GEMZAR 1 G FLAKON - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

GEMZAR 1 g flakon

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her flakon 1 g gemsitabine eşdeğer miktarda 1.14 g gemsitabin hidroklorür içerir.

Sulandırılarak hazırlanan çözelti ml’de 38 mg gemsitabin içeri.

Her 1 g’lık flakon;

17.5 mg sodyum (<lmmo!) içerir.

1 g mannitol (E421) içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1’ebakınız.

3. farmasöti̇k form

İnfiizyonluk çözelti için toz

GEMZAR beyazla kırık beyaz arası renkte kütle veya toz halinde bulunur. Sulandırılarak hazırlanan çözelti berrak renksizle açık saman rengi arasındadır.

Her 25 ml’lik çözücü ampul %0,9’hık sodyum klorür çözeltisi içerir.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

Mesane Kanseri: Gemsitabin, tek başma veya platin türevi ilaçlarla birlikte ileri evre (lokal Heri veya metastatik) mesane kanserinin tedavisinde endikedir.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri: Gemsitabm, lokal Seri evre veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri tedavisinde sisplatin ile birlikte ilk basamakta endikedir. Sisplatinin kontrendike olduğu hastalarda tek başma ya da sitostatik Saçlarla birlikte kullanılabilir.

Meme kanseri: Gemsitabm, lokal ileri evre veya metastatik meme kanserinde kombinasyon tedavisi bünyesinde endikedir. Klinik olarak kontrendike olmadığı takdirde, önceki tedavide antrasiklin uygulanmış olmalıdır.

Pankreas kanseri: Gemsitabin, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik pankreas adenokarsinomlu yeterli kemik iliği rezervi olan iyi durumdaki hastalara tedavisi için endikedr.

Över kanseri: Gemsitabin, platin ya da taksana dirençli nüks över kanseri tedavismde endikedir.

4.2 pozoloji ve uygulama şekli

Sitotoksik ilaçlar konusunda deneyimli bir hekim tarafindan veya onunla konsülte edilerek kullanılmalıdır.

Mesane kanseri:

Tek başına kullanım: Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infiizyon ile uygulanmak üzere, 1250 mg/m2’dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerinde verilmelidir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hasta tarafindan yaşanan toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir

Kombine kullanım: Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık infiizyon ile uygulanmak üzere, 1000 mg/m2’d ir. Doz her bir 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerâde sisplatin ile brfikte verilmelidir. Sisplatin, 70 mg/m2 gemsitabinin ardından 1. günde veya 28 günlük kürün 2. gününde verilmesi önerilmektedir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür snasnda veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir. Br klinik çalışma sisplatin 100 mg/m2 dozunda kullanıldığında daha fâzla kemik iliği baskılanması olduğunu göstermiştir.

över kanseri:

Tek başına kullanım: Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infiizyon Oe uygulanmak üzere, 800–1250 mg/m2’d ir. Doz her br 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerinde verilmelidir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Kombine kullanım: Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infiizyon ile uygulanmak üzere, 1000 m^m2’dir. Doz karboplatin ile kombine olarak her bir 21 günlük kürün 1. ve 8. günlerinde verilmelidir. Gemistabinin ardından karboplatin 1. günde dakikada 4,0 mg/ml’lik EAA hedeflenerek verilir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Meme kanseri:

Kombine kullanan: Gemsitabin, paklitaksel ile kombine olarak: 1. günde intravenöz infiizyon olarak yaklaşık 3 saatlik sürede paklitaksel (175mg/m2) uygulamasını takiben, her bir 21 günlük kürün 1 ve 8. günlerinde 30 dakikalık intravenöz infiizyon şeklinde gemsitabm (1250 mg/m2) dozunda verilir. Hastada gözlenen toksisiteye bağh olarak, bir kür srasmda veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir. Gemsitabin + paklitaksel kombinasyonuna başlanmadan önce hastalara mutlak granülosit sayısı en az 1.500 (x106/I) olmalıdır.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri:

Tek başına kullanım: Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz hfiizyon ile uygulanmak üzere, 1000 mg/nr’dir. Bu rejim üç hafta şikeyle haftada bir kez tekrarlanmalı ve arkasından bir hafta dinlenme dönemine geçilmelidir. Bu dört haftahk sikhıs daha sonra tekrarlanır. Hastada gözlenen toksisiteye bağh olarak, bir kür srasmda veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Kombine kullanım: Sisplatin ile birlikte gemsitabin iki doz rejimi kullanılarak araştırılmıştır. Bir rejimde üç haftalık takvim, diğerinde dört haftalık takvim kullanılmıştır. Üç haftalık takvimde kullanılan gemsitabinh dozu 1250 m^m2’dir ve 30 dakikalık intravenöz inftizyonla 21 günlük kürün 1. ve 8. günlerinde verifaûştr. Sisplatin her 3 haftada bir kez 75–100 mg/m2 dozlarında kullanılmıştr. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılması» gidilebilir.

Dört haftalık sürede kullanılan gemsitabinin dozu 1000 mg/m2dir ve 30 dakikahk intravenöz inftizyonla 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerinde verilmiştir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azakdmasma gidilebilir.

Pankreas kanseri:

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz hftizyon olarak uygulanan 1000 mg/m2 vücut yüzey alanıdr. Bu uygulama 7 haftaya dek varan bir süre Âe haftada br olarak tekrarlanmalı ve ardından bir hafta ara verilmelidir. Bunu izleyen kürlerde gemsitabin üç haftalık dönemlerle haftada bir kez uygulanmalı ve ardından bir hafta ara verilmelidir. Hastada gözlenen toksisiteye bağh olarak, devam etmekte olan bir kür sırasında veya bir sonraki kürde doz azaltılmasına gidilebilir.

Toksisite izlenmesi ve toksisiteye bağh olarak doz değişikliği

Hematolojik olmayan toksisiteve bağh olarak doz değişikliği

Hematolojik okrayan toksisiteyi belirlemek için renal ve hepatik fonksiyonların periyodik olarak fiziksel muayene ve kontrolü yapılmalıdır. Hastada gözlenen toksisite derecesine bağh olarak her kürle birlikte ya da kür süresince doz azaltılması yapılabilir. Genelde, ciddi (Grade 3 veya 4) hematolojik olmayan toksisitede, bulantı/kusma haricinde gemsitabinle tedavi hekimin kararma bağh olarak kesilir ya da azaltılır. Doz hekimin görüşüne göre toksisite konusu çözümleninceye kadar kesilmelidir.

Kombinasyon tedavisinde sisplatin, karboplatin ve paklitakselin doz ayarlaması için ilgili Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz.

Hematolojik toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği

Kürün başlanması

Tüm endikasyonlaıda, her dozdan önce hastanın trombosit ve granülosit sayılanım izlenmesi gerekir. Kürün başlanmasından önce hastaların mutlak granülosit sayısını en az 1.500 (xl06/l) ve trombosit sayısı da 100.000 (xl06/l) olmalıdır.

Kür boyunca

Gemsitabinin kür boyunca doz değişikliği aşağıdaki tablolara göre yapılmalıdır:

Atlanan tedavi mutlak granülosit sayısı en az 500 (xl0°/I) ve trombosit sayısı 50.000 (xl06/l) e ulaşmadan önce küre dahil edilmemelidir.

Atlanan tedavi küre dahil edilmemelidir. Tedaviye bir sonraki kürün 1. gününde mutlak granülosit sayısı en az 1.500 (xl06/l) ve trombosit sayısı 100.000 (xl06/l) e ulaşınca yeniden başlanr.

Atlanan tedavi küre dahil ediknemelidir. Tedaviye bir sonraki kürün 1. gününde mutlak granülosit sayısı en az 1.500 (ve trombosit sayısı 100.000 (xlO6/T> e ulaşınca yeniden başlanr.

Tüm endikasyonlar için, sonraki kürlerde hematolojik toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği

Aşağıdaki hematolojik toksisiteler görüldüğünde gemsitabin dozu orijinal kür başlangıç dozunun %75 ine azaltılmalıdır:

Gemsitabin infüzyon sırasında iyi tolere edilmekte olup, ayaktan uygulanabilir. Eğer ekstravazasyon ortaya çıkacak olursa, genel olarak infüzyon derhal durdurulmalı ve başka bir damardan tekrar başlatılmalıdır. Uygulama sonrasında hasta dikkatle izlenmelidir.

Kullanıma hazırlama talimatı (ve ilave seyreltmeler, eğer gerçekleştiril­mişse)

Gemsitabinin sadece kullanıma hazırlanması amacıyla onaylanan tek seyreltici, kutu içinde sunulan herhangi bir koruyucu içermeyen % 0,9’kik sodyum klorür çözeltisidir (25 mi). Çözünürlük görüşlerine göre, kullanım için hazırlanan gemsitabinin maksimum konsantrasyonu 40 mg/ml’dir. 40 mg/ml’den büyük konsantrasyonlarda hazrlanması tamamlanmamış dissolüsyona yol açabileceğinden, sakmılmalıdır.

1. Sulandırma sırasında ve gemsitabinin intravenöz uygulaması için Heri seyreltmeleri aseptik teknik kullanılarak yapmız.

2. Sulandırmak için 1 g’lık flakona koruyucusuz 9 mg/ml’lik (%0,9) 25 mİ enjeksiyonhık steril sodyum klorür çözeltisinden ilave edilir. Sulandırdıktan sonra toplam hacim 26,3 mİ ‘dir. Bu 38 mg/ml’lik gemsitabin konsantrasyonuna karşı gelir ki liyofilize tozun yerine koyulan hacme tekabül eder. Çözünmesi için çalkalayınız. Koruyucusuz 9 mg/ml’lik (%0,9) 25 mİ enjeksiyonluk steril sodyum klorür çözeltisi ile ilave seyreltmeler de yapılabilir. Sulandırılan çözelti berrak, renksizle açık saman rengi arası renktedir.

3. Parenteral tıbbi ürünler uygulamadan önce renk değişikliği ve partikül madde açısından gözle kontrol edilmelidir. Eğer partikül madde gözlenirse, uygulanmama lıd tr.

Yapılan klinik çalışmalarda bu hasta popülasyonunda net doz tavsiyesine olanak verecek yeterli bilgi olmadığından gemsitabin böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Güvenlilik ve etkililikle ilgili yetersiz veri olduğundan gemsitabinm pediyatrik yaş grubunda (18 yaş altındaki çocuklar) kullanılması tavsiye ediknemektedir.

Gemsitabm 65 yaş üzeri hastalarda iyi tolere edilmektedir. Diğer tüm hastalara yapılan tavsiyelerden ayrı olarak yaşlılarda doz değişfltliği ile ilgili bir öneri yapacak bir kanıt bulunmaktadır (bkz. bölüm 5.2).

4.3 kontrendikasyonlar

Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşm duyarlılık.

Laktasyon (bkz bölüm 4.6)

4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

İnfuzyon süresinin 60 dakikadan fâzla uzaması ve doziama sıklığının artması toksisiteyi artırmaktadır.

Hematolojik toksisite

Gemsitabin lökopeni, trombositopeni ve anemi şeklinde görülen kemik iliği fonksiyonunu baskılayıcı etki gösterebilir.

Her doz önceshde gemsitabin alan hastalarda trombosit, lökosit ve granülosit sayılan kontrol edilmelidir. İlacın neden olduğu kemik iliği depresyonu tespit edildiğinde tedavinin durdurulması ya da değiştrilmesi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.2). Ancak, miyolosupresyon kısa süreli olup doz azaltmasına neden olmaz ve nadiren ilacın kesilmesine neden olur.

Periferik kan sayımlan gemsitabin tedavisi kesiklikten sonra da düşmeye devam edebilir. Kemik iliği fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, tedaviye dikkatle başlanmalıdır. Diğer sitotoksik tedavilerle olduğu gibi, gemsitabin tedavisi diğer kemoterapötiklerle birlikte uygulandığında kümülatif kemik iliği supresyonu riski göz önünde bulundurulmalıdır.

Karaciğer ve böbrek yetmezliği

Yapılan klinik çalışmalarda bu hasta popülasyonunda net doz tavsiyesine olanak verecek yeterli bilgi olmadığından gemsitabin karaciğer veya böbrek fonksiyon yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2)

Birlikte karaciğer metastazları veya hepatit, alkolizm veya karaciğer sirozu olan hastalarda gemsitabin uygulaması altta yatan hepatik yetmezliği alevlendirebilir.

Karaciğer ve böbrek fonksiyonlarının (virolojik testler dahil) laboratuvar değerlendirmeleri perioyodik olarak yapılmalıdır.

Eşlik eden radyoterapi

Eşlik eden radyoterapi (birlikte veya < 7 gün arayla): Toksisite rapor edilmiştir (ayrmtı ve kullanım öneriler için bkz. bölüm 4.5).

Canlı aşı

Sanhumma aşısı ve diğer atenüe aşılar gemsitabinle tedavi olan hastalara önerilmez (bkz. bölüm 4.5)

Posterior geri dönüşümlü ensefâlopati sendromu

Gemsitabini tek ajan veya diğer kemoterapötik ajanlarla kombine kullanan hastalarda potansiyel ciddi sonuçlarla birlikte posterior geri dönüşümlü ensefâlopati sendromu (PRES) rapor edilmiştir. PRES görülen gemsitabin hastalarında en çok akut hipertansiyon ve nöbet görülmekle birlikte; baş ağrısı, letarji, konfiizyon ve körlük gibi diğer semptomlar da görülebilir. Tanılar en uygun şekilde manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ile doğrulanmaktadr. Uygun destekleyici ölçümlerle birlikte PRES genellikle geri dönüşümlüdür. Eğer tedavi sırasında PRES gelişirse, gemsitabin kahcı olarak kesilmelidir, kan basıncı kontrolü ve anti-nöbet tedavisini içeren destekleyici ölçümler uygulanma lıdır.

Kardiyovasküler

Gemsitabinle birlikte kardiyak ve/veya vasküler bozukluk riski olduğundan, kardiyovasküler olay geçmişi olan hastalarda özel dikkat gerekir.

Kapiller kaçış sendromu

Gemsitabini tek ajan veya diğer kematerapötik ajanlarla kombine kullanan hastalarda kapiller kaçış sendromu rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu durum eğer erken fark edilip uygun şekilde yönetilirse genellikle tedavi edilebilir ancak ölüm vakaları bildirilmiştir. Bu durum sıvı ve proteinlerin intravasküler alandan interstisyuma geçişi sırasında artmış sistemik kapiller geçirgenliği kapsar.

Klinik özellikler yaygın ödem, kik) alımı, hipoalbuminemi, ciddi hipotansiyon, akut renal yetmezlik ve pulmoner ödemi içerir. Tedavi sırasında kapiller kaçış sendromu gelişirse gemsitabin sonlandırılarak destekleyici önlemler uygulanır. Kapiller kaçış sendromu geç sflduslarda oluşabilir ve literatürde yetişkin sıkıntılı solunum sendromu ile ilişkilendiril­m iştir.

Pulmoner

Gemsitabin tedavisiyle ilişkili olarak bazen ağır pulmoner etkiler (pulmoner ödem, mterstisyel pnömoni ya da yetişkin akut respiratuar distres sendromu (ARDS)) rapor edilmiştir. Eğer bu gibi etkiler oluşursa, gemsitabin tedavisinin bırakılması düşünülmelidir. Erken destekleyici bakım, durumun düzeltilmesinde yardımcı olur.

Böbrek

Hemolitik üremik sendromla (HÜS) uyumlu klinik bulgular gemsitabin tedavisi gören hastalarda nadiren bildirilmiştir (pazarlama sonrası verileri) (bkz. bölüm 4.8). HÜS, hayatı potansiyel tehdit eden bir bozukluktur. Hemoglobin düzeylerinin sürekli trombositopeni ile birlikte hızla düşmesi, serum biBrubin, serum kreatinin, kan üre azotu veya LDH’nin yükselmesi gibi mikroanjiyopatik hemolitik anemi belirtisi varsa gemsitabin tedavisi hemen kesihnelidir. Tedavinin kesilmesine rağmen renal yetmeztik geri dönüşümlü olmayabilir ve diyaliz gerekebilir.

Üreme yeteneği / Fertiüte

Fertilite çalışmalarında gemsitabin, erkek iarelerde hipospermatogeneze neden olmuştur (bkz. bölüm 5.3). Bu nedenle, gemsitabin ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve sonrasında 6 aya varan bir sike ile çocuk sahibi olmaması önerilmekte ve gemsitabin ile tedaviye bağlı infertilite olasılığı nedeniyle gerekirse tedavi öncesinde spermlerinin dondurularak muhafazası konusunda daha geniş bilgi edinmelidirler (bkz. bölüm 4.6).

Sodyum:

GEMZAR 1 g flakon 17.5 mg (<1 mmol) sodyum içerr yani esasen sodyum içermez.

Maımitol:

Mannitol içerir, ancak dozu nedeniyle herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

4.5 Diğer tıbbi Örfinler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Özel hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır (bkz. bölüm 5.2).

Radyoterapi

Eş zamanlı (birlikte verilen veya < 7 gün arayla)

Çoklu model tedavisinde toksisite gemsitabin dozu, gemsitabin uygulama sıklığı, radyasyon dozu, radyoterapi planlama tekniği, hedef doku ve hedef hacim gibi birçok değişik faktöre bağlıdır. Yapılan klinik öncesi ve klinik çalışmalar gemsitabinin radyosensitizan özelliğini göstermişte. Tek bir çalışmada, gemsitabin 1.000 mg/m2 dozda birbirini izleyen 6 haftaya kadar küçük hücreli dışı akciğer kanserli torasik radyoterapi gören hastalara uygulandığında ciddi, potansiyel olarak hayatı tehdit eden mukozit, özellikle özo&jit ve pnömoni bilhassa büyük hacimde radyoterapi gören hastalarda gözlenmiştir (medyan tedavi hacmi 4.795 cm3). Sonradan yapılan çalışmalar düşük dozlardaki gemsitabinin öngörülebilen bir toksisiteye sahip radyoterapi ile eşzamanlı uygulanmasının mümkün olduğunu önermektedir. Örneğin küçük hücreli dışı akciğer kanserinin faz II çalışmasında 66 Gy torasik radyasyon dozu gemsitabin (600 mg/m2, dört kez) ve sispbtin (80 mg/m2 iki kez) ile eşzamanh olarak 6 hafta boyunca uygulanmıştır. Tüm tümör tiplerinde gemsitabinin terapötik dozlarda radyoterapi ile brEkte güvenli uygulaması için ideal doz rejimi henüz belirlenmemiştir.

Eş zamanlı olmayan (7 günden fazla)

Radyoterapiden 7 gün önce ve sonra gemsitabin uygulanmasıyla elde edilen verilerin analizi sonucu radyasyon çağrışın reaksiyonundan başka toksisitenin eşzamanlı verilişe göre daha fâzla artmadığını göstermektedir. Verilere göre, radyoterapinin akut etkileri geçtikten veya radyoterapiden 1 hafta sonra gemsitabinin başlanması önerilmektedir.

Hedef dokularda (örn. özofâjit, kolit ve pnömoni) radyasyon haşamın hem gemsitabinin eş zamanlı olan hem de eş zamanlı olmayan kullanımı durumunda meydana geldiği bildirilmiştir.

Diğerleri

Sarıhumma ve diğer canlı atenüe aşılar özellikle immünosuprese hastalarda sistemik, muhtemelen ölümcül hastalık riskinden dolayı önerilmemektedir.

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: d

Gemsitabinle tedavi sırasında kadınlara hamile kalmamaları, kontrol atanda olduğu hekimin uyarılması ve tedavi sonrası gebe kalınması tavsiye edilmelidir.

Gemsitabinin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. GEMZAR açık bir şekilde gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gebe kadınlarda gemsitabin kullanımına yönelik yeterince veri yoktur. Hayvan çalışmalarında reprodüktif toksisite gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3).

Gemsitabinin insan ya da hayvan sütü ile atılmasına ilişkin yetersiz/sınrlı bâgi mevcuttur. Memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. Emzirme sırasında gemsitabin ile tedavinin mutlak gerekli olduğu durumlarda, çocuğun memeden kesilmesi gerekmektedir.

Fertilite çalışmalarında gemsitabin, erkek farelerde hipospermatogeneze neden olmuştur (bkz. bölüm 5.3). Bu nedenle, gemsitabin ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve sonrasında 6 aya varan bir süre ile çocuk sahibi olmaması önerilmekte ve gemsitabm ile tedaviye bağlı infertüite olasılığı nedeniyle gerekirse tedavi öncesinde spermlerinin dondurularak muhafazası konusunda daha geniş bilgi edinmelidirler.

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerle ilgili bir çalışma gerçekleştiril­memiştir. Ancak, gemsitabinin özellikle alkol kullanımı ile birlikte hafif-orta derecede uyuklamaya neden olduğu bildirilmiştir. Hastalar uyuklama hali geçtikten sonra araç ve makine kullanmaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

GEMZAR tedavisiyle ilgili olarak görülen en yaygn rapor edilen advers ilaç reaksiyonları: Hastaların %60’mda kusma ile birlikte olan veya okrayan bulantı, karaciğer transaminazlarda (AST/ALT) ve alkalen fosfetaz düzeylemde yükselmeler görülmüştür. Hastaların %50’sinde proteinüri ve hematüri; %10–40’mda dispne (akciğer hastalamda en yüksek görülme sıktığı olan), yaklaşık %25’mde alerjik deri döküntüleri ve %10’unda da kaşıntı görülmüştür.

Advers reaksiyonların yaygınlık ve şiddeti doz, infuzyon hızı ve dozlar arası süreden etkilenmektedir. (bkz.böKim 4.4). Doz kısıtlayıcı advers reaksiyonlar trombosit, lökosit ve granübsit sayılarındaki düşüşlerdir (bkz. bölüm 4.2).

İstenmeyen etkiler, aşağıda MedDRA sistem-organ smıfira göre ve mutlak sıklık olarak verilmiştir.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000) olarak snıfland irilir.

Gemsitabinin paklkaksel ile kombine kullanımında, Grade 3 ve 4 hematolojik toksisitelerin sıklığı, özellikle nötropeni artar. Ancak, bu advers reaksiyonlardaki artış enfeksiyon insidansmdaki artışla veya hemorajik olaylarla ilişkili değikir. Gemsitabinin paklitakseüe kombine kullanımında yorgunluk ve febril nötropeni daha sdc oluşur. Anemi ile ilişkili olmayan yorgunluk, ilk kürden sonra düzelir.

Grade 3 ve 4 Advers Olaylar Paklitaksele karşı gemsitabin artı paklitaksel

* 7 günden daha fâzla süren Grade 4 nötropeni kombinasyon kolunda olan hastaların %12,6’smda, paklitaksel kolunda olan hastaların da%5’inde oluşur.

Grade 3 ve 4 Advers Olaylar MVAC’a karşı gemsitabin artı sisplatin

Grade 3 ve 4 Advers Olaylar Karboplatine karşı gemsitabin artı karboplatin

Duyusal nöropati kombinasyon kolunda tek başma karboplatin ile olandan daha sıktı

Şüpheli advers reaksiyonların raporhnması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir

(, e- posta: tufâ; tel: O 800 314 00 08; faks: O 312 218 35 99)

4.9 doz aşımı ve tedavisi

Gemsitabinm doz aşımında kullanılabilecek bir antidot yoktur. Tek doz uygulamaları iki haftada bir 30 dakikalık intravenöz infuzyon şeklinde 5700 mg/m2 dozuna varan dozlarla klinik olarak kabul edilebilir toksisite düzeyleri elde edilmiştir. Eğer doz aşım şüphesi varsa, hastann kan sayanları izlenmeli ve gereğinde destekleyici tedavi yapılmalıdır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Pirimidin anabgu

ATC Kodu: L01BC05

Hücre kültürlerindeki sitotoksik aktivite

Gemsitabm çok sayıda murin ve insan tümör hücrelerini içeren çeşitli kültürlerde anlamlı sitotoksik etki gösterir. Etkisi faz-spesifik olup, gemsitabm esas olarak DNA sentez döneminde (S-fâzı) olan hücreleri öldürmekte ve belirli koşullarda hücre siklusunu Gı/S fazı geçişinde bloke etmektedir. Gemsitabinin in vitro sitotoksik etkisi hem konsantrasyona hem de zamana bağımlıdır.

PrekGnik modellerde antitümor aktivite

Hayvanlardaki tümör modellerinde, antitümoral aktivite gemsitabinin uygulama sıklığına bağlıdır. Gemsitabin günlük olarak uygulandığında, hayvanlarda yüksek mortalite görülmüş ancak minimal antitümoral aktivite gözlenmiştir. Fakat eğer, gemsitabin üç veya dört günde bir verilirse, İare tümörlerinin geniş bir spektnnnuna karşı ölümcül olmayan dozlarda anti-tümor aktivitesi görülebilir.

Etki mekanizması

Hücresel metabolizma ve etki mekanizması: Bir pirimidin antimetaboliti olan gemsitabin (dFdC), hücre içinde nükleozid kinazhr yoluyla aktif difosfât (dFdCDP) ve trifbsftıt (dFdCTP) nükleozidlere metabolize olur. Gemsitabin sitotoksik etkisi dFdCDP ve dFdCTP’ye bağh iki ayrı mekanizma ile DNA sentezinin inhibisyonuna bağlıdır. İlk olarak, dFdCDP DNA sentezi için deoksmükleosid trifosfât (dCTP) oluşturan reaksiyonları katalize eden ribonükleotid redüktazı inhibe eder. Bu enzrnin dFdCDP ile inhibisyonu genel olarak deoksinükleozid konsantrasyon­larmda, özellikle de dCTP’de azalmaya yol açar. İkinci olarak da, dFdCTP DNA’da yer almak için dCTP ile yarışmaya girer (bireysel-güçlenme).

Aynı yolla, az miktarda gemsitabin RNA içmde de yer alabilir. Böylece, dCTP’nin hücre içi konsantrayonundaki azalma dFdCTP’nm DNA yapışma girmesini kolaylaştırır. DNA polimeraz epsilon gemsitabini uzaklaştıramaz ve oluşan DNA zincirini onaramaz. Gemsitabm DNA yapışma girdikten sonra, büyüyen DNA zincirinde bir nükleotidük artış olur. Bu ilaveden sonra, esasen DNA senteziyle tam inhibisyon olur (maskelenmiş zincir sonlandırması) DNA’nm yapışma girdikten sonra, gemsitabin apoptozis olarak binen programlı hücre ölümünü başlatmak için ortaya çıkar.

Klinik veri

Mesane kanseri

İlerlemiş veya metastatik ürotelyal transisyonel hücre karsinomalı 405 hastada yapftm randomize faz III çalışmasında her iki tedavi kolu (gemsüabin/sis­platin’e karşı metotreksat/vin­blastnVadriami­sin/sisplatin (MVAC)) arasında medyan sağkabm (sırasıyla 12,8 ve 14,8 ay, p=0,547), progresyona kadar geçen süre (srasıyla 7,4 ve 7,6 ay, p=0,842) ve cevap oranı (sırasıyla %49,4 ve %45,7, p=0,512) arasında bir lârkhHc bulunmamıştır. Ancak, gemsitabin ve sisplatin kombinasyonunun MVAC’a göre daha iyi toksisite profili bulunmaktadır.

Pankreas kanseri

İlerlemiş veya metastatik pankreas kanseri olan 126 hastada yapılan randomize faz III çalışmasında gemsitabin 5-florourasilden istatistiksel olarak anlamlı yüksek klinik yarar cevap oranı göstermiştir (sırasıyla %23,8 ve %4,8, p=0,0022). Ayrıca, gemsitabinle tedavi edilen hastalar 5-florourasil ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığnda istatistiksel olarak anlandı sağkabm süresinin 0,9 dan 2,3 aya kadar (log-rank p<0,0002) ve istatistiksel olarak anlamlı medyan yaşam süresinin 4,4 den 5,7 aya kadar (log-rank p<0,0024) uzadığı gözlenmiştir.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri

Öpere edilemeyen lokal ileri veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan 522 hastada yapılan randomize faz III çalışmasında, gemsitabin sisplatinle kombine halde tek başma sisplatine göre istatistiksel olarak anlamlı daha yüksek cevap oranı (sırasıyla %31,0 ve %12,0, p=<0,0001) göstermiştir. Gemsitabm/sis­platinle tedavi edilen hastalar sisplatinle tedavi edilen hastalarla karşılaştırıl­dığında progresyon süresinde 3,7 aydan 5,6 aya (log-rank p<0,0012) değişen istatistflcsel olarak anlamh bir uzama ve medyan yaşam süresinde de 7,6 dan 9,1 aya (log-rank p<0,004) değişen istatistiksel olarak anlamh bir uzama gözlenmiştir.

Evre IIIB veya IV küçük hücreli dışı akciğer kanserli 135 hastada yapılan bir başka randomize faz III çalışmasında gemsitabin ve sisplatin kombinasyonu sisplatin ve etoposid kombinasyonuna göre istatistiksel olarak anlamh bir cevap oranı (sırasıyla %40,6 ve %21,2, p=0,025) göstermiştir. Gemsitabin/sis­platin ile tedavi edilen hastalar etoposid/sisplatin ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıl­dığında progresyon süresinde 4,3 aydan 6,9 aya (p=0,014) değişen istatistiksel olarak anlamh bir artış gözlenmiştir.

Her iki çahşmada tolerans her iki tedavi kolunda benzerdir.

Över kanseri

Randomize âz III çalışmasında, ileri epitel över kanseri olan ve platin esash tedaviyi tamamladıktan sonra en az 6 ay sonra nüks olan 356 hastada gemsitabin ve karboplatin (GCb) veya karboplatin (Cb) ile tedavi randomize edilmiştir. GCb ile tedavi edilen hastalar Cb ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıl­dığında hastaHc progresyon süresinde 5,8 aydan 8,6 aya (bg-rank p=0,0038) değişen istatistiksel olarak anlamh bir artış gözlenmiştir. Cevap oranlarındaki farklılık GCb kolunda %47,2 iken Cb kolunda %30,9 (p=0,0016), medyan sahalımdaki farklılık da GCb’de 18 ayken Cb kolunda 17,3 (p=0,73) olup GCb kolu tercih edilmiştir.

Meme kanseri

Öpere edilemeyen bkal reküran veya metastatik meme kanseri olan ve adjuvan/neoadjuvan kemoterapi sonrası nüks olan 529 hastada yapılan bir randomize faz III çahşmasmda gemsitabin paklitaksel 9e kombine halde tek başma paklitakselle karşılaştırıl­dığında dokümante edilen hastalık progresyonu süresinde 3,98 aydan 6,14 aya (bg-rank p=0,0002) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir artış olmuştur. 377 ölüm sonrası, genel sağkahm gemsitabin/pa­klitakselb tedavi edilen hastalarda 18,6 ay iken paklitakseUe tedavi edilen hastalarda 15,8 ay (bg-rank p=0,0489, HR 0,82), genel cevap oranı da sırasıyla %41,4 ve %26,2 (p=0,0002) bulunmuştur.

5.2 farmakokinetik özelliklergemsitabinin fermakokinetiği 7 çalışmada, 353 hastada incelenmiştir. bu çalışmalara, 29 9e 79 yaşlar arasındaki, 121 kadın ve 232 erkek katılmıştır. bu hastalardan yaklaşık %45’inde küçük hücreli dışı akciğer kanseri ve %35’inde pankreas kanseri tanısı vardı. aşağıdaki farmakokinetik parametreler 0,4-1,2 saat süreyle infiizyonla verilen 500-2.592 mg/m2 arasındaki dozlarda ekle edildi

Doruk plazma konsantrasyonu infiizyon sonlandmldıktan sonra 5 dakika içmde ölçüldü: 3,2 ve 45,5 mikrogran­Vmililitre. 1.000 mg/nf/30 dakika dozundan sonra ana bileşenin plazma konsantrasyonu infiizyon sonlandmldıktan yaklaşık 30 dakika sonra 5 mikrogranVmi­lilitre’den daha büyük ve ilave saat için 0,4 mikrogran­Vmililitre’den daha büyük bulunmuştur.

Dağdım:

Merkezi kompartmanm dağılım hacmi* Kadarlarda 12,4 1/m? ve erkeklerde 17,5 1/m2. Bireyler arası farklılık % 91,9 olmuştur.

Periferik kompartman dağdan hacmi: 47,4 1/m? olup, erkek ve kadm arasında bir farklılık bulunmamıştır.

İlacın plazma proteinlerine bağlanması ihmal edilebilir düzeyde bulunmuştur.

Yanlanma ömrü: Yaş ve cinsiyete bağlı olarak 42 9a 94 dakdca arasında değişmektedir. Önerilen doz takviminde gemsitabin eliminasyonu infiizyona başlandıktan sonra 5 9e 11 saat içinde tamamlanması gerekir. Gemsitabin haftada bir kez uygulandığında birikme inektedir.

Bivotransformasvon :

Gemsitabin karaciğer, böbrekler, kan ve diğer dokularda sitidin aminaz tarafindan hızla metabolize edilmektedir. Hücre içinde gemsitabin tarafindan monofbsfatlar, difosfâtlar ve trifosfâtlar (dFdCMP, dFdCDP ve dFdCTP) oluşturulmaktadır. Gemsitabinin difosfât ve trifosfetlarının aktif olduğu kabul ediknektedir. Hücre içi olarak oluşan bu metabolitler plazma veya idrarda tespit edilememektedir. Ana metaboliti olan 2'-deoksi-2', 2'-diflorüridin (dFdU) aktif olmayıp, plazma ve idrarda saptanır.

EBminasvon:

Sistemik klerens cinsiyet ve yaşa bağlı olarak 29,2 1/saat/m2 ile 92,2 Vsaat/m2 arasında değişmiştir. Bireyler arası farklılık %52,2 bulunmuştur. Kadınlardaki klerens erkeklerdeki değerlerden yaklaşık olarak %25 daha düşüktür. Hızlı olmasma rağmen klerens hem erkeklerde hem de kadınlarda yaşla birlikte azalır. Tavsiye edilen 1000 mg/mi2 gemsitabin dozu 30 dakikalık infiizyon olarak uygulandığında, kadınlarda ve erkeklerde görülen düşük klerens değerleri gemsitabin dozunda azaltmayı gerektirme mekted ir.

İdrar ile değişmeden atılan gemsitabin oranı %10’dan daha azdr.

Renal klerens: 2–7 1/saat/m2.

Uygulamadan sonraki hafta boyunca, uygulanan gemsitabin dozunun %92 ile %98’i geri kazanılmakta, bunun %99’u idrarda başlıca dFdU formunda ve dozun %1’i de feçesle atılır.

dFdCTP’nin kinetiği:

Bu metabolit periferal kan mononükleer hücrelerinde bulunmuş olup, kinetikleri bu hücrelere aittir. Hücre içi konsantrasyonları, 0,4–5 mikrogranVmililitre düzeyinde kararlılık durumu konsantrasyonları oluşturan, 35–350 mg/mF/30 dakikalık gemsitabin dozlarıyla orantılı olarak artmaktadır. Gemsitabm plazma konsantrasyonları 5 mikrogranVmi­lilitre düzeymi aştığında, dFdCTP düzeylerim artmaması, hücrelerde oluşumun doygun olduğunu düşündürür.

Terminal eliminasyon yarı ömrü: 0,7–12 saat dFdU’nun kinetiği:

Doruk plazma konsantrasyonu,1000 mg/m­^lik dozun 30 dakika süreyle infuzyonu sona erdikten 3–15 dakika sonra ortaya çıkar ve 28–52 mikrogranVmililitre düzeyine ulaşır. Haftada bir doz uygulamasından sonraki en düşük konsantrasyon, birikme olmaksızın 0,07–1,12 mikrogran­Vmililitre arasındadır. Trifezik plazma konsantrasyon-zaman eğrisi terminal yanlanma ömrü 65 saattir (33–84 saat aralığında).

Ana bileşikten dFdU oluşumu: %91 – %98

Merkezi kompartman dağılım hacmi 18 l/m2,dir (1 1 – 22 1/nrf2 arahğı).

Dağılım hacmi (kararlı durum, Vss) 150 Vm2’dir (96 – 228 1/m2 aralığı).

Doku dağılımı: kapsamlı

Ortalama görünür klerens: 2,5 1/saat/m2 (1–4 1/saat/m2 aralığı)

Ürmer atılım: Tümü

Gemsitabin ve paklitaksel kombinasyon tedavisi

Kombinasyon tedavisi hem gemsitabinin hem de paklitakselm fârmakokinetiğrıi değiştirmez.

Gemsitabin ve karboplatin kombinasyon tedavisi

Karboplatinle kombine olarak verildiğinde gemsitabinin târmakokinetiği değişmez.

Renal yetmezlik:

Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliğinin (GFR 30 mkdak’dan 80 mkdak’a kadar) gemsitabin larmakokinetiği üzerinde sürekli ve anlamlı bir etkisi bulunmamaktadır.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Farelerde ve köpeklerde akı ay kadar süren tekrarlanan doz çalışmalarında esas bulgu uygulama şeması ve doza bağlı hematopoetik baskılanma olup bu geri dönüşlüdür.

Gemsitabin, in vitro mutasyon testinde ve in vivo kemik iliği mikronukleus testinde mutajeniktir. Karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için uzun süreli hayvan çalışmaları yapılmamıştır.

Fertilite çalışmalarında, gemsitabin erkek ürelerde geri dönüşlü, hpospermatojenez oluşturmuştur. Dişi fertilitesi üzerine etki göstermemiştir.

Deneysel hayvan çalışmalarının değerlendirmesinde üreme toksisitesi olduğu gösterilmiştir örn. doğum kusuru ve embriyo veya fetüsün gelişimi üzerine diğer etkiler, gebelik süresi veya peri ve postnatal gelişim değişikliği.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Maımitol (E421)

Sodyum asetat (E262)

Hidroklorik asit (E507) (pH ayarlaması için)

Sodyum hidroksit (E524) (pH ayarlaması için)

Her 25 ml’lik çözücü ampul % 0,9’luk sodyum klorür çözeltisi içerir.

6.2 geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün bölüm 4.2 deki sulandrma talimatında belirtilenler haricindeki diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 raf ömrü

Açılmamış flakonlar : 36 ay.

Sulandırılarak hazrlanan çözelti : Kimyasal ve fiziksel açıdan 24 saat boyunca 15–30° C arasındaki sıcaklıkta stabiklir. Mikrobiyolojik açıdan, hazırlanan çözelti hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmazsa, hazrlanan çözeltinin kullanım öncesi saklama süresi ve koşullan kullanıcının sorumluluğundadır. Sulandırarak hazrlama/seyrekme kontrollü ve aseptik koşullar altında gerçekleşmiyorsa normalde oda sıcaklığnda en fazla 24 saat saklanabilir.

Sulandırılarak hazrlanan gemsitabin çözeltisi kristalizasyona yol açacağından buzdolabında saklanmamalıdır.

6.4 saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış flakonlar: 15 – 30° C arasındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Sulandrılarak hazrlanan tıbbi ürünün saklama koşulları için bölüm 6.3’e bakınız.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

lOml’lik tip Icam flakon, kauçuk tıpa, alüminyum başlık, polipropilen kapak.

Her ambalajda bir adet flakon ve çözücü içeren ampul bulunur.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve ambalaj atıklarının kontrolü yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

Taşınması :

İnfiizyon solüsyonunun hazırlanması ve atılmasında sitotoksik ürünlerin normal güvenlik önlemleri alınmalıdır. İnfiizyon solüsyonu özel bir kapta taşınmalı ve koruyucu eldiven ve giysi kullanılmalıdır. Eğer özel bir kap yoksa maske ve gözlük kullanımı sağlanmalıdır.

Hazrlanan çözelti gözlerle temas ederse ciddi iritasyona yol açabilir. Gözler hemen bol su ile yıkanmahdr. Eğer ritasyon devam ederse doktora damşdmahdr. Solüsyon eğer ciltle temas ederse bol su ile yanmalıdır.

7.

Lilly İlaç Ticaret Limited Şirketi Kuşbakışı cad. Rainbow Plaza No:4 Kat3 34662 Al­tunizade – İSTANBUL

Tel : 0 216 554 00 00

Faks: 0 216 474 71 99

8. ruhsat numarasi

102/32

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsatlandırma tarihi: 24 Temmuz 1997

Ruhsat yenileme tarihi: 15 Temmuz 2004