KISA ÜRÜN BİLGİSİ - GRAZAX 75000 SQ-T ORAL LIYOFILIZAT
1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi
GRAZAX 75.000 SQ-T oral liyofilizat
2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m
Her bir oral liyofilizat 75.000 SQ-T* Timothy (Phleum pratense ) çim polenlerinin standardize edilmiş alerjen ekstraktı içerir.
*[Tablet başına Standardize edilmiş Kalite birimi (SQ-T)]
Yardımcı maddeler:
Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1’e bakınız.
3. farmasöti̇k form
Oral liyofilizat
Bir yüzü baskılı, beyaz ya da beyaza yakın yuvarlak oral liyofilizat.
4. kli̇ni̇k özelli̇kler
4.1. terapötik endikasyonlar
Çim polenine özgü IgE ve/veya pozitif deri prick testiyle tanısı konulmuş ve klinik olarak ilgili semptomları olan yetişkin ve çocuklarda (5 yaş ve üstü) çim poleninin tetiklediği rinit ve konjunktivit hastalık seyrini değiştirici tedavisi.
4.2. pozoloji ve uygulama şekliyetişkinler ve çocuklar (5 yaş ve üstü) için tavsiye edilen doz günde bir oral liyofilizattır (75.000 sq-t).
Çocuklarda (5 yaşından küçük) ve yaşlılarda (65 yaş ve üstü) GRAZAX ile immünoterapiye ilişkin klinik deneyim bulunmamaktadır.
GRAZAX tedavisi sadece alerjik hastalıkların ve alerjik reaksiyonların tedavisinde deneyimli doktorlar tarafından başlatılmalıdır.
Oluşabilecek yan etkiler ve alınması gereken tedbirler hakkında hastaya bilgi verme olanağı sağlayacağından, ilk oral liyofilizatın tıbbi gözetim altında (20–30 dakika) alınması önerilmektedir.
Çim poleni mevsiminde çim poleni alerjik rinit ve konjunktivit üzerinde klinik etkililik ancak tedaviye çim poleni mevsimi başlangıcından en az 4 ay önce başlanırsa ve mevsim boyu devam edilirse beklenir. Eğer tedavi, mevsimden 2–3 ay önce başlatılırsa kısmi etkililik sağlanabilir. İlk polen mevsiminde semptomlarda herhangi bir düzelme gözlenmezse, tedaviye devam etme endikasyonu bulunmamaktadır. Uzun süreli etkililik ve hastalık seyrini değiştirici etki için tedaviye günlük olarak 3 yıl süresince devam edilmesi önerilir.
GRAZAX bir oral liyofilizattır. Oral liyofilizat kuru parmaklarla blisterden alınmalıdır ve dil altında dağılacağı yere konulmalıdır.
Yaklaşık bir dakika süresince yutulmamalıdır. Bunu takip eden 5 dakika süresince yiyecek ve içecek alınmamalıdır.
Oral liyofilizat, blister açıldıktan sonra hemen alınmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Ürünün etkin bileşenlerinin (polipeptidler, proteinler) dolaşım sistemine absorbe olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır. Lokal dokularda ve gastrointestinal sistemde daha küçük polipeptidlere ve aminoasidlere metabolize olduğundan, ürünün kullanımının böbrek veya karaciğer fonksiyonları değişikliklerinden etkilenmesi beklenmemektedir.
Pediyatrik popülasyon:
5 yaşından küçük çocuklarda GRAZAX ile immünoterapi üzerine klinik deneyim bulunmamaktadır.
Çocukları tedavi edecek doktorlar çocuklardaki alerjik hastalıkların tedavisinde deneyimli olmalıdır.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlılarda (65 yaş ya da üstü) GRAZAX ile immünoterapi üzerine klinik deneyim bulunmamaktadır.
4.3. kontrendikasyonlar
4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Sistemik alerjik reaksiyonlar
Pazara verildikten sonra elde edilen deneyime göre, ciddi anafilaktik reaksiyon vakaları rapor edilmiştir. Bu bakımdan tedavinin başında tıbbi kontrol önemli bir tedbirdir. Bazı vakalardaki ciddi anafilaktik reaksiyon ilk dozdan sonraki dozlarda meydana gelmiştir.
Sistemik semptomlar, ateş basması, avuç içlerinde ve ayak tabanında ve vücudun diğer bölgelerinde yoğun kaşıntı (ürtiker gibi) şeklinde ortaya çıkabilir. Ayrıca, sıcaklık hissi, genel rahatsızlık ve ajitasyon/anksiyete durumları da ortaya çıkabilir. Şiddetli sistemik reaksiyonlar, anjiyoödem, yutma güçlüğü, solunum güçlüğü, ses değişiklikleri, hipotansiyon ya da boğazda doluluk hissi olması durumunda derhal bir doktora başvurulmalıdır. Böyle durumlarda tedavi tamamen kesilmeli veya doktor tarafından aksi tavsiye edilinceye kadar devam edilmemelidir. Tedavi alan astım hastaları, astımın kötüleştiğine dair semptomlar ve belirtilerle karşılaşmaları halinde, tedaviyi kesmelidir ve tedavinin devamını değerlendirmek amacıyla derhal doktora başvurmalıdır.
Önceden sübkütanöz uygulanan çim poleni immünoterapisine karşı sistemik bir reaksiyon göstermiş hastalarda, GRAZAX kullanımıyla şiddetli bir reaksiyon oluşma riski artabilir. GRAZAX tedavisine başlama kararı dikkatle değerlendirilmeli ve oluşabilecek reaksiyonların tedavisi sağlanabilmelidir.
Ciddi anafilaktik reaksiyonlar adrenalin ile tedavi edilebilir. Trisiklik antidepresanlar ve/veya monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI) ile tedavi gören hastalarda, adrenalin kullanımı, adrenalin’in olası ölümcül sonuçlar doğurabilecek etkilerini artırabilir; bu durum spesifik immünoterapi başlamadan önce göz önüne alınmalıdır.
Lokal alerjik reaksiyonlar
GRAZAX tedavisinde hasta alerjik semptomlara neden olan alerjenlere maruz kalmaktadır. Dolayısıyla, tedavi süresince öncelikle hafif ya da orta şiddette lokal alerjik reaksiyonlar beklenir. Eğer hastada tedavi sebebiyle önemli lokal advers reaksiyonlar meydana gelirse antialerjik tedavi (örneğin, antihistaminikler) düşünülmelidir.
Oral durumlar
Diş çekilmesi dahil oral cerrahi müdahale durumunda ve çocuklarda süt dişi dökülmesinde GRAZAX ile tedavi oral kavitenin iyileşmesi için 7 gün süreyle durdurulmalıdır.
Astımı olan ve beraberinde üst solunum yolu enfeksiyonu geçiren çocuklar
Astımı olan ve beraberinde akut üst solunum yolu enfeksiyonu geçiren çocuklarda, enfeksiyon geçinceye kadar, GRAZAX tedavisi geçici olarak kesilmelidir.
Eozinofilik özofajit
Pazarlama sonrası deneyimlerde, GRAZAX tedavisi ile ilişkili olarak izole eozinofilik özofajit vakaları bildirilmiştir. Disfaji veya hazımsızlık gibi şiddetli ya da sürekli gastro-özofageal semptomları olan hastalarda, GRAZAX tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.
Eş zamanlı aşı uygulaması
GRAZAX tedavisi ve eş zamanlı aşı uygulaması ile ilgili klinik deneyim bulunmamaktadır. Hastanın genel tıbbi durumu değerlendirildikten sonra GRAZAX tedavisi kesilmeden aşı uygulanabilir.
Besin alerjisi
GRAZAX balıktan elde edilmiş jelatin içerir. Mevcut veriler şiddetli balık alerjisi olan hastalardaki alerjik reaksiyonlarda bir artma riski göstermemiştir. Bununla birlikte, bu gibi hastalara GRAZAX tedavisi başlatıldığında bu durum bildirilmelidir.
4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Semptomatik anti-alerjik ilaçlarla (örneğin, antihistaminikler, kortikosteroidler ve/veya mast hücre stabilizatörleri) eş zamanlı tedavi hastanın immünoterapiye olan tolerans düzeyini artırabilir.
GRAZAX tedavisi süresince diğer alerjenlerle eş zamanlı tedavinin muhtemel riskleri ile ilgili veri mevcut değildir.
4.6. gebelik ve laktasyon
Gebelik Kategorisi: B
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Etkin maddenin absorbe edildiği ve dolaşım sistemine katıldığına dair kanıt olmadığından, kontraseptifler ile etkileşim potansiyeli beklenmemektedir. Tedavi sırasında etkin bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.
Gebelik dönemi
GRAZAX’ın gebe kadınlarda kullanımına yönelik klinik veri yoktur. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar fetüs üzerinde bir risk artışına işaret etmemektedir. GRAZAX tedavisi gebelik süresince başlatılmamalıdır. Eğer tedavi sırasında gebelik meydana gelirse, tedavi hastanın genel durumu (akciğer fonksiyonu dahil) ve GRAZAX’ın önceki uygulamalarına karşı hastanın reaksiyonu değerlendirildikten sonra devam edebilir. Önceden astımı olan hastalarda gebelik boyunca yakın takip önerilmektedir.
Laktasyon dönemi
Emziren kadınlarda GRAZAX kullanımı hakkında klinik veri mevcut değildir. Anne sütü ile beslenen bebeklerde olumsuz bir etki beklenmemektedir.
Üreme yeteneği/Fertilite
4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
GRAZAX ile tedavinin araç ve makine kullanımı üzerine hiç etkisi yoktur ya da ihmal edilecek kadar az bir etkisi vardır.
4.8. i̇stenmeyen etkiler
Güvenlilik profilinin özeti
Yetişkin ve çocuk hastalarda GRAZAX tedavisinin araştırıldığı çalışmalarda, GRAZAX alan hastaların %57’sinde tedavinin ilk 3 ayı boyunca yan etki bildirilmiştir. Yan etki bildiren hastaların sayısı daha sonraki tedavi boyunca belirgin ölçüde azalmıştır.
GRAZAX ile tedavi edilen yetişkin ve çocuk hastalarda, çok yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar ağızda genellikle hafif ya da orta şiddetli lokal alerjik reaksiyonlardır. Hastaların çoğunda bu reaksiyonlar tedavi sırasında erken zamanlarda başlamış, her bir GRAZAX alımını takip eden dakikalar ila saatler içinde devam etmiş ve 1 ila 7 gün içinde kendiliğinden hafifleme eğiliminde olmuştur.
Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi
Aşağıdaki istenmeyen reaksiyonlar tablosu, çim poleninin tetiklediği hafif ve orta dereceli astımı olan hastalar dahil mevsimsel çim poleninin indüklediği rinokonjunktiviti olan yetişkin ve çocuk hastalarda, GRAZAX’ın araştırıldığı kontrollü klinik deneylerden elde edilen verilere dayanmaktadır.
İlaca bağlı istenmeyen reaksiyonlar aşağıdaki sınıflandırma kullanılarak sıklıklarına göre gruplara ayrılmıştır: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100), seyrek (>1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:
Çok yaygın: Nazofarenjit
Yaygın: Faranjit, rinit, üst solunum yolu enfeksiyonu
Yaygın olmayan: Larenjit
Kan ve lenf sistemi hastalıkları:
Yaygın olmayan: Lenfodenopati
Bağışıklık sistemi hastalıkları:
Yaygın olmayan: Anafilaktik reaksiyon
Sinir sistemi hastalıkları:
Yaygın: Baş ağrısı, parestezi, baş dönmesi
Yaygın olmayan: Disguzi (tat almada bozukluk)
Göz hastalıkları:
Yaygın: Göz kaşıntısı, konjunktivit
Yaygın olmayan: Konjonktival hiperemi, konjunktival tahriş, sulanmada artış, gözde şişlik, göz kapağı ödemi
Kulak ve iç kulak hastalıkları:
Yaygın: Kulak kaşıntısı
Yaygın olmayan: Kulak rahatsızlığı, kulak ağrısı
Kardiyak hastalıklar:
Yaygın olmayan: Palpitasyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:
Çok yaygın: Boğazda tahriş
Yaygın: Hapşırma, astım, öksürük, boğazda kuruma, dispne, burun konjesyonu, farenks ödemi, burun akıntısı, alerjik rinit, orofarenjiyal ağrı, boğazda darlık, hırıltı, nazal prurit
Yaygın olmayan: Ses kısıklığı, farenjiyal eritem, farenjiyal hipoestezi, bademcik hipertrofisi, burun rahatsızlığı, orofarenkste rahatsızlık
Seyrek: Bronkospazm
Gastrointestinal hastalıklar:
Çok yaygın: Oral kaşıntı
Yaygın: Ağızda ödem, dudak şişmesi, oral rahatsızlık, ağızda uyuşma, stomatit, dilde şişme, yutma güçlüğü, karın ağrısı, ishal, hazımsızlık, bulantı, kusma, oral mukozal eritem, ağız ülseri, glossodini, dilde kaşınma
Yaygın olmayan: Damakta ödem, ağız kuruluğu, dudakta kabarcık oluşması, keilitis, oral ağrı, oral bozukluk, odinofaji, tükürük bezi büyümesi, aşırı tükürük salgısı, diş eti şişliği, diş eti ağrısı, aftöz stomatit, dilde kabarcık oluşması, dil bozukluğu, dilde iltihaplanma, gastrit, gastroözofageal reflü hastalığı, karında rahatsızlık, iştahsızlık, oral mukozada kabarcık oluşması, dil ülseri
Seyrek: Eozinofilik özofajit
Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Yaygın: Kaşıntı, ürtiker, döküntü
Yaygın olmayan: Egzama, yüz şişmesi tarzında anjiyoödem, eritem, yüzde kızarıklık
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:
Yaygın: Halsizlik, göğüste rahatsızlık, ateş
Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, sıcaklık hissi, kırıklık keyifsizlik, boğazda yabancı madde varlığı hissi
Eğer hasta tedavi sebebiyle önemli advers etkiler yaşarsa, anti-alerjik tedavi düşünülmelidir.
Pazara verildikten sonra elde edilen deneyime göre anafilaktik şok dahil olmak üzere ciddi anafilaktik reaksiyon vakaları rapor edilmiştir. Bu bakımdan tedavinin başında tıbbi kontrol önemli bir tedbirdir. Bazı vakalardaki ciddi anafilaktik reaksiyon ilk dozdan sonraki dozlarda meydana gelmiştir. Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4.
Şiddetli sistemik reaksiyonlar, anjiyoödem, yutma güçlüğü, solunum güçlüğü, ses değişiklikleri, hipotansiyon ya da boğazda doluluk hissi durumunda derhal doktora başvurulmalıdır. Bu gibi durumlarda tedavi ya kalıcı olarak kesilmeli ya da doktor tarafından aksi tavsiye edilinceye kadar devam edilmemelidir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
GRAZAX ile tedavi edilen çocuklar ve adelosanlarda bütün olarak yan etki profili yetişkinlerde gözlenen ile benzerdir. Pediyatrik popülasyonda öksürük, kulak ağrısı, aftöz stomatit, farenjiyal eritem ve egzama istenmeyen etkiler bölümünde bildirilenden daha yüksek sıklıkta görülmüştür: öksürük çok yaygın ve diğer olaylar yaygın kategorisinde olmuştur. Olaylar ağırlıklı olarak hafiften orta şiddetliye doğrudur.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektir (; e-posta: ; tel: 0 800 314 00 08; fax: 0312 218 35 99)
4.9. doz aşımı ve tedavisi
Faz I çalışmalarında çim polen alerjisi olan yetişkin hastalar 1.000.000 SQ-T’ye kadar doza maruz kalmışlardır. Önerilen günlük 75,000 SQ-T dozun üstünde doza maruz kalan çocuklar için veri yoktur.
Günlük tavsiye edilen dozdan daha yüksek doz alınmışsa, sistemik reaksiyon riski veya şiddetli lokal reaksiyonlar dahil yan etkilerin riski artabilir. Anjiyoödem, yutma güçlüğü, solunum güçlüğü, ses değişiklikleri ya da boğazda doluluk hissi gibi şiddetli sistemik reaksiyonlar
oluşursa, derhal tıbbi değerlendirme gerekir. Bu reaksiyonlar uygun semptomatik ilaçlarla tedavi edilmelidir.
Bu tür durumlarda tedavi kalıcı olarak kesilmeli ya da doktor tarafından aksi tavsiye edilmediği sürece devam edilmemelidir.
5. farmakoloji̇k özelli̇kler
5.1. farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Alerjen ekstraktları, çim poleni.
ATC kodu: V01AA02.
Etki mekanizması
GRAZAX bir alerji immunterapisidir. Alerjen ürünleri ile alerjen immünoterapisi, daha sonraki allerjen maruziyetinde semptomlarda sürekli hafifleme; ilaç kullanma gereksiniminde azalma ve yaşam kalitesinde yükselme sağlayarak alerjenlere immunolojik cevabın seyrini değiştirmek amacı ile alerjik kişilere tekrarlayan dozlarda alerjen uygulanmasıdır.
GRAZAX klinik olarak önemli semptomları olan hastalar için çim poleninin indüklediği rinit ve konjunktivitin hastalık seyrini değiştirici tedavisidir. Yetişkinlerdeki ve çocuklardaki hastalık seyrinin değiştirilmesi, GRAZAX ile 3 yıllık tedaviden iki yıl sonra gözlenen rinokonjunktivitte tedavi sonrası sürekli etki ile gösterilmektedir.
Bağışıklık sistemi farmakodinamik etkinin hedefidir. Amaç hastanın tedavi edildiği alerjene karşı bir immün cevaba yol açmaktır. Spesifik immünoterapinin klinik etkileriyle ilgili tam ve kesin etki mekanizması bütünüyle anlaşılmamış ve belgelenmemiştir. GRAZAX ile tedavinin çime karşı sistemik kompetitif antikor cevabını indüklediği ve spesifik IgG4 artışını, tedavinin 3 yılı boyunca tetiklediği görülmüştür. GRAZAX tedavisinin tamamlanmasından 2 yıl sonra spesifik IgG4’teki artış hala devam etmekteydi. Bu verilerin klinik anlamlılığı kanıtlanmamıştır.
Yetişkinlerde klinik etkililik
Günde bir-defa GRAZAX’ın rinokonjunktivitte etkililiği randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, çok uluslu, rinokonjunktivite yol açan çim polen alerjisi olan 634 yetişkin hastayı içeren bir çalışmada (GT-08) değerlendirilmiştir. Hastaların % 72’sinde çim poleni dışında bir ya da daha fazla alerjene karşı deri prick testi pozitif bulunmuştur. Etkililik, bir çim polen mevsimi süresince ortalama günlük rinokonjunktivit semptomuna ve tedavi puanına dayandırılmıştır. Tedavi ilk çim poleni mevsiminin beklenen başlama tarihinden en az 16 hafta önce başlatılmıştır ve bütün yıl boyunca devam etmiştir.
Yetişkinlerde GRAZAX ile 3 yıl devam eden günlük bir tedavi, tedavi tamamlandıktan sonraki sürekli bir etki ile gösterildiği gibi (1 ve 2 yıl takip süresinin sonrasında gösterilen etki), hastalığın seyrinin değişmesiyle sonuçlanmıştır. Etkinin büyüklüğü, 2. sezondaki pik ve 3. sezondan 5. sezona kadar kademeli bir azalmaya yönelik olası bir eğilim ile 5 sezon boyunca değişmiştir (1 ek tedavi sezonu + 2 tedavisiz takip sezonu). Tedavi etkinliğinde meydana gelen değişiklik, çim polenine maruz kalma değişimini takip etmiştir. Bununla birlikte, 3. ve 5. sezonlarda görülen tedavi etkisinin kademeli olarak azalmasına yönelik olası eğilimin tek açıklamasının çim polenlerine maruziyete azalma olup olmadığı halen belirlenememiştir.
Çim polen mevsiminde, çim poleni dışında başka alerjenlerden kaynaklı anlamlı alerjik semptomları olan hastalarda GRAZAX’ın etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.
3 yıl devam eden günlük GRAZAX tedavisi (1–3 yıl) ve 2 yıllık takip (4.-5. yıl) sonrasındaki yetişkinlerdeki sonuçlar tablo 1 ve tablo 2’de verilmiştir:
Tablo 1 — Yetişkinlerde birincil etkililik sonlanım noktaları (1–5 yıl)
| Tedavi 1. yıl | Tedavi 2. yıl | Tedavi 3. yıl | Takip 4. yıl | Takip 5. yıl | |
| Analize dahil edilmiş deneklerin sayısıA Grazax Plasebo | 282 286 | 172 144 | 160 127 | 142 115 | 137 104 |
| Rinokonjıınktivit semptom puanı B | |||||
| Grazax: Ortalama (Medyan) Plasebo: Ortalama (Medyan) | 2,85 (2,6) 4,14 (3,8) | 2,40 (1,94) 3,76 (3,45) | 2,56 (2,04) 3,59 (3,23) | 2,68 (2,27) 3,63 (3,27) | 2,56 (2,18) 3,40 (3,15) |
| Ortalamalardaki fark Mutlak [Cl %95] Rölatif plasebo (%) [Cl %95] p-değeri ANOVA | 1,29 [0,90; 1,68] %31 [%22;%41] <0,0001 | 1,36 [0,86; 1,86] %36 [%23;%49] <0,0001 | 1,04 [0,52; 1,56] %29 [%14;%43] 0,0001 | 0,95 [0,40; 1,50] %26 [%11;%41] 0,0007 | 0,84 [0,28; 1,41] %25 [%9;%37] 0,0037 |
| Ortalamalardaki fark Mutlak Rölatif plasebo (%) | 1,2 %32 | 1,51 %44 | 1,19 %37 | 1,00 %31 | 0,97 %31 |
| Rinokonjunktivit tedavi puanı C | |||||
| Grazax: Ortalama (Medyan) Plasebo: Ortalama (Medyan) | 1,65 (1,0) 2,68 (2,2) | 1,74 (0,46) 3,19 (1,71) | 1,82 (0,82) 3,04 (2,07) | 2,32 (1,23) 3,25 (2,58) | 2,42 (1,62) 3,04 (2,06) |
| Ortalamalardaki fark Mutlak [Cl %95] Rölatif plasebo (%) [Cl %95] p-değeri ANOVA | 1,03 [0,63; 1,44] %39 [%24;%54] <0,0001 | 1,45 [0,75; 2,16] %46 [%24;%68] <0,0001 | 1,22 [0,52;1,92] %40 [%17;%63] 0,0007 | 0,93 [0.14; 1,72] %29 [%4;%53] 0,0215 | 0,62 [-0,15;1,38] %20 [%-8;%40] 0,1136 |
| Ortalamalardaki fark Mutlak Rölatif plasebo (%) | 1,2 %55 | 1,25 %73 | 1,25 %60 | 1,35 %52 | 0,44 %21 |
| A Çalışma, başlangıçta 1– yıllı tamamlamıştır. Araştırma 2 yıl da 351 denek kayıt için seçilmiş (mer 634 deneğin bir temsilci alt grul günlük verileri sağlayan bütün deı B Semptom puanı Çim polen mc Burun akması, burun tıkanıklığı, i sulanması gibi rinokonjunktivit se geçen kategorilerde uzamış çok azıdır. C Tedavi puanı: Çim polen mevsim ilaçlar loratadin (tablet başına 6 pı burun spreyi (fıslama başına 1 pua | k araştırma olarak planlanmıştır. Orijinal 634 denekten 546’sı ilk yılı ha tedavi ve 2 yıllık takip süresi olarak uzatılmıştır. Uzatma içinde dahil olan kezlerin kapanması sebebiyle 74’ünün kaydı yapılmamıştır) ve bunlar orijinal ıu olmuştur. Analizlerdeki deneklerin sayısı çim poleni mevsimi süresince leklerdir. vsimi için her bir deneğin ortalama günlük rinokonjunktivit semptom puanı. hapşırma, burun kaşıntısı, gözde kum hissi/kırmızı göz /gözde kaşıntı ve göz mptomları. Rinokonjunktivit semptom puanı aralığı 0–18’dir, üst değer bahsi Jddetli semptomları içerir. Çalışmadaki tüm kayıtların %95’i 9 ya da daha ıi için her bir deneğin ortalama günlük rinokonj unktivit tedavi puanı. Kullanılan uan), olopatadin göz damlası (her damla 1,5 puan) (sadece 2–5. yıl), budesonid n) ve prednison 5 mg’dı (tablet başına 1,6 puan). Rinokonjunktivit tedavi puanı | ||||
aralığı 0–36’dır, üst değer bahsi geçen maddelerin yüksek dozları için uzamış ihtiyacı içerir. Çalışmadaki tüm kayıtların %95’i 11 ya da daha azıdır.
Tablo 2 — Yetişkinlerde ikincil etkililik sonlanım noktaları (1–5. yıl)
| Grazax Ortalama (Medyan) | Plasebo Ortalama (Medyan) | Mutlak fark [Cl %95] | Rölatif Fark* (%) Ortalama [Cl %95] | p-değeri ANOVA | |
| 1. tedavi yılı | |||||
| Deneklerin sayısı A | 282 | 286 | |||
| Yaşam kalitesi puanı B | 1,03 (0,9) | 1,40 (1,4) | 0,37 [0,23; 0,50] | %26 [%16; %36] | <0,0001 |
| Global değerlendirme C | %82 | %55 | %27 [%20;%34] | %49 [%36; %63] | <0,0001 |
| “İyi” olunan günler D | %45 (%40) | %33 (%22) | %12 [%8; %17] | %38 [%23; %53] | <0,0001 |
| %50’den fazla “iyi günü olan”D hastaların yüzdesi | %40 | %24 | %16 [%8;%24] | %66 [%34; %98] | <0,0001 |
| 2. tedavi yılı | |||||
| Deneklerin sayısıA | 172 | 144 | |||
| Yaşam kalitesi puanıB | 0,85 (0,63) | 1,26 (1,05) | 0,41 [0,23; 0,59] | %33 [%18;%49] | <0,0001 |
| “İyi” olunan günlerD | %49,6 (%47,5) | %33,4 (%26,5) | %16,2 [%9,4-%22,9 | %48 [%28; %69] | <0,0001 |
| %50’den fazla “iyi günü olan”D hastaların yüzdesi | %47,1 | %28,5 | %18,6 [7,5; 29,7] | %65 [%26; %104] | 0,0008 |
| Semptomsuz ve ilaçsız günler F | %45,8 (%42,6) | %31,7 (%24,1) | %14,2 [%6,0; %20,5] | %45 [%19; %65] | <0,0001 |
| 3.tedavi yılı | |||||
| Deneklerin sayısıA | 160 | 127 | |||
| Yaşam kalitesi puanıB | 0,78 (0,60) | 1,01 (0,92) | 0,23 [0,07; 0,40] | %23 [%7; %40] | 0,0058 |
| d D İyi olunan günlerD | %43,0 (%41,0) | %30,4 (%22,0) | %12,6 [%5,6; %19,7] | %41 [%18; %65] | 0,0004 |
| %50’den fazla “iyi günü olan” hastaların yüzdesi DE | %43 | %24 | %19 (fark oranı* 2,4 [1,4; 4,0]) | %79 | 0,0011# |
| Semptomsuz ve ilaçsız günlerF | %34,1 (%26,6) | %24,1 (%14,8) | %10,0 [%3,3; %16,7] | %41,7 [%14; %69] | 0,0035 |
| 4.takip yılı | |||||
| Deneklerin sayısıA | 142 | 115 | |||
| Yaşam kalitesi puanıB | 0,82 (0,64) | 1,07 (0,97) | 0,25 [0,08; 0,41] | %23 [%7; %38] | 0,0041 |
| d D İyi olunan günlerD | %50,0 (%51,9) | %38,1 (%31,6) | %11,9 [%4,4; %19,4] | %31 [%12; %50] | 0,0020 |
| %50’den fazla “iyi günü olan” hastaların yüzdesiDE | %53,1 | %34,0 | %19,1 (fark oranı* 2,2 | %56 | 0,0031# |
| [1,3; 3,7]) | |||||
| Semptomsuz ve ilaçsız günlerF | %35,2 (%25,7) | %27,6 (%17,2) | %7,6 [%0,41; %14,8] | %27 [%1; %54] | 0,0384 |
| 5.takip yılı | |||||
| Deneklerin sayısıA | 137 | 104 | |||
| Yaşam kalitesi puanıB | 0,69 (0,56) | 0,85 (0,85) | 0,16 [-0,01; 0,33] | %19 [%-2; %38] | 0,0587 |
| “İyi” olunan günlerD | %49,7 (%51,1) | %40,0 (%32,9) | %9,74 [%1,5;%17,9] | %24 [%3; %52] | 0,0203 |
| %50’den fazla “iyi günü olan” hastaların yüzdesi DE | %49,5 | %35,0 | %14,5 (k oranı 1,8* [1,1;3,1] | %41 | 0,0280# |
| Semptomsuz ve ilaçsız günlerF | %33,5 (%25,9) | %28,0 (%18,2) | %5,5 [%-2,4; %13,4] | %20 [%-8; %57] | 0,1737 |
| Rölatif fark= Mutlak fark/plasebo; "olasılık oranı mükemmel kontrolü sağlamak içindir; # Olasılık oranı için p-değeri A Çalışma, başlangıçta 1– yıllık araştırma olarak planlanmıştır. Orijinal 634 denekten 546’sı ilk yılı tamamlamıştır. Araştırma 2 yıl daha tedavi ve 2 yıllık takip süresi olarak uzatılmıştır. Uzatma içinde dahil olan 351 denek kayıt için seçilmiş (merkezlerin kapanması sebebiyle 74’ünün kaydı yapılmamıştır) ve bunlar orijinal 634 deneğin bir temsilci alt grubu olmuştur. Analizlerdeki deneklerin sayısı çim poleni mevsimi süresince günlük verileri sağlayan bütün deneklerdir. B Yaşam kalitesi, domain aktivite limitindeki 28 maddenin, uyku problemleri, burun semptomları, göz semptomları, burun/göz dışı semptomları, pratik promlemler ve duygusal fonksiyon dahil Rinokonjunktivit Yaşam Kalitesi Anketiyle değerlendirilmiştir. Yüksek puan daha kötü bir yaşam kalitesini yansıtmaktadır. Rinokonjunktivit Yaşam Kalitesi Anketi puan aralığı 0–6’dır, üst değer bahsi geçen kategorilerde uzamış çok şiddetli etkileri içerir. Çalışmadaki tüm kayıtların %95’i 4 ya da daha azıdır. C Global değerlendirme: Daha önceki mevsimlere kıyasla tedavi mevsiminde rinokonjuktivit semptomlardaki düzelme gözlenen deneklerin yüzdesi D "İyi”olunan günler: Deneklerin hiçbir kurtarma ilacı kullanmadığı ve semptom puanlarının 2’den daha fazla olmadığı günlerin yüzdesi. E Üçüncü yıl ve 2 takip yılı için, sözü geçen çim poleni mevsimi süresince %50 den fazla “iyi günü olan” ların fark oranı yoluyla analiz edilmiştir. F Semptom ve ilaçsız günler: Deneklerin hiçbir ilaç kullanmadığı ve semptomlarının olmadığı günlerin yüzdesi | |||||
Puanlanan her bir rinokonjuktivit semptomu için istatistiksel olarak anlamlı etki gösterilmiştir (burun akıntısı, burun tıkanıklığı, hapşırma, burun kaşıntısı, gözde kum hissi/kırmızı göz /gözde kaşıntı ve göz sulanması).
Tedavi öncesi kısa bir araştırmada, semptom ve tedavi puanlarında daha düşük bir azalma bulunurken; çim polen mevsiminden yaklaşık 2 ay önce başlatılan ve çim polen mevsimi süresince devam edilen GRAZAX tedavisi, semptom puanında %16’lık (p=0,071) bir azalma ve tedavi puanında %28’lik (p=0,047) bir azalma ile sonuçlanmıştır (tam analiz seti).
Çocuklarda klinik etkililik
GRAZAX’ın rinokonjunktivit üzerindeki kısa dönem etkililiği, çim poleninin tetiklediği astımlı veya astımsız rinokonjuktiviti olan 238 çocuğu içeren (5–16 yaş) randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışma (GT-12) ile araştırılmıştır. Hastalar tedaviye çim poleni mevsiminden önce başlamış ve tüm mevsim süresince devam etmiştir (tablo 3).
GRAZAX’ın uzun dönem etkililiği, klinik olarak önemli çim poleni alerjik rinokonjuktivit geçmişi olan ve astım geçmişi olmayan 812 çocuğu içeren (5–12 yaş) randomize, çift-kör, plasebo kontrollü çok merkezli bir çalışmada (GT-21) araştırıldı.
GRAZAX ile 3 yıllık tedavi rinokonjunktivit semptomlarında tedavi sonrası sürekli etki ile sonuçlandı. 5 yıllık çalışma süresince, tedavinin tamamlanması sonrasında 2-yıllık takip süresince ve çalışmanın sonunda değerlendirildiğinde rinokonjunktivit semptomları üzerindeki etki açıktır. Klinik etkililik üzerine olan sonuçlar tablo 3’de gösterimektedir.
Tablo 3. Çocuklarda GRAZAX’ın rinokonjunktivit üzerindeki etkililiği
| GRAZAX | Plasebo | Mutlak fark [Cl %95] | Rölatif Fark (%) [Cl %95] | p-değeri | |
| GT-12 | |||||
| Tüm analize katılan deneklerin sayısı | 117 | 121 | |||
| Birincil sonlanım nokta | arı | ||||
| Rinokonjuktivit A A semptom puanı A | 2,18 | 2,80 | 0,62 [0,10; 1,15] | %22 [%4; %38] | 0,0215 |
| Rinokonjuktivit tedavi puanıB | 0,78 | 1,19 | 0,41 | %34 | 0,0156 |
| Anahtar ikincil sonlanım noktaları | |||||
| Rinokonjuktivit semptom puanıA, Pik çim poleni mevsimi | 2,84 | 3,91 | 1,07 [0,32; 1,81] | %27 [%9; %43] | 0,0059 |
| Rinokonjuktivit tedavi puanı B, Pik çim poleni mevsimi | 0,87 | 2,40 | 1,53 | %64 | 0,0013 |
| “İyi” olunan günler C | %52 | %42 | %9 [%1; %17] | %22 [%3; %45] | 0,0225 |
| GT-21 | |||||
| Tüm analize katılan deneklerin sayısı | 398 | 414 | |||
| İkincil sonlanım noktası: Çim polen mevsiminde yıl | ık rinokonjunktivit semptomları D | ||||
| Tedavi yılı 1 | 19,4 | 25,5 | 6,1 [2,7;9,4] | %24 | <0,001 |
| Tedavi yılı 2 | 20,3 | 28,8 | 8,4 [5,0; 11,9] | %29 | <0,001 |
| Tedavi yılı 3 | 21,9 | 31,1 | 9,23 [5,7; 12,8] | %30 | <0,001 |
| Tedavi yılı 4 | 23,5 | 30,3 | 6,7 [3,1; 10,3]] | %22 | <0,001 |
| Tedavi yılı 5 | 19,6 | 25,5 | 5,8 [2,2; 9,4] | %23 | 0,002 |
| İkincil sonlanım noktası: Çim polen mevsiminde günlük rinokonjunktivit semptom | arıE | ||||
| Takip yılı 5 | 15,2 | 19,5 | 4,4 [1,35; 7,4] | %22 | 0,005 |
| İkincil sonlanım noktası: Çim polen mevsiminde günlük rinokonjunktivit tedavi puanı F | |||||
| Takip yılı 5 | 4,9 | 6,7 | 1,8 [0,9; 2,7] | %27 | <0,001 |
| *Rölatif fark = 1 Mutlak farkl /Plasebo A Semptom puanı: Çim polen mevsimi için her bir deneğin ortalama günlük rinokonjunktivit semptom puanı. Burun akması, burun tıkanıklığı, hapşırma, burun kaşıntısı, gözde kum hissi/kırmızı göz /gözde kaşıntı ve göz sulanması gibi rinokonjunktivit semptomları. Parametrik analiz (kare-kök transforme veriler), geri döndürülmüş rölatif farkı, ayarlanmış ortalama sonuçlar B Tedavi puanı: Çim polen mevsimi için her bir deneğin medyan günlük rinokonjunktivit tedavi puanı. Kullanılan ilaçlar loratadin tabletler, levocabastin göz damlası, budesonid burun spreyi, prednisolon tabletlerdir. Non-parametrik analiz, medyanların rölatif farkı C “İyi” olunan günler: Deneklerin hiçbir kurtarma ilacı kullanmadığı ve semptom puanlarının 2’den daha fazla olmadığı günlerin yüzdesi. Parametrik analiz (transfer edilmemiş veriler), ayarlanmış ortalama rölatif farkı D Yıllık VAS (görsel analog ölçek) puanı ile ölçülen semptomlar: bir defa değerlendirilen, hiç semptom olmamasından ciddi semptoma değişen 100 mm’lik bir ölçekte “deneğin saman nezlesi bugün nasıl”ın görsel analog ölçek puanı. Parametrik analiz, ayarlanmış ortalama rölatif farkı. E Günlük VAS puanı ile ölçülen semptomlar: 14 günlük süreçte değerlendirilen, hiç semptom olmamasından ciddi semptoma değişen 100 mm’lik bir ölçekte “deneğin saman nezlesi bugün nasıl”ın ortalama günlük görsel analog ölçek puanı. Parametrik analiz (dönüştürülmüş verilerin kare kökü), geri dönüştürülmüş ayarlanmış ortalama rölatif farkı. F Tedavi puanı: 14-günlük bir süreç sırasındaki ortalama günlük rinokonjuktivit tedavi puanı. Parametrik analiz (kare-kök transforme veriler), geri döndürülmüş rölatif farkı, ayarlanmış ortalama sonuçlar | |||||
5.2. farmakokinetik özellikleremilim:
GRAZAX içindeki alerjenlerin esas kısmı, gastrointestinal sistem lümeni ve dokularda aminoasitlere ve küçük polipeptidlere ayrılması beklenen polipeptid ve proteinlerdir. GRAZAX içindeki alerjenlerin vasküler sistem içerisine anlamlı düzeyde absorbe olması beklenmemektedir.
GRAZAX içindeki alerjenlerin vasküler sisteme anlamlı düzeyde absorbe olması beklenmediğinden, GRAZAX'ın farmakokinetik profilini ve metabolizmasını araştırmak üzere hayvanlar üzerinde hiçbir farmakokinetik çalışma ya da klinik çalışma yürütülmemiştir.
Dağılım:
Geçerli değildir. Bkz. Emilim
Biyotransformasyon:
Geçerli değildir. Bkz. Emilim
Eliminasyon:
Geçerli değildir. Bkz. Emilim
Doğrusallık:
Sadece tek doz mevcut olduğundan geçerli değildir.
5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri
Genel toksisite ve farelerde üreme toksisite alanındaki konvensiyonel çalışmalar insanlar için herhangi bir özel tehlike ortaya koymamıştır. Köpekler üzerindeki toksikolojik çalışmalarda 52 haftalık günlük dozlama erkeklerde vaskülit / perivaskülit ile ilişkilendirilmiştir fakat kadınlarda ilişkilendirilmemiştir. İnsanlarda vaskülit/perivaskülit gelişme riski beklenmemektedir.
6. farmasöti̇k özelli̇kler
6.1. yardımcı maddelerin listesi
Balık jelatini
Mannitol
Sodyum hidroksit (pH düzenleyicisi)
6.2. geçimsizlikler
6.3. raf ömrü
60 ay
6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler
Bu tıbbi ürünün herhangi bir özel saklama talimatı yoktur.
6.5. ambalajın niteliği ve içeriği
Dış karton kutuda, çıkarılabilir alüminyum folyolu alüminyum blister kartlar. Her bir blister kart 10 oral liyofilizat içerir.
Ambalaj büyüklükleri: 30 (3×10) oral liyofilizat ve 100 (10×10) oral liyofilizat.
6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj atıklarının kontrolü yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.
7. ruhsat sahi̇bi̇
ALK İlaç ve Alerji Ürünleri Ticaret Anonim Şirketi
Sahrayıcedid Mahallesi Halk Sokak, No:42/A Kadıköy-İstanbul
8. ruhsat numarasi
2014/800
9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇
İlk ruhsat tarihi: 06.11.2014
Ruhsat yenileme tarihi: