HERATEC 100M/5ML IV İNFÜZYON İÇİN ENJEKTABL KONSANTRE ÇÖZELTİ İÇEREN FLAKON - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

HER.ATEC 100 mg/5 mİ, IV infuzyon için enjcktabl konsantre çözelti içeren llakon

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Konsantre çözeltide 20 mg/ml irinotekan hidroklorür trihidrat (17.33 mg/ml irinotekan’a eşdeğer) olmak üzere, 1 llakon, 100 mg irinotekan hidroklorür trihidrat içermektedir.

Sorbitol.....­.............­.............­.45mg/mL

Sodyum hidroksit (pH 3,5’e ayarlamak için)

Yardımcı maddeler için 6.1’c bakınız.

3. farmasöti̇k form

Berrak, açık sarı renkte, görünür partiküllcrden arınmış şekilde konsantre infuzyon çözeltisi.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

Kolorcktal kanser:

HERATEC, ilerlemiş kolorektal kanser tedavisinde:

Küçük hücreli akciğer kanserinin yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavisinde:

Küçük hücreli akciğer kanserinde birinci basamak kemoterapi sonrası yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavide tek ilaç olarak veya kombinasyon rejimlerinde kullanılır.

4.2. pozoloji ve uygulama şeklisadece yetişkinlerde kullanılır.

HERATEC tedavisine hastalığın objektif progresyonuna veya kabul edilemeyecek toksisite görülene kadar devam etmelidir.

Önerilen HERATEC dozu üç haftada bir 30–90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 350 mg/m ’dir.

İrinotekanın şu üç tedavi şemasında, 5-florourasil ve folinik asit ile kombinasyonunun etkinliği ve güvenliliği araştırılmıştır:

HERATEC artı 5FU/FA, haftalık uygulama:

Önerilen HERATEC dozu, haftada bir 30–90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 80 mg/m2'dir, ardından folinik asit ve sonra 5-FU infüzyonu yapılır. Tedavi 6 hafta sürdürülüp bir hafta ara verilir.

HERATEC arlı 5FU/FA. 2 haftada bir:

Önerilen HERATEC dozu, iki haftada bir 30–90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 180 mg/m2'dir. ardından folinik asil ve sonra 5-FU infüzyonu yapılır.

Değişmeli uygulama:

1. gün: Önerilen HERATEC dozu, altı haftada bir 30–90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 350 mg/m2'dir.

22 ila 26. günler: Folinik asit ardından 5-florourasil infüzyonu 6 haftada bir yapılır.

Küçük hücreli akciğer kanserinin yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavisinde:

Monoterapide:

Önerilen HERATEC dozu üç haftada bir 30–90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 300 mg/m2'dir.

HERATEC artı sisplatin uygulaması:

HERATEC kemoterapinin 1., 8. ve 15. günlerinde 60 mg/m2 dozunda 30–90 dakikalık i.v. infüzyon şeklinde uygulanır. HERATEC uygulamasının tamamlanmasından hemen sonra, kemoterapinin 1. günü sisplatin 60 mg/nr dozunda 60 dakikalık i.v. infüzyon şeklinde uygulanır. Kemoterapi her 4 haftada bir tekrarlanır.

HERATEC'in tüm dozları, 30 ila 90 dakika boyunca peri ferik veya merkezi bir vene infuzyonla intravenöz infüzyon olarak uygulanır.

HERATEC, tüm advers etkilerin NCI-CTC (Amerika Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisile Kriterleri) kriterlerine göre derece 0 ve l'e kadar gerilemesinden ve tedaviye bağlı diyarenin tamamen ortadan kalkmasından sonra verilmelidir.

Bir sonraki infüzyon verilirken HERATEC ve eğer varsa 5-FU dozu bir önceki infüzyon sırasında gözlenen advers etkinin en kötü derecesine göre azaltılmalıdır. Tedavi, tedaviye bağlı advers etkilerin tamamen düzelmesine izin vermek amacıyla 1–2 hafta ertelenmelidir.

Aşağıdaki advcrs etkiler görüldüğünde HERATEC ve/veya varsa 5-FU dozu % 15 ila 20 azaltılmalıdır:

Aşağıdaki durumlara sahip hastalarda HERATEC’in başlangıç dozunun bir seviye düşürülmesi düşünülmelidir:

> 65 yaş, pelvik/abdominal radyoterapi almış olmak, performans durumunun 2 olması, bilirubin düzeylerinin yükselmesi. Total bilirubin düzeyi > 2 mg/dl üzerinde olan hastalarda kullanımı ile ilgili yeterli veri olmadığından bu düzeylerde kullanımı önerilmemektedir. Hastalara uygulama öncesinde antiemetik ajanlarla premedikasyon yapılması önerilir. Kolinerjik belirtileri olan hastalarda profılaktik veya terapötik olarak atropin uygulaması yapılması önerilmektedir.

Monoterapide: Kan bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 3 katma kadar ve performans durumu < 2 olan hastalarda HERATEC’in başlangıç dozu saptanmalıdır.

Hiperbilirubincmisi olan ve protrombin zamanı % 50'den daha fazla olan bu hastalarda, irinotekanın klerensi azalmıştır (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler) ve bu nedenle hematotoksisite riski artmıştır. Böylece, bu hastalarda haftalık tam kan sayımı izlemesi yapılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda HERATEC’in kombine tedavisi ile ilgili veri bulunmamaktadır.

Bu hasta popülasyonunda çalışma yapılmamış olduğu için böbrek fonksiyonları bozuk hastalarda HERATEC’in kullanımı önerilmemektedir, (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

HERATEC’in pediyatri hastalarında etkinliği henüz belirlenmemiştir.

Yaşlılarda spesifik farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. Ancak bu hastaların biyolojik fonksiyonları yavaşlamış olduğu için bu popülasyonda doz dikkatli seçilmelidir. Bu popülasyon ile daha yoğun araştırmalara ihtiyaç bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Kullanılan rejime bağlı olarak bu popülasyon için belirli doz önerileri geçerli olabilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.2 Pozoloji/u­ygulama sıklığı ve süresi).

Radyoterapi:

Daha önce pelvik/abdominal radyoterapi almış hastalarda irinotekan uygulamasının ardından miyelosüpresyon riski artar. Hekimler, önceden yaygın radyoterapi görmüş hastaları tedavi ederlerken dikkatli olmalıdırlar. Kullanılan rejime bağlı olarak bu popülasyon için belirli doz önerileri geçerli olabilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli.).

Performans durumu:

Performans durumu düşük olan hastaların HERATEC ile ilişkili advers olay geçirme riski yüksektir. Dünya Sağlık Örgütü / Doğu Ortak Onkoloji Grubu ECOG performans durumu 2 olan hastalar için, kullanılan rejime bağlı olarak özel doz önerileri geçerli olabilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Performans durumu 3 veya 4 olan hastalar HERATEC almamalıdırlar. HERATEC/5-FU/LV veya 5-FU/LV ajanların karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda başlangıçtaki performans durumu 2 olanlarda, performans durumu 0 veya 1 olanlara nazaran daha yüksek oranda hastaneye yatış, nötropenik ateş, tromboembolizm, tedavinin birinci kürde kesilmesi ve erken ölüm olayları gözlenmiştir.

4.3. kontrendikasyonlar

Setuksimab ve bevasizumab ile ilgili ek kontrendikasyonlar için bu tıbbi ürünlerin ürün bilgilerine başvurunuz.

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

HERATEC sitotoksik kemoterapi uygulaması konusunda uzman ünitelerde ve mutlaka antikanser kemoterapisi konusunda uzman bir hekimin gözetiminde uygulanmalıdır.

HERATEC'in advers olaylarının doğası ve sıklığı göz önünde bulundurularak aşağıdaki durumlarda, kullanıma karar vermek için beklenen yararlar ve muhtemel terapötik riskleri dikkatle kıyaslanmalıdır.

HERATEC hem erken hem de geç diyareye sebep olabilir. Erken diyare genellikle geçicidir ve çok nadir olarak şiddetlidir.

HERATEC'in verilmesinin üzerinden 24 saatten fazla bir süre geçtikten sonra veya bir sonraki kürden önce herhangi bir zamanda ortaya çıkabilecek geç diyare riski konusunda hastalar uyarılmalıdır. Monoterapide ilk sıvı dışkının görülme zamanı HERATEC infuzyonundan ortalama 5 gün sonradır. Geç diyare dehidratasyona, elektrolit dengesizliğine veya sepsise yol açabileceğinden yaşamı tehdit edebilir. Hastalar diyarenin başladığını doktorlarına derhal bildirmeli ve uygun tedaviye hemen başlanmalıdır.

Diyare riski yüksek hastalar daha önce abdominal/pelvik radyoterapi görmüş olup başlangıçta hiperlökositozu bulunan ve performans durumu 2 ve üstü olan hastalar ve kadınlardır. Doğru tedavi edilmezse özellikle de beraberinde nötropeni bulunan hastalarda diyare yaşamı tehdit edici düzeyde olabilir.

İlk sıvı dışkı görülür görülmez hasta büyük miktarda, elektrolit içeren içecekler içmeye başlamalı ve diyareyi önleyici tedaviye derhal başlanmalıdır. Bu tedavi HERATEC’in uygulandığı merkez tarafından reçete edilmelidir. Hasta hastaneden çıktıktan sonra, diyare başlar başlamaz tedavisine başlayabilme amacıyla reçete edilmiş ilacı temin etmelidir. Ek olarak, hasta HERATEC uygulayan doktorunu veya üniteyi diyarenin meydana gelişi hakkında haberdar etmelidir.

Geç diyarede önerilen diyare tedavisi yüksek doz loperamiddir (4 mg ilk uygulama olarak, daha sonra 2 saatte bir 2 mg). Tedavi son sıvı dışkı görüldükten sonra 12 saat sürdürülmeli ve değiştirilmeme­lidir. Paralitik ileus riski nedeniyle tedavi hiçbir koşulda bu dozlarda art arda 48 saatten uzun süre sürdürülmezken, 12 saatten de kısa olmamalıdır.

Diyare ile birlikte ağır nötropeni (nötrofil sayısı < 500 hücre/mm3) de mevcutsa, antidiyareik tedaviye ek olarak, geniş spektrumlu bir antibiyotik profilaktik olarak verilmelidir.

Aşağıdaki durumlarda, diyare tedavisi için antibiyotik tedavisine ek olarak hastane tedavisi önerilir:

Hasta daha önceki kürlerde geç diyare geçirmiş olsa dahi, loperamid profilaktik olarak verilmemelidir.

Ağır diyare görülen hastalarda sonraki kürlerde doz azaltılması önerilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji/u­ygulama sıklığı ve süresi).

HERATEC tedavisi sırasında haftalık olarak tam kan sayımı yapılması önerilir. Hastalar nötropeni riski ve ateşin önemi konusunda uyarılmalıdır. Febril nötropeni (ateş > 38°C ve nötrofıl sayısı < 1000 hücre/mm3) hastanede geniş spektrumlu, intravenöz yoldan kullanılan antibiyotiklerle derhal tedavi edilmelidir.

Ağır hematolojik etkiler görülen hastalarda bir sonraki kürde doz azaltılması önerilir (bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Ağır diyaresi olan hastalarda hematolojik toksisitede artış ve enfeksiyon riski bulunmaktadır. Ağır diyaresi olan hastalarda tam kan sayımı yapılmalıdır.

HERATEC de dahil olmak üzere kemoterapötik ajanlar tarafından bağışıklık sistemi zayıflamış hastalarda canlı veya canlı zayıflatılmış aşıların uygulanması ciddi veya ölümcül enfeksiyonlara neden olabilir. HERATEC alan hastalara canlı aşı yapmaktan kaçınılmalıdır. Ölü veya inaktif aşılar uygulanabilir; ancak, bu aşılara cevap azalabilir.

Karaciğer fonksiyon testleri, başlangıçta ve her kür öncesi yapılmalıdır.

HERATEC’in klcrensinin azalması ve bu sebeple hematotoksisite riskinin artması sebebiyle, bilirubini normalin üst sınırına göre 1.5 ila 3 kat arasında değişen hastalarda tam kan sayımı haftalık olarak takip edilmelidir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler) (Bilirubin düzeyleri normal üst sınırın 3 katından fazla olan hastalar için bkz. 4.3 Kontrendi­kasyonlar bölümü).

Her HERATEC tedavi küründen önce antiemetiklerle profilaktik tedavi önerilir. Bulantı ve kusma sıklıkla bildirilmiştir. Geç diyare ile birlikte kusması olan hastalar mümkün olduğu kadar çabuk hastaneye yatırılmalıdır.

Akut kolinerjik sendrom meydana gelirse (erken diyare ve abdominal kramplara neden olabilen bağırsak hareketlerinin artması, göz yaşı akması, göz bebeğinin küçülmesi, salya artması, terleme, bradikardi. vazodilatasyon) klinik olarak kontrendike değilse, atropin sülfat (0,25–1 mg subkutan ya da intravenöz) uygulanmalıdır. Astımlı hastalara dikkatle yaklaşılmahdır. Akut ve ağır kolinerjik sendrom geçiren hastalarda HERATEC’in sonraki uygulamalarında profilaktik atropin sülfat tedavisi verilmesi önerilir.

HERATEC tedavisi sırasında, interstisyel pulmoner hastalığın pulmoner infiltrat olarak görülmesi yaygın değildir. İnterstisyel pulmoner hastalık ölümcül olabilir. İnterstisyel pulmoner hastalık gelişimi ile muhtemelen ilişkili risk faktörleri arasında önceden akciğer hastalığı olması, pnömotoksik ilaçların ve koloni stimule-edici faktörlerin kullanılması ve radyoterapi yer alır. Risk faktörü olan hastalar HERATEC tedavisi sırasında ve öncesinde solunum semptomları açısından yakından izlenmelidirler.

Serum kreatinin veya BUN’da artışlar gözlenmiştir. Akut böbrek yetmezliği vakaları görülmüştür. Bu olaylar, genellikle enfeksiyon komplikasyonlarıyla veya kusma, bulantı veya ishal ile ilgili dehidrasyonla ilişkilendiril­miştir. Tümör lizisi sendromu nedeniyle nadiren renal disfonksiyon vakaları da bildirilmiştir.

Yaşlı hastalarda genel olarak biyolojik fonksiyonlarda, özellikle karaciğer fonksiyonlarında azalma meydana gelmesinin sıklığı nedeniyle bu popülasyonda HERATEC’in doz seçiminde dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

UGT1A1 aktivitesinin düşük okluğu hastalar

İrinotekanın aktif metabolit SN-38'e metabolik olarak dönüştürülmesine karboksilesteraz enzimleri aracılık eder ve esas olarak karaciğerde gerçekleşir. SN-38 daha sonra ağırlıklı olarak aktif olmayan bir glukuronid metaboliti olan SN-38G’yi oluşturmak üzere konjugasyona uğrar. Glukuronidasyon reaksiyonu UGT1A1 geniyle tanımlanan üridin difosfat-glukuronozil transferaz 1A1 (UGT1A1) tarafından gerçekleştirilir. UGT1A1 yüksek oranda polimorfizm gösterir, bu nedenle bireyler arası metabolik kapasite farklı olmaktadır. UGT1A1 genindeki özel varyasyonlardan biri, UGT1A1 28 varyant aleli olarak bilinen, promotör bölgede görülen bir polimorfızmdir. Bu varyant ve UGT1A1 ekspresyonundaki diğer kalıtsal eksiklikler (Crigler-Najjar ve Gilbert sendromları), enzim aktivitesinde düşüklük ve sistemik SN-38 maruziyetinde artış ile ilişkilendiril­miştir. UGT1A1*28 aleli yönünden homozigot olan bireylerde (UGT1 Al genolip 7/6 olarak da ifade edilir) bir veya iki tane doğal alel olan hastalara göre daha yüksek SN-38 plazma konsantrasyonu gözlemlenmiştir.

Toplam 821 hastayı kapsayan dokuz çalışmanın meta analizinden elde edilen verilere göre Crigler-Najjar Sendromu (tip 1 ve tip 2) veya UGT1A1*28 aleli yönünden homozigot olan (Gilbert Sendromu) bireylere orta veya yüksek dozda (>150 mg/m2) irinotekan uygulamasını takiben hematolojik toksisite riski daha yüksektir. UGT1A1 genotipi ile irinotekan kaynaklı diyare arasında bir ilişki kurulamamıştır.

UGT1A1*28 yönünden homozigot olduğu bilinen hastalara normal irinotekan başlangıç dozu uygulanmalıdır. Ancak bu hastalar hemotolojik toksisite açısından takip edilmelidirler. Önceki tedavilerinde hematolojik toksisite gelişmiş hastalarda daha düşük irinotekan başlangıç dozu verilmesi düşünülmelidir. Bu hasta popülasyonunda başlangıç dozunun ne kadar düşürülmesi gerektiği tam olarak saptanmamış olup dozla ilgili değişikliklerin hastanın bireysel tedavi toleransına göre yapılması gerekir.

HERATEC, vezikan olarak bilinmese de, damar dışına çıkmasından kaçınmak için gereken önlemler alınmalı ve infüzyon yeri iltihap (yangı) açısından izlenmelidir. İlaç damar dışına çıkarsa infüzyon bölgesinin bol suyla yıkanması ve buz uygulaması önerilmektedir.

Diyare vc/veya kusma nedeniyle dehidrate olmuş veya sepsis olan çok nadir vakalarda böbrek yetmezliği, hipotansiyon ve dolaşım bozuklukları gözlenmiştir.

Ürün sorbitol içerdiğinden dolayı, kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. Tedavi sırasında ve tedavi kesildikten sonra en az üç ay süreyle kontraseptif önlemler alınmalıdır.

Bu ürün pli ayarı için sodyum hidroksit (NaOH) içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

HERATEC’in antikolinesteraz aktivitesi olduğu bilindiğinden, HERATEC ve nöromusküler bloke edici ajanlar arasında etkileşim varlığı gözardı edilemez. Antikolinesteraz aktivitesi olan ilaçlar süksametonyumun nöromusküler bloke edici etkisini uzatabilir ve non-depolarizan ilaçların nöromusküler bloğunu antagonize edebilirler.

Bazı çalışmalar, CYP3A-indükleyici antikonvülsan ilaçlarla (örn. karbamazepin, fenobarbital veya fenitoin) birlikte uygulamanın; irinotekan, SN-38 ve SN-38 glukuronid maruziyetini azaltabildiğini ve farmakodinamik etkilerin de azalmasına neden olduğunu göstermiştir. Bu tür antikonvülsan ilaçların etkileri SN-38 ve SN-38G'nin EAA’larının %50 veya daha fazla azalmasına yol açmıştır. Sitokrom P450 3A enzim indüksiyonuna ek olarak artan glukuronidasyon ve artan biliyer atılım, irinotekana ve onun metabolitlerine maruziyetin azaltılmasında rol oynayabilir.

Bir çalışmada, tek başına İrinotekan verilmesine kıyasla eş zamanlı ketokonazol uygulamasının, APC’nin EAA değerinde %87’lik azalmaya ve SN-38’in EAA’sında %109'luk artışa neden olduğu gösterilmiştir. (APC =7-etil-10-[4-N-[(5-aminopentanoik asid)-l-piperidino|-karboniloksikam­ptotesin kimyasal isimli inaktif minör metabolit).

Sitokrom P450 3A4 yoluyla ilaç metabolizmasını inhibe ettiği (örn. ketokonazol) ya da indüklediği (örn. rifampisin. karbamazepin, fenobarbital veya fenitoin) bilinen ilaçları eş zamanlı kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır. İrinotekan ile birlikte bu metabolik yolun bir inhibitörü/in­düklcyicisinin uygulanması, irinotekanın metabolizmasını değiştirebilir ve bu nedenle kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

900 mg St. John's Wort (Sarı kantaron, binbirdelik otu, Hypericum perforatum) ile birlikte 350 mg/m2 irinotekanın uygulandığı küçük ölçekli bir farmakokinetik çalışmasında (n=5), irinotekanın aktif metaboliti, SN-38 plazma konsantrasyon­larında % 42’lik bir azalma gözlenmiştir. Kantaron SN-38 plazma düzeylerini düşürür. Bu nedenle, kantaron HERATEC ile birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Kombinasyon rejiminde eş zamanlı 5-flurourasil/folinik asit uygulaması irinotekanın farmakokinetiğini değiştirmez.

İrinotekanın güvenilirlik profilinin setuksimabdan etkilendiğini veya tersini gösteren bir kanıt bulunmamaktadır.

Bir çalışmada, tek başına ve bevasizumab ile kombinasyon şeklinde İrinotekan/5FU/FA alan hastalarda irinotekan konsantrasyonları benzer bulunmuştur. İrinotekanın aktif metaboliti SN-38'in konsantrasyonları bir hasta alt grubunda (tedavi kolu başına yaklaşık 30 hasta) analiz edilmiştir. Tek başına İrinotekan /5FU/FA alan hastalar ile karşılaştırıl­dığında, bevasizumab ile kombinasyon şeklinde İrinotekan /5FU/FA alanlarda SN-38 konsantrasy­onları ortalama %33 daha yüksek bulunmuştur. Hastalar arasındaki bireysel değişkenliğin fazla olması ve örneklemin sınırlılığı nedeniyle. SN-38 düzeylerinde gözlenen artışın bevasizumaba bağlı olup olmadığı bilinmemektedir. Diyare ve lökopeni advers olaylarında hafif düzeyde artış görülmüştür. Bevasizumab ile kombinasyon şeklinde İrinotekan /5FU/FA alan hastalarda irinotekan dozu için daha fazla azaltma yapıldığı bildirilmiştir.

Bevasizumab ile HERATEC kombinasyonunda ağır diyare, lökopeni ya da nötropeni gelişen hastalarda, en ciddi yan etkinin derecesine göre irinotekan dozu modifıye edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Deksametazonun antiemetik profilakside kullanımı, HERATEC kullanan hastalarda görülebilen lenfositopeni ihtimalini artırır. Bununla birlikte ciddi fırsatçı infeksiyonlar görülmemiştir ve özellikle lenfositopeniye bağlanan bir komplikasyon yoktur.

İrinotckanın uygulanmasından önce diabetes mellitus geçmişine sahip olan veya glikoz intoleransı bulunan hastalarda hiperglisemi gözlenmiştir. Antiemetik profılaksisi olarak verilen dcksametazon, bazı hastalarda hiperglisemi görülmesini artırmış olabilir.

HERATEC tedavisi süresince laksatif kullanımının diyare şiddetini artırması beklenir.

Diüretikler: HERATEC kullanımıyla gelişen kusma ve/veya ishale sekonder dehidratasyon gözlenebilir. Hekim, HERATEC kullanımı sırasında aktif kusması ve/veya diyaresi olan hastalarda diüretik tedavisini kesmek isteyebilir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: d

HERATEC’in gebelik ve/veya fetüs/yenidoğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Bu nedenle, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara gebe kalmamaları, kaldıkları taktirde ise kendilerini tedavi eden hekimi derhal bilgilendirmeleri önerilmelidir (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendi­kasyonlar).

HERATEC’in gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. İrinotckanın embriyotoksik, fetotoksik ve teratojen olduğu tavşan ve sıçanlarda gösterilmiştir. Bu nedenle HERATEC gebelikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendi­kasyonlar).

Emziren sıçanların sütünde 1 ’C-irinotekan tespit edilmiştir. HERATEC’in insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebekler üzerinde advers etki potansiyeli nedeniyle HERATEC tedavisi sırasında emzirme kesilmelidir, (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendi­kasyonlar)

Uygulanabilir değildir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastalar, HERATEC uygulaması sonrası 24 saat içinde baş dönmesi ve görme bozuklukları olabileceği konusunda uyarılmalı ve bu semptomlar meydana geldiğinde araç ve makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

HERATEC ile ilişkilendirilen istenmeyen etkiler bu bölümde ayrıntılı olarak anlatılmıştır. HERATEC’in güvenilirlik profilinin setuksimabdan etkilendiğine veya tersinin olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır. Setuksimab ile kombinasyon halinde kullanımda, ek olarak bildirilen istenmeyen etkiler setuksimab ile olması beklenen etkilerdir (Örn.: akne formunda döküntü). Bu nedenle setuksimabın ürün bilgilerine başvurulmalıdır.

İrinotekan / bolus 5-FU/FA'ya bevasizumab eklenmesiyle ilişkili başlıca önemli risk 3.derece hipertansiyondur. Ayrıca, sadece İrinotekan /bolus 5-FU/FA'yı alan hastalara nazaran, bu rejimde ishal ve lökopeni gibi 3./4.derece kemoterapi advers olayları sıklığında küçük bir artış görülmüştür. Bevasizumab kombinasyonu ile ilgili diğer bilgiler ve advers reaksiyonlar için, bevasizumabın ürün bilgilerine başvurulmalıdır.

İrinotekan ile kapesitabinin kombine kullanımında, kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenden daha yüksek sıklıkta görülen advers etkiler şunlardır:

Çok yaygın, tüm derecelerdeki advers etkiler: tromboz/emboli;

Yaygın, tüm derecelerdeki advers etkiler: aşırı duyarlılık reaksiyonu, kardiyak iskemi/enfarktüs;

Yaygın, derece 3 ve derece 4 advers etkiler: febril nötropeni.

(Kapesitabinin advers etkilerinin tam listesi için, kapesitabin ürün bilgisi dokümanına bakınız.)

İrinotekan ve bevasizumab ile kapesitabin kombine kullanımında, kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenden daha yüksek sıklıkta görülen 3 ve 4.derece advers etkiler şunlardır:

Yaygın, derece 3 ve derece 4 advers etkiler: nötropeni, tromboz/emboli, hipertansiyon ve kardiyak iskemi/enfarktüs.

(Kapesitabinin ve bevasizumab advers etkilerinin tam listesi için, kapesitabin ve bevasizumab ürün bilgileri dokümanlarına bakınız.)

765 hastaya 350 mg/nr İrinotekan monoterapisi uygulanması, ve 145 hastaya 2-haftalık dozaj rejimi ile 180 mg/m" İrinotekan ve 5-FU/FA kombinasyonunun uygulanması sırasında ortaya çıkan ve HERATEC tedavisi ile ilişkisi muhtemel ya da olası olan yan etkiler aşağıda sıralanmıştır:

Sepsis geçiren hastalarda nadiren böbrek yetmezliği, hipotansiyon veya kalp-dolaşım yetmezliği gözlenmiştir.

HERATEC sıklıkla nötropeni, lökopeni (lenfositopeni dahil) ve anemiye sebep olur. Bu yüzden şiddetli kemik iliği yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır. Ciddi trombositopeni sık görülmez.

Nötropeni doz sınırlayıcı toksisitesidir. Nötropeni geri dönüşümlüdür ve kümülatif olmayıp, hem monoterapide hem de kombine terapide nötrofıl sayısının en düşük değere inmesi için geçen medyan süre X gün olarak bulunmuştur.

Hastaların %78,7’sinde nötropeni gözlenmiş olup %22,6’smda ağır (nötrofıl sayısı <500 hücre/mm3) olarak saptanmıştır. Değerlendirilebilir kürlerde, hastaların %18’inin nötrofıl sayısı 1000 hücre/mm"ün altında, bunların %7,6’sının ise < 500 hücre/mm3’dür.

Tam iyileşmeye genellikle 22 günde ulaşılmıştır.

Hastaların % 6,2’si ve kürlerin %1,7’sinde ağır nötropeni ile birlikte ateş gözlenmiştir.

Hastaların yaklaşık %10,3’ünde enfeksiyöz ataklar meydana gelmiştir (kürlerin %2,5’i). Bunların %5,3’ünde (kürlerin %1,1’i) ağır nötropeni de bulunmakta olup 2 vaka da ölümle sonuçlanmıştır.

Monoterapi hastalarının %58,7'sinde anemi bildirilmiştir (%8’inde hemoglobin <8 g/dl ve %0,9'unda hemoglobin <6.5 g/dl).

Hastaların %7.4'ü ve kürlerin %1,8'inde trombositopeni (<100.000 hücre/m­m3) gözlenmiştir. Hastaların %0,9'unda ve kürlerin % 0,2'sinde trombosit sayısı <50.000 hücre/mnT olarak bulunmuştur.

Hastaların hemen hemen hepsi 22. güne kadar iyileşme göstermişlerdir.

Hastaların %82,5’indc nötropeni gözlenmiş olup, %9.8'inde ağır (nötrofıl sayısı <500 hücre/mm’) olarak saptanmıştır.

Değerlendirilebilir kürlerde, hastaların %67,3'ünün nötrofıl sayısı 1000 hücre/mm3'ün altında, %2,7'sinin de nötrofıl sayısı <500 hücre/mm3 olmuştur.

Tam iyileşmeye genellikle 7–8 günde ulaşılmıştır.

Hastaların % 3,4’ü ve kürlerin %0,9’unda ağır nötropeni ile birlikte ateş gözlenmiştir.

Hastaların yaklaşık %2’sinde enfeksiyöz ataklar meydana gelmiştir (kürlerin %0,5’i). Bunların %2.Tinde (kürlerin %0,5’i) beraberinde ağır nötropeni de bulunmakta olup, 1 vaka da ölümle sonuçlanmıştır.

Hastaların %97,2'sindc anemi bildirilmiştir (%2.Tinde hemoglobin <8 g/dl).

Hastaların %32,6'sında ve kürlerin %21,8’inde trombositopeni (<100.000 hücre/m­m3) gözlenmiştir. Hiçbir ciddi trombositopeni (<50.000 hücre/mm3) vakası ile karşılaşılmamıştır.

Pazarlama sonrası tecrübeler sırasında antitrombosit antikoru pozitif olan 1 periferik trombositopeni vakası bildirilmiştir.

Sıklıkla olmasa da hafif alerjik reaksiyonlar ve nadiren de anaflaktik/ana­flaktoid reaksiyon vakaları bildirilmiştir.

îrinotekan infuzyonları ile ilişkili geçici konuşma bozuklukları konusunda çok nadir pazarlama sonrası bildirimleri bulunmaktadır.

İnfüzyon sırasında veya infüzyonu izleyen dönemde hipertansiyon gözlenen nadir vakalar bildirilmiştir.

İrinotekan ile tedavi sırasında, pulmoner infiltratlar ile kendini gösteren interstisyal pulmoner hastalık sık değildir. Dispne gibi erken etkiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Gastrointestinal hastalıklar

Geç diyare

Diyare (uygulamadan 24 saatten daha uzun süre sonra başlayan) irinotekanın doz sınırlayıcı toksisitesidir.

Monoterapide:

Diyare kontrolü için verilen tavsiyelere uyan hastaların %20’sinde ağır diyare gözlenmiştir. Değerlendirilebilir kürlerin %14‘ündc ağır diyare meydana gelmiştir, irinotekan infüzyonu sonrası ilk sıvı dışkının görülmeye başlamasına kadar geçen medyan süre 5 gün olmuştur.

Kombinasyon tedavisinde:

Diyare kontrolü için verilen tavsiyelere uyan hastaların %13,1 'inde ağır diyare gözlenmiştir. Değerlendirilebilir kürlerin %3,9'unda ağır diyare meydana gelmiştir.

Nadiren psödo-mcmbranöz kolit vakaları bildirilmiş olup, bunlardan biri bakteriyolojik olarak da doğrulanmıştır (Clostridium difficile).

Bulantı ve kusma

Monoterapide:

Anticmctiklerle tedavi edilen hastaların yaklaşık %10’unda bulantı ve kusma ciddi düzeydedir.

Kombinasyon tedavisinde:

Daha düşük ciddi bulantı ve kusma insidansı ile karşılaşılmıştır (hastalarda görülme sıklığı: sırasıyla %2,1 ve%2,8).

Dehidratasyon

Sıklıkla diyare ve/veya kusma ile birlikte giden dehidratasyon atakları bildirilmiştir.

Diyare ve/veya kusma ile birlikte giden dehidratasyon atakları tecrübe eden hastalarda nadiren böbrek yetmezliği, hipotansiyon veya kardiyovasküler yetmezlik gözlenmiştir.

Diğer gastrointestinal hastalıklar

İrinotekan ve/veya loperamid tedavisine bağlı konstipasyon: monoterapi alan hastaların %10'undan azında, kombinasyon tedavisi alan hastaların ise %3,4’ünde gözlenmiştir. Çok az sayıdaki vakada bağırsak obstrüksiyonu. ileus veya gastrointestinal hemoraji; nadiren de tifılit, iskemik ve ülseratif kolit de dahil olmak üzere kolit bildirilmiştir. Nadiren intestinal perforasyon vakaları bildirilmiştir. Daha hafif diğer yan etkiler anoreksi, karın ağrısı ve mukozittir.

Nadiren irinotekan tedavisine semptomatik veya asemptomatik pankreatit eşlik etmiştir.

İlerleyici karaciğer metastazı olmayan hastaların monoterapisinde; transaminazların, alkalen fosfatazın ya da bilirubininin geçici ve hafıf-orta şiddette artışı sırasıyla %9,2, %8,1 ve %1,8 hastada gözlenmiştir.

Hastaların %7.3'ünün serum kreatinin düzeyinde geçici ve hafıf-orta şiddette artış gözlenmiştir.

İlerleyici karaciğer metastazı olmayan hastaların kombinasyon tedavisinde, SGPT, SGOT, alkalen fosfataz veya bilirubin serum düzeylerinden herhangi birinde geçici artış (1. derece ve 2) sırasıyla hastaların %15. %11. %11 ve % W unda gözlenmiştir. Hastaların sırasıyla %0, %0. %0 ve %1 'inde geçici 3.derece artışlar gözlenmiştir. 4.derece artış hiç gözlenmemiştir.

Çok nadiren amilaz ve/veya lipaz düzeyinde artış bildirilmiştir.

Nadir vakada hiponatremi ve hipokalemi bildirilmiş olup çoğunlukla kusma ve diyareye bağlıdır.

Alopcsi çok sık ve geri dönüşümlüdür. Hafif cilt reaksiyonları bildirilmiş olsa da nadirdir.

Kas kasılmaları veya kramplar ya da paresteziler gibi erken etkiler bildirilmiştir.

Akut Kolinerjik sendrom

Monoterapideki hastaların %9'unda. kombinasyon tedavisindeki hastaların da %1,4’ünde şiddetli, geçici, akut kolinerjik sendrom görülmüştür. Erken diyare (ana semptom) ve karın ağrısı, konjunktivit, rinit. hipotansiyon, vazodilatasyon, terleme, titreme, kırgınlık, baş dönmesi, görme bozuklukları, miyozis, göz yaşarması, tükrük salgısında artış gibi çeşitli diğer semptomlar irinotekan infuzyonu sırasında veya ilk 24 saat içinde gözlenebilir. Bu bulgular, atropin uygulamasını takiben kaybolur.

Pazarlama Sonrası Gözetim

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Şiddetli anafılaktik veya anafilaktoid reaksiyonlar da dahil olmak üzere aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Sinir sistemi hastalıkları

İrinotekan tedavisi gören hastalarda, genellikle geçici olan konuşma bozuklukları rapor edilmiştir; bazı vakalarda bu durum irinotekan infüzyonu sırasında veya infüzyondan kısa bir süre sonra gözlemlenen kolinerjik sendromla ilişkilendiril­miştir.

Kardiyak hastalıklar

Ağırlıklı olarak altta yatan kardiyak hastalığa, kardiyak hastalık için bilinen diğer risk faktörlerine veya önceki sitotoksik kemoterapi geçmişine sahip hastalarda irinotekan tedavisini takiben miyokardiyal iskemi olayları gözlenmiştir.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar

Pulmoner infiltratlar olarak kendisini gösteren interstisyel pulmoner hastalık, irinotekan tedavisi sırasında yaygın değildir. Dispne gibi erken etkiler bildirilmiştir. Hıçkırık da bildirilmiştir.

Gastrointestinal hastalıklar

Çok az sayıda vakada bağırsak obstrüksiyonu, ileus, megakolon veya gastrointestinal hemoraji; nadiren de tiflit (çekum iltihabı), iskemik ve ülseratif kolit de dahil olmak üzere kolit bildirilmiştir. Bazı vakalarda, kolit; ülserasyon, kanama, ileus veya enfeksiyonla komplike olmuştur. Öncesinde kolit gözlenmeyen ileus vakaları da bildirilmiştir. Nadiren intestinal perforasyon vakaları da bildirilmiştir.

Nadiren semptomatik pankreatit veya asemptomatik pankreatik enzim düzeylerinde yükselme vakaları gözlenmiştir.

Hipovolemi

Genellikle şiddetli gastrointestinal toksisite sebebiyle enfekte olan ve/veya hacim kaybına uğrayan hastalarda, nadiren böbrek hasarı ve akut böbrek yetmezliği vakaları meydana gelmiştir.

İshal ve/veya kusma ya da sepsis ile ilişkili dehidratasyon atakları geçiren hastalarda nadiren böbrek yetmezliği, hipotansiyon veya dolaşım yetmezliği vakaları gözlenmiştir.

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kenıik hastalıkları

Kas kasılmaları veya krampları ile parestezi gibi erken etkiler bildirilmiştir.

Araştırmalar

Nadiren, çoğunlukla ishal ve kusma ile ilişkili olan hiponatremi vakaları bildirilmiştir. Çok nadiren, progresif karaciğer metastazı olmamasına rağmen transaminazların (örn. AST ve ALT) serum düzeylerinde artış bildirilmiştir.

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Çeşitli kanser hastalarına 750 mg/m2,ye varan tek dozlarda irinotekan verilmiştir. Bu hastalardaki advers olaylar, önerilen doz ve rejimlerde bildirilenlere benzerdir. Önerilen terapötik dozun yaklaşık iki katı dozlarda ölümcül olabilecek doz aşımı bildirilmiştir. Bildirilen en belirgin advers reaksiyonlar, ağır nötropeni ve ağır diyaredir. Diyare nedeniyle oluşan dehidrasyonu önlemek ve herhangi bir enfeksiyöz komplikasyonu tedavi etmek için azami destek bakım verilmelidir. İrinotekan’ın doz aşımı için bilinen bir antidotu yoktur.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakotcrapötik grup: Antineoplastik ilaçlar

ATC kodu: L01XX19

İrinotekan, kamptotcsinin yarı-sentetik bir türevidir. DNA topoizomeraz I’in spesifik inhibitörü olarak etki eden bir antineoplastik ajandır. Çoğu dokuda karboksilesteraz tarafindan SN-38‘e metabolize olur. SN-38 (aktif metabolit) pürifiye edilmiş topoizomeraz I üzerinde irinotckandan daha etkili ve çeşitli mürin ve insan tümör hücre serileri üzerinde daha sitotoksiktir. DNA topoizomeraz Tin irinotekan veya SN-38 ile inhibisyonu ile tek zincirli DNA lezyonları meydana gelir ve DNA replikasyon sarmalı bloke olur. Bu da sitotoksisiteye neden olur. Bu sitotoksik aktivite zamana bağımlı ve S fazına spesifiktir.

Bu sayede irinotekan ile SN-38'in in vitro olarak P-glikoprotcin MDR tarafından anlamlı düzeyde tanınmadığı görülmüştür, bu nedenle doksorubisin ve vinblastine dirençli hücre dizilerine karşı sitotoksik aktivite göstermektedir.

Ayrıca irinotekan, mürin tümör modellerinde (P03 pankreatik duktal adenokarsinom, MA16/C meme adenokarsinomu, C38 ve C51 kolon adenokarsinomları) ve insan ksenogreftlcrinde (Co-4 kolon adenokarsinomu, Mx-1 meme adenokarsinomu, Mx-1 adenokarsinomu, SI-15 ve SC-16 gastrik adenokarsinomlar) in vivo olarak geniş bir antitümör etkinliğe sahiptir. İrinotekan, P-glikoprotein MDR (vinkristin ve doksorubusine dirençli P388 lösemilerin) eksprese eden tümörlere karşı da aktiftir.

İrinotekanm antitümör aktivitesinin yanı sıra en belirgin farmakolojik etkisi asetilkolinesteraz inhibisyonudur.

Monoterapide:

Önceki 5-FU tedavisi başarısızlıkla sonuçlanmış metastatik kolorektal kanserli 980’den fazla hastada, üç haftada bir dozaj takviminde Faz I1/1II klinik çalışmaları gerçekleştiril­miştir. Çalışmanın başlangıcında 5-FU ile belgelenmiş progresyon gösteren 765 hastada İrinotekanm etkinliği değerlendiril­miştir.

NA: Uygulanamaz.

: İstatistiksel olarak anlamlı düzeyde farklı

Her 3 haftada bir dozaj takvimi ile 455 hasta üzerinde yürütülen Faz II çalışmalarında, 6.aydaki progresyonsuz sağkalım %30 iken medyan sağkalım 9 ay olmuştur. Progresyona kadar geçen süre medyan olarak 18 haftadır.

İlaveten, ardışık 4 hafta boyunca haftada bir 90 dakikalık intravenöz infüzyon olarak 125 mg/m2’lik doz ile tedavi edilen, ardından da 2 haftalık dinlenme arası verilen 304 hastada karşılaştırmalı olmayan faz II çalışmaları gerçekleştiril­miştir. Bu çalışmalarda progresyona kadar geçen süre (medyan) 17 hafta, medyan sağkalım ise 10 aydır. 3 haftada bir dozaj planı, haftalık dozaj planı ile kıyaslandığında. 125 mg/m2’lik başlangıç dozunda 193 hastada benzer bir güvenlik profili gözlenmiştir. İlk sıvı dışkının başlamasına kadar geçen medyan süre 11 gündür.

Kombinasyon tedavisi:

5-FU ve Folinik asil ile kombinasyon:

Daha önce tedavi almamış metastalik kolorektal kanserli 385 hastanın her 2 haftada bir ya da haftalık olarak tedavi aldıkları bir Faz III çalışması yürütülmüştür. İki haftada bir dozai rejiminin l.günü 180 mg/m2 irinotekan uygulamasını folinik asit (2 saat boyunca 200 mg/m2 intravenöz infüzyon) ve 5-fluorourasil (400 mg/m2 intravenöz bolusu takiben, 22 saat boyunca 600 mg/m" intravenöz infüzyon) infuzyonu takip etmiştir. 2.gün folinik asit ve 5-fluorourasil aynı doz ve zaman planında uygulanmıştır. Haftalık programda 6 hafta süresince 80 mg/m" irinotekan uygulamasını önce folinik asit (2 saat boyunca 500 mg/m2 intravenöz infüzyon) daha sonra 5-FU (24 saat boyunca 2300 mg/m2 intravenöz infüzyon) infuzyonu takip etmiştir.

Yukarıda anlatılan iki tedavi rejimini içeren kombinasyon tedavisi çalışmasında irinotekanm etkinliği tedavi edilmiş 198 hastada değerlendiril­miştir:

5 FU: 5– fluorourasil

FA: folinik asit

AD: anlamlı değil

*: her bir protokol popülasyon analizi için

Şiddetli diyare insidansı, haftalık program ile 5FU/FA irinotekan kombinasyonu uygulanmış hastalarda %44,4. yalnızca 5FU/FA uygulanmış hastalarda %25,6 olmuştur. Şiddetli nötropeni (nötrofıl sayısı <500 hücre/mm3) insidansı 5FU/FA ile kombine olarak irinotekan uygulanmış hastalarda %5,8, yalnızca 5FU/FA uygulanmış hastalarda %2,4 olmuştur.

Ek olarak hastanın genel sağlık durumunun bozulmasına kadar geçen medyan süre, irinotekan kombinasyonu uygulanan grupta, yalnızca 5FU/FA uygulanan gruptakinden anlamlı düzeyde daha uzundur.

Bu faz 111 çalışmada EORTC QLQ-C30 anket formu kullanılarak yaşam kalitesi değerlendiril­miştir. Genel durumda kesin olarak bozulmaya kadar geçen zaman irinotekan gruplarında daima daha geç olmuştur. Genel Sağlık Durumu/Yaşam Kalitesi değerlendirmesi irinotekan kombinasyonlu grupta anlamlı düzeyde olmasa da kısmen daha iyidir. Bu durum İrinotekan kombinasyonunun yaşam kalitesini etkilemeden etkinliğine ulaşabildiğini göstermektedir.

Setuksimab ile kombinasyon:

EMR 62 202–013: Önceden metastatik kanser için tedavi görmemiş metastatik kolorektal kanserli hastalarda yürütülen bu randomize çalışmada irinotekan ile birlikte infüzyon olarak 5-florourasil/folinik asit (5-FU/FA) tedavisiyle (599 hasta) aynı tedaviye setuksimab katılmasını karşılaştırmıştır. KRAS durumu değerlendirilebilen hasta popülasyonunda KRAS doğal tip tümörlü hastaların oranı % 64 olmuştur.

Bu çalışmadan elde edilen etkililik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

GA: Güven aralığı

FOLFIRI: İrinotekan ile beraber infüzyon olarak 5-FU/FA ORR: Objektif yanıt oranı (tam veya kısmi yanıt veren hastalar) PFS: “Hastalıkta ilerleme olmadan sağkalım süresi”

İrinotekan içeren sitotoksik tedavinin başarısızlığı sonrasında setuksimab ile birlikte kullanım:

İrinotekan ile setuksimab kombinasyonunun etkinliği iki klinik çalışmada incelenmiştir. İrinotekan içeren sitotoksik tedavisi başarısızlıkla sonuçlanmış ve Karnofsky performans durumu en az 60 olan -ki çoğunda Karnofsky performans durumu > 80’dir. (EGFR) eksprese eden metastatik kolorektal kanserli toplam 356 hasta kombinasyon tedavisi almıştır.

EMR 62 202–007: Bu randomize çalışma setuksimab ve irinotekan kombinasyonu (218 hasta) ile setuksimab monoterapisini (111 hasta) karşılaştırmıştır.

IMCL CP02–9923: Bu tek-kollu açık-etikelli çalışma 138 hastada kombinasyon tedavisini incelemiştir.

Bu çalışmalardan elde edilen etkinlik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

GA = Güven aralığı, DCR = hastalık kontrol oranı (en azından 6 hafta boyunca tam, kısmi yanıt veren veya stabil kalan hastalar), ORR = objektif yanıt oranı (tam veya kısmi yanıt veren hastalar), OS = toplam sağkalım zamanı, PFS = progresyonsuz sağkalım

Setuksimabın irinotekan ile kombinasyonunun etkinliği, setuksimab monoterapisinden, objektif yanıt oranı (ORR), hastalık kontrolü oranı (DCR) ve progresyonsuz sağkalım (PFS) yönünden daha fazla olmuştur. Randomize edilmiş çalışmada, genel sağkalım üzerinde bir etki görülmemiştir (risk oranı 0,91; p = 0.48).

Bevasizumab ile kombinasyon:

Randomize, çift-kör, aktif kontrollü bir faz III klinik çalışma, metastatik kolon veya rektum kanserinde 1.basamak irinotekan/5FU/FA ile bevasizumab kombinasyonunu değerlendirmiştir (AVF2107g Çalışması). irinotekan/5FU/FA kombinasyonuna bevasizumabm eklenmesi toplam sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir artışla sonuçlanmıştır. Toplam sağkalım ile ölçülen klinik fayda daha önceden belirlenen yaş, cinsiyet, performans skoru, primer tümörün lokalizasyonu, tutulan organların sayısı ve metastatik hastalığın süresine göre tanımlanmış tüm hasta alt gruplarında gözlenmiştir, (bkz. Ayrıca bevasizumabm ürün bilgileri). AVF2107g Çalışmasının etkinlik sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmektedir.

a 2 haftada bir 5mg/kg

b Kontrol koluna göre, nısbi

Kapesitabin ile kombinasyon:

Randomize. kontrollü bir faz 111 çalışmasından (CAIRO) elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanser hastalarının birinci basamak tedavisinde irinotekan tedavisiyle kombine olarak 3 haftada bir 2 hafta boyunca 1000 mg/m2 başlangıç dozu ile kapesitabin tedavisi verilmesini desteklemektedir. 820 hasta ardışık tedavi (n=410) veya kombinasyon tedavisi (n=410) alacak şekilde randomize edilmiştir. Ardışık tedavi, birinci basamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1250 mg/m2), ikinci basamakta irinotekan (1. günde 350 mg/m2), üçüncü basamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1000 mg/m2) ve oksaliplatin (1. günde 130 mg/m2) kombinasyon tedavisini içermektedir. Kombinasyon tedavisi, birinci basamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1000 mg/m2) ve irinotekan (1. Günde 250 mg/m2) kombinasyonu (XELIR1) ile ikinci basamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1000 mg/m2) ve oksaliplatin (1. günde 130 mg/m2) kombinasyonunu içermektedir. Tüm tedavi kürleri 3 haftalık aralıklarla uygulanmıştır. Birinci basamak tedavide, tedavi hedeflenen popülasyondaki (lntent-to-treat[ITT]) medyan progresyonsuz sağkalım süresi tek başına kapesitabin kullanımında 5,8 ay (% 95 GA; 5,1 – 6,2 ay), XELIRI ile 7,8 ay (% 95 GA; 7 – 8,3 ay) olmuştur (p=0,0002).

Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz II çalışmasının (AIO KRK 0604) ara analizinden elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanser hastalarının birinci basamak tedavisinde irinotekan ve bevasizumab tedavisiyle kombine olarak 3 haftada bir 2 hafta boyunca 800 mg/m2 başlangıç dozu ile kapesitabin tedavisi verilmesini desteklemektedir. 115 hasta kapesitabin ve irinotekan kombinasyon tedavisi (XEL1RI) ile bevasizumab tedavisi alacak şekilde randomize edilmiştir: kapesitabin (iki hafta boyunea günde iki kere 800 mg/m doz uygulamasını takiben 7 gün istirahat), irinotekan (3 haftada bir 1. günde 200 mg/m2 30 dakikalık infüzyon olarak) ve bevasizumab (3 haftada bir 1. günde 7,5 mg/kg 30–90 dakikalık infüzyon olarak). Toplamda 118 hasta kapesitabin ve oksaliplatin kombinasyon tedavisi ile birlikte bevasizumab tedavisi alacak şekilde randomize edilmiştir: kapesitabin (2 hafta boyunca günde 2 kere 1000 mg/m2 doz uygulamasını takiben 7 gün istirahat), oksaliplatin (3 haftada bir 1. günde 130 mg/m2 2 saatlik infüzyon olarak) ve bevasizumab (3 haftada bir 1. günde 7,5 mg/kg 30–90 dakikalık infüzyon olarak). Tedavi hedeflenen popülasyonda (Intent-to-treat[ITT]) 6.aydaki medyan progresyonsuz sağkahm %80’e (XEL1RJ ile birlikte bevasizumab) karşılık %74 (XELOX ile birlikte bevasizumab) olmuştur. Toplam yanıt oranı (tam cevap ve kısmi cevap) %45'e (XELOX ile birlikte bevasizumab) karşılık %47 (XELIRI ile birlikte bevasizumab) olmuştur.

5.2. farmakokinetik özellikleremilim:

İnsanlarda intravenöz infüzyonun ardından, irinotekan plazma konsantrasyonları, ortalama terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 6 saat olmak üzere çoklu üstel (multieksponan­siyel) şekilde düşer. Aktif metabolit SN-38'in ortalama terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 10 saattir. Lakton ve hidroksi asit formları dengede olduğundan, irinotekan ve SN-38’in lakton (aktif) formlarının yarı ömürleri, toplam irinotekan ve SN-38'e benzerdir.

Aktif metabolit SN-38'in maksimum konsantrasyonları, genellikle irinotekanın 90 dakikalık infüzyonunun bitimini takip eden 1 saat içerisinde görülür.

Dağılım:

İrinotekan. plazma proteinlerine orta düzeyde bağlanır (%30 ila %68‘i bağlıdır). SN-38, insan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (yaklaşık %95 bağlıdır). İrinotekan ve SN-38'in ağırlıklı olarak bağlandığı plazma proteini albümindir.

Biyotransforma­syon:

İrinotekanın aktif metabolit SN-38'e metabolik olarak dönüştürülmesine karboksilesteraz enzimleri aracılık eder ve esas olarak karaciğerde gerçekleşir. SN-38 daha sonra ağırlıklı olarak UDP-glukuronozil transferaz 1A1 (UGT1A1) enzimi aracılığı ile bir glukuronid metaboliti oluşturmak üzere konjugasyona uğrar. UGT1A1*28 polimorfizmi gibi daha düşük enzim akli vitesine neden olan genetik polimorfizme sahip hastalarda UGT1A1 aktivitesi daha düşüktür (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). SN-38 glukuronid, in vitro iki hücre dizisinin kullanıldığı sitotoksisite tayinlerinde SN-38'in 1/50 ila 1/100 aktivitesine sahiptir.

Eliminasyon:

Üç haftada bir 100 ila 750 mg/m2 dozda 30-dakikalık intravenöz infüzyon uygulanan 60 hastada yapılan bir faz 1 çalışmada, irinotekan bifazik ya da trifazik eliminasyon profili göstermiştir.

Ortalama plazma klerensi 15 L/saat/m2 ve kararlı durumda dağılım hacmi (Vss) 157 L/m2 olarak bulunmuştur. Trifazik modelde birinci fazın plazma yarılanma ömrü 12 dakika, ikinci fazın yarılanma ömrü 2.5 saat ve son fazın yarılanma ömrü 14.2 saat olmuştur. SN-38, ortalama son eliminasyon yarılanma ömrü 13.8 saat olmak üzere, bifazik eliminasyon profili göstermiştir. Önerilen 350 mg/m2'lik dozda yapılan infüzyonun sonunda, irinotekanın ve SN-38’in ortalama tepe plazma konsantrasyonları sırasıyla 7.7 pg/ml ve 56 ng/ml; ortalama eğri altında kalan alan (EAA) değerleri de sırasıyla 34 pg.saat/ml ve 451 ng.saat/ml olarak tespit edilmiştir. Genellikle SN-38 için farmakokinetik parametreler, bireyler arasında büyük farklılıklar göstermiştir.

İrinotekanın idrardan atılımı %11 ila %20; SN-38’in <%1 ve SN-38 glukuronidin de %3’tür. İki hastada irinolekan uygulamasından sonraki 48 saat boyunea irinotekan ve metabolitlerinin safra ve idrardan toplam atılımı yaklaşık olarak %25 (100 mg/m2) ila %50 (300 mg/m2) arasında değişmektedir.

14C-işaretli ilaç ile yapılan kütle dengesi ve metabolizma çalışmaları; irinotekanın intravenöz uygulanan dozunun, %33'ünün safra aracılığıyla dışkı ve %22’sinin idrar yoluyla olmak üzere, % 50'dcn fazlasının değişmemiş ilaç olarak atıldığını göstermiştir.

İrinotekan klerensi, üst normal limitin 1.5 ila 3 katı bilirubinemisi olan hastalarda yaklaşık %40 azalır. Bu hastalarda 200 mg/m2’lik bir irinotekan dozu, karaciğer parametreleri normal olan kanserli hastalarda 350 mg/m2 uygulandığında gözlenene benzer bir plazma ilaç maruziyetine neden olur.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum :

50 ila 350 mg/m2 doz aralığında, irinotekanın EAA'sı dozla birlikte doğrusal olarak artar; SN-38'in EAA’sı ise doz orantısallığından daha az artış gösterir.

Geriyatrik

Haftalık plan kullanılarak uygulanan irinotekanın farmakokinetiği, irinotekan toksisitesinde yaşın etkisini araştırmak için prospektif olarak tasarlanmış, 183 hastadan oluşan bir çalışmada değerlendiril­miştir. Bu çalışmanın sonuçları, <65 yaşındaki hastalarla >65 yaşındaki hastalar karşılaştırıl­dığında irinotekan, SN-38 ve SN-38 glukoronidin farmakokinetiği arasında bir fark olmadığını göstermiştir. Tasarım amacı prospektif olarak yaşın etkisini araştırmak olmayan ve 162 hastayı kapsayan bir çalışmada, >65 yaşındaki hastalara kıyasla, <65 yaşındaki hastalarda doza göre normalize edilmiş irinotekan farmakokinetik parametrelerinde küçük (%18'den az) fakat istatistiksel açıdan önemli farklar gözlenmiştir. SN-38 için doza göre normalize edilmiş EAAo-24, >65 yaşındaki hastalarda <65 yaşındaki hastalardan %11 daha yüksektir, bu fark istatiksel açıdan anlamlı değildir.

Pediyatrik

İrinotekan ve ana metabolitlerinin pediyatrik popülasyondaki farmakokinetiği, ABD ve Avrupa'da yapılan klinik çalışmalarda araştırılmıştır. Genel olarak, irinotekan farmakokinetiği ile ilgili sonuçlar ve varılan genel kararlar, ABD ve Avrupa'da yapılan çalışmalar arasında karşılaştırılabilir niteliktedir.

Bu çalışmalar arasında bulgulardaki tüm farklar muhtemelen araştırılan doz farkları (ABD ve Avrupa çalışmalarında, sırasıyla. 20 ila 200 mg/m2 ve 200 ila 720 mg/mj ile irinotekan ve SN-38'in farmakokinetik parametreleri için belirlenen değerlerdeki belirgin hastalar arası değişkenliğe atfedilebilir.

ABD çalışmaları

İrinotekan ve SN-38'in farmakokinetik parametreleri 50 mg/m2 (60 dk. infuzyon, n=48) ve 125 mg/m2 (90 dk. infuzyon. n=6) doz düzeylerinde 2 ayrı pediyatrik solid tümör çalışmasında belirlenmiştir. İrinotekan klerensi (ortalama ± S.D.), 50 mg/m2 doz için 17,3 ± 6,7 1/saat/m2 ve 125 mg/m2 doz için 16.2 ± 4,6 1/saat/m2 olarak yetişkinlerdeki değerlerden daha yüksektir. Çocuklardaki günlük dozaj rejimlerinde irinotekan ve SN-38'in hafif birikimi gözlenmiştir [3 hafta bir günlük x 5 veya 3 haftada bir (günlük x 5) x 2 hafta boyunca]. Doza göre normalize edilmiş SN-38 EAA değerlerinin yetişkinler ve çocuklar arasında karşılaştırabilir olduğu bulgusu, pediyatrik popülasyonunda irinotekan klerensinde görülen artışla tutarsız olup muhtemelen belirgin hastalar arası değişkenliği yansıtmıştır (SN-38 EAA'nın %CV değerleri. %84 ila %120 arasındadır). Aslında, veri değişkenliği dikkate alınmayarak karşılaştırma yapıldığında, pediyatrik hastalardaki SN-38 maruziyeti yetişkinlere oranla yaklaşık %30 daha düşüktür.

Avrupa çalışmaları

İrinotekan ve ana metabolitlerinin farmakokinetiği, 200 ila 720 mg/m2'lik doz düzeylerindeki (2 saatlik infuzyon. n=77) bir faz 1 çalışmasında solid tümörlü pediyatrik hastalarda araştırılmıştır. İrinotekan. SN-38, APC ve NPC'ye sistemik maruziyet dozla orantılıdır. İrinotekan ve metabolitlerinin farmakokinetik parametreleri, 18 ± 8 l/saat/m2'lik irinotekan plazma klerensi ve 104 ± 84 l/m2,lik kararlı durum dağılım hacmi değerleriyle (ortalama ± S.D.) belirgin hastalar arası değişkenlik göstermiştir. İrinotekan klerensi, ergenlerde çocuklara göre %26 daha düşüktür. Doza göre normalize edilmiş SN-38 ve SN-38G maruziyetleri, ergenlerde çocuklara göre sırasıyla %52 ve %105 daha yüksektir. Pediyatrik popülasyonda yetişkinlere nazaran irinotekan klerensi daha yüksek; SN-38. SN-38G ve APC maruziyetinin doza göre normalize edilmiş değerleri ise daha düşüktür.

Faz 11 çalışmasının bir parçası olarak 3 haftada bir 1 saatlik infüzyonda 600 mg/m irinotekan alan, medülloblastom veya nöroblastom da dahil, nükseden veya tedaviye dirençli rabdomiyosarkom primitif nöroektodermal tümör (PNET) hastası 83 çocuk ve ergende irinotekanın bir toplum farmakokinetiği analizi gerçekleştiril­miştir. İrinotekan klerensi ve EAA ortalama değerleri, bireyler arası ve aynı bireylerin farklı ölçümleri arasında büyük değişkenlik göstermiş olup, bu durum Avrupa faz 1 pediyatrik çalışmasında belirlenene benzerdir.

Cinsiyet

İrinotekanın farmakokinetiği cinsiyetten etkileniyor gibi görülmemektedir.

Irk

İrinotekanın farmakokinetiği üzerinde ırkın etkisi değerlendiril­memiştir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda irinotekan klerensi azalırken, aktif metabolit SN-38'e maruziyet göreceli olarak artmıştır. Bu etkilerin büyüklüğü, serum toplam bilirubin ve transaminaz konsantrasyon­larındaki artışla ölçülen karaciğer yetmezliğinin derecesi ile orantılıdır.

Böbrek Yetmezliği

Böbrek yetmezliğinin irinotekanın farmakokinetiği üzerindeki etkisi değerlendiril­memiştir.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenile/Mu­tajenile

CHO-hücrelerinde yapılan in vitro kromozomal aberasyon testi ve farelerde yapılan in vivo küçük çekirdek (mikronukleus) testlerinde irinotekan ve SN-38'in mutajenik oldukları gösterilmiştir.

In vitro Ames testinde ise ne irinotekan ne de SN-38 mutajenik olarak belirlenmemiştir. Ancak, in vitro Çin hamsteri hücre kromozomal aberasyon tayininde, irinotekan, konsantrasyona bağlı olarak kromozomal aberasyonların insidansında anlamlı bir artış meydana getirmiştir. Ayrıca, in vivo fare küçük çekirdek (mikronükleus) tayininde, 2,5 ila 200 mg/kg doz aralığında bir tek intraperitoneal irinotekan dozu, küçük çekirdekli polikromatik eritrositlerde anlamlı ve doza bağımlı bir artış ile kemik iliği hücrelerindeki retikülosit/e­ritrosit oranında bir düşüşe neden olmuştur.

Toksikoloji

Farelerde yaklaşık 111 mg/kg ve sıçanlarda 73 mg/kg olan tek intravenöz irinotekan dozlarından sonra (insanlar için önerilen 125 mg/m2'lik dozun sırasıyla yaklaşık 2,6 ve 3,4 katı) ölüm gözlenmiştir. Ölümden önce siyanoz, titreme, solunum güçlüğü ve konvülsiyonlar meydana gelmiştir. Subakut toksisite çalışmaları, irinotekanın hızlı hücre proliferasyonu olan dokuları (kemik iliği, bağırsak epiteli, timus. dalak, lenf düğümleri ve teslisler) etkilediğini göstermektedir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Sorbitol

Laktik asit

Hidroklorik asit (pH 3.5’e ayarlamak için)

Sodyum hidroksit (pil 3.5’e ayarlamak için)

Enjeksiyonluk su

6.2. geçimsizlikler

Bilinmemektedir.

Diğer ilaçlarla karıştırmayınız.

6.3. raf ömrü

24 aydır.

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

Ürün cam flakondadır.

HERATEC flakonları 25°C"nin altında ışıktan korunarak saklanmalıdır.

HERATEC çözeltisi antibakteriyel prezervatif içermediğinden sulandırılarak hazırlandıktan hemen sonra kullanılmalıdır.

Eğer rekonstitüsyon ve seyreltme sıkı aseptik koşullar (örn. Laminar Air Flow bench) altında yapılırsa HERATEC çözeltisi ilk kırmadan (açılmadan) sonra 2–8°C’ de saklanırsa 24 saat, veya oda sıeaklığında saklanırsa 12 saatte kullanılmalıdır.

Mikrobiyolojik tehlikeleri azaltmak için, infüzyon çözeltilerinin kullanım öncesinde derhal hazırlanması ve hazırlanma sonrasında mümkün olduğunca erken uygulanması önerilir. Eğer derhal kullanılmazsa, uygulama öncesi saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğudur ve rekonstitüsyon/se­yrcltme. kontrol edilmiş ve valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmazsa, normal olarak 2–8 °C'de 24 saatten daha uzun olmamalıdır.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

HERATEC 100mg/5 mİ IV İnlüzyon için Enjektabl Konsantre Çözelti İçeren Flakon, kutuda PTFE film ile kaplı klorobutil gri kauçuk ve Al İlip off kapaklı amber renkli transparan Tip 1 cam llakonlarda

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Herhangi bir kullanılmamış ürün ya da atık materyal, yerel düzenlemelere uygun olarak atılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'Yıe uygun olarak imha edilmelidir.

Diğer potansiyel olarak toksik antineoplastik ilaçlarda olduğu gibi HERATEC dikkatle hazırlanmahdır. Hazırlanırken gözlük, maske ve eldiven gerekmektedir.

Eğer hazırlama sırasında deri ile temas ederse derhal sabun ve su ile yıkanmalıdır. Eğer mukoz membranlarla temas ederse derhal su ile yıkanmalıdır.

Parcnteral müstahzarlar, çözelti ve kabı olanak tanıyorsa, uygulamadan önce partikül maddelere ve renk bozulmalarına karşı gözle iyice incclenmelidir. Flakonu partikül maddelere karşı inceleyin ve müstahzarı, llakondan şırıngaya çekildiğinde tekrar inceleyin.

Diğer enjeksiyonla uygulanan ürünlerde olduğu gibi HERATEC, ASEPTİK olarak hazırlanmahdır (bkz.Bölüm 6.3 Raf ömrü).

Rekonstitüsyon sonrası llakonlarda herhangi bir çökelti gözlemlenirse, ürün sitotoksik ajanların standart prosedürlerine göre imha edilmelidir.

Aseptik koşullarda llakondan gereken miktarda kalibre edilmiş enjektör ile çekilen HERATEC çözeltisi 250 ml'lik infüzyon torbasına veya % 0.9 sodyum klorür çözeltisi veya % 5 glukoz çözeltisi içeren şişeye enjekte edilir, 0,12 – 2,8 mg/ml nihai konsantrasyon aralığına seyrcltilmclidir. İnfüzyon manuel olarak çevrilir ve karıştırılır.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Nobel İlaç Pazarlama ve San. Ltd. Şti.

İnkılap Mah. Akçakoca Sok. No: 10

34768 Ümraniye / İSTANBUL

8. ruhsat numarasi

132/100

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 15/05/2012

Ruhsat yenileme tarihi: