HYQVIA 20 g/200 mL SC Kullanım İçin İnfüzyonluk Çözelti - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

HYQVIA 20 g/200 mL SC Kullanım İçin İnfüzyonluk Çözelti Steril

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

HYQVIA, biri insan normal immünoglobulini (%10 İmmünoglobulin veya %10 IG) içeren, diğeri rekombinant insan hiyalüronidazı (rHuPH20) içeren iki flakondan oluşan ambalajda sunulan bir ilaçtır.

1 mL çözelti içinde:

İnsan normal immünoglobulini (IG) 100 mg

En az % 98 immünoglobulin G (IgG) saflıkta.

Her bir 200 mL’lik flakon 20 g insan normal immünoglobulini içerir.

IgG1 > % 56,9

IgG2 > % 26,6

IgG3 > % 3,4

IgG4 > % 1,7

İmmünoglobulin A (IgA) içeriği en fazla 140 mikrogram/mL’dir.

İnsan bağışcılardan alınan plazmadan üretilmiştir.

1 mL çözelti içinde:

Rekombinant insan hiyalüronidazı (rHuPH20)* 160 U

*Rekombinant insan hiyalüronidazı, rekombinant DNA teknolojisi ile Çin Hamsteri Over (CHO) hücrelerinde üretilen ve 447 amino asitten oluşan saflaştırılmış bir glikoproteindir.

** Rekombinant insan hiyalüronidazın toplam sodyum içeriği (klorür ve fosfat olarak), 4.03 mg/mL’dir.

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1’e bakınız.

3.

İnfüzyonluk çözelti

%10 IG, berrak veya hafif opalesan, renksiz veya açık sarı renkte bir çözeltidir. Rekombinant insan hiyalüronidazı, berrak ve renksiz bir çözeltidir.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

Aşağıda yer alan hastalıklarda çocuk ve adolesanlar (0–18 yaş) ile yetişkinlerin replasman tedavisi:

4.2 pozoloji ve uygulama şeklireplasman tedavisi immün yetmezlik tedavisinde deneyimli bir hekimin gözetimi altında başlatılmalı ve takip edilmelidir.

Antikor üretim bozukluğunun görüldüğü primer immün yetmezlik sendromlarında hipogamaglobu­lineminin dokümente edilmesi ve ilk 3 uygulamanın hastane şartlarında yapılması koşulu gerekmektedir.

Multipl miyelom, kronik lenfositik lösemi ve allogenik kök hücre nakli sonrası gibi sekonder immün yetmezlik sendromlarında, subkutan uygulamanın, kanama riski taşıyabilmesi nedeniyle kalitatif ve/veya kantitatif trombosit bozukluğu/hemorajik diyatez olmadığının gösterilmesi gerekmektedir.

Doz ve doz rejimi endikasyona bağlıdır.

Replasman tedavisi

Bu tıbbi ürün subkutan yolla uygulanmalıdır.

Replasman tedavisinde dozun farmakokinetik ve klinik yanıta bağlı olarak her hasta için bireyselleşti­rilmesi gerekebilir. Aşağıdaki doz rejimi bir kılavuz olarak verilmektedir.

Daha önce immünoglobulin tedavisi almamış olan hastalar:

6 g/L'lik bir çukur düzeyine ulaşmak için gerekli doz, 0.4–0.8 g/kg/ay'dır. Kararlı durum seviyelerini idame ettirecek doz aralığı, 2 ile 4 hafta arasında değişir.

Çukur düzeyleri ölçülmelidir ve enfeksiyon insidansı ile bağlantılı olarak değerlendiril­melidir. Enfeksiyon oranını azaltmak için dozu artırmak ve daha yüksek çukur düzeylerini (> 6 g/L) hedeflemek gerekebilir.

Tedavinin başlangıcında ilk infüzyonlar için tedavi aralıklarının 1 haftalık dozdan 3 veya 4 haftalık dozlara kademeli olarak uzatılması önerilir. %10 IG'nin kümülatif aylık dozu, HYQVIA ile planlanan tedavi aralıklarına göre 1 haftalık, 2 haftalık, vb. dozlara bölünmelidir.

Daha önce intravenöz olarak uygulanan immünoglobulin ile tedavi edilen hastalar:

İmmünoglobulinin intravenöz uygulamasından doğrudan geçiş yapan hastalar için veya referans olabilecek bir intravenöz immünoglobulin dozunu daha önce almış hastalar için, tıbbı ürün, daha önceki intravenöz immünoglobulin tedavisi ile aynı dozda ve aynı sıklıkta uygulanmalıdır. Hastalara daha önce 3 haftalık bir doz alımı rejimi uygulanmış ise, aralığın 4 haftaya artırılması, aynı haftalık eş değerlerin uygulanmasıyla gerçekleştiri­lebilir.

Daha önce subkutan olarak uygulanan immünoglobulin ile tedavi edilen hastalar:

Halihazırda subkutan olarak immünoglobulin uygulanan hastalar için, başlangıçtaki aylık HYQVIA dozu, subkutan tedavi için olanla aynıdır, ancak 3 veya 4 haftalık aralığa göre ayarlanabilir.

HYQVIA'nın ilk infüzyonu, daha önceki immünoglobulin ile son tedaviden bir hafta sonra verilmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Tüm endikasyonlarda dozun vücut ağırlığına göre verilmesi ve yukarıda bahsedilen hastalığın klinik sonucuna göre ayarlanması nedeniyle çocuk ve adolesanlardaki (0–18 yaş) doz yetişkinlerden farklı değildir. Şu anda mevcut olan veriler, Bölüm 4.8, Bölüm 5.1 ve Bölüm 5.2'de sunulmuştur.

Her %10 IG flakonu, aşağıdaki tabloda belirtildiği üzere, karşılık gelen uygun miktarda rekombinant insan hiyalüronidazı ile birlikte sunulur. %10 IG flakonunun tüm içeriğinin uygulanıp uygulanmadığına bakılmaksızın, rekombinant insan hiyalüronidazı flakonunun tüm içeriği uygulanmalıdır. Tıbbi ürünün her iki bileşeni aynı iğne yoluyla birbiri ardına uygulanmalıdır; aşağıda tarif edildiği şekilde rekombinant insan hiyalüronidazı ile başlanmalı, ardından %10 IG uygulanmalıdır.

HYQVIA dahil olmak üzere immunoglobulinlerin subkutan uygulaması sırasında veya uygulama sonrasında infüzyon bölgesinde sızıntı meydana genebilir. Bu durumda daha uzun iğnelerin ve/veya birden fazla infüzyon bölgesinin kullanılması değerlendiril­melidir. İğne boyutu ile ilgili değişiklikler tedaviyi uygulayan hekimin gözetiminde yapılmalıdır.

Subkutan HYQVIA infüzyonunun evde tedavi olarak kullanılması durumunda, tedavi, hastalara evde tedavi konusunda kılavuzluk etmekte deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir. Hastalara infüzyon teknikleri, infüzyon pompası veya enjektör pompası kullanımı, tedavi günlüğünün tutulması, olası şiddetli advers reaksiyonların tanınması ve bu reaksiyonların görülmesi durumunda alınacak önlemler öğretilmelidir.

HYQVIA, dört haftaya kadarlık aralıklarla bir veya iki bölgeye tam terapötik doz uygulanması için kullanılabilir. Hastanın haftalık aynı eşdeğer dozu alması için hacim, toplam infüzyon süresi ve tolerabilite göz önünde bulundurularak sıklık ve infüzyon bölge sayısı ayarlanmalıdır. Hastanın bir dozu kaçırması durumunda, en kısa zamanda kaçırılan doz uygulanmalı ve geçerli olan planlanmış tedaviye devam edilmelidir.

%10 IG flakonu pompa kullanılarak infüze edilmelidir. Rekombinant insan hiyalüronidazı manuel subkutan enjeksiyon yöntemi ile (handpush) veya pompa kullanılarak infüze edilebilir. 24 gauge iğne, hastaların 300 mL/saat/in­füzyon yeri akış hızında infüze etmelerini sağlamak için gerekebilir. Ancak, eğer daha yavaş akış hızı kabul edilebilirse, daha küçük iğne boyutları kullanılabilir. 1.25 mL’lik rekombinant insan hiyalüronidazı flakon hacminde, tıpanın zorlanmasının veya tıkanmanın önlenmesi için flakonun içeriği çekilirken 18–22 gauge iğne kullanılmalıdır; diğer tüm flakon hacimlerinde, flakonun içeriğini çekerken iğne veya iğnesiz bir cihaz kullanılabilir.

Tıbbi ürünün önerilen infüzyon bölgesi/bölgeleri orta ve üst karın ve kalçalardır. İki bölgenin kullanılması durumunda iki infüzyon bölgesi vücudun karşılıklı taraflarında olmalıdır. Kemikli prominanslardan veya skarlaşmış alanlardan kaçınılmalıdır. Ürün, lokalize enfeksiyonun potansiyel dağılma riskinden dolayı enfeksiyonlu veya akut inflamasyonlu alanlara veya bu alanların çevresine infüze edilmemelidir.

Rekombinant insan hiyalüronidazı içeriğinin sabit bir hızda uygulanması ve özellikle hasta HYQVIA tedavisine yeni başlamışsa, %10 IG’nin uygulama hızının önerilen hızların üzerine çıkartılmaması önerilmektedir.

İlk olarak, rekombinant insan hiyalüronidazı çözeltisinin tam dozu infüzyon bölgesi başına 1 ila 2 mL/dakika hızda veya tolere edildiği düzeyde infüze edilmelidir. Rekombinant insan hiyalüronidazından sonra 10 dakika içinde aynı subkutan iğne seti ile bölge başına tam doz %10 IG infüze edilmelidir.

%10 IG için infüzyon bölgesi başına aşağıdaki infüzyon hızları önerilmektedir:

Hasta başlangıç infüzyonlarını bölge başına tam dozda ve maksimum hızda tolere ederse, hekimin ve hastanın görüşüne göre sonraki infüzyonların hızının artırılması düşünülebilir.

Tıbbi ürünü nasıl kullanacağınız konusunda talimatlar için bkz. Bölüm 6.6.

Subkutan uygulama için talimatlar: Hastaları aşağıdaki işlemleri yapması için bilgilendiriniz:

İntravenöz immünglobulin tedavisi alan hastalarda, özellikle sukroz içeren ürünleri kullananlarda ciddi böbrek advers reaksiyonları rapor edilmiştir. (bkz. Bölüm 4.4).

Tüm endikasyonlarda dozun vücut ağırlığına göre verilmesi ve yukarıda bahsedilen hastalığın klinik sonucuna göre ayarlanması nedeniyle çocuk ve adolesanlardaki (0–18 yaş) doz yetişkinlerden farklı değildir. Şu anda mevcut olan veriler, Bölüm 4.8, Bölüm 5.1 ve Bölüm 5.2'de sunulmuştur.

Tüm endikasyonlarda dozun vücut ağırlığına göre verilmesi ve yukarıda bahsedilen hastalığın klinik sonucuna göre ayarlanması nedeniyle doz yetişkinlerden farklı değildir.

4.3 kontrendikasyonlar

HYQVIA intravenöz veya intramüsküler olarak verilmemelidir.

Etkin madde (IgG) veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık (bkz. Bölüm 4.4).

İnsan immünoglobulin­lerine karşı aşırı duyarlılık, özellikle de çok nadir olarak hastada IgA'ya karşı antikor geliştiğinde görülen IgA yetmezliği durumlarında.

Hiyalüronidaza veya rekombinant insan hiyalüronidazına karşı bilinen sistemik aşırı duyarlılık.

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

HYQVIA kazara hastanın kan damarına uygulanırsa, hastada şok gelişebilir.

Bölüm 4.2'de önerilen infüzyon hızına uyulmalıdır. Hastalar, özellikle de tedaviye başlayan hastalar, infüzyon süresi boyunca yakından izlenmelidir.

Belirli advers reaksiyonlar, ilk kez insan normal immünoglobulini alan hastalarda veya nadiren insan normal immünoglobulin ürününün değiştirildiği veya önceki infüzyondan sonra uzun bir süre olduğu durumlarda daha sık ortaya çıkabilir.

Aşağıdaki kurallara uyulması ile olası komplikasyonlar genellikle engellenebilir:

izlendiğinden emin olunmalıdır. Özellikle, daha önce insan normal immünoglobulini almamış hastalar, bir başka üründen geçiş yapmış hastalar veya bir önceki infüzyonundan beri uzun bir süre geçmiş hastalar, olası advers belirtilerin tespit edilmesi için ilk infüzyon süresince ve ilk infüzyondan sonra bir saat süreyle izlenmelidir.

Tüm diğer hastalar, uygulama sonrasında en az 20 dakika süreyle gözlemlenmelidir.

reaksiyon meydana gelirse yardım çağrılması için bir başka sorumlu kişiden destek alınmalıdır. Evde tedavi uygulayacak hastalar ve/veya hasta ile ilgilenen kişiler de aşırı duyarlılık reaksiyonlarının erken belirtilerinin tespiti için eğitilmelidir.

Advers reaksiyon durumunda, uygulama hızı azaltılmalıdır veya infüzyon durdurulmalıdır. Gerekli tedavi, advers reaksiyonun niteliğine ve şiddetine bağlıdır. Şok durumunda, infüzyon derhal durdurulmalı ve hasta şok için tedavi edilmelidir.

Klinik çalışmalarda deride hiçbir kronik değişim gözlemlenmemiştir. Kronik inflamasyonun, nodüllerin veya infüzyon yerinde meydana gelen ve birkaç günden uzun süren inflamasyonun bildirilmesi gerektiği hastalara hatırlatılmalıdır.

%10 IG'ye karşı aşırı duyarlılık

Gerçek anlamda aşırı duyarlılık reaksiyonları seyrektir. Bu reaksiyonlar, özellikle anti-IgA antikorlarının eşlik ettiği hastalarda meydana gelebilir ve bu hastalar dikkatli bir şekilde tedavi edilmelidir.

Anti-IgA antikorlarının görüldüğü, subkutan IgG ürünleri ile tedavinin tek seçenek olarak kaldığı hastalar, yalnızca yakın tıbbi gözetim altındayken HYQVIA ile tedavi edilmelidir.

Nadiren, insan normal immünoglobulini, daha önce insan normal immünoglobulini ile tedaviyi tolere etmiş hastalarda dahi anafilaktik reaksiyon ile birlikte kan basıncında düşüşü indükleyebilir.

reaksiyonlara yönelik destekleyici bakım mevcutsa uygulanmalıdır.

göğüste sıkışma, hırıltı ve hipotansiyon) hakkında bilgilendiril­melidir.

reaksiyonları önleyebilir.

bu durum hasta kayıtlarına işlenmelidir.

Rekombinant insan hiyalüronidazına karşı aşırı duyarlılık

Rekombinant insan hiyalüronidazı uygulamasını takiben herhangi bir alerjik veya anafilaktik benzeri reaksiyon şüphesi, infüzyonunun derhal sonlandırılmasını gerektirir ve gerekirse, standart medikal tedavi uygulanmalıdır.

Rekombinant insan hiyalüronidazının immünojenisitesi

Klinik çalışmalarda HYQVIA alan hastalarda rekombinant insan hiyalüronidazı bileşenine karşı nötralize edici olmayan antikorların geliştiği bildirilmiştir. Bu tür antikorların erişkin erkek testislerinde, epididimiste ve spermde eksprese edildiği bilinen endojen PH20 ile çapraz reaksiyona girme ihtimali mevcuttur. Bu antikorların insanlarda klinik anlamlılıklarının olup olmadığı bilinmemektedir.

Tromboembolizm

İmmünoglobulin kullanımı ile miyokard infarktüsü, inme, derin ven trombozu ve pulmoner emboli dahil olmak üzere arteriyel ve venöz tromboembolik olaylar ilişkilendiril­miştir. Hastalar immünoglobulin kullanmadan önce yeterince sıvı tüketmelidir. Daha önceden tromboembolik olay risk faktörleri (ileri yaş, hipertansiyon, diabetes mellitus ve vasküler hastalık veya trombotik epizod öyküsü, edinilmiş veya kalıtsal trombofilik bozuklukların görüldüğü hastalar, uzun süre hareketsiz kalmış hastalar, ciddi seviyede hipovolemik hastalar, kan viskozitesini artıran bir hastalığın görüldüğü hastalar) bulunan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Hastalar tromboz belirti ve semptomları için izlenmeli ve hiperviskozite riski taşıyan hastaların kan viskozitesi değerlendiril­melidir. Tromboz bilinen risk faktörlerinin yokluğunda da görülebilmektedir.

Hastalar, nefes darlığı, ekstremitelerde ağrı ve şişlik, fokal nörolojik defisit ve göğüs ağrısı dahil olmak üzere tromboembolik olayların ilk semptomları hakkında bilgilendirilmeli ve hastalara semptomların başlaması halinde hemen hekimleri ile iletişime geçmeleri tavsiye edilmelidir.

Hemolitik anemi

İmmünoglobulin ürünleri, hemolizinler olarak etki edebilen kan grubu (örn. A, B, D) antikorlarını içerir. Bu antikorlar alyuvar (RBC) epitoplarına (pozitif direkt antiglobulin testi ile saptanabilen [DAT, Coombs’ testi)] bağlanmaktadır ve nadiren hemolize neden olabilir. İmmünoglobulin ürün kullanan hastalar, hemolizin klinik belirtileri ve semptomları açısından izlenmelidir.

Akut böbrek yetmezliği

Özellikle sukroz içeren ürünler olmak üzere (HYQVIA sukroz içermemektedir) intravenöz immünoglobulin tedavisi alan hastalarda şiddetli böbrek advers olayları bildirilmiştir.

Aseptik menenjit sendromu (AMS)

İntravenöz ve subkutan immünoglobulin tedavisi ile ilişkili olarak aseptik menenjit sendromunun meydana geldiği bildirilmiştir; semptomlar, genellikle immünoglobulin tedavisini takiben birkaç saatten 2 güne kadar değişen bir süre içerisinde başlar. Hastalar şiddetli baş ağrısı, boyunda sertlik, sersemlik, ateş, fotofobi, bulantı ve kusmayı içeren ilk semptomlar hakkında bilgilendiril­melidir. İmmünoglobulin tedavisinin sonlandırılması, AMS'nin birkaç gün içerisinde sekel bırakmaksızın remisyonu ile sonuçlanabilir. Beyin omurilik sıvısı çalışmaları, ağırlıklı olarak granülositik serilerden mm3 başına birkaç bin hücreye ulaşan pleositoz ve birkaç yüz mg/dL'ye ulaşan yükselmiş protein seviyeleri açısından sıklıkla pozitiftir.

AMS, yüksek dozda (2g/kg) intravenöz immünoglobulin tedavisi ile ilişkili olarak daha sık meydana gelebilir. Pazarlama sonrası verilerine göre, AMS ile daha yüksek dozlar arasında net bir bağlantı görülmemiştir. Kadınlarda daha yüksek AMS insidansı görülmektedir.

Viral güvenlik

İnsan normal immünoglobulini ve insan serum albümini (rekombinant insan hiyalüronidazının stabilizörü) insan plazmasından elde edilmektedir. İnsan kanı ya da plazmasından hazırlanan tıbbi ürünlerin kullanımından kaynaklanan enfeksiyonların önlenmesi için alınan standart önlemler arasında, donörlerin seçimi, spesifik enfeksiyon göstergeleri için bireysel bağışların ve plazma havuzlarının takibi ve virüslerin inaktivasyonu/u­zaklaştırılması için etkili üretim aşamalarının kullanılması yer almaktadır. Buna rağmen insan kanı ya da plazmasından hazırlanan tıbbi ürünler uygulandığında, enfeksiyon ajanlarının bulaşma olasılığı tam olarak ortadan kaldırılamayabilir. Bu durum henüz bilinmeyen ya da yeni ortaya çıkan virüsler ve diğer hastalık etkenleri için de geçerlidir.

Alınan önlemlerin insan immün yetmezlik virüsü (HIV), hepatit B virüsü (HBV) ve hepatit C virüsü (HCV) gibi zarflı virüsler ve hepatit A virüsü (HAV) ve parvovirüs B19 gibi zarfsız virüsler için etkili olduğu düşünülmektedir.

İmmünoglobulin­lerle hepatit A ya da parvovirüs B19 bulaşmasının görülmemesiyle ilgili güven verici nitelikte klinik deneyim mevcuttur ve antikor içeriğinin viral güvenilirliğe önemli bir katkısının bulunduğu kabul edilmektedir.

Hastayla ürünün seri numarası arasındaki bağlantının korunabilmesi için bir hastaya

HYQVIA’nın içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler

HYQVIA şeker içermez. %10 IG bileşeni, eser miktarda sodyum içerir. Rekombinant insan hiyalüronidazı, yaklaşık azami günlük doz 120 mg ile mL başına 4.03 mg sodyum içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için gözönünde bulundurulmalıdır.

Serolojik testlerle etkileşim

İmmünoglobulinlerin infüzyonundan sonra pasif olarak transfer edilmiş değişik birçok antikorun hastanın kanında geçici olarak yükselmesi, serolojik testlerde yanlış pozitif sonuçlara neden olabilir.

Eritrosit yüzey antijenlerine (örn. A, B, D) antikorların pasif geçişi, direkt antiglobulin testi (DAT; direkt Coombs testi) gibi alyuvar antikorlarının bazı serolojik testleriyle etkileşebilir.

İmmünoglobulin ürünlerinin infüzyonları, fungal enfeksiyonların tanısı için P-D-glukanların saptanmasına dayanan tayinlerde yanlış pozitif okumalara neden olabilir; bu durum ürünün infüzyonundan sonra haftalar boyunca devam edebilir.

Sıralanan uyarı ve önlemler hem yetişkinler hem de çocuklar için geçerlidir.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Canlı atenüe virüs aşıları

İmmünoglobulin uygulaması kızamık, kızamıkçık, kabakulak ve varicella gibi canlı ve zayıflatılmış (atenüe) virüs aşılarının etkililiğini en az 6 hafta olmak üzere 3 aya kadar bozabilir. Bu ilacın uygulamasından sonra canlı atenüe virüs aşısı uygulamak için 3 aylık bir süre geçmesi beklenmelidir. Kızamık aşısında, bu durum 1 yıla kadar uzayabilir. Bu nedenle kızamık aşısı uygulanan hastalarda antikor düzeyleri kontrol edilmelidir.

Bu popülasyona dair etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Sıralanan etkileşimler çocuklar için geçerlidir.

Sıralanan etkileşimler yaşlılar için geçerlidir.

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: c

Bilinen olumsuz bir etkisi bulunmamaktadır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / ve-veya / embriyonal / fetal gelişim / ve-veya / doğum / ve-veya / doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

HYQVIA'nın hamilelerde güvenli kullanımı kontrollü klinik çalışmalarla değerlendiril­mediğinden hamile kadınlarda dikkatli kullanılmalıdır. Immünoglobulin ürünlerinin plasentadan geçtikleri ve bu geçişin üçüncü trimesterde giderek arttığı gösterilmiştir. İmmünoglobulinlerle olan klinik deneyimlere göre gebelik seyrinde veya fetüs ve yenidoğan bebek üzerinde olumsuz etkilerin görülmesi beklenmez.

Farelerde ve tavşanlarda rekombinant insan hiyalüronidazı ile gelişim ve üreme toksikolojisi çalışmaları yürütülmüştür. Gebelik ve fetal gelişim üzerindeki hiçbir advers etki anti-rHuPH20 antikorları ile ilişkilendiril­memiştir. Bu çalışmalarda, rekombinant insan hiyalüronidazına karşı annede gelişen antikorlar, uterusta veya anne karnında yavrulara geçmiştir. HYQVIA'nın rekombinant insan hiyalüronidazı bileşenine karşı gelişen antikorların insan embriyosu veya insanda fetal gelişim üzerindeki etkileri şu anda bilinmemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

HYQVIA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gebe kadınlara verilirken dikkatli olunmalıdır.

İmmünglobulinler anne sütüne geçer ve yenidoğanın mukozalarından girebilecek patojenlerden korunmasında yardımcı olabilir. Ancak HYQVIA'nın hamilelerde, emziren annelerde güvenli kullanımı kontrollü klinik çalışmalarla değerlendiril­mediğinden emziren annelerde dikkatli kullanılmalıdır.

HYQVIA'nın üreme yeteneği üzerindeki etkileri açısından henüz hiçbir klinik güvenlilik verisi mevcut değildir.

İmmünoglobulinlerle olan klinik deneyimlere göre üreme yeteneği üzerinde %10 IG'nin olumsuz etkilerinin görülmesi beklenmez.

Hayvan çalışmaları, %10 IG'nin uygulanmasını kolaylaştırmak için kullanılan dozlarda rekombinant insan hiyalüronidazının üreme potansiyeli açısından doğrudan veya dolaylı zararlı etkilerine işaret etmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

HYQVIA ile ilişkili bazı advers reaksiyonlar nedeniyle araç ve makine kullanma yetisi kötüleşebilmek­tedir. Tedavi sırasında advers reaksiyonlar gösteren hastalar araç veya makine kullanmadan önce bu reaksiyonların düzelmesini beklemelidir.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

HYQVIA ile en fazla sıklıkta bildirilen advers reaksiyonlar, lokal reaksiyonlar olmuştur. En fazla sıklıkta bildirilen sistemik advers reaksiyonlar, baş ağrısı, yorgunluk ve yüksek ateştir. Bu advers reaksiyonların çoğunluğu hafif-orta şiddette olmuştur.

İnsan normal immünoglobulini

Üşüme, baş ağrısı, baş dönmesi, ateş, kusma, alerjik reaksiyonlar, bulantı, artralji, düşük kan basıncı ve orta şiddette bel ağrısı gibi advers reaksiyonlar ara sıra meydana gelebilir.

Hasta daha önceki uygulamaya aşırı duyarlılık göstermemiş olsa da, insan normal immünoglobulinleri, nadiren kan basıncında ani bir düşüşe ve istisnai durumlarda anafilaktik şoka neden olabilir.

İnfüzyon bölgesinde lokal reaksiyonlar: şişlik, ağrı, kızarıklık, sertlik, lokalize sıcaklık, kaşıntı, morarma ve döküntü sıklıkla görülmektedir.

İnsan normal immünoglobulin ile geçici aseptik menenjit, geçici hemolitik reaksiyon, serum kreatinin seviyesinde artış ve/veya akut böbrek yetmezliği olguları gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

İmmünoglobulin ürünlerin IV ve SC uygulanması ile miyokard infarktüsü, felç, pulmoner emboli ve derin ven trombozu gibi tromboembolik reaksiyonlar seyrek de olsa gözlemlenmiştir.

Rekombinant insan hiyalüronidazı

Subkutan olarak uygulanan sıvıların veya tıbbi ürünlerin dağılımı ve emilimi açısından benzer formülasyonlarda rekombinant insan hiyalüronidazının pazarlama sonrası kullanımı süresince en sık bildirilen advers reaksiyonlar, eritem ve ağrı gibi hafif şiddette lokal infüzyon yeri reaksiyonları olmuştur. Yüksek hacimli subkutan sıvı uygulaması ile ilişkili olarak en sık ödem bildirilmiştir.

Rekombinant insan hiyalüronidazına karşı gelişen antikorlar

Asıl çalışmaya katılan 83 gönüllünün 13'ünde, klinik çalışma süresince en az bir kez rekombinant insan hiyalüronidazına (rHuPH20) bağlanabilen bir antikor gelişmiştir. Bu antikorlar, rekombinant insan hiyalüronidazını nötr hale getirememiştir. Advers reaksiyonlar ile anti-rHuPH20 antikorlarının varlığı arasında hiçbir geçici ilişkilendirme gösterilememiştir. Rekombinant insan hiyalüronidazına karşı antikor gelişen hastalarda advers reaksiyonların insidansında veya şiddetinde hiçbir artış görülmemiştir.

Advers reaksiyonların listesi

HYQVIA'nın güvenliliği, 3.202 infüzyon uygulanan primer immün yetmezliği bulunan 124 farklı hasta ile yürütülen 4 klinik çalışmada (160602, 160603, 160902 ve 161101)

değerlendiril­miştir.

Aşağıda sunulan tablo MedDRA Sistem Organ Sınıflandırmasına (SOC ve Tercih Edilen Terim

Düzeyi) göre oluşturulmuştur.

İnfüzyon başına sıklık düzeyleri aşağıdaki kurala göre değerlendiril­miştir: Çok yaygın (>10), yaygın (>100 – <1/10), yaygın olmayan (>1000 – <1/100), seyrek (>10000 – <1/1000), çok seyrek (< 1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

HyQvia ile Görülen Advers Reaksiyonların (ADR) Sıklığı

Gastrointestinal hastalıkları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Sinir sistemi hastalıkları

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Vasküler hastalıklar

Seyrek: Hemosiderinüri

a Aşağıdaki ADR’ler sıralanmamıştır ancak Lokal reaksiyonlar olarak sıklıkları hesaplanmıştır: sıcak basması, infüzyon bölgesinde parestezi.

b Gravitasyonel ödem/genital bölgede şişlik alt abdominal kadranlara uygulamadan sonra gözlenmiştir.

Klinik çalışmalarda kaydedilen advers reaksiyonlara ek olarak, pazarlama sonrası deneyimde aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir (bu reaksiyonların sıklığı bilinmemektedir (mevcut verilerden tahmin edilememektedir)):

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar: Aseptik menenjit

İmmün sistemi hastalıkları: Aşırı duyarlılık

Genel hastalıklar ve uygulama yerindeki bozukluklar: Grip benzeri hastalık, infüzyon bölgesinde sızıntı

Yukarıda listelenen advers reaksiyonlara ek olarak, subkutan olarak uygulanan immünoglobulin ürünleri için aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir:

Anafilaktik şok, anafilaktik/a­nafilaktoid reaksiyon, titreme, taşikardi, hipotansiyon, kızarıklık, solgunluk, periferik soğukluk, dispne, oral parestezi, yüzde şişlik, alerjik dermatit, müsküloskeletal sertlik, enjeksiyon bölgesinde ürtiker, enjeksiyon bölgesinde döküntü, alanin aminotransferaz düzeyinde artış.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Asıl klinik çalışma süresince gözlemlenen lokal reaksiyonlar, infüze edilen yüksek hacimlere bağlı infüzyon yerinde (pek çok infüzyonda mevcuttur) gelişen hafif şişliği içermektedir. Ancak genel olarak bu şişlikler rahatsızlığa neden olmadıkları sürece bir advers reaksiyon olarak değerlendiril­memiştir. Sadece iki lokal advers reaksiyon olgusunda, infüzyon yerinde ağrı ve infüzyon yerinde şişlik şiddetli olmuştur. İki geçici genital ödem olgusu gözlenmiştir. Bu olaylardan biri şiddetli olarak değerlendirilmiştir ve tıbbi ürünün karındaki infüzyon yerinden yayılmasından kaynaklanmıştır.

Klinik çalışma süresince düzelmeyen hiçbir deri değişimi gözlenmemiştir.

Klinik çalışmaların sonuçları, yetişkinlerde ve pediyatrik popülasyonda, advers reaksiyonların yapısı, sıklığı, ciddiliği ve geri dönüşlülüğü dahil olmak üzere benzer güvenlilik profili göstermektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (; e-posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 doz aşımı ve tedavisi

HYQVIA'nın doz aşımının sonuçları bilinmemektedir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: immün sera ve immünoglobulinler: immünoglobulinler, normal insan, ekstravasküler uygulama için.

ATC kodu: J06BA01

Etki mekanizması

%10 IG bileşeni bu tıbbi ürünün terapötik etkisini sağlar. Rekombinant insan hiyalüronidazı, %10 IG'nin dağılımını ve absorbsiyonunu kolaylaştırır.

İnsan normal immünoglobulini, esas olarak infeksiyon etkenlerine karşı geniş bir opsonize ve nötralize edici antikor dağılımına sahip immünoglobulin G (IgG) içerir.

İnsan normal immünoglobulini normal toplumda bulunan IgG antikorları içerir. Genellikle 1000 vericiden az olmayan sayıda vericiden toplanan plazma havuzlarından elde edilir. IgG altsınıflarının dağılımı normal insan plazmasına benzer oranlardadır. İnsan normal immünoglobulininin yeterli dozları, anormal ölçüde düşük IgG miktarlarını normal seviyelerine çıkarabilir.

Rekombinant insan hiyalüronidazı, geçici olarak hiyalüronanı depolimerize ederek subkutan dokunun geçirgenliğini artıran insan hiyalüronidazıın çözünür bir rekombinant formudur. Hiyalüronan, bağ dokusunun dokuların intersellüler esas maddesinde bulunan bir polisakkarittir. Doğal olarak oluşan hiyalüronidaz enzimi ile depolimerize olur. İnterstisyel matrisin stabil yapısal bileşenlerinin aksine, hiyalüronan çok hızlı bir döngüye ve yaklaşık 0,5 günlük yarılanma ömrüne sahiptir.

HYQVIA’nın rekombinant insan hiyalüronidazıı lokal olarak işlev göstermektedir. Hiyalüronidazın etkileri geri dönüşlüdür ve subkutan dokunun geçirgenliği 24 ila 48 saat içinde eski haline dönmektedir.

insan hiyalüronidazı

Klinik etkililik ve güvenlilik

HYQVIA'nın etkililiği ve güvenliliği, primer immün yetmezliği bulunan 83 hasta ile yürütülen bir faz 3 çalışmasında (160603) değerlendiril­miştir. Hastalar (kısa bir titrasyon dönemini takiben) toplamda 12 ay süreyle 3 veya 4 haftalık tedavi aralıklarıyla HYQVIA ile tedavi edilmiştir. HYQVIA'nın dozu, daha önceki intravenöz %10 IG tedavisine (320 – 1000 mg/kg vücut ağırlığı/4 hafta) dayandırılmıştır ve çalışma boyunca yeterli IgG seviyelerinin sağlanması

için bireysel olarak uyarlanmıştır.

Çalışmanın sonuçları, HYQVIA tedavisi süresince yılda 0.025'lik (tek taraflı %99 güven aralığının üst limiti 0.046) bir doğrulanmış, akut, ciddi bakteriyel enfeksiyon oranı göstermiştir. Enfeksiyonların genel oranı, intravenöz %10 IG uygulamasının ilk üç ayı süresince görülenle karşılaştırıl­dığında HYQVIA uygulaması süresince daha az olmuştur: tüm enfeksiyonların yıllık oranının tek değer tahmini, HYQVIA için 2.97 (%95 GA: 2.51 – 3.47) ve intravenöz %10 IG infuzyonları için 4.51 (%95 GA: 3.50 – 5.69) olmuştur.

Neredeyse gönüllülerin tümü, intravenöz uygulamada olduğu gibi HYQVIA ile aynı doz aralığına ulaşabilmiştir. 83 hastanın yetmiş sekizi (78) (%94'ü), aynı 3 veya 4 haftalık doz alımına ulaşmıştır. Bir hasta, 4 haftadan 3 haftalık aralığa düşmüştür, bir hasta 4 haftadan 2 haftalık aralığa düşmüştür ve bir hastada 3 haftadan 2 haftalık aralığa düşmüştür (2 gönüllü titrasyon dönemi sırasında çalışmadan çıkmıştır).

HYQVIA için ay başına infüzyon yerlerinin medyan sayısı 1.09 olmuştur. Bu sayı, bu çalışmada kullanılan intravenöz %10 IG infüzyon yerlerinin medyan sayısından (1.34) az miktarda düşük olmuştur ve %10 IG'nın subkutan uygulandığı çalışmada infüzyon yerlerinin medyan sayısından (21.43) önemli ölçüde düşük olmuştur.

Asıl Faz 3 çalışmayı tamamlayan 66 hasta, HyQvia’nın primer immün yetmezliğindeki uzun süreli güvenliliğinin, tolerabilitesinin ve etkililiğinin değerlendirildiği devam çalışmasına (160902) katılmıştır. İki çalışmada da primer immün yetmezlik hastalarının genel toplam maruziyeti 187.69 hasta yılıdır; en uzun maruziyet yetişkinlerde 3.8 yıl ve pediyatrik hastalarda 3.3 yıldır.

HYQVIA, 48.66 hasta yılına tekabül eden genel güvenlilik deneyimi ile 3.3 yıla kadar tedavi edilmiş olan 24 pediyatrik hastada değerlendiril­miştir. Dahil edilen 13 hastanın yaşları 4 ile 12 arasında ve 11 hastanın yaşları 12 ile 18 arasındadır (‘Klinik etkililik ve güvenlilik’ Bölümünde tanımlandığı şekilde). HYQVIA'nın farmakodinamik etkileri veya etkililiği ve güvenliliği açısından pediyatrik hastalar ile yetişkinler arasında kayda değer hiçbir farklılık gözlemlenmemiştir. Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.8.

Pediyatrik kullanıma dair bilgiler için bkz. Bölüm 4.2.

5.2 farmakokinetik özellikler

HYQVIA'nın subkutan uygulanmasının ardından kullanıcının dolaşımında pik (tepe) serum IgG seviyelerine yaklaşık 3 – 5 günlük gecikme sonrasında ulaşılır.

HYQVIA'nın klinik araştırmasından edinilen veriler, serum IgG çukur düzeylerinin 3 veya 4 haftalık aralıklarla verilen ve 320 – 1000 mg/kg vücut ağırlığı / 4 hafta olarak belirtilen doz alımı rejimleri ile sürdürülebildiğini göstermektedir.

HYQVIA'nın farmakokinetik özellikleri, yaşları 12 yıl ve üzeri olan ve primer immün yetmezliği bulunan hastalardaki bir klinik çalışmada değerlendiril­miştir. Farmakokinetik sonuçları, aynı çalışmada elde edilen intravenöz %10 IG uygulaması verileri ile karşılaştırılarak aşağıdaki tabloda verilmiştir.

IgG ve IgG kompleksleri, retiküloendotel sistemin hücrelerinde parçalanır.

HYQVIA ile yürütülen klinik çalışmada plazma IgG çukur düzeylerinde yetişkin hastalar ve pediyatrik hastalar arasında hiçbir farklılık gözlenmemiştir.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

İmmünoglobulinler, insan vücudunun normal bileşenleridir.

%10 IG’nin güvenliliği pek çok klinik dışı çalışma ile gösterilmiştir. Klinik dışı veriler, konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi ve toksisite çalışmalarına dayanarak insanlara yönelik hiçbir özel riski ortaya koymamaktadır. Heterolog proteinlere karşı gelişen antikorların indüklenmesi ve etkileşmesi nedeniyle, hayvanlarda tekrarlanan doz toksisite, genotoksisite ve üreme üzerindeki toksisite çalışmalarının yapılması olanaklı değildir.

Rekombinant insan hiyalüronidazının karsinojenik veya mutajenik

potansiyelinin­değerlendiril­diği uzun süreli hayvan çalışmaları yürütülmemiştir. Rekombinant insan hiyalüronidazına ve türe spesifik hiyalüronidaza bağlanan antikorlara maruz kalan fare, tavşan ve sinomolgus maymunlarında fertilite üzerinde advers etkileri gözlenmemiştir. Hiyalüronidaza karşı antikor üretmek üzere immünize edilmiş erkek ve dişi kobay farelerinde geri dönüşlü infertilite gözlenmiştir. Ancak hiyalüronidaza karşı gelişen antikorlar fare, tavşan, koyun veya sinomolgus maymunlarının immünizasyonundan sonra üremeyi etkilememiştir. Rekombinant insan hiyalüronidazına bağlanan antikorların insan fertilitesi üzerindeki etkileri bilinmemektedir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

İnsan normal immünoglobulini (%10 IG) flakonu

Glisin

Enjeksiyonluk su

Rekombinant insan hiyalüronidazı (rHuPH20) flakonu

Sodyum klorür

Sodyum fosfat dibazik

İnsan albumini

Etilendiaminte­traasetik asit (EDTA) disodyum

Kalsiyum klorür

Sodyum hidroksit (pH ayarı için)

Hidroklorik asit (pH ayarı için)

Enjeksiyonluk su

6.2 geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları yapılmadığından, bu tıbbi ürün, diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 raf ömrü

24 aydır.

6.4 saklamaya yönelik özel tedbirler

2 – 8°C’de buzdolabında saklayınız. Dondurmayınız.

Flakonları ışıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

İnsan normal immünoglobulini (%10 IG) flakonu:

Tıpalı (bromobutil kauçuk) flakon içerisinde (Tip I cam) 25, 50, 100, 200 veya 300 mL’lik çözelti.

Yardımcı madde Rekombinant insan hiyalüronidazı (rHuPH20) flakonu:

Tıpalı (klorobutil kauçuk) flakon içerisinde (Tip I cam) 1.25, 2.5, 5, 10 veya 15 mL’lik çözelti.

Ambalaj büyüklüğü:

Çift flakon içeren ambalaj içinde bir %10 IG flakonu ve bir rekombinant insan hiyalüronidazı flakonu.

Tüm ambalaj büyüklükleri piyasada bulunmayabilir.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Ürün, kullanılmadan önce oda sıcaklığına getirilmelidir. Mikrodalga fırınlar dahil olmak üzere ısıtıcı cihazlar kullanılmamalıdır.

%10 IG, berrak veya hafif opalesan, renksiz veya açık sarı renkte bir çözeltidir. Rekombinant insan hiyalüronidazı, berrak ve renksiz bir çözeltidir. Uygulamadan önce flakonlar partiküllü madde ve renk değişikliği açısından görsel olarak incelenmelidir. Bulanık olan ya da partikül içeren çözeltiler kullanılmamalıdır.

Çalkalamayınız.

HYQVIA'nın bileşenlerini uygulama öncesinde karıştırmayınız.

Rekombinant insan hiyalüronidazını flakonlardan çekmek için hava yollu flakon erişim cihazları kullanmayınız.

HYQVIA'yı hazırlarken ve uygularken aseptik teknik kullanınız. İnfüzyonun gerekli dozunu elde etmek için tıbbi ürün %10 IG'nin veya rekombinant insan hiyalüronidazının birden fazla flakonunun gerekli olduğu durumlarda, %10 IG ve/veya rekombinant insan hiyalüronidazı, uygulama öncesinde uygun çözelti kaplarında ayrı olarak hazırlanmalıdır. Kısmen kullanılmış flakonlar atılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği’ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Eczacıbaşı Shire Sağlık Ürünleri Sanayi ve Ticaret A.Ş. Levent-Şişli//İstanbul

8. ruhsat numarasi(numaralari)

2018/625

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 08.11.2018

Ruhsat yenileme tarihi: