlarının uygulanması ile yapılan idarubisin çalışmaları, farmakokinetiğin uygulanan dozdan bağımsız olduğunu göstermiştir. Günde üç doz veya haftada üç doz uygulamadan sonra, ilacın yarı ömründe fark gözlenmemiştir. İdarubisin ve idarubisinolün beyin omurilik sıvısı (BOS) düzeyleri, intravenöz idarubisin ile tedavi edilen pediyatrik lösemik hastalarda ölçülmüştür. Dozlamadan 18 ila 30 saat sonra, idarubisin, 21 BOS örneğinin 2'sinde (0.14 ve 1.57 ng/mL) saptanırken, idarubisinol, bu 21 BOS örneğinin 20'sinde saptanmıştır (ortalama= 0.51 ng/mL; değişim aralığı, 0.22 ila 1.05 ng /mL). Bu bulguların klinik ile alakası bilinmemektedir.

Karaci ğ er ve Böbrek Bozuklu ğ u:

İdarubisinin farmakokinetik özellikleri, karaciğer bozukluğu olan lösemi hastalarında değerlendiril­memiştir. Orta derecede ve şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda idarubisinin metabolize edilmesi bozulabilir ve bu da daha yüksek sistemik ilaç düzeyleri ile sonuçlanabilir. İdarubisinin dağılımı böbrek bozukluğundan da etkilenebilir. Bu nedenle, karaciğer ve/veya böbrek bozukluğu olan hastalarda doz azaltımı düşünülmelidir (Bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). İdarubisin ağır karaciğer ve/ veya böbrek bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir (Bkz bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar).

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

İdarubisin mutajenik özelliklere sahiptir ve sıçanlarda karsinojeniktir.

Hayvanlarda yapılan üreme çalışmaları, idarubisinin sıçanlarda embriyotoksik ve teratojenik olduğunu ancak tavşanlarda olmadığını göstermiştir.

İDARUB hayvanlar üzerinde toksik etki göstermeyen, insan dozunun onda biri olan 1.2 mg/ m2 /gün dozunda sıçanlar üzerinde embriyotoksik ve teratojenik etki göstermiştir. Hayvanlar üzerinde toksik etki gösteren, insan dozunun onda ikisi olan veya 2.4 mg/ m2/ gün dozunda olsa bile tavşan üzerinde embriyotoksiktir fakat teratojenik değildir.

Erkek köpeklere 1.8 mg/ m2 günlük dozun 13 hafta süreyle, haftada 3 kez (mg/ m2 temelinde, yaklaşık olarak bir haftalık insan dozunun yedide biri) veya insan dozunun üç katının uygulanması ile, spermatogenezin inhibisyonu ve az sayıda görülebilen spermlerde matürite azalması veya hiç matür sperme rastlanmaması ile birlikte testiküler atrofi gözlenmiştir. Bu etkiler 8 haftalık iyileşme döneminin sonunda tam olarak geçmemiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat

Enjeksiyonluk su

6.2. geçimsizlikler

Spesifik uyumluluk verileri mevcut değilse, İDARUB diğer ilaçlar ile karıştırılmamalıdır. Heparin ile çökelme oluşur. Alkali pH’daki herhangi bir çözelti ile uzun süreli temas ilacın degredasyonuna neden olur.

Parenteral ilaçlar, kullanım öncesinde çözelti ve içinde bulunduğu ambalaj izin verdiği sürece renk değişimi ve asılı parçacıklar açısından görsel olarak incelenmelidir.

6.3. raf ömrü

24 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

Liyofilize flakon 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Rekonstitüe edilmiş çözelti:

Rekonstitüe çözelti, 2–8°C’de 48 saat ve 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında 24 saat süresince kimyasal olarak stabildir. Bununla birlikte, iyi farmasötik uygulamalar ile paralel olması açısından, çözeltinin normalde 2–8°C’de 24 saatten daha uzun süre saklanmaması önerilir.

İDARUB herhangi bir antibakteriyel koruyucu içermez. Bu nedenle, aseptik hazırlık garanti edilemez, ürün kullanımdan hemen önce hazırlanmalı ve kullanılmayan ürün atılmalıdır (Bkz bölüm 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler).

6.5. Ambalajın niteli

Liyofilize tıpalı, flipoff’lu alüminyum kapak ile kapatılmış şeffaf cam flakon

6.6. Be

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

Çözeltinin hazırlanması: İDARUB 20 mg flakon 20 ml enjeksiyonluk su ile rekonstitüe edilmelidir. Rekonstitüe solüsyon hipotoniktir ve aşağıda önerilen uygulama prosedürü takip edilmelidir.

Bu maddenin toksik doğasından dolayı koruyucu önlemler aşağıdaki gibidir:

Solüsyonun hazırlanması esnasında aerosol oluşumunu en alt düzeyde tutmak amacıyla flakonlara negatif basınç uygulanmıştır. İğne flakona sokulduğunda çok dikkatli davranılmalıdır. Solüsyon hazırlanırken oluşan aerosolü solumaktan kaçınılmalıdır. Tüm sitotoksik ilaçlar için geçerli olan koruyucu önlemler aşağıda yer almaktadır.

– Solüsyonun hazırlanması ve uygulanması konusunda personele iyi bir teknik eğitim verilmelidir.

– Hamile personelin ilaçla temas etmemesi sağlanmalıdır.

– İDARUB ile temas eden personelin koruyucu giysiler, özel gözlükler, elbiseler ve tek kullanımlık maske ve eldivenler kullanması gerekir.

– Rekonstitüe çözelti hazırlanmasında, tatbikinde veya temizlenmesinde kullanılan tüm malzemeler (eldivenler dahil), yüksek ısıda yakılmak üzere yüksek riskli atık torbalarına konmalıdır.

– Rekonstitüe çözelti özel bir alanda (tercihen dik laminar akış sistemi altında) hazırlanmalıdır. Çalışma yüzeyi, arkası plastik kaplı, emici ve bir defa kullandıktan sonra atılacak kağıtla korunmalıdır.

– Dökülmesi veya akması halinde, önce dilüe sodyum hipoklorit (% 1 klor içeren) sonra su ile muamele edilmelidir. Bu işlemlerden sonra tüm temizlik malzemesi daha önce belirtildiği şekilde yok edilmelidir.

– Bütün temizleme malzemeleri daha önce belirtildiği şekilde kullanılmalıdır.

– Yanlışlıkla cilt veya göz ile teması halinde bu bölge hemen bol su, veya sabun ve su, veya sodyum bikarbonat çözeltisi ile yıkanmalı ve tıbbi yardım istenmelidir.

– İlacın gözle teması durumunda, göz kapağı yukarı kaldırılmalı ve göz 15 dakika boyunca bol su ile yıkanmalıdır. Sonrasında tıbbi kontrolden geçilmelidir.

– Eldivenler çıkarıldıktan sonra eller yıkanmalıdır.

– Kullanılmayan çözeltiler atılmalıdır.

7. RUHSAT SAH

Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.

Mahmutbey Mah. Kuğu Sok. No:23

Bağcılar / İstanbul

Tel: (0212) 410 39 50

Faks: (0 212) 447 61 65

8. ruhsat numarasi

2016/506

9.

İlk ruhsat tarihi: 22.06.2016

Ruhsat yenileme tarihi: