HEMLIBRA 105 MG/0,7 ML S.C. ENJEKSIYONLUK ÇöZELTI - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

HEMLIBRA 105 mg/0,7 mL S.C. enjeksiyonluk çözelti

Steril

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

0,7 mL’lik her bir flakon, (150 mg/mL konsantrasyonda) 105 mg emicizumab içermektedir.

Emicizumab; Çin Hamsteri Over (CHO) hücrelerinde rekombinant DNA teknolojisi ile üretilmiş, faktör IXa ve faktör X’u birleştiren, bispesifik antikor yapısına sahip bir monoklonal, hümanize, modifiye edilmiş immünoglobulin G4 (IgG4) antikorudur.

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k formu

Enjeksiyonluk çözelti içeren flakon.

Renksiz ile hafif sarı arası renkte çözelti.

4. kli̇ni̇k özelli̇kleri̇

4.1 terapötik endikasyonları

HEMLIBRA, faktör VIII inhibitörlü ya da inhibitörsüz hemofili A (konjenital faktör VIII eksikliği) hastalarında rutin profilakside endikedir.

HEMLIBRA tüm yaş gruplarında kullanılabilir.

4.2 pozoloji ve uygulama şekli

Başka bir biyolojik tıbbi ürünle değiştirilmesi, reçeteyi yazan hekimin onayını gerektirmektedir.

Tedavi, hemofili ve/veya kanama bozukluklarının tedavisinde deneyimli bir hekimin gözetiminde başlatılmalıdır.

Bypass ajanlarıyla (örn. aPCC ve rFVIIa) tedavi, (rutin profilaksi dahil) HEMLIBRA tedavisi başlatılmadan önceki gün durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Faktör VIII (FVIII) profilaksisine HEMLIBRA tedavisinin ilk 7 gününde devam edilebilir.

Önerilen doz, subkutan enjeksiyon yoluyla, ilk 4 hafta boyunca haftada 1 kez 3 mg/kg (yükleme dozu) ve bunu takiben idame dozu olarak haftada 1 kez 1,5 mg/kg, 2 haftada 1 kez 3 mg/kg veya 4 haftada 1 kez 6 mg/kg’dır ve tüm dozlar subkutan enjeksiyon olarak verilir.

Yükleme dozu, idame dozundan bağımsız olarak aynıdır.

Uyuncu desteklemek adına, idame doz rejimi hekim ve hasta/hasta bakımını üstlenen kişinin tercihine göre seçilmelidir.

Hasta dozu (mg cinsinden) ve hacmi (mL cinsinden) aşağıdaki şekilde hesaplanmalıdır:

Hasta vücut ağırlığı (kg) x doz (3 mg/kg) = uygulanacak toplam emicizumab miktarı (mg)

1 kez 3 mg/kg veya 4 haftada bir kez 6 mg/kg:

Hasta vücut ağırlığı (kg) x doz (1,5; 3 veya 6 mg/kg) = uygulanacak toplam emicizumab miktarı (mg)

Subkutan olarak enjekte edilecek toplam HEMLIBRA hacmi aşağıdaki şekilde hesaplanır:

Uygulanacak toplam emicizumab miktarı (mg) + flakon konsantrasyonu (mg/mL) = enjekte edilecek toplam HEMLIBRA hacmi (mL).

Uygulanacak toplam hacim hazırlanırken farklı HEMLIBRA konsantrasyonları (30 mg/mL ve 150 mg/mL) birleştirilme­melidir.

Enjeksiyon başına 2 mL’nin üzerinde hacim uygulanmamalıdır.

Örnekler:

Hastanın vücut ağırlığı 16 kg, hastaya uygulanan idame doz rejimi haftada 1 kez 1,5 mg/kg:

konsantrasyonu.

Hastanın vücut ağırlığı 60 kg, hastaya uygulanan idame doz rejimi 4 haftada 1 kez 6 mg/kg:

Tedavi süresi:

HEMLIBRA’nın uzun süreli profilaktik tedavi olarak kullanılması amaçlanmaktadır.

Tedavi sırasında dozaj ayarlamaları

HEMLIBRA için dozaj ayarlamaları önerilmemektedir.

Geciktirilen ya da kaçırılan dozlar

Eğer hasta, planlanmış olan bir subkutan HEMLIBRA enjeksiyonunu kaçırırsa, hastaya, kaçırılan dozu, bir sonraki dozun yapılacağı günden önce mümkün olan en kısa sürede alması talimatı verilmelidir. Hasta daha sonra, olağan planlanmış doz uygulaması gününde bir sonraki dozu uygulamalıdır. Hasta kaçırılmış bir dozu telafi etmek için iki doz uygulamamalıdır.

Hafif böbrek ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamaları önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.2). Orta şiddetli böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda HEMLIBRA kullanımı hakkında veriler sınırlıdır. Şiddetli böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda HEMLIBRA kullanımı çalışılmamıştır.

Pediyatrik hastalarda doz ayarlamaları önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.2). 1 yaş altındaki hastalara ait veriler mevcut değildir.

> 65 yaşındaki hastalarda doz ayarlamaları önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2). 77 yaş üzeri hastalara ait veriler mevcut değildir.

Cerrahi uygulamalarda HEMLIBRA’nın güvenliliği ve etkililiği resmi olarak değerlendiril­memiştir. Klinik çalışmalardaki hastalara cerrahi uygulamalar HEMLIBRA profilaksisi kesilmeden yapılmıştır. Perioperatif dönemde bypass ajanları (örn., aPCC ve rFVIIa) gerekiyorsa, lütfen Bölüm 4.4’de bypass ajanları kullanımına ilişkin doz uygulama kılavuzunu inceleyiniz.

Perioperatif dönemde FVIII kullanımı gerekli ise Bölüm 4.5’i inceleyiniz.

Altında hemostatik aktivitesi yatan bir hastanın takibini yaparken, Bölüm 4.4’teki HEMLIBRA’dan etkilenmeyen laboratuvar testlerini inceleyiniz.

Devam eden immun tolerans indüksiyonu alan hastalarda HEMLIBRA’nın güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Uygulama Yöntemi

HEMLIBRA yalnızca subkutan kullanım içindir. HEMLIBRA, uygun aseptik teknik kullanılarak uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 6.6).

Enjeksiyon, tavsiye edilen enjeksiyon bölgeleriyle sınırlandırılmalıdır: karın, üst dış kollar ve uyluklar (bkz. Bölüm 5.2).

Üst dış kola subkutan HEMLIBRA enjeksiyonu hastaya bakım veren kişi ya da sağlık profesyoneli tarafından yapılmalıdır.

Enjeksiyon yerinin değiştirilmesi, enjeksiyon yerindeki reaksiyonları önlemeye veya azaltmaya yardımcı olabilir (bkz. Bölüm 4.8). HEMLIBRA subkutan enjeksiyonu, cildin kırmızı, morarmış, hassas veya sert olduğu bölgelere ya da ben veya yaraların bulunduğu alanlara uygulanmamalıdır.

HEMLIBRA ile tedavi sırasında, subkutan yoldan uygulanan diğer tıbbi ürünler tercihen farklı anatomik bölgelere enjekte edilmelidir.

Hasta ve/veya bakım veren tarafından uygulama

HEMLIBRA, bir sağlık profesyonelinin rehberliğinde kullanılmak üzere tasarlanmıştır. Subkutan enjeksiyon tekniği ile ilgili uygun eğitimden sonra, hasta HEMLIBRA'yı kendi kendine enjekte edebilir veya hekim uygun olduğunu düşünürse hastanın bakım vereni HEMLIBRA'yı uygulayabilir.

Hekim ve bakım veren, çocuk hastaların kendi kendine HEMLIBRA enjeksiyonu yapmasının uygun olup olmadığını belirlemelidir. Bununla birlikte, kendi kendine uygulama, 7 yaşın altındaki çocuklar için önerilmez.

HEMLIBRA uygulamasıyla ilgili kapsamlı talimatlar için Bölüm 6.6 ve hasta kullanma talimatına bakınız.

4.3 kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya Bölüm 6.1’de listelenmiş olan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İzlenebilirlik

Biyolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini arttırmak üzere, uygulanan ürünün adı ve seri numarası net olarak kaydedilmelidir.

HEMLIBRA ve aktive protrombin kompleksi konsantresi (aPCC) ile bağlantılı trombotik mikroanjiyopati

HEMLIBRA profilaksisi alan hastalarda yürütülen bir klinik çalışmada, 24 saat veya daha uzun süreyle >100U/kg/24 saat ortalama kümülatif miktarda aktive protrombin kompleks konsantresi (aPCC) uygulandığı durumda trombotik mikroanjiopati (TMA) vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). TMA olaylarına yönelik tedavi, plazmaferez veya hemodiyaliz ile birlikte ya da tek başına destekleyici tedavi uygulanmasını kapsamaktadır. HEMLIBRA tedavisine ara verilmesi ve aPCC'nin kesilmesinin ardından bir hafta içerisinde TMA'nın iyileştiği görülmüştür. Bu hızlı klinik iyileşme, trombotik trombositopenik purpura ve atipik hemolitik üremik sendrom gibi klasik TMA'larda gözlemlenen olağan klinik seyirden farklıdır (bkz. Bölüm 4.8). Bir hasta TMA’nın düzelmesini takiben HEMLIBRA’ya yeniden başlamış ve tedavisi güvenli bir şekilde sürdürülmüştür.

HEMLIBRA profilaksisi alan hastalara aPCC uygulanırken TMA gelişimi açısından hastaların izlenmesi gereklidir. Hekim, TMA ile tutarlı klinik semptomların ve/veya laboratuvar 5

bulgularının gözlenmesi durumunda aPCC’yi acilen bırakmalı, HEMLIBRA tedavisine ara vermeli ve klinik olarak endike olduğu şekilde tedavi uygulamalıdır. Hekimler ve hastalar/bakım verenler, her bir vaka için ayrı ayrı olmak üzere, TMA’nın ortadan kalkmasını takiben HEMLIBRA profilaksisini yeniden başlatmanın faydalarını ve risklerini değerlendirmelidir. HEMLIBRA profilaksisi uygulanan bir hastada bir bypass edici ajanın endike olduğu durumda, aşağıda bulunan bypass edici ajanların kullanımına yönelik doz uygulaması kılavuzuna bakınız.

Yüksek TMA riski (örn. TMA geçmişi veya ailesel TMA geçmişi) olan veya TMA gelişme risk faktörü bulunan kombine ilaç (örn. siklosporin, kinin, takrolimus) kullanan hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır.

HEMLIBRA ve aktive protrombin kompleksi konsantresi (aPCC) ile bağlantılı tromboembolizm

HEMLIBRA profilaksisi alan hastalarda yürütülen bir klinik çalışmada, 24 saat veya daha uzun süre >100U/kg/24 saat ortalama kümülatif miktarda aktive protrombin kompleksi konsantresi (aPCC) uygulandığında trombotik olayların (TE) ortaya çıktığı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hiçbir vaka antikoagülan tedavisini gerektirmemiştir. aPCC'nin bırakılması ve HEMLIBRA tedavisinin kesilmesini takiben, iyileşme veya düzelme kanıtı bir ay içinde görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8). Bir hasta trombotik olayın düzelmesini takiben HEMLIBRA’ya yeniden başlamış ve tedavi güvenli bir şekilde sürdürülmüştür.

HEMLIBRA profilaksisi alırken aPCC uygulanan hastalar tromboemboli gelişimi açısından izlenmelidirler. Hekim, trombotik olaylarla tutarlı klinik semptomlar, görüntüleme ve/veya laboratuvar bulguları ortaya çıkarsa, aPCC'yi acilen bırakmalı, HEMLIBRA tedavisine ara vermeli ve klinik olarak endike olduğu şekilde tedavi uygulamalıdır. Hekimler ve hastalar/bakım verenler, her bir vaka için ayrı ayrı olmak üzere, trombotik olayların ortadan kalkmasını takiben HEMLIBRA profilaksisini yeniden başlatmanın faydalarını ve risklerini değerlendirmelidir. HEMLIBRA profilaksisi uygulanan bir hastada bir bypass edici ajanının endike olduğu durumda, aşağıda bulunan bypass edici ajanlarının kullanımına yönelik doz uygulaması kılavuzuna bakınız.

HEMLIBRA profilaksisi alan hastalarda bypass edici ajanların kullanımı ile ilgili kılavuz

Bypass edici ajanlarla tedavi HEMLIBRA tedavisinin başlatıldığı günden önce kesilmelidir.

Hekimler, HEMLIBRA profilaksisi uygulanırken, gerekmesi durumunda, tüm hastaları ve/ veya bakım verenleriyle, bypass edici ajanların kesin dozları ve uygulama sıklıklarını tartışmalıdır.

HEMLIBRA hastaların koagülasyon potansiyelini arttırır. Bu nedenle gerekli bypass edici ajan dozu, HEMLIBRA profilaksisinin uygulanmadığı duruma göre düşük olabilir. Bypass edici ajanlar ile yapılan tedavinin dozu ve süresi, kanamanın konumuna, ağırlığına ve hastanın klinik durumuna bağlı olacaktır. Başka hiçbir tedavi seçeneği/alter­natifi olmadıkça, aPCC kullanımından kaçınılmalıdır. HEMLIBRA profilaksisi alan bir hastada aPCC kullanımı endikeyse, başlangıç dozu 50 U/kg'ı geçmemeli ve laboratuvar izlemesi önerilmektedir (böbrek izlemesi, trombosit testi ve tromboz değerlendirmesi). Kanama, aPCC'nin 50 U/kg'a kadar olan başlangıç dozu ile kontrol edilemezse, tıbbi kılavuzluk veya gözetim altında, TMA veya tromboembolizm teşhisi için laboratuvar izlemesi ve dozun tekrarlanmasından önce kanama kontrolü de göz önünde bulundurularak, ek aPCC dozları uygulanmalıdır. Toplam aPCC dozu, tedavinin ilk 24 saatinde 100 U/kg'ı geçmemelidir. Tedaviyi uygulayan hekimler, ilk 24 saat içinde 100 U/kg'u aşan aPCC tedavisini düşünüyorlarsa, TMA ve TE riskinin kanama riskine karşı dikkatli bir şekilde tartılması gereklidir.

Klinik çalışmalarda, HEMLIBRA profilaksisi uygulanan hastalarda tek başına aktive rekombinant FVII (rFVIIa) kullanımı ile TMA ya da TE vakaları gözlenmemiştir.

Bypass edici ajanlara ilişkin doz uygulama kılavuzu, HEMLIBRA profilaksisinin bırakılmasını takiben en az 6 ay boyunca takip edilmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

HEMLIBRA’nın koagülasyon testlerine etkisi

HEMLIBRA eksik olan aktive faktör VIII’in (FVIIIa) tenaz kofaktörü aktivitesini yerine koyar. İntrinsik pıhtılaşma temelli koagülasyon laboratuvar testleri, aktive pıhtılaşma zamanı (ACT), aktive parsiyel tromboplastin zamanı (örn., aPTT) dahil, trombin yoluyla FVIII'in FVIIIa'ya aktive edilmesi için gerekli zaman dahil olmak üzere toplam pıhtılaşma süresini ölçer. Bu tip intrinsik yolağa dayalı testler, trombin ile aktivasyonu gerekmeyen HEMLIBRA ile aşırı derecede kısalmış pıhtılaşma süreleri verecektir. Aşırı kısalmış intrinsik pıhtılaşma süresi, aPTT'ye dayanan, tek aşamalı FVIII aktivite tayini gibi tek faktörlü tayinlerin tümünü bozacaktır (bkz. Bölüm 4.4, Tablo 1). Bununla birlikte, kromojenik veya immüno-bazlı yöntemleri kullanan tek faktörlü analizler HEMLIBRA'dan etkilenmez ve aşağıda tarif edildiği gibi FVIII kromojenik aktivite tayinleri için özel hususlar ile birlikte tedavi esnasında koagülasyon parametrelerini izlemek için kullanılabilir.

Kromojenik faktör VIII aktivite testleri, insan veya bovin koagülasyon proteinleri ile birlikte üretilebilir. İnsan koagülasyon faktörlerini içeren tayinler HEMLIBRA’ya duyarlıdır; fakat HEMLIBRA’nın klinik hemostatik potansiyelini olduğundan daha yüksek gösterebilir. Buna karşılık, bovin koagülasyon faktörleri içeren tayinler HEMLIBRA’ya duyarlı değildir (aktivite ölçülmez) ve endojen ya da infüze faktör VIII aktivitesinin izlenmesi ya da anti-FVIII inhibitörlerinin ölçülmesi için kullanılabilirler.

HEMLIBRA, faktör VIII'e karşı gelişen inhibitörlerin varlığında aktif kalmaktadır ve bu nedenle faktör VIII inhibitörleri için pıhtılaşma bazlı Bethesda analizlerinde yanlış-negatif bir sonuç oluşturacaktır. Bunun yerine, HEMLIBRA'ya duyarsız olan bovin temelli bir kromojenik faktör VIII tayini uygulanan bir kromojenik Bethesda tayini kullanılabilir.

Bu iki farmakodinamik belirteç in vivo HEMLIBRA’nın gerçek hemostatik etkisini yansıtmamakla birlikte (aPTT aşırı kısalır ve bildirilen faktör VIII aktivitesi olduğundan fazla hesaplanabilir), HEMLIBRA’nın pro-koagülan etkisine ilişkin göreceli bir gösterge sağlar.

Özetle, HEMLIBRA ile tedavi edilen hastalarda intrinsik yolak pıhtılaşma bazlı laboratuar testi bulguları aktivitesinin izlenmesi, faktör replasmanı veya anti-koagülasyon için doz uygulama tayini veya faktör VIII inhibitörleri titrelerinin ölçülmesinde kullanılmamalıdır. İntrinsik pıhtılaşma bazlı laboratuar testleri kullanılırsa, bulgularının yanlış yorumlanması kanama epizotları yaşayan hastaların yetersiz tedavisine yol açabileceğinden, bu da potansiyel olarak şiddetli veya hayati risk taşıyan kanamalarla sonuçlanabile­ceğinden dikkat edilmelidir.

HEMLIBRA’dan etkilenen ve etkilenmeyen laboratuar testleri aşağıdaki Tablo 1’de gösterilmektedir. Uzun yarılanma ömründen dolayı, koagülasyon analizleri üzerindeki bu etkiler son dozu takiben 6 aya kadar sürebilir (bkz. Bölüm 5.2).

Tablo 1 HEMLIBRA’dan Etkilenen ve Etkilenmeyen Koagülasyon Test Sonuçları

1 FVIII kromojenik aktivite tayinleri ile ilgili önemli değerlendirmeler için bkz. Bölüm 4.4.

Pediyatrik popülasyon

<1 yaşındaki çocuklarda veri yoktur. Yenidoğanlar ve bebeklerde gelişmekte olan hemostatik sistem dinamik ve değişkendir ve bu hastalarda göreceli pro- ve antikoagülan proteinleri konsantrasyonları, potansiyel tromboz riski dahil (örn., santral venöz kateterle ilişkili tromboz) yarar-risk değerlendirmesi yapılırken dikkate alınmalıdır.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

HEMLIBRA ile yeterli ya da iyi kontrollü ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yürütülmemiştir.

Klinik deneyim, HEMLIBRA ve aPCC arasında bir ilaç etkileşimi olduğuna işaret etmektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Klinik öncesi deneylere dayalı olarak, HEMLIBRA ile rFVIIa veya FVIII için bir hiperkoagülabilite olasılığı mevcuttur. HEMLIBRA koagülasyon potansiyelini arttırmaktadır, bu nedenle hemostaza erişmek için gerekli rFVIIa veya FVIII dozu, HEMLIBRA profilaksisi kullanılmadığı zamana göre daha düşük olabilir.

Trombotik komplikasyon durumlarında hekim klinik endikasyonuna göre rFVIIa veya FVIII kullanımını kesmeyi ve HEMLIBRA profilaksisine ara vermeyi değerlendirmelidir. Tedavinin daha ileri yönetimi için bireysel klinik duruma göre çözüm üretilmelidir.

HEMLIBRA profilaksisi alan hastalarda anti fibrinolitiklerin aPCC veya rFVIIa ile birlikte kullanımına dair tecrübe sınırlıdır. Ancak HEMLIBRA alan hastalarda, sistemik anti fibrinolitiklerin aPCC veya rFVIIa ile birlikte kullanıldığında trombotik olayların gelişme ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır.

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Listelenmiş etkileşimler hem yetişkinler hem de çocuklar için geçerlidir.

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: c

HEMLIBRA kullanmakta olan ve çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar, HEMLIBRA tedavisi süresince ve tedavinin kesilmesini takiben en az 6 ay boyunca etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdırlar (bkz. Bölüm 5.2).

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

HEMLIBRA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebe kadınlarda HEMLIBRA kullanımı ile ilgili herhangi bir klinik çalışma bulunmamaktadır. HEMLIBRA ile hayvanlarda üreme çalışmaları yapılmamıştır. HEMLIBRA'nın gebe bir kadına uygulandığında fetüse zarar verip vermeyeceği veya üreme kapasitesini etkileyip etkilemeyeceği bilinmemektedir. HEMLIBRA ancak, anne için potansiyel faydanın fetüsün maruz kalacağı potansiyel riskten daha fazla olması durumunda gebelik sırasında kullanılmalıdır.

Emicizumabın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emicizumabın süt üretimi üzerindeki etkisi ya da anne sütündeki varlığı ile ilgili çalışma yürütülmemiştir. İnsan IgG’nin insan sütünde bulunduğu bilinmektedir. Bebek için emzirmenin faydası ve kadın için tedavinin faydası göz önüne alınarak emzirmeyi bırakma veya HEMLIBRA’yı bırakma/uzak durma kararı verilmelidir.

Hayvan çalışmaları, üreme toksisitesi açısından doğrudan veya dolaylı zararlı etkilere işaret etmemektedir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlarda fertilite verileri mevcut değildir. Dolayısıyla emicizumabın erkek ve dişi fertilitesi üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

HEMLIBRA’nın araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi yoktur.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

HEMLIBRA ile gerçekleştirilen klinik çalışmalardan bildirilen en ciddi advers ilaç reaksiyonları (AİR’ler), kavernöz sinüs trombozu (CST) ve deri nekrozu ile eşzamanlı olarak gerçekleşen yüzeyel ven trombozu dahil olmak üzere trombotik olaylar ve trombotik mikroanjiyopatidir (TMA) (bkz. aşağıdaki kısım ve Bölüm 4.4).

En az bir doz HEMLIBRA ile tedavi edilmiş hastaların >%10’unda bildirilen en yaygın AİR’ler: enjeksiyon yeri reaksiyonları (%20, artralji (%15) ve baş ağrısıdır (%14).

HEMLIBRA profilaksisi uygulanan klinik çalışmalarda toplamda üç hasta (%0,8) AİR’ler nedeniyle tedaviden çekilmiştir; bunlar TMA, yüzeyel tromboflebit ile eş zamanlı deri nekrozu ve baş ağrısıdır.

Advers ilaç reaksiyonlarının tablo haline getirilmiş listesi

Aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları (AİR’ler), toplam 373 erkek hemofili A hastasının rutin profilaksi olarak en az bir HEMLIBRA dozu aldığı dört faz III klinik çalışmanın (yetişkin ve ergen çalışmaları [BH29884 – HAVEN 1, BH30071 – HAVEN 3 ve BO39182 – HAVEN 4] ve pediyatrik çalışma BH29992 – HAVEN 2) birleştirilmiş verilerini temel alır. 266 hasta (%71) yetişkin, 47 hasta (%13) ergen (>12 ila <18 yaş), 55 hasta (%15) çocuk (>2 ila < 12 yaş) ve 5 hasta (%1) bebektir (1 ay ila <2 yaş). Çalışmalar arasında medyan maruziyet süresi 33 haftadır (aralık: 0,1 ila 94,3 hafta).

HEMLIBRA almış hastalar üzerinde gerçekleştirilen Faz III klinik çalışmalardaki AİR’ler, MedDRA sistem organ sınıfına göre listelenmektedir (Tablo 2). Her bir AİR için ilgili sıklık kategorileri aşağıdaki sınıflandırmayı temel almaktadır: çok yaygın (< 1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (mevcut verilere dayalı olarak tahmin edilemez).

Tablo 2 HEMLIBRA ile Yapılan Birleştirilmiş HAVEN Klinik Çalışmalarında

Gözlenen Advers İlaç Reaksiyonlarının Özeti

*Vasküler hastalıklar kavernöz sinüs trombozu için ikincil sistem organ sınıfıdır.

Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlarının tanımı

Trombotik mikroanjiyopati

Havuzlanmış faz III klinik çalışmalarında, trombotik mikroanjiyopati (TMA) olayları, hastaların %1’inden az (3/373) ve HEMLIBRA ile tedavi edilirken en az bir doz aPCC almış hastaların %9,7’sinde (3/31) bildirilmiştir. Üç TMA’nın tümü, 24 saat veya daha uzun süre >100 U/Kg/24 saat ortalama kümülatif miktarda aPCC uygulandığında meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Hastalar trombositopeni, mikroanjiyopatik hemolitik anemi ve ADAMTS13 aktivitesinde şiddetli eksiklik olmaksızın akut böbrek hasarı ile başvurmuştur. Bir hasta, TMA olaylarının tekrarlamadan düzelmesini takiben HEMLIBRA kullanımına devam etmiştir.

Trombotik olaylar

Havuzlanmış faz III klinik çalışmalarında ciddi trombotik olaylar hastaların %1’inden az (2/373) ve HEMLIBRA ile tedavi edilirken en az bir aPCC dozu almış hastaların %6,5’inde (2/31) bildirilmiştir. Her iki ciddi trombotik olay da 24 saat veya daha uzun süre >100 U/Kg/24 saat ortalama kümülatif miktarda aPCC uygulandığında meydana gelmiştir. Bir hasta, trombotik olayların tekrarlamadan düzelmesini takiben HEMLIBRA kullanımına devam etmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Pivotal klinik çalışmalarda HEMLIBRA ve aPCC tedavisi arasındaki etkileşimin karakterizasyonu

HEMLIBRA profilaksisi alan hastalarda 82 aPCC tedavisi uygulanmış olup, bunların sekizinde (%10) 24 saat veya daha uzun süre >100 U/Kg/24 saat ortalama kümülatif miktarda aPCC uygulanmıştır, bu sekiz örneğin ikisi trombotik olaylar ve sekizden üçü TMA ile ilişkilidir (Tablo 3). Geri kalan aPCC tedavileri ile ilişkili bir TMA veya trombotik olay söz konusu olmamıştır. Tüm aPCC tedavilerinden %68’i <100 U/kg’lık tek bir infüzyondan ibarettir.

karakterizasyonu

* Bir aPCC tedavisi hasta tarafından 36 saatlik tedavisiz araya kadar herhangi bir nedenle alınan tüm aPCC dozları olarak tanımlanır. İlk 7 gündeki ve HEMLIBRA kullanımının kesilmesinden 30 gün sonra ortaya çıkanlar dışındaki tüm aPCC tedavi örneklerini içerir.

a Trombotik mikroanjiyopati

b Trombotik olay

Enjeksiyon yeri reaksiyonları

Enjeksiyon yeri reaksiyonları (EYR’ler) klinik çalışmalarda çok yaygın (%20) olarak bildirilmiştir. HEMLIBRA klinik çalışmalarında gözlenen tüm EYR’ler, ciddi olmayan olaylar olarak bildirilmiştir ve hafif ila orta şiddettedirler. EYR’lerin %95’i tedavi uygulanmadan ortadan kalkmıştır. En yaygın şekilde bildirilen EYR semptomları, enjeksiyon yerinde kızarıklık (%11,4) ve enjeksiyon yerinde ağrıdır (%4) ve enjeksiyon yerinde kaşıntı (pruritus) (%3) olmuştur.

Araştırılan pediyatrik popülasyon, 5’i (%5) bebek (1 ay ila 2 yaş altı), 55’i (%51) çocuk (2 yaş sonrası ila 12 yaş altı) ve 47’si (%44) ergen (12 yaş ila 18 yaş altı) olan toplamda 107 hastadan oluşur.

HEMLIBRA’nın güvenlilik profili bebekler, çocuklar, ergenler ve yetişkinler arasında genel olarak tutarlı bulunmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9 doz aşımı ve tedavisi

HEMLIBRA doz aşımı ile ilgili deneyim kısıtlıdır.

Semptomlar

Kazara doz aşımı hiperkoagülabi­liteye yol açabilir.

Tedavi

Kazara doz aşımının olduğu hastalar acilen hekimleriyle iletişime geçmeli ve yakından izlenmelidir.

5.   farmakoloji̇k özelli̇kleri̇

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler, diğer sistemik hemostatikler

ATC kodu: B02BX06

Etki mekanizması

Emicizumab, bispesifik antikor yapısı olan hümanize monoklonal modifiye edilmiş immünoglobülin G4 (IgG4) antikorudur.

Emicizumab, etkili hemostaz için gerekli olan eksik aktive faktör VIII’in fonksiyonunun yerine konması için aktive faktör IX ve faktör X’u birleştirir.

Emicizumabın faktör VIII ile yapısal ilişkisi veya sekans homolojisi yoktur ve bu haliyle faktör VIII’e karşı direkt antikor gelişimini indüklemez ya da arttırmaz.

Farmakodinamik

HEMLIBRA ile profilaksi tedavisi, aPTT'yi kısaltır ve testlerde bildirilen faktör VIII aktivitesini (insan koagülasyon faktörleri ile bir kromojenik tayin kullanılarak) arttırır. Bu iki farmakodinamik belirteç emicizumabın gerçek in vivo hemostatik etkisini yansıtmamaktadır (aPTT aşırı derecede kısalmıştır ve bildirilen faktör VIII aktivitesi olduğundan daha yüksek çıkabilir); ancak emicizumabın prokoagülan etkisi ile ilgili bağıl bir gösterge sağlamaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

HEMLIBRA’nın FVIII inhibitörlü veya inhibitörsüz hemofili A hastalarının rutin profilaksisinde etkililiği dört klinik çalışmada (üç erişkin ve ergen çalışması [HAVEN 3, HAVEN 1 ve HAVEN 4] ve bir pediyatrik çalışmada [HAVEN 2]) değerlendiril­miştir.

5.2 farmakokinetik özellikleremicizumabın farmakokinetik özellikleri, sağlıklı gönüllülerde ve 389 hemofili a hastasından oluşan bir veritabanında yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizleri kullanılarak belirlenmiştir.

Emilim:

Hemofili A hastalarında subkutan uygulamayı takiben emilim yarılanma ömrü 1,6 gündür.

Hemofili A hastalarında ilk 4 hafta boyunca haftada bir kez 3 mg/kg'lık subkutan uygulama sonrası emicizumabın ortalama (± SD) çukur plazma konsantrasyonları 5. haftada 52,6 ± 13,6 mcg/mL'ye ulaşılmıştır.

Tavsiye edilen idame dozları (haftada bir kez 1,5 mg/kg, iki haftada bir kez 3 mg/kg veya dört haftada bir kez 6 mg/kg) için kararlı durumda öngörülen ortalama (± SD) Cçukur, Cmaks ve Cmaks / Cçukur oranları Tablo 14’de gösterilmiştir.

Tablo 14 Ortalama (±SD) kararlı durum emisizumab konsantrasyonları

Erişkinlerde/adöle­sanlarda (> 12 yaş) ve çocuklarda (< 12 yaş) haftada bir kez doz uygulamayı (4 hafta boyunca 3 mg/kg/hafta ve bunu takiben 1,5 mg/kg/hafta) takiben benzer farmakokinetik profilleri gözlenmiştir (bkz. Şekil 1).

Şekil 1 >12 yaş hastaların ortalama plazma emcizumab konsantrasyonuna

karşı zaman profillerinin (HAVEN 1 ve HAVEN 3 çalışmaları) <12 yaş hastalar ile karşılaştırması (HAVEN 2 çalışması)

Zaman (Hafta)

Sağlıklı gönüllülerde, 1 mg/kg subkutan uygulamayı takiben mutlak biyoyararlanım, enjeksiyon bölgesine bağlı olarak %80,4 ile %93,1 arasında değişmiştir. Karın, üst kol ve uyluğa subkutan uygulama sonrasında benzer farmakokinetik profiller gözlenmiştir. Emicizumab bu anatomik bölgelerden uygulanabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

Sağlıklı gönüllülerde 0,25 mg/kg emicizumabın tek bir intravenöz dozunun ardından, kararlı durumda dağılım hacmi 106 mL/kg'dır (yani, 70 kg'lık bir yetişkin için 7,4 L).

Emicizumabın ardışık subkutan dozlarını takiben hemofili A hastalarında popülasyon farmakokinetiği analizlerinden hesaplanmış olan dağılım hacmi (V/F) 10,4 L'dir.

Biyotransforma­syon:

Emicizumabın metabolizması incelenmemiştir. IgG antikorları temelde lizozomal proteoliz ile katabolize edilir ve daha sonra vücut tarafından elimine edilir ya da yeniden kullanılır.

Eliminasyon:

Sağlıklı gönüllülerde 0,25 mg/kg'lık intravenöz uygulama sonrasında, emicizumabın toplam klerensi 3,26 mL/kg/gün (yani, 70 kg'lık bir yetişkin için 0,228 L/d) ve ortalama terminal yarılanma ömrü 26,7 gün olarak belirlenmiştir.

Sağlıklı gönüllülerde tek subkutan enjeksiyonun ardından, eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 4–5 hafta olmuştur.

Hemofili A hastalarında ardışık subkutan enjeksiyonların ardından, görünür klerens 0,272 L/gün ve görünür eliminasyon yarılanma ömrü 26,8 gündür.

Doğrusallık/doğru­sal olmayan durum:

Emicizumab, subkutan uygulamayı takiben haftada bir kez 0,3 ila 6 mg/kg doz aralığında hemofili A hastalarında doz bağımlı bir farmakokinetik profil sergilemiştir. Birden fazla doz maruziyeti (Cort, kh) haftada 1 kez 1,5 mg/kg, 2 haftada 1 kez 3 mg/kg ve 4 haftada 1 kez 6 mg/kg için karşılaştırıl­abilirdir.

Özel Popülasyonlar:

Pediyatrik popülasyon

Hasta yaşının emicizumabın farmakokinetik özellikleri üzerine etkisi, 5 bebek (> 1 ay ila < 2 yaş), 55 çocuk (<12 yaş) ve 50 ergeni (12 ila <18 yaş) içeren bir hemofili A hasta popülasyonunun farmakokinetik analizlerinde değerlendiril­miştir.

Yaş, pediyatrik hastalarda emicizumabın farmakokinetiğini etkilememiştir.

Geriatrik popülasyon

Hasta yaşının emicizumabın farmakokinetik özellikleri üzerine etkisi, 65 yaş ve üzerindeki on üç gönüllüyü (hiçbiri 77 yaşından büyük değildir) kapsayan bir popülasyonun farmakokinetik analizleri ile değerlendiril­miştir. Göreceli biyoyararlanım yaşla birlikte azalmış, ancak emicizumabın farmakokinetik özelliklerinde 65 yaş altı ve > 65 yaş bireyler arasında klinik olarak anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir.

Irk

Hemofili A hastalarında gerçekleştirilen popülasyon farmakokinetik analizleri, ırkın emicizumab farmakokinetik özelliklerini etkilemediğini göstermiştir. Bu demografik faktör için doz ayarlaması gerekli değildir.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliğinin emicizumabın farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkileri ile ilgili özel çalışmalar yürütülmemiştir.

Popülasyon farmakokinetiği analizinde, hemofili A hastalarının çoğunun böbrek fonksiyonunun normal olduğu (N = 332; kreatinin klerensi [KrKl] > 90 mL/dak) veya hafif böbrek yetmezliği (N = 27; KrKl 60–89 mL/dak) olduğu saptanmıştır. Hafif böbrek yetmezliği emicizumabın farmakokinetiğini etkilememiştir.. Orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda HEMLIBRA kullanımına ilişkin veri sınırlıdır (KrKl 30–59 mL/dak olan yalnızca 2 hasta) ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara ilişkin veri bulunmamaktadır. Hafif veya orta derece böbrek yetmezliğinin emicizumabın farmakokinetiğine etkisi olup olmadığı belirlenememek­tedir.

Emicizumab bir monoklonal antikor olup, böbrekle atılımdan ziyade katabolizma ile temizlenir ve böbrek yetmezliği olan hastalar için dozda değişiklik gerekmesi beklenmemektedir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliğinin emicizumabın farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkileri ile ilgili özel çalışmalar yürütülmemiştir. Popülasyon farmakokinetik analizlerinde yer alan hemofili A hastalarının çoğunda karaciğer fonksiyonları normaldir (bilirubin ve AST < NÜS, n = 300) veya hafif karaciğer yetmezliği mevcuttur (bilirubin < NÜS ve AST> NÜS veya bilirubin <1 ila 1,5 x NÜS ve herhangi bir düzeyde AST, n=51). Sadece 6 hastada orta derece karaciğer yetmezliği (1,5 x NÜS < bilirubin < 3 x NÜS ve herhangi bir düzeyde AST) saptanmıştır. Hafif karaciğer yetmezliği, emicizumabın farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir (bkz. Bölüm 4.2). Emicizumabın güvenliliği ve etkililiği karaciğer yetmezliği olan hastalarda özel olarak test edilmemiştir. Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda HEMLIBRA kullanımına ilişkin veri yoktur.

Emicizumab bir monoklonal antikor olup, karaciğer metabolizmasından ziyade katabolizma ile temizlenir ve karaciğer yetmezliği olan hastalar için dozda değişiklik gerekmesi beklenmemektedir.

Diğer özel popülasyonlar

Modelleme çalışması, hipoalbuminemi ve yaşlarına göre düşük vücut ağırlığı olan hastalara daha nadir verilen dozların daha düşük emicizumab maruziyetini göstermektedir; simülasyonlar da bu hastalarda klinik olarak anlamlı kanama kontrolü sağlanabileceğine işaret etmektedir.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi güvenlilik verileri, tek ve ardışık doz toksisitesi ile ilgili çalışmalara dayalı olarak, güvenlilik farmakolojisi ve üreme toksisitesine yönelik sonlanım noktaları dahil olmak üzere insanlar için özel tehlikelere işaret etmemektedir.

Fertilite

Emicizumab, 30 mg/kg/haftalık en yüksek test edilen doza (EAA temelinde 3 mg/kg/haftalık en yüksek dozda insan maruziyetinin 11 katına eşdeğer) kadar erkek veya dişi sinomolgus maymunlarının üreme organlarında herhangi bir değişikliğe neden olmamıştır.

Teratojenisite

Emicizumabın embriyo-fötal gelişim üzerindeki potansiyel yan etkileri ile ilgili veri mevcut değildir.

Enjeksiyon yeri reaksiyonları

Subkutan enjeksiyon sonrasında hayvanlarda tersine çevrilebilir hemoraji, perivasküler mononükleer hücre infiltrasyonu, subkutis dejenerasyonu/ne­krozu ve subkutiste endotelyum şişmesi bildirilmiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

L-Arjinin

L-Histidin

L-Aspartik asit

Poloksamer 188

Enjeksiyonluk su

6.2 geçimsizlikler

HEMLIBRA ile önerilen enjektörler ve iğneler arasında geçimsizlik gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 6.6).

Geçimlilik çalışmaları olmadığından, bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 raf ömrü

Açılmamış flakon

30 ay.

Buzdolabından çıkarıldığında, açılmamış flakonlar 7 güne kadar oda sıcaklığında (30°C’nin altında) saklanabilir.

Oda sıcaklığında saklandıktan sonra, açılmamış flakonlar buzdolabına geri konulabilir. Oda sıcaklığında kümülatif saklama süresi 7 günü geçmemelidir. Flakonlar asla 30°C’yi aşan sıcaklıklara maruz bırakılmamalıdır. Oda sıcaklığında 7 günden uzun süre bekleyen veya 30°C’yi aşan sıcaklıklara maruz kalan flakonlar imha edilmelidir.

Delinmiş flakon ve doldurulmuş enjektör

Mikrobiyolojik açıdan, flakondan enjektöre transfer edildikten sonra tıbbi ürün hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmazsa, kullanacak kişi kullanım sırasındaki saklama zamanından ve koşullarından sorumludur.

6.4 saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonları 2°C-8°C’de buzdolabında saklayınız. Dondurmayınız. Çalkalamayınız.

Flakonu, ışıktan korumak için kutusunda saklayınız.

Tıbbi ürün ilk defa açıldıktan sonraki saklama koşulları için bkz. Bölüm 6.3.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

0,7 mL HEMLIBRA çözeltisi (150 mg/mL) içeren, bir floro-reçine film ile lamine edilmiş ve plastik bir geçme disk oturtulmuş bir alüminyum başlıkla bükülerek kapatılmış bütil lastik tıpalı bir adet 3 mL şeffaf cam tip I flakon. Her kartonda 1 flakon bulunmaktadır.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

HEMLIBRA çözeltisi, seyreltilmesine gerek olmayan, subkutan enjeksiyon için steril, koruyucu içermeyen ve kullanıma hazır bir çözeltidir.

HEMLIBRA, uygulama öncesinde herhangi bir partiküllü madde veya renk değişikliğinin olmadığından emin olmak için görsel olarak incelenmelidir. HEMLIBRA, renksiz ile hafif sarı arası renkte bir çözeltidir. Partiküllü maddeler görülebiliyorsa veya ürünün rengi değişirse HEMLIBRA çözeltisi atılmalıdır.

HEMLIBRA çalkalanmamalıdır.

HEMLIBRA enjeksiyonluk çözelti şişeleri yalnızca tek kullanımlıktır.

HEMLIBRA çözeltisini flakondan çekip subkutan yoldan enjekte etmek için bir enjektör, transfer iğnesi ve bir enjeksiyon iğnesi gereklidir.

1 mL'ye kadar HEMLIBRA çözeltisinin enjekte edilmesi için 1 mL'lik bir enjektör kullanılmalıdır; buna karşılık 1 mL'den fazla ve en fazla 2 mL'ye kadar olan bir enjeksiyon için 2 – 3 mL'lik bir enjektör kullanılmalıdır.

Farklı dozlarda flakonların aynı enjektörde kullanımı için HEMLIBRA “Kullanma Talimatı”na bakınız. Reçetelenmiş dozu almak için farklı dozlarda flakonlar birlikte kullanıldığında, farklı HEMLIBRA konsantrasyonları (30 mg/mL ve 150 mg/mL) kullanılmamalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’’ ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi,

Uniq İstanbul, Ayazağa Cad. No:4, D/101

Maslak 34396, Sarıyer- İstanbul

Tel: (0212) 366 9000

Faks: (0212) 285 2200

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 23.08.2019

Ruhsat yenileme tarihi: