1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EVISTA60 mg film tablet

1. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde: Her bir film tablet, 56 mg Raloksifen serbest baza eşdeğer miktarda

60 mg Raloksifen Hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler: Laktoz (149.40 mg).

Tüm yardımcı maddeler için Bkz. 6.1

1. FARMASÖTİK FORM

Film tablet.

Üzerlerinde 4165 kodu bulunan oval, beyaz tabletler.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

EVISTA;

– Postmenopozal kadınlarda osteoporozun tedavisinde,

– Osteoporozlu ve meme kanseri gelişimi için aşağıda tanımlanmış yüksek riskli postmenopozal kadınlarda invaziv meme kanseri gelişim riskinin azaltılması amacıyla kullanımında endikedir:

Postmenopozal kadınlarda meme kanseri gelişimi için yüksek risk taşıyan grup:

Bu özelliklerden en az birine sahiplerse 5 yıl süreyle kullanımı endikedir.

4.2 pozoloji ve uygulama şekliönerilen doz, oral yolla günde bir kez 60 mg’lık evista tabletidir.

Hastalığın doğası nedeniyle EVISTA, uzun süreli bir tedavi olarak planlanmaktadır.

Uygulama şekli:

Oral yoldan kullanılır.

Tablet günün herhangi bir saatinde, aç ya da tok karnına alınabilir.

Diyetle alımın düşük olduğu kadınlarda genel olarak kalsiyum ve D vitamini desteği önerilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

EVISTA ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz., Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar ).

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliğinde EVISTA dikkatle kullanılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

EVISTA karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz., Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar ).

Pediyatrik popülasyon:

EVISTA’nın çocuklarda kullanılması ile ilgili bir endikasyon yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda doz ayarlaması gerekmez.

4.3 kontrendi­kasyonlar

hastalarda,

hastalarında,

4.2 pozoloji ve uygulama şekliönerilen doz, oral yolla günde bir kez 60 mg’lık evista tabletidir.

Hastalığın doğası nedeniyle EVISTA, uzun süreli bir tedavi olarak planlanmaktadır.

Oral yoldan kullanılır.

Tablet günün herhangi bir saatinde, aç ya da tok karnına alınabilir.

Diyetle alımın düşük olduğu kadınlarda genel olarak kalsiyum ve D vitamini desteği önerilmektedir.

EVISTA ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz., Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar ).

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliğinde EVISTA dikkatle kullanılmalıdır.

EVISTA karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz., Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar ).

EVISTA’nın çocuklarda kullanılması ile ilgili bir endikasyon yoktur.

Yaşlılarda doz ayarlaması gerekmez.

4.3 kontrendikasyonlar

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Gastrointestinal sistem ilaçları

Eşzamanlı kalsiyum karbonat ya da aluminyum veya magnezyum hidroksit içeren antasit kullanımı, raloksifenin sistemik maruziyetini etkilemez.

Oral antikoagülanlar

Raloksifen ve varfarinin eş zamanlı uygulanması bileşiklerden herhangi birinin farmakokinetiğini değiştirmemektedir. Ancak, protrombin zamanında küçük azalmalar gözlenmiştir ve eğer raloksifen varfarin ya da başka bir kumarin türevi ile birlikte uygulanırsa protrombin zamanı izlenmelidir. Protrombin zamanı üzerindeki etkiler, halihazırda kumarin antikoagülan tedavisi alan hastalarda EVISTA ile tedaviye başlanmasının ardından birkaç hafta sonra da gelişebilir.

Kortikosteroidler

Raloksifen uygulaması, tek doz olarak uygulanan metilprednizolonun farmakokinetiğini değiştirmez.

Digoksin

Raloksifen digoksinin kararlı durum EAA değerini etkilemez. Digoksinin Cmaks değeri %5’ten az bir oranda artmıştır.

Birlikte kullanılan di ğer ilaçlar

Birlikte kullanılan ilaçların raloksifen plazma konsantrasyonlarına etkisi önleme ve tedavi çalışmalarında değerlendiril­miştir. Sık olarak beraber kullanılan ilaçlar arasında parasetamol, asetilsalisilik asit, ibuprofen ve naproksen gibi non-steroidal antienflamatuvar ilaçlar, oral antibiyotikler, H1 antagonistler, H2 antagonistler ve benzodiazepinler yer almaktadır. Birlikte kullanılan ajanların raloksifenin plazma konsantrasyonları üzerinde klinik olarak bir etkisi bulunmamıştır.

E şzamanlı estrojen kullanımı

Klinik çalışma programında atrofik vajinal semptomların tedavisi için gerektiği takdirde vajinal estrojen preparatlarının kullanımına izin verilmiştir. EVISTA kullanan hastalarda vajinal estrojen preparatlarının kullanımında plasebo kullananlara kıyasla artış gözlenmemiştir.

Raloksifen, invitro olarak varfarin, fenitoin ya da tamoksifenin bağlanmasıyla etkileşmemiştir.

Kolestiramin

Kolestiramin raloksifen emilimini ve enterohepatik dolaşımını belirgin ölçüde azalttığından, raloksifen ile kolestiramin (ya da diğer anyon değiştirici reçinelerle) birlikte kullanılmamalıdır.

Ampisilin ve di ğer oral antibiyotikler

Ampisilin ile birlikte uygulandığında, raloksifenin doruk plazma konsantrasyonları azalır. Ancak, raloksifenin genel emilim ve eliminasyonu bu durumdan etkilenmediği için, raloksifen ampisilin ile birlikte uygulanabilir.

Hormonlar

Raloksifen seks steroidine bağlanan globulin (SHBG), tiroksine bağlanan globulin (TBG) ve kortikosteroidlere bağlanan globulin (CBG) dahil olmak üzere, hormonlara bağlanan globulin konsantrasyonlarını orta derecede artırdığından total hormon konsantrasyon­larının artmasına neden olur. Bu değişiklikler, serbest hormon konsantrasyonlarını etkilemez.

4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi "x"’dir.

EVISTA, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar tarafından kullanılmamalıdır. EVISTA gebe bir kadına uygulanması durumunda fetal zarara neden olabilir. Gebelik sırasında yanlışlık sonucu EVISTA alındığında ya da ilacın kullanımı sırasında gebe kalındığında, hasta fetus üzerindeki olası zararlı etkiler konusunda bilgilendiril­melidir.

Yukarıda belirtilen nedenlerden dolayı EVISTA gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Raloksifenin anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle klinik kullanımı emziren kadınlarda önerilememektedir. EVISTA bebeğin gelişimini etkileyebilir.

Hayvan çalışmaları üreme toksisitesinin olduğunu göstermiştir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

EVISTA’nın, araç ya da makine kullanma yeteneği üzerinde, bilinen herhangi bir etkisi yoktur.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

13,000’in üzerinde postmenopozal kadının katıldığı osteoporozun tedavisi ve önlenmesi çalışmalarındaki tüm istenmeyen etkiler kaydedilmiştir. Bu çalışmalardaki tedavi süresi 6 ila 60 ay arasında değişmiştir. İstenmeyen reaksiyonların büyük çoğunluğu tedavinin kesilmesini gerektirmemiştir.

Önleme popülasyonunda, EVISTA ile tedavi edilen 581 hastanın %10.7’sinde, plasebo verilen 584 hastanın %11.1’inde herhangi bir istenmeyen etki nedeniyle tedaviye son verilmiştir. Tedavi popülasyonunda EVISTA ile tedavi edilen 2.557 hastanın %12.8’inde, plasebo verilen 2.576 hastanın %11.1’inde herhangi bir klinik advers deneyim nedeniyle tedavi sonlandırılmıştır.

Osteoporoz klinik çalışmalarında raloksifen kullanımı ile ilişkili bulunan istenmeyen etkiler aşağıdaki tabloda özetlenmiştir. Sıklık oranı şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (1/10); Yaygın (1/100 ila <1/10); Yaygın olmayan (1/1,000 ila <1/100); Seyrek (1/10,000 ila <1/1,000); Çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Çok yaygın : Vazodilatasyon (sıcak basması)

Yaygın olmayan : Derin ven trombozu, pulmoner emboli, retinal ven trombozu dahil olmak üzere venöz tromboembolik olaylar,

_____________­_____Yüzeysel ven tromboflebiti _____________­________________________

Kas – iskelet ve bağ doku hastalıkları

Yaygın ______ : Bacak krampları _____________­________________________­___________

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın : Grip sendromu

Yaygın : Periferal ödem

Plasebo kullanan hastalar ile kıyaslandığı zaman EVISTA kullanan hastalarda vazodilatasyon (sıcak basması) görülmesi orta düzeyde artmıştır. (2–8 yıldır postmenopozda olanlarda, osteoporoz önleme çalışmalarında EVISTA ile %24.3, plasebo ile %18.2; ortalama 66 yaş olan osteoporoz tedavi çalışmalarında EVISTA için %10.6, plasebo için %7.1). Bu istenmeyen reaksiyon tedavinin ilk 6 ayında sık olarak bildirilmiş ve tekrardan nadiren meydana gelmiştir.

Koroner kalp hastalığı saptanmış ya da koroner olay riski artmış durumdaki 10101 postmenopozal kadında yapılan bir çalışmada (RUTH), vazodilatasyonun (sıcak basması) ortaya çıkma oranı raloksifen ile tedavi edilen hastalarda %7.8, plasebo ile tedavi edilen hastalarda ise %4.7 olarak bulunmuştur.

Plasebo kontrollü klinik çalışmaların tümünde derin ven trombozu, pulmoner emboli, retinal ven trombozu dahil olmak üzere venöz tromboembolik olaylar %0.8 oranında ya da 1000 hasta yılında yaklaşık olarak 3.22 vakada görülmüştür. EVISTA kullanan hastalarda plaseboya kıyasla 1.60’lık (CI 0.95, 2.71) rölatif risk gözlenmiştir.

Tromboembolik olay riski tedavinin ilk 4 ayında en yüksekti. Yüzeysel ven tromboflebiti %1’den daha az sıklıkta görülmüştür.

RUTH çalışmasında, venöz tromboembolik olaylar raloksifen grubunda yaklaşık %2.0 oranında (veya 1000 hasta-yıl başına 3.88 vaka) görülmüş, plasebo grubunda ise bu oran %1.4 (veya 1000 hasta-yıl başına 2.70 vaka) olarak saptanmıştır. RUTH çalışmasında tüm VTE olaylar için tehlike oranı, HR = 1.44, (1.06 – 1.95) olarak saptanmıştır. Yüzeysel ven tromboflebiti raloksifen grubunda %1 sıklıkta, placebo grubunda ise %0.6 sıklıkta görülmüştür.

Diğer görülen istenmeyen etki bacak krampları idi (önleme grubunda EVISTA için % 5.5, plasebo için %1.9 ve tedavi grubunda EVISTA için %9.2, plasebo için % 6.0).

RUTH çalışmasında, raloksifen grubunun %12.1’inde, plasebo ile tedavi edilen grubun ise %8.3’ünde bacak krampları gözlenmiştir.

Grip sendromu EVISTA ile tedavi edilen hastaların %16.2’si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %14.0’ı tarafından bildirilmiştir.

İstatistiksel olarak önemli olmayan (p>0.05) ancak belirgin bir doz eğilimi gösteren bir diğer değişiklik daha görülmüştür. Bu, önleme popülasyonunda EVISTA kullananlarda %3.1, plasebo kullananlarda ise %1.9 oranında, tedavi popülasyonunda EVISTA kullananlarda %7.1, plasebo kullananlarda ise %6.1 oranında oluşan periferal ödemdir.

RUTH çalışmasında, raloksifen ile tedavi edilen hastaların %14.1’inde, plasebo ile tedavi edilen hastaların ise %11.7’sinde periferik ödem gözlenmiş; bunun istatistiksel açıdan anlamlı olduğu saptanmıştır.

Osteoporozlu hastalarda yapılan plasebo kontrollü raloksifen klinik çalışmalarında raloksifen tedavisi boyunca trombosit sayılarında (%6–10) hafif düşüş bildirilmiştir.

AST ve/veya ALT düzeylerinde raloksifen ile nedensellik ilişkisinin göz ardı edilemeyeceği orta derecede yükselmelerin görüldüğü nadir sayıda vaka bildirilmiştir. Benzer düzeyde bir artış plasebo kullanan hastalarda da bildirilmiştir.

Koroner kalp hastalığı saptanmış ya da koroner olay riski artmış durumdaki postmenopozal kadınlarda yapılan bir çalışmada (RUTH), raloksifen ile tedavi edilen hastaların %3.3’ünde, plasebo ile tedavi edilen hastaların ise %2.6’sında ek bir advers reaksiyon olarak safra taşı gözlenmiştir. Raloksifen grubunda gözlenen kolesistektomi oranı (%2.3) ile plasebodaki oran (%2.0) arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildir.

Bazı klinik çalışmalarda EVISTA (n=317) sürekli kombine (n=110) hormon replasman tedavisi (HRT) ile ya da siklik (n=205) HRT karşılaştırıl­mıştır. Meme ile ilgili semptomların ve uterus kanamalarının sıklığı raloksifen ile tedavi edilen kadınlarda HRT (herhangi bir formu) ile tedavi edilen kadınlara göre belirgin olarak daha düşüktür.

Pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen olaylar aşağıdaki tabloda sunulmuştur.

Çok seyrek: Trombositopeni

Çok seyrek: Bulantı, kusma, karın ağrısı, hazımsızlık gibi gastrointestinal semptomlar

Genel Bozukluklar ve Uygulama Bölgesine İlişkin Hastalıklar

Seyrek: Periferik ödem _____________­________________________­_______________________

Araştırmalar

Çok seyrek: Kan basıncında artış _____________­________________________­_____________

Sinir Sistemi Hastalıkları

Çok seyrek: Migren de dahil olmak üzere ba ş a ğ rısı _____________­____________________

Deri ve Deri Altı Doku Hastalıkları

Çok seyrek: Döküntü _____________­________________________­___________________

Üreme sistemi ve Meme ile ilgili Hastalıklar

Çok seyrek: A ğ rı, büyüme ve hassasiyet gibi hafif meme semptomları _______________

Vasküler Hastalıklar

Seyrek: Venöz tromboembolik reaksiyon

Çok seyrek: Arteriyel tromboembolik reaksiyon

4.9 doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda, 8 hafta süresince 600 mg’lık ve 3 yıl süresince de 120 mg’lık günlük dozlar iyi tolere edilmiştir.

Bir kerede 120 mg’lık dozdan fazla kullanan yetişkin hastalarda bacak krampları ve baş dönmesi semptomları bildirilmiştir.

2 yaş altındaki çocuklarda kazaen meydana gelen doz aşımı vakalarında, bildirilen maksimum doz 180 mg olmuştur. Çocuklarda kazaen doz aşımı semptomları arasında ataksi, baş dönmesi, kusma, döküntü, ishal, tremor, “flushing”(yüz ve boyun kızarması) ve alkalen fosfatazda yükselme görülmüştür.

En yüksek aşırı doz yaklaşık 1.5 gramdır. Aşırı doz ile ilişkili ölüm vakası bildirilmemiştir.

Raloksifen hidroklorür için spesifik bir antidot yoktur.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.2 farmakokinetik özellikleremilim:

Raloksifen oral uygulamadan sonra hızla emilir. Oral dozun yaklaşık %60’ı emilmektedir. Yaygın presistemik glukuronid konjugasyon söz konusudur. Raloksifenin mutlak biyoyararlanımı %2’dir. Ortalama maksimum plazma konsantrasyonuna ve biyoyararlanıma ulaşma süresi raloksifenin ve glukuronid metabolitlerinin sistemik ara-dönüşümüne ve kendisi ile birlikte glukuronid metabolitlerinin enterohepatik sikluslarına bağlıdır.

Da ğ ılım :

Raloksifen vücutta geniş dağılım hacmine sahiptir ve dağılım hacmi doza bağımlı değildir. Raloksifen (%98–99 oranında) plazma proteinlerine güçlü bir şekilde bağlanır.

Biyotransforma­syon :

Raloksifen, glukuronid konjugatlarına yaygın ilk geçiş metabolizmasına uğrar: raloksifen-4’-glukuronid, raloksifen-6-glukuronid ve raloksifen-6,4’-diglukuronid. Başka bir metabolit tespit edilmemiştir. Raloksifen, raloksifen ve glukuronid metabolitlerinin kombine konsantrasyon­larının %1’inden azını kapsamaktadır.

Raloksifen seviyeleri, enterohepatik geri dönüşüm ile 27.7 saatlik plazma yarılanma ömrü vererek sağlanmaktadır.

Raloksifenin tek oral dozlarının sonuçları çoklu doz farmakokinetiğini öngörmektedir. Raloksifenin artan dozları plazma zamanı konsantrasyon eğrisinin (EAA) altında kalan alanda orantısal artıştan hafif derecede daha az olarak sonuçlanmaktadır.

Eliminasyon :

Raloksifen dozunun ve glukuronid metabolitlerinin büyük bölümü 5 gün içerisinde esas olarak feçes ile atılır; idrarla atılan kısım %6’dan azdır.

Do ğ rusallık/Do ğ rusal olmayan durum :

Raloksifenin tek oral dozlarının sonuçları çoklu doz farmakokinetiğini öngörmektedir.

Böbrek Yetmezli ğ i:

Toplam dozun %6’dan azı idrarla atılır. Bir popülasyon farmakokinetik çalışmasında, yağsız vücut kütlesine göre ayarlanmış kreatinin klerensindeki %47’lik bir azalma raloksifen klerensinde %17’lik, raloksifen konjugatlarının klerensinde %15’lik azalma ile sonuçlanmıştır.

Karaci ğ er Yetmezli ğ i:

Siroz ve hafif derecede karaciğer yetmezliği (Child Pugh-sınıf A) bulunan hastalarda tek doz raloksifenin farmakokinetik özellikleri, sağlıklı bireylerdeki değerler ile karşılaştırıl­mıştır. Plazma raloksifen konsantrasyonları kontrollere göre yaklaşık 2.5 kat daha yüksek bulunmuş ve bilirubin konsantrasyon­larıyla korelasyon göstermiştir.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda gerçekleştirilen 2 yıl süreli bir karsinojenik etki çalışmasında, yüksek doz (279 mg/kg/gün) raloksifen verilen dişi sıçanların overlerindeki granüloza/teka hücre tümörlerinde artış saptanmıştır. Bu grupta, raloksifenin sistemik EAA’sı postmenopozal kadınlara verilen 60 mg dozun yaklaşık olarak 400 katıydı. Farelerde gerçekleştirilen 21 ay süreli bir çalışmada, 41–210 mg/kg/gün raloksifen verilen erkek farelerdeki testiküler interstisiyel hücre tümörlerinde ve prostatik adenom ve adenokarsinolarında artış saptanmıştır; ayrıca 210 mg/kg/gün raloksifen verilen erkek farelerde prostatik leiomyoblastom insidansı artmıştır. 9–242 mg/kg/gün raloksifen (insanlardaki EAA’nın 0.3–32 katı) verilen dişi farelerde benign ve malign granüloza/teka hücreli tümörler ve epitel kökenli benign tümörler dahil, over tümörlerinde artış gözlenmiştir. Bu çalışmalarda, overleri çalışır durumda bulunan ve hormon uyarısına yüksek yanıt veren dişi kemirgenler üreme siklusu boyunca tedavi edilmiştir. Bu kemirgen modelinde yüksek yanıt veren overlerin tersine, menopoz sonrasındaki insanların overleri reprodüktif hormonal stimülasyona rölatif olarak yanıtsız kalmaktadır.

Raloksifen, yapılan geniş kapsamlı pek çok testte genotoksik etkide bulunmamıştır.

Hayvanlarda gerçekleştirilen çalışmalarda gözlenen reprodüktif ve gelişim etkileri, raloksifenin bilinen farmakolojik profiliyle uyumludur. 0.1–10 mg/kg/gün dozlarında dişi sıçanlarda tedavi boyunca raloksifen, estrojen sikluslarını bozmuştur ancak tedavinin sonlanmasından sonra fertil çiftleşmeyi geciktirmemiştir, marjinal olarak yavruların boyutları küçülmüş, gestasyon biraz uzamış ve neonatal gelişim sürecindeki olayların zamanlamasında küçük değişiklikler kaydedilmiştir. İmplantasyon dönemi öncesinde raloksifen verildiğinde embriyo implantasyonu bozulmuş ve gecikmiş, buna bağlı olarak gestasyon süresi uzamış ve yavru boyutları küçülmüştür, ancak sütten kesilmeye kadar olan dönemde yavru gelişiminde herhangi bir bozukluk saptanmamıştır. Teratoloji çalışmaları tavşanlarda ve farelerde gerçekleştiril­miştir. Tavşanlarda düşük yapma ve düşük oranda ventriküler septal bozukluklar (0.1 mg/kg) ve hidrosefali (10 mg/kg) görülmüştür. Sıçanlarda fetal gelişmenin gecikmesi, çıkık kaburga ve böbrek kavitasyonu oluşmuştur (1 mg/kg).

Raloksifen sıçan uterusunda güçlü antiestrojenik etkide bulunmuş ve sıçanlarda ve farelerde estrojene-bağlı meme tümörlerinin büyümesini önlemiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Povidon, Polisorbat 80, Anhidr laktoz, Laktoz monohidrat, Krospovidon, Magnezyum stearat, Titanyum dioksit (E 171), Polisorbat 80, Hipromelloz, Makrogol 400, Karnauba mumu, Şellak, Propilen glikol, İndigo karmin (E 132).

6.2 geçimsizlikler

EVISTA 60 mg film tabletin herhangi bir ilaç ya da madde ile geçimsizliği olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır.

6.3 raf ömrü

36 ay.

6.4 saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında, kuru bir yerde ve orijinal ambalajında saklayınız.

İlacı dondurmayınız; aşırı sıcaktan ve güneş ışığından koruyunuz.

6.5 Ambalajın Niteliği ve İçeriği

PVC/PE/PCTFE blister ambalajlar 28 adet film kaplı tablet içerir.

6.6 Beşeri Tıbbi Üründen Arta Kalan Maddelerin İmhası ve Diğer Özel Önlemler

Özel bir gereksinim yoktur.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Adı : DAIICHI SANKYO İlaç Ticaret Limited Şirketi

Adresi : Kayışdağı Cad., No: 47, Kar Plaza E Blok, Kat:3

İçerenköy-Kadıköy- İstanbul

Tel No : (0216) 577 65 05

Faks No: (0216) 577 65 07

8. ruhsat numarasi

128/13

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 18.06.2009

Ruhsat yenileme tarihi: –