FIRAZYR 30 MG/3 ML SC ENJEKSİYONLUK ÇÖZELTİ İÇEREN KULLANIMA HAZIR ENJEKTÖR - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız bölüm 4.8 advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

FIRAZYR 30 mg/3 mL SC enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör

Steril

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Her bir 3 ml'lik kullanıma hazır enjektör, 30 mg ikatibanta eşdeğer 34.14 mg ikatibant asetat içerir.

Çözeltinin her ml'si, 10 mg ikatibant içerir.

Sodyum klorür 7,45 mg/ml

Sodyum hidroksit 0,64 mg/ml

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Enjeksiyonluk çözelti.

Berrak ve renksiz çözelti.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

FIRAZYR, C1-esteraz-inhibitörü eksikliği olan yetişkinlerde, adölesanlarda, 2 yaş ve üzerindeki çocuklarda herediter anjiyoödemin (HAÖ) akut ataklarının semptomatik tedavisinde endikedir.

4.2 pozoloji ve uygulama şekli

FIRAZYR, bir Sağlık Mesleği Mensubu kılavuzluğu altında kullanım içindir.

Yetişkinler

Yetişkinler için önerilen doz, FIRAZYR 30 mg'nin tek bir subkütan enjeksiyonudur.

Olguların çoğunda, bir atağın tedavi edilmesi için tek bir FIRAZYR enjeksiyonu yeterlidir. Semptomlardaki azalmanın yetersiz olması, veya semptomların nüks etmesi halinde, 6 saatin ardından, ikinci bir FIRAZYR enjeksiyonu uygulanabilir. İkinci enjeksiyonun, semptomları azaltmada yetersiz kalması durumunda veya semptomların nüks etmesi halinde diğer bir 6 saatin ardından, üçüncü bir FIRAZYR enjeksiyonu uygulanabilir. Yirmi dört saatlik bir periyot içerisinde, FIRAZYR enjeksiyonu üç defadan fazla uygulanmamalıdır.

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56ZmxX­YnUyZmxXQ3NRM0FyZ­1Ax Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Klinik çalışmalarda, ayda 8’den fazla FIRAZYR enjeksiyonu uygulanmamıştır.

Çocuklarda ve adölesanlarda (2 –17 yaş arası) vücut ağırlığına dayanarak önerilen FIRAZYR dozu aşağıdaki Tablo 1’de sunulmaktadır.

Tablo 1: Pediyatrik hastalar için dozaj rejimi

Klinik çalışmada, HAÖ atağı başına en fazla 1 enjeksiyon uygulanmıştır.

2 yaşından küçük veya 12 kg'dan daha hafif çocuklarda güvenlilik ve etkililik belirlenmemiş olduğundan bu pediyatrik grupta dozaj rejimi önerilememektedir.

65 yaş üzerindeki hastalarda kullanıma ilişkin bilgiler sınırlıdır.

Yaşlı hastaların, ikatibanta sistemik maruziyetlerinin arttığı gösterilmiştir. Bu durumun, FIRAZYR'in güvenliliği açısından anlamı bilinmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

FIRAZYR, tercihen karın bölgesine subkütan uygulama içindir.

Her bir FIRAZYR enjektörü, yalnızca tek bir kullanım içindir.

FIRAZYR, uygulanacak hacimden dolayı, yavaş bir şekilde enjekte edilmelidir.

Uygulamaya yönelik talimatlar için Kullanma Talimatlarına bakınız.

Hasta yakını/bakıcı ve kendi kendine uygulama

FIRAZYR'in kendi kendine veya bir hasta yakını/bakıcı tarafından uygulanmasının başlatılmasına ilişkin karar, yalnızca herediter anjiyoödem tanısında ve tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından alınmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Yetişkinler

FIRAZYR, kendi kendine uygulanabilir veya yalnızca bir sağlık mesleği mensubundan subkütan b. b b i -w- b b w„Bu belge, güvenli elektronik imza âle imzalanmıştır. n. . r 1 1 im*

BelgeDetujeksn;du>^teW­xj6lğw.içinxYn!l­.tız,jı!.I}Q3Nıi­Mi0FardAtldan Birhasta »fflPb/akc. tUrfdangliygu­anysbilir.

2–17 yaş arasındaki çocuklar ve adölesanlar

FIRAZYR yalnızca bir sağlık mesleği mensubundan subkütan enjeksiyon tekniği için eğitim almasının ardından bir hasta yakını/bakıcı tarafından uygulanabilir.

4.3 kontrendikasyonlar

Etken maddeye ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Larenjiyal ataklar

Larenjiyal atakları olan hastalar, hekimin taburcu edilmeyi güvenli olarak değerlendirmesine kadar, enjeksiyondan sonra uygun bir sağlık kurumunda kontrol altında tutulmalıdır.

İskemik kalp hastalığı

İskemik koşullar altında, tip 2 bradikinin reseptörü antagonizmasından dolayı, teorik olarak, kardiyak fonksiyonda bir bozulma ve koroner kan akışında bir azalma meydana gelebilir. Bu nedenle, FIRAZYR, akut iskemik kalp hastalığı veya stabil olmayan angina pektorisi olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır (bkz. bölüm 5.3).

İnme

Bir inmenin hemen ardından B2 reseptörü blokajının yararlı etkisini destekleyen kanıtların varlığına rağmen, ikatibantın, bradikinin olumlu ‘geç dönem nöroprotektif etkilerini’ azaltabileceği şeklinde teorik bir olasılık vardır. Dolayısıyla, bir inmeyi takip eden haftalarda, hastalara ikatibant dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır.

Hasta yakını/bakıcı ve kendi kendine uygulama

Daha önce hiç FIRAZYR almamış olan hastalar için, ilk tedavi, bir sağlık kurumunda veya bir hekimin kılavuzluğunda verilmelidir.

Kendi kendine veya hasta yakını/bakıcı tarafından uygulanan tedavinin ardından semptomların yeterince azalmaması veya semptomların nüks etmesi halinde, hastanın ya da hasta yakını/bakıcının doktora başvurması önerilmektedir. Yetişkinler için aynı atak için gerekli olabilecek bir sonraki doz bir sağlık kurumunda uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2). Çocuklarda ve adölesanlarda aynı atak için bir sonraki dozun uygulanmasına ilişkin veri bulunmamaktadır.

Bir laringeal atak yaşayan hastalar, daima doktora başvurmalıdır ve evde bir enjeksiyon almalarının ardından bir sağlık kurumunda gözlenmelidir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda birden fazla HAÖ atağının FIRAZYR ile tedavisinde sınırlı deneyim bulunmaktadır.

Bu tıbbi ürün her ml'sinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında „sodyum içermez“.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Belge ı>ol^1YaPm4lK0lu­y:ijÇe:renw farmm1kn<‚U­y,mme^.e,.gü'RM‘l­.,0F‘‘,tı,o',x1,’mz',i­le!igmY(^'ıAf­tr,,iekte'W,l'w’ w;kz. bölüm 5,2);b

FIRAZYR'in, anjiyotensin-dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri ile birlikte uygulanması araştırılmamıştır. ACE inhibitörleri, bradikinin düzeylerindeki olası artıştan dolayı, HAÖ hastalarında kontrendikedir.

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: c

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı ile ilgili bir öneri bulunmamaktadır.

İkatibant için, gebe kadınlarda kullanımına ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesi (uterin implantasyon ve doğum üzerindeki etkileri) bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3) İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

FIRAZYR, gebelikte, yalnızca, potansiyel yararın, fetus için potansiyel riski göze almayı haklı çıkarması durumunda (örn., potansiyel olarak yaşamı tehdit eden laringeal atakların tedavisi için) kullanılmalıdır.

İkatibantın, insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir, ancak, emziren ve FIRAZYR almak isteyen kadınların, tedaviden sonra 12 saat süreyle emzirmemesi önerilmektedir.

İkatibant, emziren sıçanların sütüne, maternal kandakine benzer konsantrasyonlarda geçmektedir. Sıçan yavrularının doğum sonrası gelişiminde herhangi bir etki saptanmamıştır.

Sıçanlarda 6 aya kadar ve köpeklerde 9 aya kadar süreli tekrarlı-doz çalışmaları yürütülmüştür. Hem sıçanlarda, hem de köpeklerde, dolaşımdaki seks hormonu düzeylerinde, dozla bağlantılı bir azalma olduğu ve ikatibantın tekrarlı kullanımının, cinsel olgunlaşmayı reversibl olarak geciktirdiği gözlendi. İkatibant, erkek farelerin (en yüksek doz 80,8 mg/kg/gün), ve sıçanların (en yüksek doz, 10 mg/kg/gün) fertilitesi üzerinde herhangi bir etkiye sahip bulunmadı.

Klinik dışı çalışmalarda, hem sıçanlarda (JE049–0163), hem de köpeklerde (JE049–0164), ikatibantın mükerrer kullanımı, üreme organları üzerinde etkiler ile sonuçlanmıştır. İkatibant, erkek farelerin (JE049–0137; SC dosing, JE049–0138; IV dosing) ve sıçanların (JE049–0108) fertilitesi üzerinde bir etkiye sahip değildir (bkz. bölüm 5.3).

FIRAZYR üreme hormonu klinik çalışmasında (HGT-FIR-062), toplam 9 doz için, 3 günde bir 3 doz için 6 saatte bir 30 mg ile tedavi edilen 39 sağlıklı erkek ve kadındaki bir çalışmada, ne kadınlarda, ne de erkeklerde, üreme hormonlarının bazal ve GnRH tarafından stimüle edilmiş , , , , , Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.,

Belge Dokonmantrasyz­w56Zwd:ambXYnu­ygmcxçgNRM0Fl1­ifiiAxaçıaanlga n^lkimVlıirdeığıiş­.ıkhJvieırkigö^z^le­ırm.iŞıUtiıciİkıau­bant'n-luteal faz progesteron konsantrasyonu ve luteal fonksiyon üzerinde veya kadınlarda menstrual siklus uzunluğu, erkeklerde sperm sayısı, motilitesi ve morfolojisi üzerinde anlamlı etkileri olmamıştır. Bu çalışma için kullanılan doz uygulama rejiminin, klinik ortamda sürdürülmesi olası değildir.

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

FIRAZYR, araç ve makine kullanımı üzerinde minör etkiye sahiptir. FIRAZYR kullanımının ardından, bitkinlik, letarji, yorgunluk, uyku hali ve baş dönmesi bildirilmiştir. Bu semptomlar, bir HAÖ atağının sonucu olarak meydana gelebilir. Hastalara, yorgunluk veya baş dönmesi hissettiklerinde araç ve makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Ruhsatlandırma için kullanılan klinik çalışmalarda, toplam 999 HAÖ atağı, bir sağlık çalışanı tarafından subkütan olarak uygulanan 30 mg FIRAZYR ile tedavi edilmiştir. FIRAZYR 30 mg SC, bir sağlık çalışanı tarafından, 129 sağlıklı deneğe ve HAÖ'si olan 236 hastaya uygulanmıştır.

Klinik denemelerde subkütan ikatibant ile tedavi edilen deneklerin neredeyse tamamında, enjeksiyon yerinde reaksiyonlar (cilt irritasyonu, şişkinlik, ağrı, kaşıntı, eritem, yanma hissi ile karakterize) gelişmiştir. Bu reaksiyonlar, genellikle hafif ila orta şiddette, geçici idi ve başka bir müdahale olmaksızın iyileşti.

Advers reaksiyonların tablo halindeki listesi

Tablo 2'de listelenen advers reaksiyonların sıklığı, aşağıdaki düzen kullanılarak tanımlanmıştır:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki mevcut verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Pediyatrik Popülasyon

HAÖ'lü toplam 32 pediyatrik hasta (2 ila 11 yaş arası 8 çocuk ve 12 ila 17 yaş arası 24 adölesan) klinik çalışmalar sırasında ikatibant ile tedavi edilmiştir. Otuz bir hastaya tek doz ikatibant, bir hastaya (bir adölesan) iki HAÖ atağı için (toplamda iki doz) ikatibant verilmiştir. FİRAZYR maksimum 30 mg doz için vücut ağırlığına bağlı olarak 0,4 mg/kg dozda subkütan enjeksiyonla uygulanmıştır.

Subkütan ikatibant ile tedavi edilen pediyatrik hastaların çoğunda eritem, şişlik, yanma hissi, deri ağrısı ve kaşıntı/prurit gibi enjeksiyon yeri reaksiyonları görülmüştür, bunların hafif ile orta şiddette olduğu ve yetişkinlerde bildirilen reaksiyonlarla tutarlı olduğu bulunmuştur. İki pediatrik hasta şiddetli olarak değerlendirilen ve 6 saat içinde tamamen düzelen enjeksiyon yeri reaksiyonları yaşamıştır. Bu reaksiyonlar eritem, şişlik, yanma ve sıcak hissidir.

Klinik çalışmalar sırasında üreme hormonlarında klinik olarak anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir.

Seçili advers reaksiyonların açıklaması

İmmünojenisite

Kontrollü faz III denemelerde yetişkinlerdeki tekrarlı tedavi boyunca, nadir olgularda, anti-ikatibant antikorlarına karşı geçici pozitiflik gözlemlendi. Bütün hastalarda, etkililik korundu. FIRAZYR ile tedavi edilen bir hastanın test sonucu, FIRAZYR ile tedaviden önce ve sonra, anti-ikatibant antikorları için pozitif idi. Bu hasta 5 ay süreyle takip edildi ve sonraki numuneler, anti-ikatibant antikorları için negatif idi. FIRAZYR ile herhangi bir aşırı duyarlılık veya anafilaktik reaksiyonlar rapor edilmedi.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımına ilişkin herhangi bir klinik bilgi mevcut değildir.

3,2 mg/kg'lik bir intravenöz doz (terapötik dozun yaklaşık 8 katı), sağlıklı deneklerde eritem, kaşıntı, veya hipotansiyona neden olmuştur. Terapötik müdahale gerekli olmamıştır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer hematolojik ajanlar, herediter anjiyoödemde kullanılan ilaçlar ATC kodu: B06AC02

HAÖ'ye (bir otozomal dominant hastalık), C1-esteraz inhibitörünün eksikliği veya fonksiyon

bozukluğu neden olur. HAÖ ataklarına, klinik semptomların gelişiminde anahtar mediyatör olan

Belge Dobruaadikjsdsd

imza ile imzalanmıştır.

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

HAÖ, üst solunum yolunu, cildi ve gastrointestinal yolu kapsayan, aralıklı subkütan ve/veya submukozal ödem atakları şeklinde görülür. Bir atak genellikle 2 ila 5 gün devam eder.

İkatibant, tip 2 bradikinin (B2) reseptörünün seçici kompetitif antagonistidir. Bradikinine benzer bir yapıya sahip olan, ancak proteinojenik olmayan 5 amino aside sahip bir sentetik dekapeptittir. HAÖ'de bradikinin konsatrasyonlarında­ki artış, klinik semptomların gelişimindeki anahtar mediyatördür.

Farmakodinamik Etkiler

İkatibant ile sağlıklı genç deneklerde yapılan faz I çalışmalarda (JE049–5108 ve JE049–1001), 4 saat boyunca 0,8 mg/kg; 3 gün süreyle 1,5 mg/kg/gün veya 0,15 mg/kg/gün dozlarında uygulanan ikatibant ile bradikinin tarafından indüklenen hipotansiyon, vazodilatasyon ve refleks taşikardisi önlendi. İkatibantın, bradikinin dozu 4 kat artırıldığında bir kompetitif antagonist olduğu gösterildi.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Etkililik verileri, bir açık-etiketli Faz II çalışmadan ve üç kontrollü Faz III çalışmadan elde edildi.

Faz III klinik çalışmalar (FAST-1 ve FAST-2), randomize edilmiş, çift-kör, kontrollü çalışmadır ve komparator haricinde (birinde, komparator olarak oral traneksamik asit ve diğerinde, plasebo kontrollü) özdeş tasarımlara sahipti. Toplam 130 hasta, 30 mg dozunda ikatibant (63 hasta), veya komparator (traneksamik asit – 38 veya plasebo – 29 hasta) almak üzere randomize edilmiştir. Takip eden HAÖ atakları, bir açık etiketli uzatma fazında tedavi edildi. Larinjeal anjiyoödem semptomlarına sahip olan hastalar, ikatibant ile açık etiketli tedavi aldı. Primer etkililik sonlanım noktası, bir görsel analog skala (VAS) kullanılarak gösterilen, semptomların giderildiği ana kadar geçen süre idi. Tablo 3, bu çalışmalar için etkililik sonuçlarını göstermektedir.

FAST-3, medyan yaşı 36 yıl olan 98 yetişkin hastadaki, randomize edilmiş, plasebo-kontrollü, paralel-gruplu bir çalışma idi. Hastalar, subkütan enjeksiyon ile 30 mg ikatibant veya plasebo almak üzere randomize edildi. Bu çalışmadaki hastaların bir alt kümesinde, androjenler, antifibrinolitik ajanlar veya C1 inhibitörleri almakta iken, akut HAÖ atakları meydana geldi. Primer sonlanım noktası, bir 3-maddeli kompozit görsel analog skoru (VAS-3) kullanılarak değerlendirilen, semptomların giderilmesinin başlangıcına kadar geçen süre idi. Tablo 4, FAST-3 için etkililik sonuçlarını göstermektedir.

Bu çalışmalarda, ikatibant kullanan hastalarda, semptomların giderilmesinin başlangıcına kadar geçen medyan süre (sırasıyla, 2,0, 2,5, ve 2,0 saat), traneksamik asit (12,0 saat) ve plasebo (4,6, ve 19,8 saat) ile karşılaştırıl­dığında, daha hızlı idi. İkatibantın tedavi etkisi, sekonder etkililik sonlanım noktaları ile konfirme edildi.

Bu kontrollü Faz III çalışmaların entegre analizinde, semptomların giderilmesine kadar geçen zaman, ve primer semptomların giderilmesine kadar geçen süre, yaş grubundan, cinsiyetten, ırktan, ağırlıktan, hastanın androjenler veya antifibrinojenler kullanıp kullanmamasından bağımsız olarak, benzer bulunmuştur.

Yanıt, kontrollü Faz III denemelerdeki tekrarlayan ataklar boyunca da tutarlı idi. Toplam 237 hasta, 1278 akut HAÖ atağı için, 30 mg ikatibantın 1386 dozu ile tedavi edildi. İkatibant ile tedavi edilen ilk 15 atağın (1.030 atak için 1.114 doz) değerlendirmesinde, semptomların giderilmesinin başlangıcına kadar geçen süre (2,0 ila 2,5 saat), ataklar boyunca benzer idi. Bu HAÖ ataklarının % 92,4’ü, tek bir doz ikatibant ile tedavi edildi.

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56ZmxX­YnUyZmxXQ3NRM0FyZ­1Ax Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56ZmxX­YnUyZmxXQ3NRM0FyZ­1Ax Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

*ITT: Tedavi edilmesi amaçlanan popülasyon

Larenksi etkileyen HAÖ atakları olan toplam 66 hasta, bu kontrollü Faz III klinik denemelerde

tedavi edildi. Sonuçlar, semptomların giderilmesinin başlangıcına kadar geçen süre açısından,

Belge Doğrul

fimzalanmıştır.

gefakif. Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Pediyatrik Popülasyon

Açık etiketli, randomize olmayan tek kollu çalışma (HGT-FIR-086) toplam 32 hastayla gerçekleştiril­miştir. Tüm hastalar en az bir doz ikatibant (maksimum 30 mg doza kadar 0,4mg/kg vücut ağırlığı) almıştır ve hastaların çoğunluğu minimum 6 aya kadar takip edilmiştir. On bir hasta prepubertal dönemdeydi ve 21 hasta ya pubertal ya da postpubertal dönemdeydi.

Etkililik popülasyonu HAÖ atağı için ikatibant ile tedavi edilen (11 prepubertal ve 11 pubertal/pos­tpubertal) 22 hastadan oluşmuştur.

Primer etkililik sonlanım noktası kompozit araştırıcı tarafından değerlendirilen semptom skoru kullanılarak ölçülen semptom giderilmesine kadar geçen süredir (TOSR). Semptomların giderilmesine kadar geçen süre, semptomların %20 oranında iyileşmesi için geçen süre (saat olarak) olarak tanımlanmıştır.

Semptom giderilmesinin başlangıcına kadar geçen toplam medyan süre 1,0 saattir (%95 güven aralığında, 1,0–1,1 saat). Tedavi sonrası 1. ve 2. saatte sırasıyla hastaların yaklaşık %50 ve %90’ında semptom giderilmesi gerçekleşmiştir.

Genel olarak, en az semptoma kadar geçen medyan süre (tedavi sonrasında tüm semptomların hafif şiddette ya da yok olduğu en erken süre) 1,1 saattir (%95 güven aralığı, 1,0–2,0 saat).

5.2 farmakokinetik özellikler

İkatibantın farmakokinetiği, sağlıklı gönüllülere ve hastalara, hem intravenöz, hem de subkütan uygulamanın kullanıldığı çalışmalar ile kapsamlı olarak karakterize edildi. İkatibantın, HAÖ'si olan hastalardaki farmakokinetik profili sağlıklı gönüllülerdekine benzerdir.

Emilim

Subkütan uygulamanın ardından, ikatibantın mutlak biyoyararlanımı %97'dir. Maksimum konsantrasyona kadar geçen süre yaklaşık 30 dakikadır.

Dağılım

İkatibantın dağılım hacmi (Vss), yaklaşık 20–25 L'dir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı %44'tür.

Biyotransforma­syon

İkatibant, proteolitik enzimler tarafından büyük ölçüde idrarda atılan inaktif metabolitlere metabolize edilir.

Eliminasyon

İkatibant dozunun %10'undan daha azı idrardan değişmemiş ilaç olarak elimine edilir. Klerens yaklaşık 15–20 L/saat'tir ve dozdan bağımsızdır. Terminal plazma yarılanma ömrü yaklaşık 1–2 saattir.

İn vitro çalışmalar, ikatibantın, oksidatif metabolik yolaklar ile yıkılmadığını ve başlıca sitokrom P450 (CYP) izoenzimlerinin (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4) bir inhibitörü olmadığını ve CYP 1A2'nin ve 3A4'ün bir indükleyicisi olmadığını doğrulamıştır.

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56ZmxX­YnUyZmxXQ3NRM0FyZ­1Ax Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Yaşlılar:

Veriler, klerenste, 40 yaşındaki hastalar ile karşılaştırıl­dığında, yaşlılarda (75–80 yaş), yaklaşık %50–60 daha yüksek maruziyete yol açan, yaşla bağlantılı bir azalma olduğunu göstermektedir.

Cinsiyet:

Veriler, cinsiyetin ve ağırlığın ikatibant farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkiye sahip olmadığını göstermektedir.

Karaciğer ve böbrek yetmezliği:

Sınırlı veriler ikatibant maruziyetinin hepatik veya renal bozukluk tarafından etkilenmediğini göstermektedir.

Irk:

Her bir ırk üzerindeki etkiye dair bilgiler sınırlıdır. Mevcut maruziyet verileri beyaz olmayan (n=40) ve beyaz (n=132) denekler arasında klerens farklılığı belirtmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

İkatibant farmakokinetiği HGT-FIR-086 çalışmasında pediyatrik HAÖ hastalarında karakterize edilmiştir (bkz. bölüm 5.1). Tek subkütan uygulamanın ardından (maksimum 30 mg’a kadar 0,4 mg/kg), maksimum konsantrasyona ulaşana kadara geçen süre yaklaşık 30 dakikadır ve terminal yarılanma ömrü yaklaşık 2 saattir. HAÖ atağı olan ya da olmayan hastalar arasında ikatibant maruziyetinde farklılık gözlenmemiştir. Yetişkin ve pediyatrik verilerin ikisini de kullanan popülasyon farmakokinetik modellemesi ikatibant klerensinin, pediatrik HAÖ popülasyonunda düşük vücut ağırlıkları için belirtilen düşük klerens değerleri ile, vücut ağırlığı ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Ağırlığa bağlı dozlama için modellemeye dayanarak, pediatrik HAÖ popülasyonunda öngörülen ikatibant maruziyeti (bkz. bölüm 4.2), yetişkin HAÖ hastalarıyla yapılan çalışmalarda gözlemlenen maruziyetten daha düşüktür.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda 6 aya kadar ve köpeklerde 9 aya kadar süreli tekrarlı-doz çalışmaları yürütülmüştür. Hem sıçanlarda, hem de köpeklerde, dolaşımdaki seks hormonu düzeylerinde, dozla bağlantılı bir azalma olduğu ve ikatibantın tekrarlı kullanımının, cinsel olgunlaşmayı reversibl olarak geciktirdiği gözlendi.

Köpeklerle yapılan 9 aylık çalışmada, Advers Etki Gözlenmeyen Düzeylerde (NOAEL), eğri altında kalan alan (EAA) ile tanımlanan maksimum günlük maruziyetler 30 mg'lik bir subkütan dozun ardından insanlardaki EAA değerinin 2,3 katı idi. Sıçanlarda bir NOAEL ölçülemedi ancak bu çalışmadan elde edilen bütün bulgular, tedavi edilen sıçanlarda ya tamamen ya da kısmen reversibl etkiler gösterdi. Sıçanlarda test edilen tüm dozlarda adrenal bez hipertrofisi gözlendi. Adrenal bez hipertrofisinin, ikatibant tedavisinin kesilmesinin ardından geriye döndüğü görüldü. Adrenal bez bulgularının klinik önemi bilinmemektedir.

İkatibantın, erkek farelerin (en yüksek: doz 80,8 mg/kg/gün), ve sıçanların (en yüksek doz: 10 mg/kg/gün) fertilitesi üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır.

İkatibantın sıçanlardaki karsinojenik potansiyelini değerlendirmek amaçlı, 2 yıllık bir çalışmada, bir terapötik dozun ardından insanlarda elde edilenin yaklaşık 2 katına kadarki maruziyet düzeylerini Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56ZmxX­YnUyZmxXQ3NRM0FyZ­1Ax Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

veren günlük dozlar, tümörlerin insidansı veya morfolojisi üzerinde bir etkiye sahip değildi. Sonuçlar ikatibant için bir karsinojenik potansiyeli göstermemektedir.

Bir standart in vitro ve in vivo test dizisinde, ikatibant genotoksik bulunmadı.

İkatibant, sıçanda (en yüksek doz, 25 mg/kg/gün) ve tavşanda (en yüksek doz: 10 mg/kg/gün) erken embriyonik ve fötal gelişim sırasında s.c. enjeksiyon ile uygulandığında teratojenik bulunmadı. İkatibant, potent bir bradikinin antagonistidir ve bu nedenle yüksek doz düzeylerinde tedavi uterin implantasyon süreci ve takip eden erken gebelikteki uterin stabilitesi üzerinde etkilere sahip olabilir. Bu uterin etkiler, ayrıca ikatibantın, sıçanda yüksek dozlarda (10 mg/kg/gün) fetusta sıkıntı halinde artış ve perinatal ölüm ile gecikmiş doğum ile sonuçlanan bir tokolitik etki sergilediği geç dönem gebelikte de kendini göstermektedir.

Juvenil sıçanlarda yapılan 2 haftalık subkütan doz aralığı çalışması, maksimum tolere edilen doz olarak 25 mg/kg/gün değerini belirlemiştir. Cinsel açıdan immatür sıçanların, 7 hafta süreyle günde 3 mg/kg ile tedavi edildiği bir jüvenil toksisite çalışmasında, testislerde ve epididimiste atrofi gözlemlendi, gözlemlenen mikroskobik bulgular kısmen tersinirdir. İkatibantın üreme üzerindeki benzer etkiler, cinsel açıdan olgun sıçanlarda ve köpeklerde görüldü. Bu doku bulguları, gonadotropinler üzerinde bildirilen etkiler ile tutarlı idi ve takip eden tedavisiz geçen dönemde tersinir olduğu görüldü.

İkatibant, ilişkili hemodinamik değişikliklerin gözlemlenmediği normal köpeklerde veya çeşitli köpek modellerinde (ventriküler pacing, fiziksel çaba ve koroner ligasyon), in vitro (hERG kanalı) veya in vivo herhangi bir kardiyak ileti değişikliğine neden olmadı. İkatibantın çeşitli klinik-olmayan modellerde indüklenen kardiyak iskemiyi kötüleştirdiği gösterilmiştir, bununla birlikte akut iskemide zararlı bir etkisi tutarlı olarak gösterilmemiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür

Asetik asit, glasiyal (pH ayarlaması için)

Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)

Enjeksiyonluk su

6.2 geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 raf ömrü

24 ay.

6.4 saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Dondurmayınız.

Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZW56ZmxX­YnUyZmxXQ3NRM0FyZ­1Ax Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

Piston tapalı (flüorokarbon polimer ile kaplı bromobütil), 3 ml'lik kullanıma hazır enjektör (tip I cam) içerisinde 3 ml çözelti. Ambalaja bir hipodermik iğne (25 G; 16 mm) dahildir.

Bir adet iğne ve bir adet kullanıma hazır enjektörü içeren ambalaj veya üç adet iğne ile ve üç adet kullanıma hazır enjektör içeren çoklu ambalaj.

Bütün ambalaj türleri piyasaya verilmemiş olabilir.

6.6 Beşeri ve tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Çözelti, berrak ve renksiz olmalıdır ve görünür partiküller içermemelidir. Yalnızca tek kullanım içindir.

yerinde, başparmağınız ve parmaklarınız arasında bir cilt kıvrımını nazikçe tutmak üzere kullanın.

Belge Doğrulama KOdUJ e'k\Wö5rde-hÇSKvınUaZ mXay>ÜNR\kadzai Ay avaŞÇglgeinkip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/…k-titck-ebys

Pediyatrik kullanım

Uygulanacak uygun doz vücut ağırlığına dayanmaktadır (bkz. bölüm 4.2).

Gerekli dozun 30 mg’dan (3 mL) az olduğu durumlarda, uygun dozu almak ve uygulamak için aşağıdaki ekipmanlar gerekmektedir:

İkatibant kullanıma hazır enjektör ve diğer tüm bileşenler sadece tek kullanım içindir.

Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

Tüm iğneler ve enjektörler kesici aletler kutusuna atılmalıdır.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Takeda İlaç Sağlık Sanayi Ticaret Limited Şirketi

Levent-Şişli/İSTANBUL

8. ruhsat numarasi(lari)

2017/896

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi : 23.11.2017

Ruhsat yenileme tarihi :