GARDASIL 0.5ML IM ENJEKSIYON IÇIN SÜSPANSIYON IÇEREN FLAKON - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. BE

GARDASIL 0.5 mL IM enjeksiyon için süspansiyon içeren flakon

Human Papillomavirüs Aşısı [Tip 6, 11, 16, 18] (Rekombinant, adsorbe)

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

1 doz (0.5 mL)'sinde yaklaşık olarak;

HPV1 Tip 6 L1 Proteini 2,3 20 mikrogram

HPV1 Tip 11 L1 Proteini 2,3 40 mikrogram

HPV1 Tip 16 L1 Proteini 2,3 40 mikrogram

HPV1 Tip 18 L1 Proteini 2,3 20 mikrogram

1 Human Papillomavirüs = HPV

2 Virüs benzeri partikül formundaki L1 proteini rekombinant DNA teknolojisi ile Saccharomyces cerevisiae (CANADE 3C-5 (1895 suşu)) hücrelerinde üretilmiştir.

3 Amorf alüminyum hidroksifosfat sülfat adjuvanına adsorbedir (225 mikrogram Al+3)

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖT

Enjeksiyon için süspansiyon içeren flakon

GARDASIL çalkalanmadan önce beyaz partiküller içeren berrak bir sıvıdır. Sert bir çalkalamadan sonra beyaz, bulanık bir sıvı halini alır.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama

GARDASIL aşağıdaki takvime göre 0.5 mL’lik 3 ayrı doz şeklinde intramüsküler olarak uygulanmalıdır.

GARDASIL üst kolun deltoid bölgesine veya uyluğun üst yan tarafına intramüsküler olarak uygulanmalıdır.

GARDASIL intravasküler yolla enjekte edilmemelidir. Subkutan ve intradermal uygulama yolları ile çalışma yapılmadığından önerilmemektedir.

Aşı tedarik edildiği şekliyle kullanılmalıdır; seyreltme veya hazırlama gerekmez. Aşının önerilen tam dozu kullanılmalıdır.

Kullanımdan önce iyice çalkalayınız. Uygulamadan hemen önce sertçe çalkalama aşı süspansiyonunu korumak için gereklidir.

Sertçe çalkalandıktan sonra GARDASIL beyaz, bulanık bir sıvı halini alır. Parenteral ilaç ürünleri uygulamadan önce partiküllü madde ve renk değişikliği açısından gözle kontrol edilmelidir. Partiküller varsa veya renk değişikliği gözlenirse ürünü atınız.

GARDASIL’in böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalardaki güvenliliği ve etkinliği incelenmemiştir.

GARDASIL’in 9 yaşın altındaki çocuklardaki güvenliliği ve etkinliği incelenmemiştir. Mevcut bir veri bulunmamaktadır. (bölüm 5.1'e bakınız).

GARDASIL’in 45 yaş ve üzeri erişkinlerdeki güvenliliği ve etkinliği incelenmemiştir.

4.3. kontrendikasyonlar

Aşının etkin maddelerine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

GARDASIL’in bir dozunu aldıktan sonra aşırı duyarlılık semptomları gösteren bireylere diğer GARDASIL dozları verilmemelidir.

Şiddetli bir akut yüksek ateşli hastalık geçiren kişilerde GARDASIL uygulaması ertelenmelidir. Ancak hafif bir üst solunum yolu enfeksiyonu veya düşük dereceli ateş gibi hafif bir enfeksiyon varlığı bağışıklama için kontrendikasyon oluşturmaz.

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bireyin aşılanmasına yönelik kararda bireyin daha önce HPV'ye maruz kalmış olma riski ve aşılamadan elde edeceği potansiyel yarar dikkate alınmalıdır.

Tüm enjektabl aşılarda olduğu gibi, aşının uygulanmasından sonra ortaya çıkabilen nadir anaflaksi reaksiyonları için uygun tıbbi tedavi her zaman hazır bulundurulmalıdır.

Özellikle adelosanlar ve genç erişkinlerde herhangi bir aşılamada senkop (bayılma) görülebilir. GARDASIL ile aşılama sonrasında bazen senkopla birlikte düşme ve/veya tonik-klonik hareketler görülmüştür (bkz. bölüm 4.8). Bu nedenle GARDASIL aşılamasından sonra yaklaşık 15 dk dikkatli bir gözlem yapılmalıdır.

Tüm aşılarda olduğu gibi, GARDASIL ile aşılama; aşılanan kişilerin tümünde koruma sağlamayabilir.

Ayrıca, GARDASIL sadece HPV tip 6, 11, 16 ve 18’den kaynaklanan hastalıklara karşı ve sınırlı miktarda diğer HPV türleri ile ilişkili hastalıklara karşı (bkz. bölüm 5.1) koruma sağlar. Dolayısıyla, cinsel yolla bulaşan hastalıklara karşı uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir.

GARDASIL sadece profilaktik kullanıma yöneliktir ve aktif HPV enfeksiyonlarına veya kanıtlanmış klinik hastalığa karşı bir etkisi yoktur. GARDASIL’in terapötik etkisi gösterilmemiştir. Bu nedenle aşı servikal kanser, anal, serviks, vulvar ve vajinadaki yüksek evreli displastik lezyonlar veya genital siğillerin tedavisi için endike değildir. Ayrıca HPV’ye bağlı diğer bilinen lezyonların ilerlemesini önleme etkisi yoktur.

Aşılanma esnasında HPV ile enfekte olan bireylerde, GARDASIL HPV aşısı yoluyla lezyonlardan koruma sağlamaz (bakınız bölüm 5.1).

Erişkin kadınlarda GARDASIL kullanılırken, farklı coğrafi bölgelerde HPV tipi prevalansındaki değişkenlik dikkate alınmalıdır.

Aşılama rutin servikal taramanın yerini tutmaz. Hiçbir aşı %100 etkin olmadığından ve GARDASIL aşıda bulunmayan HPV tiplerine veya mevcut HPV enfeksiyonlarına karşı koruma sağlamayacağından, rutin servikal tarama kritik önem taşır ve yerel önerilere uyulmalıdır.

İmmün yanıtı bozulmuş kişilerde GARDASIL kullanımına ilişkin veri yoktur. Güçlü bir immün supresif tedavi kullanımı, genetik bir defekt, İnsan İmmün Yetmezlik Virüs (HIV) enfeksiyonu veya diğer nedenlerle immün yanıtı bozulmuş kişiler aşıya yanıt vermeyebilir.

Trombositopeni veya pıhtılaşma bozukluğu olan kişilerde intramüsküler uygulamadan sonra kanama olabileceğinden bu kişilere aşı dikkatle uygulanmalıdır.

GARDASIL kesinlikle „intravenöz yoldan uygulanmamalıdır“.

Bu aşının koruma süresi bilinmemektedir. Üç dozlu serinin tamamlanmasından 4.5 yıl sonra kalıcı koruyucu etkinlik gözlenmiştir. Daha uzun süreli izleme çalışmaları devam etmektedir (bkz. bölüm 5.1).

GARDASIL'in diğer HPV aşılarıyla karşılıklı olarak değiştirilebi­leceğini destekleyen güvenlilik, etkinlik ve immünojenite verisi bulunmamaktadır. GARDASIL diğer HPV aşılarıyla karşılıklı olarak değiştirilemez.

Yardımcı madde

GARDASIL 0.5 mL'lik dozu 23 mg'dan daha az sodyum (sodyum klorür, sodyum borat) içerir. Sodyum miktarına bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.

4.5. Di

Tüm klinik çalışmalarda, ilk aşılamadan 6 ay öncesine kadar immünoglobülin veya kan türevi ürünler kullanmış olan kişiler hariç tutulmuştur.

Diğer aşılar ile birlikte kullanım

GARDASIL’in hepatit B (rekombinant) aşısı ile eş zamanlı olarak (ayrı enjeksiyon bölgesinde) uygulanmasının HPV tiplerine karşı immün cevabı değiştirmediğini göstermiştir. Serolojik koruma oranı (anti-HB>10mlIU/ml serolojik koruma seviyesine erişenlerin oranı) etkilenmemiştir (birlikte aşılamada %96.5, sadece Hepatit-B'de %97.5) Anti HB geometrik ortalama antijen titresi birlikte uygulamada daha düşüktür. Fakat bu gözlemin klinik olarak anlamlılığı bilinmemektedir.

GARDASIL difteri(d) ve tetanoz (T) ile birlikte boğmaca [aselüler bileşen] (ap) ve/veya polyomiyelit [inaktif] (IPV) (dTap, dT-IPV, dTap-IPV aşıları) içeren kombine bir rapel aşıyla eş zamanlı uygulanabilir ve bu aşıların bileşenlerinden herhangi birine antikor yanıtıyla anlamlı etkileşim gözlenmez. Ancak, eş zamanlı uygulama grubunda daha düşük anti-HPV GMT’lerine yönelik bir eğilim gözlenmiştir. Bu gözlemin klinik anlamı bilinmemektedir. Bu gözlem kombine bir dTap-IPV aşısının ilk GARDASIL dozuyla birlikte uygulandığı klinik bir çalışmanın sonuçlarına dayanmaktadır (bkz. bölüm 4.8).

GARDASIL’in yukarıda belirtilenlerin dışındaki diğer aşılarla beraber uygulanması incelenmemiştir.

Hormonal kontraseptifler ile birlikte kullanım

Klinik çalışmalarda GARDASIL uygulanan 16– 26 yaş arası kadınların %57.5’i ve 24–45 yaş arası kadınların %31.2’si hormonal kontraseptifler kullanmıştır. Hormonal kontraseptiflerin kullanımı GARDASIL’e karşı immün yanıtları etkilememiştir.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi b'dir.

GARDASIL'in embriyofetal, perinatal ve postnatal hayatta kalma ve gelişim üzerine etkisi sıçanlar üzerinde değerlendiril­miştir. Bu hayvan çalışmaları fertilite, gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum veya postnatal gelişim üzerine doğrudan veya dolaylı olarak zararlı etkilerinin olduğunu göstermemektedir.

GARDASIL için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonel / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3).

Gebe kadınlara verirken tedbirli olunmalıdır. Aşılama gebelik sonrasına ertelenmelidir.

Gebe kadınlarda aşıyı inceleyen spesifik çalışmalar yapılmamıştır. Klinik gelişim programında 3,819 kadın (aşı= 1,894, plasebo= 1,925) en az 1 gebelik bildirmiştir. GARDASIL ve plasebo tedavisi alan kadınlar arasında anomali tipleri veya advers bir sonuçla ilişkili gebeliklerin oranı bakımından anlamlı farklar yoktur. Gebe kadınlardaki bu veriler (1000'den fazla elde edilen sonuç) malformative ve feto/neonatal toksisitenin olmadığını göstermiştir.

GARDASIL’in insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. GARDASIL’in süt ile atılımı hayvanlar üzerinde araştırılmamıştır. Emzirmenin durdurulup durdurulamayacağına ya da GARDASIL uygulanıp uygulanmayacağına ilişkin karar verirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve GARDASIL ile aşılamanın emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Klinik çalışmaların aşılama döneminde GARDASIL veya plasebo verilen emziren kadınlarda, annede ve emzirilen bebekte advers reaksiyonların oranı aşı ve plasebo gruplarında benzer bulunmuştur. Ayrıca, aşının immünojenitesi aşılama döneminde emziren kadınlarda ve emzirmeyen kadınlarda benzer olmuştur.

Dolayısıyla GARDASIL emziren kadınlara uygulanabilir.

Hayvan çalışmaları üreme toksistesinde direk veya indirek zararlı etkiler göstermemiştir. (bkz. Bölüm 5.3) Sıçanlarda, erkek fertilitesi üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir. (bkz. Bölüm 5.3)

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

GARDASIL’in araç veya makine kullanma becerisini etkilediğini gösteren hiçbir veri yoktur.

4.8.

Güvenlilik profilinin özeti:

Yedi klinik çalışmada (6 plasebo-kontrollü) gönüllülere çalışmaya giriş gününde ve daha sonra yaklaşık 2. ve 6.aylarda GARDASIL veya plasebo uygulanmıştır. Birkaç gönüllü (%0.2) istenmeyen reaksiyonlar nedeniyle çalışmadan ayrılmıştır. Güvenlilik tüm çalışma popülasyonunda (6 çalışma) veya çalışma popülasyonunun önceden tanımlanmış bir alt grubunda (1 çalışma) GARDASIL veya plasebonun her enjeksiyonundan sonraki 14 günde aşılama bildirim kartıyla (ABK) gerçekleştirilen takiple değerlendiril­miştir. ABK destekli takip ile izlenen gönüllüler GARDASIL alan 10,088 gönüllü (çalışmaya giriş sırasında 9–45 yaş arası 6,995 genç kız çocuklarda/kadın ve 9–26 yaş arası 3,093 erkek) ve plasebo alan 7,995 gönüllüyü (5,692 kız/kadın ve 2,303 erkek) içermektedir.

En fazla görülen istenmeyen reaksiyonlar enjeksiyon bölgesinde görülen istenmeyen reaksiyonlar ( %71'i aşının yapılmasını takip eden 5 gün içerisinde görülmüştür) ve başağrısı (%16.6) olmuştur. Bu istenmeyen etkiler hafif-orta şiddette olmuştur.

İstenmeyen reaksiyonların özeti:

Çalışma araştırmacısı tarafından aşıya veya plaseboya bağlı olduğuna karar verilen istenmeyen reaksiyonlar klinik çalışmalarda %1’den daha az sıklıkla gözlenmiştir:

Klinik çalışmalarda güvenlilik popülasyonunda yer alan kişiler takip döneminde ortaya çıkan herhangi yeni tıbbi durumları bildirmişlerdir. GARDASIL alan 15,706 kişide ve plasebo alan 13,617 kişide 39 non-spesifik artrit/artropati vakası bildirilmiştir; bunlardan 24'ü GARDASIL grubunda, 15'i ise plasebo grubunda yer almaktadır.

11–17 yaş arası sağlıklı adolesan 843 kız çocuklarda ve erkek çocuklarda yürütülen bir klinik çalışmada, GARDASIL’in ilk dozu ile kombine difteri, tetanoz, boğmaca [aselüler bileşen] ve polyomiyelit [inaktif] rapel aşısının birlikte uygulanması, eş zamanlı uygulamadan sonra enjeksiyon bölgesinde daha fazla şişlik ve baş ağrısı bildirildiğini göstermiştir. Gözlenen farklar <%10 ve gönüllülerin büyük kısmında, bildirilen istenmeyen olaylar hafif-orta şiddette olmuştur.

Aşağıdaki aşıya bağlı istenmeyen reaksiyonlar GARDASIL alan kişilerde en az %1 sıklıkla ve plasebo alanlara göre daha yüksek sıklıkla gözlenmiştir. Bunlar aşağıdaki sınıflama kullanılarak sıklık gruplarına ayrılmıştır:

[Çok yaygın (>1/10); Yaygın (>1/100, <1/10); Yaygın olmayan (>1/1,000, <1/100); Seyrek (>1/10,000, <1/1,000); Çok seyrek (<1/10,000), izole bildirimler dahil]

Çok yaygın: Baş ağrısı

Çok seyrek: Bronkospazm.

Yaygın: Bulantı

Seyrek: Ürtiker.

GARDASIL grubunda 9 ürtiker vakası (%0.06) ve adjuvan içeren plasebo grubunda 20 vaka (%0.15) gözlenmiştir.

Yaygın: Ekstremite ağrısı.

Çok yaygın: Enjeksiyon bölgesinde eritem, ağrı, şişlik.

Yaygın: Pireksi, enjeksiyon bölgesinde morluk, kaşıntı.

Pazarlama sonrası deneyim :

GARDASIL’in ruhsat onayı sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki spontan istenmeyen etkilerle birlikte ilave reaksiyonlar belirlenmiştir. Bu reaksiyonlar spontan bildirimlerden elde edilmiş olup aşıya maruz kalma ile aralarında nedensel bir ilişki kurmak genellikle mümkün değildir. Dolayısıyla, bu istenmeyen etkilerin sıklığı bilinmiyor olarak nitelendirilmek­tedir.

Bilinmiyor: Lenfadenopati*, idiopatik trombositopenik purpura*.

Bilinmiyor: Anafilaktik/a­naflaktoid reaksiyonlar içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları.

Bilinmiyor: Akut yaygın ensefalomiyelit, baş dönmesi*1, Guillain-Barre sendromu*, bazen tonik ve klonik konvülzyonların eşliğinde senkop*.

Bilinmiyor: Kusma*.

Bilinmiyor: Miyalji*, artralji*.

Bilinmiyor: Asteni*, üşüme*, yorgunluk*, kırıklık.

Pazarlama sonrası istenmeyen etkiler (mevcut verilerden sıklıkları tahmin edilemeyen)

1 Klinik çalışmalar sırasında baş dönmesi kadınlarda yaygın istenmenyen reaksiyon olarak görülmüştür. Erkeklerde, aşı kullananlarda baş dönmesi plasebo kullananlardan daha düşük sıklıkla görülmüştür.

4.9. Doz a

Önerilenden daha yüksek GARDASIL dozlarının uygulandığına ilişkin bildirimler vardır.

Genel olarak doz aşımıyla bildirilen istenmeyen olay profili, GARDASIL’in önerilen tekli dozlarıyla benzerdir.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Viral Aşı

ATC kodu: J07BM01

Etki mekanizması

GARDASIL HPV tip 6, 11, 16 ve 18’in majör kapsid L1 proteininin yüksek düzeyde saflaştırılmış virüs benzeri partiküllerinden (VBP’ler) hazırlanan enfeksiyöz olmayan, rekombinant kuadrivalan bir aşıdır. VBP’ler viral DNA içermediğinden, hücreleri enfekte edemez, çoğalamaz veya hastalığa neden olamazlar. HPV yalnızca insanları enfekte eder ancak analog papillomavirüsler ile yapılan hayvan çalışmaları L1 VBP aşılarının etkinliğinin humoral immün yanıt aracılığıyla gerçekleştiğini ortaya koymaktadır.

HPV 16 ve 18; servikal kanserlerin %70'i, adenokarsinoma in-situ (AIS)'in %80'i, yüksek dereceli servikal intraepitelyal neoplazi (CIN2/3)'ün %45–70'i, düşük dereceli servikal intraepitelyal neoplazi (CIN1)'in %25'i, HPV ile ilişkili yüksek dereceli vulvar (VIN2/3) ve vajinal (VaIN 2/3) intraepitelyal neoplazilerin yaklaşık %70'inden sorumludur. HPV 6 ve 11 genital siğillerin yaklaşık %90'ı ve düşük dereceli servikal intraepitelyal neoplazi (CIN1) 'in %10'undan sorumludur. CIN 3 ve AIS, invaziv servikal kanserin ilk verisi olarak kabul edilmektedir.

Prekanseröz genital lezyon terimi, bölüm 4.1'deki yüksek dereceli servikal intraepitelyal neoplazi (CIN2/3), yüksek dereceli vulvar intraepitelyal neoplazi (VIN2/3) ve yüksek dereceli vajinal intraepitelyal neoplazi (VaIN 2/3)'e karşılık gelir.

Endikasyon, 16–45 yaş arası kadınlarda ve 16–26 yaş arası genç erkeklerde GARDASIL'in etkinliğinin ve 9–15 yaş arası çocuk ve adolesanlarda GARDASIL'in immünojenisitenin kanıtlanmasına dayanmaktadır.

Klinik çalışmalar:

16–26 yaş arası genç kadınlarda etkinlik

GARDASIL’in klinik etkinliği 16–26 yaş arası toplam 20,541 genç kadının HPV enfeksiyonu varlığı için ön tarama yapılmadan dahil edilip aşılandığı 4 plasebo-kontrollü, çift-kör, randomize Faz II ve III klinik çalışmada değerlendiril­miştir.

Primer etkinlik sonlanım noktaları HPV 6, 11, 16 veya 18’e bağlı vulva ve vajina lezyonları (genital siğiller, VIN, VaIN) ve herhangi bir evredeki CIN ve servikal kanserler (Protokol 013, FUTURE I), HPV 16 veya 18’e bağlı CIN 2/3 ve AIS ve servikal kanserler (Protokol 015, FUTURE II), HPV 6, 11, 16 veya 18’e bağlı kronik enfeksiyon ve hastalığı (Protokol 007) ve HPV 16’ya bağlı kronik enfeksiyonu (Protokol 005) içermiştir.

Etkinlik sonuçları çalışma protokolünün kombine analizi için sunulmuştur. HPV 16/18' ile ilişkili CIN 2/3 veya AIS etkinliği, protokol 005 (yalnızca 16-ilişkili sonlanım noktaları), 007, 013 ve 015 protokolle­rindeki verilere dayanmaktadır. Diğer bütün sonlanım noktalarının etkililiği protokol 007, 013 ve 015'e dayanmaktadır. Bu çalışmalar için medyan takip süreleri protokol 005, protokol 007, protokol 013 ve protokol 015 için ardışık olarak 4.0, 3.0, 3.0 ve 3.0 yıl olmuştur. Kombine protokoller (005, 007, 013 ve 015) için medyan takip süresi 3.6 yıl olmuştur. Her bir çalışmanın sonucu kombine analiz sonuçlarını desteklemektedir. GARDASIL her 4 HPV tipinin neden olduğu HPV hastalıklarına karşı etkindir. Çalışmanın sonunda bireyler iki Faz III çalışmasına dahil olmuştur (protokol 13 ve protokol 15) ve takip süresi 4 yıla kadardır (medyan 3.7 yıl).

Servikal İntraepitelyal Neoplazi (CIN) Evre 2/3 (orta-yüksek evreli displazi) ve in situ adenokarsinom (AIS) klinik çalışmalarda servikal kanser için dolaylı marker olarak kullanılmıştır.

Aşıdaki HPV tipleriyle daha önce karşılaşmamış kişilerdeki etkinlik :

HPV tip (HPV 6, 11, 16, 18) aşısında primer etkinlik analizleri protokole göre etkinlik (PPE) popülasyonunda gerçekleştiril­miştir (çalışmaya girişten sonraki 1 yıl içinde 3 aşılamanın tümünü alan, önemli protokol ihlalleri olmayan ilişkili HPV tiplerinde daha önce tedavi almamış ve 1.dozun öncesinden 3.dozdan sonraki 1 aya (7.ay) kadar aşıdaki HPV tipleriyle karşılaşmamış kişiler). Etkinlik 7. aydaki vizitten itibaren ölçülmüştür. Toplamda, katılımcıların %73’ü çalışmaya girişte 4 HPV tipinin hiçbiriyle daha önce karşılaşmamıştı (PCR negatif ve seronegatif).

Her protokol popülasyonu için, 2 yıllık kayıt ve çalışma sonrasında (medyan takip süresi 3.6 yıl), sonlanım noktalarının analizi ile elde edilen etkinlik sonuçları Tablo 1'de sunulmaktadır.

Destekleyici analizlerde GARDASIL'in etkinliği HPV 16/18 ile ilişkili CIN3 ve AIS e karşı değerlendiril­miştir.

Tablo 1: PPE popülasyonunda GARDASIL’in yüksek dereceli servikal lezyonlara karşı etkinliğinin analizi

7. aydan sonra en az bir takip viziti yapılan gönüllülerin sa­yısı

** Kronik olarak HPV 52 ile enfekte hastadaki bu CIN 3 vakası virolojik kanıtlara dayalı olarak, HPV 52 ile nedensel olarak ilişkili olabilir. 11 HPV tipinden yalnızca 1'inde HPV 16 bulunmuştur (32.5'inci ayda) ve LEEP (Loop elektro-eksizyon prosedürü) sırasında eksize edilen dokuda belirlenmemiştir. İkinci CIN 3 vakasında, bir hastada 1. günde (9 türden 2'sinde) HPV 51 enfekte olduğu, 51. aydaki biyopside (9 türden 1'inde) HPV 16 bulgusu ve 52. ayda LEEP sırasında alınan dokuda (9 türden 3'ünde) HPV 56 gözlemlenmiştir.

***4 yıla kadar takip edilen hastalar (medyan 3.6 yıl)

Not: Tahmini noktalar ve güvenlik aralıkları kişi zamanı ve takibe göre ayarlanmıştır.

Çalışmanın sonunda ve kombine protokollerde,

HPV 6, 11, 16 ve 18 ile ilişkili CIN 1'e karşı GARDASIL'in etkinliği %95.9 (%95 CI: 91.4, 98.4) olmuştur.

HPV 6, 11, 16 ve 18 ile ilişkili CIN (1,2,3)'e veya AIS'e karşı GARDASIL'in etkinliği %96 (%95 CI: 92.3, 98.2) olmuştur.

HPV 6, 11, 16 ve 18 ile ilişkili VIN 2/3'e ve VaIN 2/3'e karşı GARDASIL'in etkinliği ardışık olarak %100 (%95 GA: 67.2, 100) ve %100 (%95 GA: 55.4, 100) olmuştur.

HPV 6, 11, 16 ve 18 ile ilişkili genital siğillere karşı GARDASIL'in etkinliği %99.0 (%95 GA: 96.2, 99.9) olmuştur.

4 yıllık (ortalama 3.6 yıl) takip süresinden sonra, protokol 012'de GARDASIL'in 6 aylık tanımlamada inatçı enfeksiyonlara karşı etkililiği (örnekler 6 ay (±1 ay) veya daha uzun süre arayla ardışık yapılan bir veya 2 vizitte pozitif) HPV 16 ile ilişkili %98.7 (%95 GA: 95.1, 99.8) ve HPV 18 ile ilişkili %100.0 (%95 GA: 93.2, 100.0) olmuştur. 12 aylık tanımlamada ardışık olarak HPV 16 inatçı enfeksiyonuna karşı etkililiği %100.0 %95 GA: 93.9, 100.0) ve HPV 18 için %100.0 (%95 GA: 79.9, 100.0) olmuştur.

1. günde HPV 6, 11, 16 ve 18 enfeksiyon veya hastalık kanıtı olan kadınlarda etkinlik

1. günde PCR pozitif olan kadınlarda aşının HPV tiplerinin neden olduğu hastalıktan koruma ile ilgili herhangi bir kanıt bulunmamıştır. Aşılama öncesinde aşıyla ilişkili HPV tiplerinden biri veya birkaçı ile enfekte olan kadınlar, aşıdaki geri kalan HPV tiplerine bağlı diğer klinik hastalıklardan korunurlar.

Önceden HPV 6, 11, 16 veya 18 ile ilişkili enfeksiyon veya hastalığı olan veya olmayan kadınlarda etkinlik

Modifiye edilmiş tedavi amaçlı (ITT) popülasyon 1. gün başlangıçtaki HPV durumundan bağımsız olarak çalışmaya dahil edilen, en az bir aşılanan ve vaka sayımına 1.dozdan sonraki 1 aydan itibaren başlanan kadınları içermektedir. Bu popülasyon çalışmaya girişteki HPV enfeksiyonu ve hastalık prevalansı bakımından genel kadın popülasyonuna yaklaşmaktadır. Sonuçlar Tablo 2’de özetlenmektedir.

Tablo 2: Başlangıçtaki HPV durumundan bağımsız olarak kadınları içeren modifiye edilmiş ITT popülasyonunda yüksek dereceli servikal lezyonlarda GARDASIL’in etkinliği

* Birinci günden 30 gün sonra en az 1 takip viziti bulunan hasta sayısı

** Yüzde etkinlik kombine protokollerden hesaplanan yüzde etkinlik. HPV 16/18 ile ilişkili CIN 2/3 veya AIS etkililiği protokol 005'e (yalnızca 16 ilişkili sonlanım noktası), 007, 013 ve 015'e dayanmaktadır. Hastalar 4 yıla kadar takip edilmiştir (medyan 3.6 yıl).

Not: Tahmini noktalar ve güvenlik aralıkları kişi zamanı ve takibe göre ayarlanmıştır.

Çalışmanın sonundaki kombine protokollerde; HPV 6, 11, 16 ve 18 ile ilişkili VIN 2/3'e karşı etkinlik %73.3 (GA: 40.3, 89.4), HPV 6, 11, 16 ve 18 ile ilişkili VaIN 2/3'e karşı etkinlik % 85.7 (%95 GA: 37.6, 98.4) HPV 6, 11, 16 ve 18 ile ilişkili genital siğillere karşı etkinlik %80.3 (%95 GA: 73.9, 85.3) olmuştur.

Birinci günde kombine çalışma popülasyonunun %12'sinde CIN'e işaret eden anormal Pap testi sonucu mevcuttur. 1. günde anormal Pap testi olan kadınlar arasında, 1. günde ilişkili aşı HPV tiplerine yabancı olan kişilerde aşının etkinliği yüksek olmaya devam etmiştir. 1. günde Pap testi anormal olan kadınlar arasında hali hazırda aşıdaki HPV tipleriyle enfekte olan hastalarda aşı etkinliği gözlemlenmemiştir.

16–26 yaş arasındaki genç kadınlarda tüm servikal HPV hastalıklarına karşı koruma

Tüm servikal HPV hastalığı (örn. herhangi bir HPV tipinin neden olduğu bir hastalık) risklerine karşı GARDASIL'in etkinliği birinci dozdan 30 gün sonra 17,599 hastanın dahil olduğu iki faz III etkinlik çalışmasında (protokol 013 ve 015) değerlendiril­miştir. Birinci günde Pap testi negatif olan ve 14 yaygın HPV tipine yabancı olan kadınlar GARDASIL uygulaması, aşıda bulunan veya bulunmayan HPV tiplerinin neden olduğu CIN 2/3 veya AIS %42.7 (%95 GA: 23.7, 57.3) ve genital siğil %82.8 (%95 GA: 74.3, 88.8) insidansını çalışmanın sonunda azaltmıştır.

Modifiye ITT popülasyonunda CIN 2/3 veya AIS tamamına (herhangi bir HPV tipinin neden olduğu) aşının faydası insidansı çok daha az olup %18.4'lük bir azalmayla (%95 GA: 7.0, 28.4) ve aynı şekilde genital siğiller için %62.5 (GA: 54.0, 69.5)'dır. GARDASIL, aşılamanın başlangıcında var olan enfeksiyon veya hastalık gidişatına etki etmez.

Tanımlayıcı servikal tedavi prosedürlerine olan etkisi

GARDASIL'in HPV tipinden bağımsız olarak tanımlayıcı servikal tedavi prosedürlerine etki oranı 18,150 hastanın dahil olduğu protokol 007, protokol 013 ve 015 çalışmalarında değerlendiril­miştir. HPV ile karşılaşmamış popülasyonda (yaygın 14 HPV tipi ile karşılaşmamış ve 1. günde Pap testi negatif olan) GARDASIL, tanımlayıcı servikal tedavi prosedürü deneyimlemiş kadınların oranını çalışmanın sonunda azaltmıştır (Loop elektro eksizyon prosedürü veya soğuk bıçak konizasyon %41.9 (%95 GA: 27.7, 53.5)). ITT popülasyonundaki karşılık gelen azalma %23.9 (%95 GA: 15.2, 31.7) olmuştur.

Çapraz koruma etkililiği

HPV 16 veya 18 ile yapısal olarak ilişkili ve aşıda mevcut olmayan 10 HPV tipinin (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) neden olduğu CIN (herhangi bir derecede) veya CIN 2/3 veya AIS'e karşı GARDASIL'in etkililiği kombine faz III etkinlik veri tabanında (n=17.599) medyan 3.7 yıl takip sonrasında değerlendiril­miştir. Önceden tanımlanmış aşıyla ilişkili olmayan HPV tiplerinin neden olduğu hastalık sonlanım noktalarına karşı etkinlik ölçülmüştür. Çalışmalar bireysel HPV tiplerinin neden olduğu hastalıklara karşı etkinliği tayin etme gücüne sahip değildir.

Primer analizler, tip spesifik popülasyonlarda kadınların analiz edilen tip için negatif olması, fakat diğer HPV tipleri (tüm popülasyonun %96'sı) için pozitif olabileceği gerekliliğine göre yapılmıştır. Önceden belirlenen tüm sonlanım noktaları için 3 yıl sonraki primer zaman noktası analizleri istatistiksel olarak anlamlı sonuca ulaşmamıştır. Bu popülasyondaki CIN 2/3 ve AIS'in kombine insidansının medyan 3.7 yıl takip sonrasındaki final çalışma bitimi sonuçları Tablo 3'te gösterilmektedir. Kompozit sonlanım noktaları için HPV 16 ile filogenetik olarak ilişkili HPV tiplerinin (primer olarak HPV 31) oluşturduğu hastalıklara karşı istatististiksel olarak anlamlı etkinlik kanıtlanırken HPV 18 ile filogenetik olarak ilişkili HPV tiplerinin (primer olarak HPV 45) istatististiksel olarak anlamlı etkinliği gözlemlenmemiştir. 10 farklı HPV tipinden yalnızca HPV 31 istatistiksel olarak anlamlı bir sonuca erişmiştir.

Tablo 3: Tip spesifik HPV ile daha önce karşılaşmamış hastalarda CIN 2/3, AIS sonuçları (çalışma sonundaki sonuçlar)

t Bu çalış ma bireysel HPV tiplerinin neden olduğ u hastalıklara karş ı etkinliğ i belirlemek için donatılmamış tır.

t Etkinlik HPV 3İ ile iliş kili CIN 2/3 veya AlSteki azalmaya dayanmaktadır.

§ Etkinlik HPV 31, 33, 52 ve 58 ile iliş kili CIN 2/3 veya AIS'teki azalmaya dayanmaktadır

|| Tanımlanmış aş ıyla iliş kili olmyana HPV türlerinin (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) analizlerini içerir.

24–45 yaş arası kadınlarda etkinlik:

GARDASIL’in 24–45 yaş arası kadınlarda etkinliği, çalışmaya dahil edilip HPV enfeksiyonunun varlığı yönünden ön taramadan geçirilmeden aşılanan toplam 3817 kadını içeren 1 plasebo-kontrollü, çift-kör, randomize Faz III klinik çalışmada (Protokol 019, FUTURE III) değerlendiril­miştir.

Primer etkinlik sonlanım noktaları HPV 6, 11, 16 veya 18’in neden olduğu ve HPV 16 veya HPV 18 ile ilişkili inatçı enfeksiyon (6 ay tanımlanan), genital siğiller, vulvar ve vajina lezyonları, herhangi evre CIN, AIS ve servikal kanserlerin kombine insidansını içermiştir. Bu çalışmada medyan takip süresi 4 yıl olmuştur.

Aşıdaki HPV tipleriyle daha önce karşılaşmamış kişilerdeki etkinlik:

Primer etkinlik analizleri protokole göre etkinlik (PPE) popülasyonunda gerçekleştiril­miştir (çalışmaya girişten sonraki 1 yıl içinde 3 aşılamanın tümünü alan, 1. dozun öncesinde ve 3. dozdan sonraki 1 ay süresince (7. ay) önemli protokol sapmalarıolmayan ve aşıdaki HPV tipleriyle karşılaşmamış kişiler). Etkinlik 7. aydaki vizitten itibaren ölçülmüştür. Toplamda, katılımcıların %67'si çalışmaya girişte 4 HPV tipinin hiçbiriyle daha önce karşılaşmamıştır (PCR negatif ve seronegatif).

GARDASIL’in HPV 6, 11, 16 veya 18 ile ilişkili inatçı enfeksiyon, genital siğiller, vulva ve vajina lezyonları, herhangi bir evre CIN, AIS ve servikal kanserlerin kombine insidansı açısından etkinliği %88.7 olmuştur (%95 GA: 78.1, 94.8).

GARDASIL’in HPV 16 veya 18ile ilişkili inatçı enfeksiyon, genital siğiller, vulva ve vajina lezyonları, herhangi bir evre CIN, AIS ve servikal kanserlerin kombine insidansı açısından etkinliği %84.7 olmuştur (%95 GA: 67.5, 93.7).

Daha önce HPV 6, 11, 16 veya 18 ile ilişkili enfeksiyon veya hastalık geçirmiş veya geçirmemiş kadınlarda etkinlik

Tam Analiz Seti popülasyonu (ITT popülasyonu olarak da bilinir) 1. gün başlangıçtaki HPV durumundan bağımsız olarak çalışmaya dahil edilen, en az bir aşılama yapılan ve vaka sayımına 1. gün başlanan kadınları içermiştir. Bu popülasyon çalışmaya girişte HPV enfeksiyonu veya hastalık prevalansı bakımından genel popülasyon yaklaşmaktadır.

GARDASIL’in HPV 6, 11, 16 veya 18ile ilişkili inatçı enfeksiyon, genital siğiller, vulva ve vajina lezyonları, herhangi bir evre CIN, AIS ve servikal kanserlerin kombine insidansı açısından etkinliği %47.2 olmuştur. (%95 GA: 33.5, 58.2).

GARDASIL’in HPV 16 veya 18 ile ilişkili inatçı enfeksiyon, genital siğiller, vulva ve vajina lezyonları, herhangi bir evre CIN, AIS ve servikal kanserlerin kombine insidansına karşı etkinliği istatistiksel olarak anlamlı değildir (hesaplanan etkinlik %41.6 (%95 GA: 24.3, 55.2).

Aşılamaya başlanmasıyla beraber artık farkedilemeyen (PCR negatif) aşıdaki HPV tipiyle ilişkili önceki bir enfeksiyona ait kanıtların mevcut olduğu (seropozitif) 16–45 yaş arası kadınlarda etkinlik

Aşılamaya başlanmasıyla beraber artık farkedilemeyen (PCR negatif) aşıdaki HPV tipiyle ilişkili önceki bir enfeksiyona ait kanıtların mevcut olduğu (seropozitif) bireylerin post hoc 12

analizlerinde, GARDASIL’in, aynı tip HPV enfeksiyonunun nüksetmesine bağlı durumları önlemedeki etkinliği, 16–26 yaş arası genç kadınlardaki HPV 6-, 11-, 16-, ve 18 ile ilişkili CIN 2/3, VIN 2/3, ValN 2/3 ve genital siğillere karşı %100 olmuştur (%95 güven aralığı 62.8 – 100; 0 vakaya kıyasla 12 vaka [n = 2572 genç kadınlardaki çalışmanın veri havuzundan alınmış veriler]). Etkinliği, 16–45 yaş arasındaki kadınlardaki HPV 16– ve 18 ile ilişkili inatçı enfeksiyonlara karşı % 68.2 olmuştur (%95 güven aralığı 17.9 – 89.5; 6 vakaya kıyasla 20 vaka [n = 832 genç ve erişkin kadınlar kombine edildiğinde çalışmalardan alınmış veriler]).

16–26 yaş arası genç erkeklerde etkinlik:

Etkinliği HPV 6, 11, 16 veya 18 ile ilişkili dış genital siğiller, penisin intrapitelyal neoplazisi (PIN) grade 1/2/3 ve inatçı enfeksiyona karşı değerlendiril­miştir.

GARDASIL’in 16–26 yaş arası genç erkeklerde etkinliği, çalışmaya dahil edilip HPV enfeksiyonunun varlığı yönünden ön taramadan geçirilmeden aşılanan toplam 4,055 erkeği içeren 1 plasebo-kontrollü, çift-kör, randomize Faz III klinik çalışmada (Protokol 020) değerlendiril­miştir. Bu çalışmada medyan takip süresi 2.9 yıl olmuştur.

Protokol 020'ye göre, 598 erkek kümesinde (GARDASIL = 299, placebo = 299), homoseksüel erkelerde anal intraepitelyal neoplaziye (AIN grade 1,2 ve 3), anal kanser ve intra-anal inatçı enfeksiyona karşı etkinliği değerlendiril­miştir.

Genel popülasyona göre homseksüellerin anal HPV enfeksiyona yakalanma riski daha yüksektir; genel popülasyonda anal kanserin önlenmesi yönünden aşılamanın mutlak yararının düşük olması beklenmektedir.

İnsan İmmün Yetmezlik Virüs (HIV) enfeksiyonu bu kriterin dışındadır. (bkz. Bölüm 4.4)

Aşıdaki HPV tipleriyle daha önce karşılaşmamış erkeklerdeki etkinlik:

Primer etkinlik analizleri protokole göre etkinlik (PPE) popülasyonunda gerçekleştiril­miştir (çalışmaya girişten sonraki 1 yıl içinde 3 aşılamanın tümünü alan, 1. dozun öncesinde ve 3. dozdan sonraki 1 ay süresince (7. ay) önemli protokol sapmaları olmayan ve aşıdaki HPV tipleriyle karşılaşmamış kişiler). Etkinlik 7. aydaki vizitten itibaren ölçülmüştür. Toplamda, erkek katılımcıların %83'ü (heteroseksüel deneklerin % 87'si ve homoseksüel deneklerin %61'i) çalışmaya girişte 4 HPV tipinin hiçbiriyle daha önce karşılaşmamıştır (PCR negatif ve seronegatif).

Anal intraepitelyal neoplazi (AIN) grade 2/3 (orta/orta-şiddetli derecede displazi), anal kanser için yapılan klinik çalışmalarda vekil marker olarak kullanılmıştır.

Tablo 4 Çalışma sonunda (medyan çalışma süresi 2.4 yıl) protokol popülasyon başına ilgili sonlanım noktalarının etkinlik sonuçlarını göstermektedir. PIN grade 1/2/3'e karşı etkinlik gösterilmemiştir.

Tablo 4: PPE* popülasyonunda 16–26 yaş arasındaki genç erkeklerdeki genital lezyonlara karşı GARDASIL'in etkinliği

PPE popülasyonundaki bireyler çalışmaya girişten sonraki 1 yıl içinde 3 aşılamanın tümünü almıştır, önemli protokol ihlalleri olmamıştır ve 1. dozun öncesinden 3. dozdan sonraki 1 aya (7. ay) kadar aşıdaki HPV tipleriyle karşılaşmamıştır.

Homoseksüel popülasyonunda anal lezyonlar için yapılan analiz çalışmaları sonucunda (medyan çalışma takip süresi 2.15 yıl) HPV 6, 11, 16 veya 18 ile ilişkili AIN 2/3'e karşı koruyucu etkinliği %74.9 (%95 GA: 8.8,95.4; 3/194'e kıyasla 13/208) ve HPV 16 veya 18 ile ilişkili AIN 2/3'e karşı koruyucu etkinliği %86.6(%95 GA: 0.0, 99.7; 1/194'e kıyasla 8/208) olmuştur.

Daha önce HPV 6, 11, 16 veya 18’in neden olduğu enfeksiyon veya hastalık geçirmiş veya geçirmemiş erkeklerde etkinlik:

Tam Analiz Seti popülasyonu (ITT popülasyonu olarak da bilinir) 1. gün başlangıçtaki HPV durumundan bağımsız olarak çalışmaya dahil edilen, en az bir aşılama yapılan ve vaka sayımına 1. gün başlanan erkekleri içermiştir. Bu popülasyon çalışmaya girişte HPV enfeksiyonu veya hastalık prevalansı bakımından genel popülasyona yaklaşmaktadır.

GARDASIL’in HPV 6, 11, 16 veya 18 ile ilişkili genital siğillere karşı etkinliği %68.1 olmuştur (%95 GA: 48.8, 79.3).

Homoseksüllerde yapılan çalışmada, GARDASIL’in HPV 6, 11, 16 veya 18 ile ilişkili AIN 2/3 ve HPV 16 veya 18 ile ilişkili AIN 2/3' karşı etkinliği sırasıyla %54.2 (%95 GA: 18.0, 75.3) ve %57.5 ((%95 GA: 1.8, 83.9) olmuştur.

16 ile 26 yaş arasındaki erkeklerde HPV hastalıklarına karşı koruma:

Genel genital lezyon riskine karşı GARDASIL etkisi, Faz III etkinlik çalışmasına (Protokol 020) dahil edilen 2,545 kişide ilk dozdan sonra değerlendiril­miştir. 14 yaygın HPV tipi görülmeyen erkeklerde GARDASIL uygulaması, aşıda bulunan veya bulunmayan HPV tiplerinden kaynaklanan genital lezyon insidansını %81.5 oranında azaltmıştır (%95 GA: 58.0, 93.0) GARDASIL aşılamanın başlangıcında var olan enfeksiyon veya hastalık seyrini etkilemediğinden, modifiye edilmiş tedavi amaçlı (ITT) popülasyonunda, genel HGL insidansı açısından aşı faydası, % 59.3 oranında azalma (%95 GA: 40.0, 72.9) ile birlikte daha düşüktür.

Biyopsi ve Tanımlayıcı Tedavi Prosedürlerine Etkisi:

GARDASIL’in HGL biyopsi ve tedavi oranları üzerindeki etkisi, Protokol 020’ye dahil edilen 2,545 kişide nedensel HPV tiplerinden bağımsız olarak değerlendiril­miştir. Çalışmanın sonunda GARDASIL, HPV görülmeyen (14 yaygın HPV tipi görülmeyen) popülasyonda, biyopsi yapılan erkeklerin oranını %54.2 (%95 GA: 28.3, 71.4), tedavi edilenlerin oranını ise %47.7 (%95 GA: 18.4, 67.1) azaltmıştır. ITT popülasyonundaki karşılık gelen azalma %45.7 (%95 GA: 29.0, 58.7) ve %38.1 (%95 GA: 19.4, 52.6) olmuştur.

İmmünojenisite:

İmmün yanıtı ölçen testler

HPV aşılarında koruma ile ilişkili minimum antikor düzeyi belirlenmemiştir.

GARDASIL’in immünojenisitesi 9–26 yaş arası 20,132 kız çocuk ve kadında (GARDASIL n =10,723; plasebo n =9,409), 9–26yaş arası 5,417 erkekte (GARDASIL n = 3,109; plasebo n = 2,308) ve 24–45 yaş arası 3,819 kadında (GARDASIL n= 1,911; plasebo n= 1,908) değerlendiril­miştir.

Her aşı tipine karşı immünojenisiteyi değerlendirmek için tipe spesifik immünoanalizler, yarışmalı Luminex esaslı immünoanaliz (cLIA) ve tipe spesifik standartlar kullanılmıştır. Bu testler her HPV tipine ait nötrleştirici epitoplara karşı antikorları ölçmektedir.

3.dozdan sonraki 1 ayda GARDASIL’e verilen immün yanıtlar

16–26 yaş arası genç kadınlarda yürütülen klinik çalışmalarda GARDASIL alan kişilerin sırasıyla %99.8, %99.8, %99.8 ve %99.5’i 3.dozdan sonraki 1.ayda anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 ve anti-HPV-18 seropozitif hale gelmiştir. 24–45 yaş arası kadınlarda yürütülen klinik çalışmada GARDASIL alan kişilerin sırasıyla %98.4, %98.1, %98.8 ve %97.4’ü 3.dozdan sonraki 1.ayda anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 ve anti-HPV-18 seropozitif hale gelmiştir. 16–26 yaş arası genç erkeklerde yürütülen klinik çalışmada GARDASIL alan bireylerin sırasıyla %98.9, %99.2, %98.8 ve %97.4’ü 3. dozdan sonraki 1. ayda anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 ve anti-HPV-18 seropozitif hale gelmiştir. GARDASIL test edilen tüm yaş gruplarında 3. dozdan sonraki 1. ayda yüksek anti-HPV Geometrik Ortalama Titrelerine (GMT’ler) neden olmuştur.

24–45 yaş arası kadınlarda (Protokol 019) beklendiği gibi, gözlenen antikor titreleri 16–26 yaş arası genç kadınlarda gözlenen titrelerden daha düşüktü.

Plasebo alan, seropozitif ve PCR negatif, HPV enfeksiyonu ortadan kalkmış kişilerdeki anti-HPV düzeyleri, aşı ile oluşandan çok daha düşüktür. Ayrıca, faz III çalışmaların uzun süreli takip döneminde aşılanan kişilerde anti -HPV düzeyleri (GMT'ler) serolojik eşik değerde veya daha yüksek kalmıştır (Aşağıya bkz.: Klinik çalı ş malarda GARDASIL'in immün yanıtının devamlılı ğ ı ).

GARDASIL’in genç kadınlardaki etkinliğinin kız çocuklarla bağlantısı

Klinik bir çalışma (Protokol 016) GARDASIL’in 10–15 yaş arası kız çocuklardaki immünojenitesini 16–23 yaş arası genç kadınlardaki immünojenisite ile karşılaştırıl­mıştır. Aşı grubunun %99.1– %100’ü 3.dozdan sonraki 1.ayda tüm aşı serotiplerine seropozitif hale gelmiştir.

Tablo 5, 9–15 yaş arası kız çocuklarda 3.dozdan sonraki 1.ayda anti-HPV 6, 11, 16 ve 18 GMT’leri 16–26 yaş arası genç kadınlardaki GMT’ler ile karşılaştırmak­tadır.

Tablo 5: cLIA ile ölçülen antikor titrelerine dayanarak 9–15 yaş arası kız çocuklarda ve 16–26 yaş arası genç kadınlarda (protokol popülasyonu) immünojenite bağlantısı

9–15 yaş arası kız çocuklarda 7.aydaki anti-HPV yanıtları faz III çalışmalarda etkinliğin belirlendiği 16–26 yaş arası genç kadınlardaki anti-HPV yanıtlarından daha az olmamıştır. İmmünojenite yaş ile ilişkili olmuştur ve 7.aydaki anti-HPV düzeyleri 12 yaşın altındaki genç bireylerde bu yaşın üzerindeki kişilerden anlamlı olarak daha yüksek olmuştur.

İmmünojenisite bağlantısına dayanarak GARDASIL’in 9–15 yaş arası kız çocuklarda etkin olduğu sonucuna ulaşılmıştır.

GARDASIL’in genç erkeklerdeki etkinliğinin erkek çocuklarla bağlantısı:

GARDASIL’in 9–15 yaş arası erkek çocuklardaki immünojenitesini 16–26 yaş arası genç erkeklerdeki immünojenisite ile karşılaştırmak için üç klinik çalışma (Protokol 016, 018 ve 020) kullanılmıştır. Aşı grubunda %97.4-%99.9’u 3. dozdan sonraki 1. ayda tüm aşı serotiplerine seropozitif hale gelmiştir.

Tablo 6 9–15 yaş arası erkek çocuklarda 3. dozdan soranki 1. aydaki HPV 6, 11, 16 ve 18 GMT'leri 16–26 yaş arası genç erkeklerdeki GMT'ler ile karşılaştırmak­tadır.

Tablo 6: cLIA ile ölçülen antikor titrelerine dayanarak 9–15 yaş arası erkek çocuklarda ve 1626 yaş arası genç erkeklerde (protokol popülasyonu) immünojenite bağlantısı

9–15 yaş arası erkek çocuklarda 7. aydaki anti-HPV yanıtları, faz III çalışmalarda etkinliğin belirlendiği 16–26 yaş arası genç erkeklerdeki anti-HPV yanıtları ile eşdeğer olmuştur. İmmünojenite yaş ile ilişkili olmuştur ve 7. aydaki anti-HPV düzeyleri genç bireylerde bu yaşın üzerindeki kişilerden anlamlı olarak daha yüksek olmuştur.

İmmünojenisite bağlantısına dayanarak GARDASIL’in 9–15 yaş arası erkek çocuklarda etkin olduğu sonucuna ulaşılmıştır.

Klinik çalışmalarda GARDASIL'in immün yanıtının devamlılığı :

16–26 yaş arası genç kadınlarda en uzun immünojenite takibi Protokol 007’de yapılmıştır ve maksimum anti-HPV 6, 11, 16, 18 GMT’leri 7.ayda gözlenmiştir. GMT’ler 24.ayın sonuna kadar azalmış ve daha sonra en az 60. aya kadar stabilize olmuştur. Üç doz serisinden sonraki bağışıklığın kesin süresi belirlenmemiştir.

16–26 yaş arası genç kadınlarda yürütülen Faz III çalışmalarda, çalışma sonunda her bir protokol immünojenite popülasyonunda GARDASIL alan hastaların %90, %95, %98, %60'ı ardışık olarak anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18 seropozitiftir.

24–45 yaş arası kadınlarda yürütülen Faz III çalışmada, medyan 4 yıl takipten sonra, protokol immünojenite popülasyonunda GARDASIL alan hastaların %91.5, %92.40, %97.4 ve %47.9'u ardışık olarak anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18 seropozitiftir.

16–26 yaş arası genç erkeklerde yürütülen Faz III çalışmalarda, medyan 2.9 takipten sonra, protokol immünojenite popülasyonunda GARDASIL alan hastaların %88.9, %94.0, %97.9 ve %57.1'i ardışık olarak anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18 seropozitiftir.

16–45 yaş arası uzun dönem takip edilen kadınlarda ve 16–26 yaş arası uzun dönem takip edilen genç erkeklerde cLIA'da anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 ve anti-HPV 18 için seronegatif olan bireylerde, klinik hastalığa karşı halen korunmaktadırlar.

Anamnestik (immün bellek) yanıta ilişkin kanıtlar:

Aşılamadan önce aşıdaki HPV tiplerine seropozitif olan aşılanmış bireylerde anamnestik yanıta ilişkin kanıtlar görüldü. Ayrıca, aşılama başlangıcından 5 yıl sonra GARDASIL’in rapel dozunu alan aşılanmış bir alt grup 3. dozdan sonraki 1. ayda gözlenen anti-HPV GMT’lerini aşan hızlı ve güçlü anamnestik yanıt sergilemiştir.

5.2. farmakokinetik özellikler

Aşılar için farmakokinetik özelliklerin değerlendirilmesi gerekmemektedir.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekdoz ve tekrarlanan doz toksisitesi ve lokal tolerans çalışmalarında insanlar için özel bir tehlike görülmemiştir.

GARDASIL bir veya çoklu intramüsküler enjeksiyondan sonra gebe sıçanlarda HPV tip 6, 11, 16 ve 18’e karşı spesifik antikor yanıtlarını indüklemiştir. Aşıdaki dört HPV tipine karşı antikorlar gestasyon ve muhtemelen laktasyon sırasında yavruya geçmiştir. Yavrunun gelişimsel bulguları, davranışı, üreme performansı veya doğurganlığı üzerinde tedaviye bağlı etkiler olmamıştır.

Erkek sıçanlarda tam insan dozunda (toplamda 120 mcg) uygulanan GARDASIL, fertilite, sperm sayısı ve sperm motilitesi dahil olmak üzere üreme performansı üzerinde hiçbir etki oluşturmamıştır ve testislerde aşıyla ilgili büyük veya histomorfolojik değişiklikler veya testis ağırlığı üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür

L-Histidin

Polisorbat 80

Sodyum borat

Enjeksiyonluk Su

6.2. geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmalarının bulunmamasından dolayı bu aşı diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır.

6.3. raf ömrü

36 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C – 8°C arasındaki sıcaklıklarda (buzdolabında) saklayınız. Dondurmayınız. Donmuş ürünleri çözüp kullanmayınız. Flakonu ışıktan korumak için kutusunda saklayınız.

6.5. Ambalajın niteli

0.5 mL süspansiyon Tip 1 cam flakonda FluroTec veya Teflon kaplı klorobutil elastomer ve flip-off plastik kapta tekli ambalajlar halinde sunulmaktadır.

6.6. Be

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller „Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği“ ve „Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği“'ne uygun olarak imha edilmelidir.

Uygulama öncesi, flakon içeriği çalkalanmadan önce ve çalkalandıktan sonra herhangi bir partikül oluşumu ve/veya anormal fiziksel görüntü yönünden görsel olarak kontrol edilmelidir.

Herhangi birinin varlığı gözlendiğinde aşı imha edilmelidir.

Aşı kullanılmadan önce iyice çalkalanmalıdır.

7. RUHSAT SAH

Merck Sharp Dohme İlaçları Ltd. Şti.

Büyükdere Cad. Astoria Kuleleri

No:127 B Blok Kat:8

Esentepe 34394 İSTANBUL

Tel: (0212) 336 10 00

Faks: (0212) 2152733

8. ruhsat numarasi: i̇lk ruhsat tarihi: 25.02.2009

Ruhsat yenileme tarihi: