1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

HİPNODEX 200 mcg/ 2ml i.v konsantre infüzyon çözeltisi içeren flakon

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Çözeltinin her 1 ml 'si 100 mikrogram deksmedetomidin (baz)'e eşdeğer 1 18 mikrogram deksmedetomidin hidroklorür içerir.

Sodyum klorür 9.0 mg

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Konsantre infüzyon çözeltisi

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

HİPNODEX, yoğun bakım ünitelerinde tedavi esnasında başlangıçtan itibaren entübe edilmiş ve mekanik olarak ventile edilen ve uyarılabilir ve yönlendirilebilir olmayan hastaların sedasyonunda endikedir.

HİPNODEX, 24 saati aşmayan sürelerde sürekli infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

4.2. pozoloji ve uygulama şeklisadece hastanede kullanılmak içindir. hi̇pnodex yoğun bakım gerektiren hastaların tedavisinde deneyimli olan kişiler tarafından uygulanmalıdır.

HİPNODEX doz uygulaması bireyselleşti­rilmeli ve istenen klinik etkiye göre titre edilmelidir.

HİPNODEX, 24 saatten uzun süren infüzyonlar için endike değildir.

Halihazırda entübe edilmiş ve sedasyon altındaki hastalar, 0.7 mikrogram/kg/sa­at şeklindeki başlangıç infüzyon oranı ile deksmedetomidine geçiş yapabilirler; bu doz daha sonra hastanın yanıtına bağlı olarak, istenilen sedasyon düzeyine ulaşılacak şekilde 0.2–1.4 mikrogram/kg/sa­at doz aralığında basamaklar halinde ayarlanabilir. Daha düşük bir başlangıç infüzyon oranı, fiziksel olarak güçsüz hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır. Deksmedetomidin çok kuvvetlidir ve infüzyon oranı saatte bir şeklinde verilir. Doz ayarlaması sonrasında bir saate kadar yeni bir kararlı durum sedasyon düzeyine ulaşılamayabilir.

1.4 mikrogram/kg/sa­at maksimum dozu aşılmamalıdır. HİPNODEX'in maksimum dozu ile yeterli sedasyon düzeyine ulaşamayan hastalar alternatif sedatif ajana geçirilmelidir. Advers reaksiyonlarda artış ile ilişkilendiril­diğinden HİPNODEX yükleme dozunun kullanılması önerilmemektedir. HİPNODEX'in klinik etkileri belirlenene kadar gerekiyorsa propofol veya midazolam verilebilir.

HİPNODEX, sadece kontrollü infüzyon cihazı kullanılarak seyreltilmiş intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmalıdır. Uygulama öncesinde bu tıbbi ürünün seyreltilmesi ile ilgili talimatlar için Bölüm 6.6'ya bakınız.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

HİPNODEX karaciğerde metabolize olduğundan karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Azaltılmış bir idame dozu düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

HİPNODEX'in pediyatrik popülasyonda kullanımına ilişkin doz uygulaması ile ilgili herhangi bir öneri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 4.8, 5. I ve 5.2).

65 yaşın üzerindeki hastalar için dozun azaltılması düşünülmelidir.

4.3. kontrendikasyonlar

Deksmedetomidin hidroklorür'e veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık, İleri kalp bloğu (2. ve 3. derece), kalp pili takılı değilse, Kontrolsüz hipotansiyon, Akut serebrovasküler durumlar.

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İlacın uygulanması

HİPNODEX yalnızca yoğun bakımdaki veya ameliyathanedeki hastalar konusunda deneyimli sağlık personeli tarafından uygulanmalıdır. Bilinen farmakolojik etkileri nedeniyle hastalar HİPNODEX alırken sürekli gözetim altında tutulmalıdır.

Solunum baskılanması ve bazı durumlarda apne riski nedeniyle entübe olmayan hastalarda solunum izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

HİPNODEX, kas gevşetici amaçlı kullanım sırasında sedasyon sağlamak ya da intübasyon için indüksiyon ajanı olarak kullanılmamalıdır.

HİPNODEX santral sempatolitik etkisi ile kalp atım hızını ve kan basıncını düşürür ancak yüksek konsantrasyonlarda periferik vazokonstrüksiyon nedeni ile hipertansiyona neden olabilir. (bkz. Bölüm 5.1)

Önceden mevcut bradikardisi olan hastalara deksmedetomidin uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Kalp atım hızı 60'dan düşük olan hastalarda deksmedetomidinin etkilerine dair veriler çok sınırlıdır ve bu tür hastalara ayrı özen gösterilmelidir. Bradikardi normal şartlar altında tedavi gerektirmez fakat genellikle antikolinerjik ilaçlara ya da gerekli hallerde doz azaltımına yanıt vermiştir. Yüksek fiziksel forma sahip ve istirahat halindeki kalp atım hızı yavaş olan hastalar, alfa-2 reseptör agonistlerinin bradikardik etkilerine karşı özellikle hassas olabilir ve geçici sinüs durması vakaları bildirilmiştir.

Önceden hipotansiyonu (özellikle vazopressörlere yanıt vermiyorsa), hipovolemisi, kronik hipotansiyonu olan veya fonksiyonel rezervi düşük, ağır ventriküler disfonksiyonu olan ve yaşlı hastalarda HİPNODEX'in hipotansif etkisi çok daha belirgin olabilir. Bu olgularda özel bakım gereklidir (bkz. Bölüm 4.3). Hipotansiyon normal şartlar altında özel tedavi gerektirmez fakat gerekli olduğunda kullanıcılar doz düşürme, sıvı ve/veya vazokonstriktör ile müdahalede bulunmaya hazır olmalıdır.

Periferik otonomik aktivitesi bozulmuş olan hastalarda (örn. omurilik hasarı nedeniyle) HİPNODEX tedavisine başlandıktan sonra hemodinamik değişiklikler daha belirgin olabilir ve bu nedenle bu hastalar dikkatle tedavi edilmelidir.

Diğer vazodilatörlerin ve negatif kronotropik ilaçların deksmedetomidin ile bir arada uygulandığı klinik çalışmalarda aditif bir farmakodinamik etki gözlenmemiştir. Bununla birlikte bu tür ilaçlar HİPNODEX ile bir arada uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Geçici hipertansiyon

Esas olarak yükleme infüzyonu sırasında deksmedetomidinin başlangıçtaki periferik vazokonstrüktif etkileri ile ilişkili geçici hipertansiyon gözlenmiştir ve yükleme dozu önerilmemektedir. Geçici hipertansiyonun tedavisi genellikle gerekli olmamıştır ancak idame infiizyon hızının düşürülmesi gerekebilir.

Uyarılabilirlik

Deksmedetomidin alan bazı hastaların stimule edildiklerinde uyarılabilir ve uyanık oldukları gözlenmiştir. Başka klinik işaret ve belirtiler olmadığında bu durum tek başına etkililik yetersizliği kanıtı olarak kabul edilmemelidir.

Karaciğer yetmezliği

Deksmedetomidin klerensindeki azalma sonucu ortaya çıkan aşırı doz, advers reaksiyonlar, aşırı sedasyon ve etki süresinde uzama riskinde artışa neden olacağından ciddi karaciğer yetmezliğinde dikkatli olunmalıdır.

Nörolojik hastalıklar

Deksmedetomidinin nöbet aktivitesini baskıladığı yönünde bir izlenim bulunmamaktadır ve status epileptikusta tek tedavi olarak kullanılmamalıdır.

Kafa yaralanması gibi ciddi nörolojik hastalıklarda ve nöroşirurji sonrasında deksmedetomidin ile deneyim sınırlıdır ve bu gibi durumlarda, özelikle de derin sedasyon gerekiyorsa, dikkatle kullanılmalıdır. HİPNODEX serebral kan akışını ve intrakraniyal basıncını azaltabilir ve tedavi seçilirken bu durum göz önünde bulundurulmalıdır.

Yoksunluk

Dozdan bağımsız olarak 7 güne kadar olan uygulama ile 12 (%5) deksmedetomidin hastası , çalışma ilacını bıraktıktan sonraki ilk 24 saat içinde yoksunluğa bağlı en az bir advers olay yaşarken; 7 (%3) deksmedetomidin hastası çalışma ilacını bıraktıktan sonraki 24 ila 48 saat içinde en az 1 advers olay yaşamıştır. En yaygın advers olaylar bulantı, kusma ve ajitasyon olmuştur.

Çalışma ilacının bırakılmasından sonraki 48 saat içinde müdahale gerektiren taşikardi ve hipertansiyon < %5 sıklıklarla meydana gelmiştir. HİPNODEX kesildikten sonra taşikardi ve/veya hipertansiyon gelişirse, destekleyici tedavi gereklidir.

Hipertermi

Deksmedetomidinin malign hipertermiye duyarlı kişilerde kullanımının güvenli olup olmadığı bilinmemektedir ve bu nedenle önerilmemektedir. Açıklanamayan uzun süreli ateş durumunda HİPNODEX tedavisine son verilmelidir.

Yardımcı maddeler

HİPNODEX her bir flakonda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında „sodyum içermez“.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Deksmedetomidin eş zamanlı uygulanması anestetikler, sedatifler, hipnotikler ve opioidlerin etkilerinde artışa yol açabilmektedir. Sevofluran, izofluran, propofol, alfentanil ve midazolam ile yapılan spesifik çalışmalarda bu etkiler kanıtlanmıştır. deksmedetomidin ile izofluran, propofol, alfentanil ve midazolam arasında herhangi bir farmakokinetik etkileşim gösterilmemiştir. Bununla birlikte, olası farmakodinamik etkiler nedeniyle birlikte uygulandıkları zaman, deksmedetomidin ya da eşlik eden anestetik, sedatif, hipnotik ya da opioid dozunun azaltılması gerekebilir.

Gebe kadınlarda deksmedetomidin kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. Bir in vitro insan plasenta çalışmasında plasentadan deksmedetomidin geçişi olmuştur. Gebe sıçanlardaki bir çalışmada, radyoaktif işaretli deksmedetomidin subkutan olarak uygulandığında plasentadan deksmedetomidin transferi gözlenmiştir. Bu nedenle insanda fetal maruziyet beklenmelidir ve HİPNODEX gebelik sırasında sadece potansiyel yarar, fetüs üzerindeki potansiyel risklerden üstünse kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Deksmedetomidin hidroklorürün insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir.

Laktasyondaki dişi sıçanlara subkutan yolla uygulanan radyoaktif işaretli deksmedetomidin sütle atıldığından emziren kadınlarda HİPNODEX uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Emzirmenin veya tedavinin sonlandırılmasına çocuk ve anne için yararları dikkate alınarak karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Fertilite ile ilgili olarak bkz. Bölüm 5.3.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastalara, sedasyondan sonra bir süre motorlu taşıt veya tehlikeli makineler kullanmak ya da yasal dokümanlar imzalamak gibi zihinsel uyanıklık gerektirebilecek aktivitelerini yerine getirme becerisinde bozulma olabileceği anlatılmalıdır.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

HİPNODEX ile advers reaksiyonlar MedDRA Sistem Organ Sınıfına (SOC) göre listelenmiştir. Advers reaksiyonlar, her bir SOC içinde sıklık kategorilerine göre sıralanmıştır ve azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila < 1 /10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hipovolemi, hiperglisemi, hipokalsemi

Yaygın olmayan: Metabolik asidoz, hipoalbuminemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Ajitasyon

Yaygın olmayan: Halüsinasyon

Kardiyak hastalıklar

Çok yaygın: Bradikardi

Yaygın: Artriyal fibrilasyon, ıniyokard iskemisi veya infarktüsü, taşikardi, sinüs taşikardisi

Yaygın olmayan: 1. derece atriyoventriküler blok, kardiyak çıkışta azalma, ventriküler taşikardi

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipotansiyon, hipertansiyon

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Solunum depresyonu, atelektazi, plevral efıizyon, hipoksi, pulmoner ödem

Yaygın olmayan: Dispne, apne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, kusma, ağız kuruluğu

Yaygın olmayan: Karın şişliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yoksunluk sendromu, hipertemi, üşüme-titreme, periferik ödem

Yaygın olmayan: İlaç etkisizliği, susama

Araştırmalar

Yaygın: İdrar çıkışında azalma

Cerrahi ve tıbbi prosedürler

Yaygın: Prosedür sonrası kanama

Pazarlama sonrası bildirimler

Klinik çalışmalar sırasında bildirilen olaylara ek olarak deksmedetomidinin onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tanımlanmıştır. Bu reaksiyonlar, büyüklüğü belirsiz bir popülasyondaki gönüllülük esasına dayanarak bildirildiğinden sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek ya da ilaç maruziyeti ile nedensellik ilişkisini belirlemek her zaman mümkün olmamaktadır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anemi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Asidoz, respiratuvar asidoz, hiperkalemi, alkalen fosfataz artışı, susama, hipoglisemi

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Ajitasyon, konfüzyon, deliryum, illüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Baş dönmesi, baş ağrısı, nöralji, nörit, konuşma bozukluğu, konvülsiyon

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Fotopsi, anormal görme

Kardiyak hastalıklar

Bilinmiyor: Aritmi, ventriküler aritmi, atriyoventriküler blok, kardiyak arrest, ekstrasistol, kalp bloğu, t dalgası inversiyonu, supraventriküler taşikardi, kalp hastalığı

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Kanama, kan basıncında dalgalanma

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Bronkospazm, hiperkapni, hipoventilasyon, pulmoner konjesyon

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Karın ağrısı, diyare

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Gama-glutamil transpeptidaz artışı, anormal karaciğer fonksiyonu,

hiperbilirubinemi, alanin transaminaz artışı , aspartat aminotransferaz ar­tışı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Terlemede artış

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Kanda üre nitrojen artışı, oligüri, poliüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Ateş, hiperpireksi, hipovolemi, hafif anestezi, ağrı, rigor

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: c

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara uygun bir doğum kontrolü uygulanmalıdır.

Gebe kadınlarda deksmedetomidin kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. Bir in vitro insan plasenta çalışmasında plasentadan deksmedetomidin geçişi olmuştur. Gebe sıçanlardaki bir çalışmada, radyoaktif işaretli deksmedetomidin subkutan olarak uygulandığında plasentadan deksmedetomidin transferi gözlenmiştir. Bu nedenle insanda fetal maruziyet beklenmelidir ve HİPNODEX gebelik sırasında sadece potansiyel yarar, fetüs üzerindeki potansiyel risklerden üstünse kullanılmalıdır.

Deksmedetomidin hidroklorürün insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir.

Laktasyondaki dişi sıçanlara subkutan yolla uygulanan radyoaktif işaretli deksmedetomidin sütle atıldığından emziren kadınlarda HİPNODEX uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Emzirmenin veya tedavinin sonlandırılmasına çocuk ve anne için yararları dikkate alınarak karar verilmelidir.

Fertilite ile ilgili olarak bkz. Bölüm 5.3.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastalara, sedasyondan sonra bir süre motorlu taşıt veya tehlikeli makineler kullanmak ya da yasal dokümanlar imzalamak gibi zihinsel uyanıklık gerektirebilecek aktivitelerini yerine getirme becerisinde bozulma olabileceği anlatılmalıdır.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

HİPNODEX ile advers reaksiyonlar MedDRA Sistem Organ Sınıfına (SOC) göre listelenmiştir. Advers reaksiyonlar, her bir SOC içinde sıklık kategorilerine göre sıralanmıştır ve azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila < 1 /10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Yaygın: Hipovolemi, hiperglisemi, hipokalsemi

Yaygın olmayan: Metabolik asidoz, hipoalbuminemi

Yaygın: Ajitasyon

Yaygın olmayan: Halüsinasyon

Çok yaygın: Bradikardi

Yaygın: Artriyal fibrilasyon, ıniyokard iskemisi veya infarktüsü, taşikardi, sinüs taşikardisi

Yaygın olmayan: 1. derece atriyoventriküler blok, kardiyak çıkışta azalma, ventriküler taşikardi

Çok yaygın: Hipotansiyon, hipertansiyon

Yaygın: Solunum depresyonu, atelektazi, plevral efıizyon, hipoksi, pulmoner ödem

Yaygın olmayan: Dispne, apne

Yaygın: Bulantı, kusma, ağız kuruluğu

Yaygın: Yoksunluk sendromu, hipertemi, üşüme-titreme, periferik ödem

Yaygın olmayan: İlaç etkisizliği, susama

Yaygın: İdrar çıkışında azalma

Cerrahi ve tıbbi prosedürler

Yaygın: Prosedür sonrası kanama

Klinik çalışmalar sırasında bildirilen olaylara ek olarak deksmedetomidinin onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tanımlanmıştır. Bu reaksiyonlar, büyüklüğü belirsiz bir popülasyondaki gönüllülük esasına dayanarak bildirildiğinden sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek ya da ilaç maruziyeti ile nedensellik ilişkisini belirlemek her zaman mümkün olmamaktadır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anemi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Asidoz, respiratuvar asidoz, hiperkalemi, alkalen fosfataz artışı, susama, hipoglisemi

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Ajitasyon, konfüzyon, deliryum, illüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Baş dönmesi, baş ağrısı, nöralji, nörit, konuşma bozukluğu, konvülsiyon

Bilinmiyor: Fotopsi, anormal görme

Bilinmiyor: Aritmi, ventriküler aritmi, atriyoventriküler blok, kardiyak arrest, ekstrasistol, kalp bloğu, t dalgası inversiyonu, supraventriküler taşikardi, kalp hastalığı

Bilinmiyor: Kanama, kan basıncında dalgalanma

Hepato-bilier hastalıklar

hiperbilirubinemi, alanin transaminaz artışı , aspartat aminotransferaz ar­tışı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Kanda üre nitrojen artışı, oligüri, poliüri

4.9 doz aşımı ve tedavisi

Hem klinik çalışmalarda hem de pazarlama sonrası verilerde deksmedetomidin için birkaç doz aşımı vakası bildirilmiştir. Bu vakalarda bildirilen en yüksek deksmedetomidin infüzyon hızı 20 aylık çocuk için 36 dakika boyunca 60 mikrogram/kg/sa­at ve erişkin için 15 dakika boyunca 30 mikrogram/kg/sa­at olmuştur. Aşırı doz ile bağlantılı olarak bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar bradikardi, hipotansiyon, fazla sedasyon, uyuşukluk ve kardiyak arresttir.

Deksmedetomidinin tolerabilitesi, sağlıklı gönüllülere 0.2 ila 0.7 mikrogram/kg/sa­at olarak önerilen dozlarda ya da bu dozların üzerinde ilaç uygulanan bir çalışmada incelenmiştir. Bu çalışmada ulaşılan maksimum kan konsantrasyonu, terapötik aralığın üst sınırının yaklaşık 13 katı olmuştur. En yüksek doza ulaşan iki gönüllüde gözlenen en dikkate değer etkiler birinci derece atrioventriküler blok ve ikinci derece kalp bloğu olmuştur. Atrioventriküler blokta hemodinamik bir bozulma görülmemiştir ve kalp bloğu bir dakika içinde kendiliğinden düzelmiştir.

Yoğun bakım sedasyon çalışmalarında, beş hasta aşırı dozda deksmedetomidin almıştır. Bu hastaların ikisinde herhangi bir semptom bildirilmemiştir; bir hasta 10 dakika boyunca 2 mikrogram/kg yükleme dozu (önerilen yükleme dozunun iki katı) ve bir hasta 0.8 mikrogram/kg/sa­at idame infüzyonu almıştır. 1 O dakika boyunca 2 mikrogram/kg yükleme dozu alan diğer iki hastada bradikardi ve/veya hipotansiyon meydana gelmiştir.

Seyreltilmemiş deksmedetomidin yükleme bolus dozu (19.4 mikrogram/kg) alan bir hastada kardiyak arrest meydana gelmiş ancak resüsitasyonu başarılı olmuştur.

Klinik semptomların eşlik ettiği doz aşımı durumlarında deksmedetomidin infüzyonu azaltılmalı veya kesilmelidir. Beklenen etkiler temelde kardiyovaskülerdir ve klinik durumun gerektirdiği şekilde tedavi edilmelidir (bkz Bölüm 4.4). Yüksek konsantrasyonda hipertansiyon, hipotansiyondan daha ön planda olabilir. Klinik çalışmalarda sinüs arrest vakaları kendiliğinden eski durumuna dönmüş ya da atropin ve glikopirolat tedavisine cevap vermiştir. Kardiyak arrest ile sonuçlanan izole ciddi doz aşımı olgularında resüsitasyon gerekmiştir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Etki mekanizması:

Deksmedetomidin, geniş farmakotojik özelliklere sahip selektif bir alfa-2 reseptör agonistidir. Sempatik sinir uçlarından noradrenalin salınmasını azaltarak sempatolitik etki gösterir. Alfa2 selektivitesi hayvanlarda düşük ve orta dozların (1 0–300 mikrogram/kg) yavaş intravenöz infüzyonu sonrasında gözlenmiştir. Hem alfa1 hem alfa2 aktivitesi, yüksek dozların (>1000 mikrogram/kg) yavaş intravenöz infüzyonu sonrasında veya hızlı intravenöz uygulama ile gözlenmiştir. Sedatif etkilere beyin sapında yerleşik olan baskın noradrenerjik çekirdek olan locus coeruleus ateşlenmesinin azaltılması aracılık eder. Deksmedetomidinin analjezik ve anestetik/analjezik koruyucu etkileri vardır. Kardiyovasküler etkiler doza bağlıdır; daha düşük inftizyon oranlarında santral etkiler baskın olarak kalp atım hızı ve kan basıncında azalmaya neden olur. Daha yüksek dozlarda periferik vazokonstriktif etkiler öne plana çıkar ve sistemik vasküler direnç ve kan basıncında artışa neden olur, ayrıca bradikardik etki de belirginleşir. Deksmedetomidin sağlıklı gönüllülere monoterapi şeklinde verildiğinde solunum depresyonuna neden olmaz.

Sağlıklı gönüllülerde (N=10) yapılan bir çalışmada deksmedetomidin önerilen doz aralığında (0.2–0.7 mikrogram/kg /kg/saat) intravenöz infüzyon şeklinde uygulandığında solunum hızı ve oksijen satürasyonu normal sınırlar içinde kalmış ve solunum depresyonu yönünde herhangi bir bulgu olmamıştır.

Önceden entübe edilip midazolam veya propofol ile sedasyon uygulanan postoperatif yoğun bakım popülasyonundaki plasebo kontrollü çalışmalarda deksmedetomidin, 24 saate varan sedasyon süreleri boyunca hem kurtarma amaçlı sedatif (midazolam veya propofol) hem de opioidlere duyulan gerekliliği anlamlı derecede azaltmıştır. Deksmedetomidin kolundaki hastaların çoğu için ek sedatif tedavisi gerekmemiştir. Hastalar, HİPNODEX inftizyonu durdurolmadan başarıyla ekstübe edilebilmektedir. Yoğun bakım dışındaki çalışmalar, yeterli izlemin yapılması şartıyla deksmedetomidinin endotrakeal entübasyon olmaksızın hastalara güvenle uygulanabileceğini göstermiştir.

Medikal ağırlıklı ve yoğun bakım biriminde 14 gün süreyle hafif ila orta dereceli sedasyon (RASS 0 ila –3) gerektiren bir popülasyonda deksmedetomidin, hedef sedasyon aralığında geçen süre bakımından midazolam (Oran 1.07; %95 GA 0.971, 1.176) ve propofol (Oran 1.00; %95 GA 0.922, 1.075) ile benzer olmuş, midazolam ile karşılaştırıl­dığında mekanik ventilasyon süresini azaltmış ve midazolam ve propofol ile karşılaştırıl­dığında ekstübasyona kadar geçen süreyi kısaltmıştır. Midazolam ve propofol ile karşılaştırıl­dığında hastalar daha kolay uyandırılmış, daha koopere olmuş ve ağrıları olsun olmasın daha iyi iletişim kurabilmiştir.

Deksmedetomidin ile tedavi edilen hastalarda, midazolam alan hastalar ile karşılaştırıl­dığında hipotansiyon ve bradikardi daha sık, taşikardi daha seyrek; propofol ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıl­dığında da taşikardi daha sık, hipotansiyon ise benzer bulunmuştur. Bir çalışmada CAM-ICU ölçeği ile ölçülen deliryum, midazolam ile karşılaştırıl­dığında azalmış ve propofol ile karşılaştırıl­dığında deksmedetomidin tedavisinde deliryum ilişkili advers etkiler daha düşük olmuştur. Yetersiz sedasyon nedeniyle tedaviden ayrılan hastalar propofol veya midazolam tedavisine geçirilmiştir. Geçişten hemen önce standart tedavi ile sedasyona ulaşınada zorluk çekilen hastalarda yetersiz sedasyon riski artmıştır.

Büyük oranda post-operatif hastalardan oluşan, 1 ay ile <17 yaş arası bir popülasyondaki doz kontrollü yoğun bakım birimi çalışmasında pediyatrik etkililik görülmüştür. Deksmedetomidin ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %50'si, medyan 20.3 saatlik, 24 saati geçmeyen tedavi süresince kurtarma amaçlı midazolam ilavesine gerek duymamıştır. 24 saatten uzun süreli tedavi için veri mevcut değildir. Yenidoğan bebekler (28–44 hafta gestasyon) ile veriler çok kısıtlıdır ve düşük dozlar (< 0.2 mikrogram/kg/sa­at) ile sınırlıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Hipotermi varlığında ve kalp atım hızına bağlı kardiyak çıkışın (output) olduğu durumlarda yenidoğanlar HİPNODEX ' in bradikardi etkilerine karşı özellikle hassas olabilir.

Çift kör, karşılaştırma ürünü kontrollü yoğun bakım birimi çalışmalarında deksmedetomidin ile tedavi edilen hastalarda (n=778) kortizol baskılanma insidansı %0.5 olup bu değer gerek midazolam (n=338) gerekse propofol (n=275) ile tedavi edilen hastalarda %0 olmuştur. Bu olay 1 hastada hafif, 3 hastada orta şiddetli olarak bildirilmiştir.

5.2. farmakokinetik özellikleri̇ntravenöz uygulama sonrasında deksmedetomidin aşağıdaki farmakokinetik parametreleri sergilemektedir: dağılım yarı ömrünün (t1/2 ) yaklaşık 6 dakika olduğu hızlı bir dağılım fazı; yaklaşık 2 saatlik bir terminal eliminasyon yarı ömrü; yaklaşık 118 litrelik bir kararlı durum dağılım hacmi (vss). klerensin yaklaşık 39 l/s olduğu tahmin edilmektedir. bu tahmini klerens ile ilişkili ortalama beden ağırlığı 72 kg'dır.

Deksmedetomidin, 24 saate kadar intravenöz infüzyon yoluyla uygulandığında 0.2 ila 0.7 mikrogram/kg/sa­at doz aralığında lineer farmakokinetik sergilemektedir.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Deksmedetomidin, in vitro bakteriyel ters mutasyon tayin (E.coli ve Salmonella typhimurium) veya memeli hücre ileri mutasyon tayininde (fare lenfoma) mutajenik değildir. Deksmedetomidin, sıçan S9 metabolik aktivasyon varlığında in vitro in san lenfasit kromozom aberasyon testinde klastojeniktir. Buna karşın deksmedetomidin, insan S9 metabolik aktivasyon varlığında veya yokluğunda ile in vitro insan lenfasit kromozom aberasyon testinde klastojenik değildir. Deksmedetomidin NMRI fare'de yapılan in vivo fare mikronükleus testinde klastojenik olmasına rağmen, CD-I farelerde klastojenisite ile ilgili olarak herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.

Erkek ve dişi sıçanlarda, erkeklere çiftleşmeden 1O hafta önce ve dişilere çiftleşmeden 3 hafta önce ve çiftleşme sırasında uygulanan 54 mikrogram/kg (mikrogram /m2 temel alınarak maksimum önerilen insan intravenöz dozdan daha az) dozlara kadar günde bir kez subkutan enjeksiyondan sonra fertilite etkilenmemiştir.

Deksmedetomidin sıçanlara 200^g/kg/gün (vücut yüzey alanı dayalı olarak önerilen maksimum insan intravenöz dozuna yaklaşık olarak eşit bir doz) kadar dozlarda fetal organogenez boyunca (5 ile 16. gestasyon günleri arasında) subkutan olarak ya da tavşanlara 96^g/kg/gün (plazma eğri altında kalan alan karşılaştırmasına dayalı olarak önerilen maksimum dozda insan maruziyetinin yaklaşık yarısı) kadar intravenöz dozlarda fetal organogenez boyunca (6 ile 18. gestasyon günleri arasında) uygulanmasını takiben teratojenik etkiler gözlenmemiştir. Diğer yandan, sıçanlarda 200 mikrogram/kg subkutan dozunda implantasyon sonrası kayıplarda artış ve canlı yavrularda azalma ile kendini gösteren fetal toksisite gözlenmiştir. Sıçanlarda etkinin gözlenmediği doz 20 mikrogram/kg'dır (vücut yüzey alanı karşılaştırmasına dayalı olarak maksimum önerilen insan intravenöz dozundan daha düşük bir doz). Başka bir üreme çalışmasında deksmedetomidin gebe sıçanlara subkutan olarak 8 mikrogram/kg ve 32 mikrogram/kg dozlarında (vücut yüzey alanı karşılaştırmasına dayalı olarak maksimum önerilen insan intravenöz dozundan daha düşük bir doz) 16. gestasyon gününden itibaren sütten kesmeye kadar uygulandığında daha düşük yavru ağırlıkları gözlenmiştir. İlaveten, 32 mikrogram/kg grubundaki yavruların çiftleşmelerine izin verildiğinde, ikinci nesil yavrularda daha yüksek fetal ve embriyosidal toksisite ve gecikmiş motor gelişimi gözlenmiştir.

6. farmasötik özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür

Enjeksiyonluk su

6.2. geçimsizlikler

Fiziksel geçimlilik saptanmamış olduğundan HİPNODEX infüzyonu aynı intravenöz kateter içinde kan ve plazma ile bir arada uygulanmamalıdır.

Aşağıdaki ilaçlarla uygulandığında deksmedetomidin geçimsiz olduğu gösterilmiştir: Amfoterisin B, diazepam.

Geçimlilik çalışmaları deksmedetomidinin bazı doğal kauçuk tiplerine adsorbe olma potansiyelini ortaya koymuştur. HİPNODEX etki sağlayacak dozda uygulanmakla birlikte, sentetik veya kaplamalı doğal kauçuk contadan üretilen uygulama bileşenlerinin kullanımı tavsiye edilmektedir.

6.3. raf ömrü

24 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

Bir tıpa (13 mm teflon kaplı) ve bir contası (alüminyum) olan, flip flop kapaklı (plastik) bir flakon içinde (Tip I cam) 200 mikrogram/2 ml konsantrasyonda çözelti olarak temin edilmektedir.

Bir kutuda 5 flakon

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği" ve "ambalaj ve ambalaj atıklarının kontrolü yönetmelik"lerine uygun olarak imha edilmelidir.

HİPNODEX hazırlanırken her zaman aseptik tekniklere bağlı kalınmalıdır.

HİPNODEX, çözeltinin ve kabın müsaade ettiği tüm durumlarda partiküler madde ve renk değişimi açısından gözle incelenmelidir.

Hazırlanması ile ilgili talimatlar:

HİPNODEX Enjeksiyon, 200 mikrogram/2 mL (100 |ig/mL)

HİPNODEX, uygulama öncesinde gereken konsantrasyon (4 mikrogram/ml) elde edilecek şekilde %0.9 sodyum klorür enjeksiyonu ile seyreltilmelidir. İster yükleme dozu ister idame infüzyonu olsun, çözeltilerin hazırlanışı aynıdır.

İnfüzyonun hazırlanması için 2 mL HİPNODEX infüzyon çözeltisi çekiniz.

48 mL %0.9 sodyum klorür ekleyerek toplamda 50 mL elde ediniz. Hafifçe çalkalayarak iyice karıştırınız.

Seyreltildikten sonra, kullanımdaki kimyasal ve fiziksel stabilite 25°C'de 24 saat için

gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik açıdan, ürün hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmayacak ise, kullanmadan önceki saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır. Eğer seyreltme işlemi kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadıysa, saklama süresi ve koşulları 2°C ila 8°C'de 24 saatten uzun olmamalıdır.

7. ruhsat sahi̇bi̇

HAVER ECZA DEPOSU A.Ş.

Esenşehir Mah. Haseki Sok. No:20

Ümraniye/İSTANBUL

Tel: 0216 324 38 38

Fax:0216 317 04 98

E-mail:

8. ruhsat numarasi

2016/367