ENBREL 25 MG PEDIYATRIK KULLANIM IÇIN SC ENJEKTABL ÇÖZELTI IÇIN TOZ VE ÇÖZÜCÜ - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

▼ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advcrs reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

ENBREL^ 25 mg Pediyatrik Kullanım İçin SC Enjektabl Çözelti İçin Toz ve Çözücü

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin madde.' Etanercept...­.............­.........25 mg

Mannitol (E 421).........­.....40 mg/ml

Sukroz.......­.............­..........10 mg/ml

Benzil alkol........­.............­.9 mg/rrtl

Yardımcı maddeler için 6.1 ’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Toz ve enjeksiyoriluk çözelti için çözücü.

Flakon içerisindeki toz beyaz renkte olup, şırınganın içerisinde yer alan çözücü berrak ve renksizdir.

Enjeksiyon için hazırlanan çözelti, berrak, renksiz- açık sarı renktedir.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

Pediyatrik hastalar

ENBREL*; Juvenil idiopatik artriti veya pediyatrik plak psöriazisi olan aşağıda tanımlanmış çocuk hastalarda;

– 2–17 yaş arası metotreksata yeterli cevabı olmayan veya metotreksatı kullanamayan, poliartritî (romatoid faktör pozitif veya negatif) veya yaygın oligoartriti olan hastalarda,

12–17 yaş arası adölesanlarda plak psöriazisi varlığında veya metotreksata yeterli cevabı olmayan veya metotreksatı kullanamayan psöriatik artritli hastalarda,

12–17 yaş arası adölesanlarda metotreksata cevap vermeyen veya metotreksatı kullanamayan enthesit ilişkili artritli hastalarda,

endikedir.

*

ENBREL 2 yaşından küçük çocuklarda çalışılmamıştır.

4.2 pozoloji ve uygulama şekli

ENBREL tedavisi juvenil idiopatik artrit veya pediyatrik plak psöriazİs tanı ve tedavisinde uzman bir doktor tarafından başlatılmalı ve takip edilmelidir. Her ENBREL 25 mg flakonu uygulamadan önce 1 mİ bakteriyostatik enjeksiyonluk su içinde eritilmelidir.

İler ENBREL 25 mg/ml flakonu, aynı hastaya maksimum 2 dozda uygulanacak şekilde kullanılmalıdır. ENBREL çözeltinin hazırlanması, uygulanması ve hazırlanmış olan ENBREL flakonunun tekrar kullanımı ile ilgili ayrıntılı talimatlar, Kullanma Talimatı’nda yer almaktadır.

Çözücü şırıngasının iğne kılıfı lateks (kuru doğal lastik) içerir. Bilinen veya muhtemel lateks alerjisi söz konusu olan hastalar veya iğne kapağına dokunmak durumunda olan örneğin hastaya bakan kişiler, etanercept kullanmadan önce, doktorlarına danışmalıdırlar.

Etancrcept, uyluk, karın veya üst kola subkutan enjeksiyon ile uygulanır. Enjeksiyon bölgesi değiştirilmelidir. Her yeni enjeksiyon, bir önceki enjeksiyondan en az 3 cm uzakta olmalıdır. Derinin hassas, çürük, kırmızı veya sert olan bölgelerine enjeksiyon YAPILMAMALIDIR. ENBREL çözeltinin hazırlanması, uygulanması ve hazırlanmış olan ENBREL flakonunun tekrar-kullanımı ile ilgili ayrıntılı talimatlar Kullanma Talimatımda yer almaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

25 mg ENBREL İmi enjeksiyonluk su ile seyreltilir ve haftada iki kez, dozlar arasında 3–4 gün bırakarak 0.4 mg/kğ (her doz'için maksimum 25 mg’a kadar) veya haftada bir,kez 0.8 mg/kğ (tek dozda maksimum 50 mg) olacak şekilde, subkutan enjeksiyon ile uygulanır.

4 ay sonrasında tedaviye cevap alınamayan hastalarda, tedavinin sonlandırılması düşünülmelidir.

2 ile 3 yaş arasındaki çocuklarda klinik ilaç geliştirme programı çerçevesinde klinik araştırma yapılmamıştır. Ancak bir hasta kayıt kütüğünden elde edilen kısıtlı güvenlilik verileri, 2 ile 3 yaş arasındaki çocuklarda güvenlilik profilinin haftada bir kez subkutan uygulanan 0.8 mg/kg alan yetişkinler ve 4 yaşından büyük çocuklarda görülen ile benzer olduğunu göstermektedir.

ENBREL’in 2 yaşından küçük çocuklarda aktif JİA tedavisinde kullanımı'bulun­mamaktadır.

Pediyatrik plak psöriazis

Önerilen doz 24 haftaya kadar haftada'bir kez olmak üzere 0.8 mg/kg’dır (tek dozda maksimum 50 mg). 12 haftanın sonunda tedaviye hiç yanıt alınmazsa tedavi kesilmelidir.

ENBREL ile tekrar tedaviye başlanacaksa tedavi süresi için yukarıda belirtilen yol İzlenmelidir. Doz, haftada 1 kez olmak üzere 0.8 mg/kg olmalıdır (tek dozda maksimum 50 mg).

12 yaşından küçük plak psöriazis hastalarında ENBREL kullanımı bulunmamaktadır.

Doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

4.3 kontrendikasyonlar

İlacın etkin maddesine veya içindeki diğer maddelere aşırı hassasiyet ile sepsis veya sepsis riskinin bulunduğu durumlarda kullanılmamalıdır. Kronik veya lokalize enfeksiyonlar dahil olmak üzere aktif enfeksiyonu bulunan hastalarda ENBREL tedavisine başlanmamalıdır. Çözücü olarak benzil alkol içerdiği için prematüre bebeklere ve yeni doğanlara ENBREL uygulanmaması gerekir.

4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri

Hastalar, etanercept’in ortalama eliminasyon yarı ömrünün 70 saat olduğu da dikkate alınarak (standart sapma; 7 ila 300 saat arasında) ENBREL ile tedaviden önce, tedavi sırasında ve sonrasında enfeksiyonlar açısından değerlendiril­melidir.

ENBREL kullanımı ile birlikte ciddi enfeksiyonlar, sepsîs, tüberküloz ve invazif fungal enfeksiyonlar dahil olmak üzere diğer fırsatçı enfeksiyonlar görüldüğü rapor edilmiştir.

TNF-alfa Blokeri ilaçlarla tedavi olan hastalarda Legionella ve Listeria’yı da içeren bakterİyel, mikobakteriyel, mantar, viral, parazitik enfeksiyonlara (protozoa dahil) bağlı ölüme veya hastaneye yatışa sebep olabilen, çoklu-organ sistem ve bölgeleri etkileyebilen ciddi enfeksiyon riski artmıştır.

Bazı vakalarda, belirli bir fungal ve başka fırsatçı enfeksiyonların tanısı konulamamış ve bunun sonucunda, uygun tedavinin yapılmasında gecikmeler ve bazı durumlarda ölüm meydana gelmiştir. Hastalar enfeksiyon açısından değerlendirilirken hastadaki fırsatçı enfeksiyon riski (örn. endemik mikozlara maruz kalma) dikkate alınmalıdır.

ENBREL ile tedavi gören hastalar, yeni bir enfeksiyon ortaya çıkması durumunda yakından takip edilmelidir. "Hastada ciddi enfeksiyon gözlenirse etanercept uygulaması durdurulmalıdır. Kronik veya lokalize enfeksiyonlar dahil aktif enfeksiyonu olan hastalarda etanercept 'tedavisi uygulanmamalıdır. Tekrarlayan veya kronik enfeksiyon öyküsü olan hastalar ile, ilerlemiş ya da kontrol edilemeyen diyabet gibi hastanın enfeksiyonlara direncini azaltan durumlarda etanercept kullanımı düşünülüyorsa azami dikkat gösterilmelidir.

ENBREL ile tedavi gören hastalarda akciğer dışına yerleşmiş tüberküloz ve milier tüberkülozu içeren aktif tüberküloz vakalarının görüldüğü bildirilmiştir.

ENBREL ile tedaviye başlamadan önce tüberküloz açısından yüksek risk altındaki her hasta aktif ya da latent enfeksiyon açısından değerlendiril­melidir. Bu değerlendirme kişisel tüberküloz geçmişi veya tüberkülozla daha önceden olası bir temasın olması, daha önceden görülmüş veya halen görülmekte olan immünosupresif tedaviyi kapsayan ayrıntılı bir anamnezi içermektedir. Tüm hastalara tüberkülin deri testi ve göğüs radyografisi gibi uygun tarama testleri uygulanmalıdır. Özellikle şiddetli hastalığı olan veya İmmunitesi zayıflamış hastalarda negatif tüberkülin deri testi sonuçlarının yanıltıcı olma riski hatırda tutulmalıdır.

Şayet hastaya aktif tüberküloz tanısı konmuşsa, ENBREL tedavisine başlanılmaması gerekmektedir. Eğer inaktif tüberküloz (‘latent’) tanısı konmuşsa, latent tüberkülozun tedavisi için ENBREL tedavisine başlamadan önce anti-tüberküloz tedavisine başlanması gerekmektedir. Bu durumda, ENBREL tedavisinin uygulamasıyla elde edilecek fayda/risk dengesi dikkatle gözden geçirilmelidir.

Tüm hastalar ENBREL tedavisi devam ederken veya sonrasında tüberküloz bulunduğunu akla getiren belirti ve semptomların (örneğin inatçı öksürük, aşın zayıflama/kilo kaybı, düşük dereceli ateş gibi) görülmesi halinde doktor tavsiyesine başvurması için bilgilendiril­melidir.

Önceden hepatit B virüsü (HBV) ile enfekte olmuş ve beraberinde ENBREL’İ de içeren TNF-antagonistleri alan hastalarda hepatit B reaktivasyonu rapor edilmiştir. Bu raporlar; anti-HBc pozitif fakat HBsAg negatif olan hastalarda hepatit B reaktivasyonu raporlarını da İçerir. ENBREL ile tedaviye başlanmadan önce hastalar HBV enfeksiyonu için test edilmelidir. HBV enfeksiyon testi pozitif olan hastalar için hepatit B tedavisinde uzmanlaşmış bir hekime danışılması Önerilir. Daha önceden HBV ile enfekte olmuş hastalara ENBREL uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar tedavi boyunca ve tedavinin sonlandıra İmasını takip eden birkaç hafta boyunca aktif HBV enfeksiyonunun belirti ve semptomları açısından izlenmelidir. HBV ile enfekte olmuş hastaların TNF antagonist tedavisi ile bağıntılı olarak antiviral tedavi ile tedavi edilmesine dair uygun veriler bulunmamaktadır. HBV enfeksiyonu geliştiren hastalarda ENBREL sonlandırılmalı ve uygun destekleyici tedavi ile etkin antiviral tedaviye başlanmalıdır.

Etanercept alan hastalarda hepatit C kötüleşmesi bildirimleri yapılmıştır. Hepatit C hikayesi olan hastalarda ENBREL dikkatli kullanılmalıdır.

ENBREL' ve anakinra’nın birlikte uygulanmasıyla ciddi enfeksiyon ve nötropeni riskinin tek başına F,NBREL'e oranla arttığı düşünülmektedir. Bu kombinasyonun daha fazla bir klinik yararı olmadığı kanıtlanmış olduğundan birlikte kullanım önerilmez.

Klinik çalışmalarda ENBREL ve abatasept’in birlikte uygulanması ciddi advers etkilerin görülme sıklığının artması ile sonuçlanmıştır. Bu kombinasyonun daha fazla bir klinik yaran olmadığı kanıtlanmış olduğundan birlikte kullanım önerilmez.

Çözücü şırıngasının iğne kılıfı lateks (kuru doğal lastik) içerir. Bilinen veya muhtemel lateks alerjisi söz konusu olan hastalar veya iğne kapağına dokunmak durumunda olan örneğin hastaya bakan kişiler, etanercept kullanmadan önce, doktorlarına danışmahdırlar.

Etanercept kullanımı ile İlgili alerjik reaksiyonlar sıklıkla rapor edilmiştir. Anjiyoödem ve ürtiker görülebilen alerjik reaksiyonlardandır ve ciddi reaksiyonlar görülmüştür. Ciddi alerjik veya anaflaktik reaksiyonlar görülmesi durumunda etanercept kullanmama derhal son verilmeli ve uygun bir tedavi başlatılmalıdır.

TNF’nin inflamasyona aracılık etmesi ve hücresel bağışıklık sistemini düzenlemesi nedeniyle, etanercept dahil anti-TNF tedavileri, vücudun enfeksiyonlara ve kanser gelişmesine karşı savunma mekanizmalarını etkileyebilir. Romatoid artriti bulunan ve ENBREL ile tedavi gören 49 yetişkin hastayı içeren bir çalışmada, gecikmiş tip aşın duyarlılık reaksiyonu, immunglobulin seviyesinin baskılanması veya efektör.hücre popülasyonunun sayısında değişiklik olduğuna dair bulgular görülmemiştir.

İki juvenil idiyopatik artritli hastada, sekeller olmaksızın iyileşen aseptik menenjit bulgulan ve belirtileri ile su çiçeği enfeksiyonu gelişmiştir. Su çiçeği virüsüne önemli derecede maruz kalan hastalarda ENBREL tedavisine geçici süre ara verilmesi gerekmektedir ve bu hastalara Varicella Zoster immunglobulini ile profilaktik tedavi yapılması düşünülmelidir.

immünosupresyon altında olan ve kronik enfeksiyonu bulunan hastalarda ENBREL ’in güvenliliği ve etkililiği değerlendiril­memiştir.

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar

Solid ve hematopoietik maligniteler (cilt kanserleri hariç):

Pazarlama sonrası dönemde ENBREL kullanımı ile gelişen çeşitli maligniteler görüldüğüne (göğüs ve akciğer kanseri ve lenfomayı içeren) dair bildirimler alınmıştır.

TNF antagonistleri ile yapılan klinik çalışmaların kontrollü bölümlerinde, TNF antagonisti alan hastalar ile kontrol grubundaki hastalar ile karşılaştırıl­dığında, lenfoma sıklığında artış gözlenmiştir.

Ancak, lenfoma oluşumu ender olarak görülmüştür ve plasebo hastalarının takip periyodu TNF-antagonisti tedavisi uygulanan hastalarınkinden kısadır. Pazarlama sonrası dönemde INF antagonistleri İle tedavi gören hastalarda lösemi vakaları rapor edilmiştir Uzun süreli, yüksek aktiviteli, inflamatuvar hastalığı olan romatoid artrit hastalarında lenfoma ve lösemi riskinin artması risk tahminini zorlaştırmakladır, Güncel bilgiye göre TNF antagonisti ile tedavi gören hastalarda lenfoma, lösemi veya diğer malignite oluşumu muhtemel riski göz ardı edilemez. Malignite öyküsü olan hastalarda TNF antagonisti ile tedavi başlanması ya da malignite gelişen hastalarda tedaviye devam edilmesi değerlendirilirken dikkatli olunmalıdır.

ENBREL*in de dahil olduğu TNF-antagonistlcri ile tedavi edilen çocuklar, ergenler ve genç erişkinler arasında bazıları ölümcül olabilen maligniteler (özellikle Hodgkin ve non-Hodgkin lenfoma) bildirilmiştir. Hastaların çoğu, eşlik eden immünosupresanlar kullanmaktadır. Güncel bilgilere dayanılarak, TNF-anlagonisti ile tedavi edilen hastalarda lenfomalar veya diğer hematopoietik veya solid malignansiler geliştirme riski dışlanamamaktadır

TNF'blokerlerinin kullanımına bağlı olarak lösemi-kan kanseri (Akut mye'loid lösemi, kronik lenfositik lösemi ve kronik myeloid lösemi) geliştiği bildirilmiştir.

Etanercept dahil olmak üzere TNF-antagonistleri ile tedavi edilen hastalarda melanom ve melanom dışı cilt’kanserleri (NMSC) rapor edilmiştir. Etanercept'ile tedavi ■ edilen hastalarda pazarlama sonrası dönemde Merkel hücreli karsinom vakaları çok seyrek rapor edilmiştir. Cilt kanseri riski yüksek olan tüm hastalarda periyodik cilt muayenesi yapılması önerilmektedir

Etanercept klinik çalışmalarının kontrollü bölümlerine ait sonuçların'bir­leştirilmesiy­le, özellikle psöriazis hastalarında olmak üzere etanercept kolunda kontrol hastalarına kıyasla daha fazla melanom dışı cilt kanseri vakası gözlemlenmiştir.

ENBREL kullanan psöriatik artrit hastalarının çoğunluğu, polisakkarid pnömokok aşılarına etkili B-hücre bağışıklık yanıtı verebilmektedir, fakat toplam antikor titreleri oldukça düşüktür ve ENBREL kullanmayan hastalar ile kıyaslandığında az sayıdâ hastada antikor düzeyinde iki kat artış görülmüştür. Bu durumun klinik açıdan önemi bilinmemektedir. Canlı aşılar, etanercept ile birlikte verilmemelidir. Etanercept tedavisine başlamadan önce, mümkün olduğu oranda pediyatrik hastaların geçerli lokal bağışıklama takvimine uygun.olarak tüm aşıların tamamlanması önerilmektedir.

ENBREL ile tedavi, otoimmun antikorların oluşmasına neden olabilir.

Etanercept kullanan hastalarda, bazıları ölüm ile sonuçlanan nadir olarak pansitopeni ve çok nadir olarak aplastik anemi rapor edilmiştir.

Geçmişinde kan diskrazisi bulguları olup etanercept tedavisi görmekte olan hastalara dikkat edilmelidir. Etanercept kullanmakta olan tüm hastalar kan diskrazisi veya enfeksiyonların (sürekli ateş, boğaz ağrısı, çürük, kanama, solukluk) muhtemel belirti ve semptomlarının gelişimine karşı uyarılmalı ve derhal medikal yardım istenmelidir. Bu tip hastalar acil olarak tüm kan sayımları dahil incelenmeli; eğer kan diskrazisi tespit edilir ise etanercept kullanımı durdurulmalıdır.

Mültipl skleroz hastalarında etanercept tedavisini değerlendiren klinik çalışmalar yapılmamasına rağmen, bu hastalarda diğer TNF antagonistleri ile yapılan klinik çalışmalar hastalığın aktivitesinde artış göstermiştir. Etanercept ile tedavi gören hastalarda nadir olarak SSS’nde demiyelinizan hastalıklar rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler.) İlaveten, çok nadir olarak perİferik demiyclinizan polinöropatiler (Guillain-Barre sendromu dahil) rapor edilmiştir. Önceden varolan veya yeni ortaya çıkmış demiyclinizan SSS hastalığı bulunan veya bu tür riskleri olan hastalara etanercept tedavisi önerilirken nörolojik inceleme dahil risk/yarar değerlendirimi dikkatli bir şekilde yapılmalıdır.

Romatoid artritli hastalarda iki yıl süren kontrollü bir klinik çalışmada, ENBREL ve metotreksatın kombinasyon halinde uygulaması sonucunda bilinen güvenlilik sonuçları dışında bir sonuca rastlanmamıştır. Ayrıca bu çalışmada metotreksat ile ENBREL kombinasyonunun güvenlik profilinin, tek başına ENBREL veya metotreksat uygulanan çalışmalarda bildirilen profiller ile benzer olduğu bildirilmiştir. Kombinasyonun güvenliğini değerlendirmek açısından uzun süreli çalışmalar devam etmektedir. Hastalık modifiye edici diğer antiromatizmal ilaçlar (DMARD) ile ENBREL’in kombinasyon halinde uygulanmasının uzun süreli güvenliliği belirlenmemiştir.

Psöriazis tedavisinde diğer sistemik tedavi çeşitleri veya fototerapi ile ENBREL’in kombinasyon halinde kullanımına ilişkin çalışma mevcut değildir.

Böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalarda, farmakokinetik verilere dayanarak doz ayarlamasının yapılmasına gerek yoktur. Bu hastalarda yapılan klinik çalışmalar sınırlıdır.

Etanercept kullanmakta olup presipitasyon, faktörleri bulunan ya da bulunmayan hastalarda, konjestif kalp yetmezliğinin kötüleştiğine dair raporlar bildirilmiştir. Konjestif kalp yetmezliğinde etanercept kullanımının değerlendirildiği iki büyük klinik çalışmadan birinin verileri, etanercept grubundaki hastalarda konjestif kalp yetmezliğinin kötüleşmesine doğru bir eğilim olduğu ihtimalini düşündürmüştür. Ayrıca, konjestif kalp yetmezliği tedavisinde infliximab (TNF-alfa’ya bağlanan monoklonal antikor) kullanımının değerlendirildiği bir klinik çalışma, infliximab verilen hastalar arasında mortalite artışından dolayı erken sonlandırılmıştır.

Hekimler, konjestif kalp yetmezliği bulunan hastalarda etanercept’i ku­llanırken dikkatli olmalıdırlar.

Alkole bağlı orta şiddette-şiddetli hepatit nedeniyle ENBREL veya plasebo ile. tedavi edilen 48 hospitalize hastada yapılan bir faz II randomize plasebo-kontrollü çalışmada, ENBRJEL’in etkisiz olduğu belirlenmiş ve ENBREL ile tedavi edilen hastalarda 6 ay sonrasında mortalite oranı anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Dolayısıyla ENBREL alkole bağlı hepatit tanısı alan hastaların tedavisinde kullanılmamalıdır. Hekimler ENBREL kullanırken, alkole bağlı orta şiddette-şiddetli hepatit vakaları olan hastalarda dikkatli olmalıdır.

Mediyan olarak 25 ay süren standart tedaviye (siklofosfamid veya metotreksat ve glikokortikoidlerİ içeren) ek olarak ENBREL ile de tedavi gören 89 yetişkin hastada yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada, Wegener granülomatozunda ENBREL?in etkili bir tedavi olduğu gösterilememiştir. Etanercept kullanan grupta değişik tipte nonkutanöz tümörlere, standart tedavi uygulanan hastalara oranla daha çok rastlanmıştır. Etanercept’in Wegener granülomatozu tedavisinde kullanılması önerilmemektedir.

Diyabet nedeniyle ilaç tedavisi gören hastalarda etanercept başlanmasının ardından, bu hastaların bazılarında anti-diyabetik ilaç tedavisinde bir azaltma gerektiren hipoglisemi bildirimleri olmuştur.

ENBREL yardımcı madde olarak 9 mg/ml benzil alkol içerir; benzil alkol, bebeklerde ve 3 yaşına kadar olan çocuklarda toksik reaksiyonlara ve anafilaktoid reaksiyonlara neden olabilir. Prematüre bebekler ve yeni doğanlara ENBREL* uygulanmaması gerekir.

Geriyalrik Popiılasyon (>65 yaş)

Çocuklarda kullanımı nedeniyle geçerli değildir.

Pediyatrik popülasyon

ENBREL35 tedavisine başlamadan önce, mümkün olduğu oranda pediyatrik hastalann geçerli lokal bağışıklarına takvimine uygun olarak tüm aşıların tamamlanması önerilmektedir (bkz. Aşılar)

Etanercept ile tedavi edilen JİA hastalarında IBH ve üveit bildirimleri olmuştur.

4.5 Diğer' tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

ENBREL* vc anakinra ile tedavi edilen yetişkin hastaların, tek başına ENBREL veya anakinra uygulanan (geçmiş'veriler) hastalarla karşılaştırıl­dığında ciddi enfeksiyonlar açısından yüksek bir orana sahip olduğu gözlenmiştir.

Aynca, geçmişinde metotreksat alan, ENBREL ve anakinra ile tedavi gören yetişkin hastalarda yapılan çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, kombinasyon tedavisi alan hastalarda ENBREL ile tedavi gören hastalara göre daha yüksek oranda ciddi enfeksiyon (7%) ve nötropeni geliştiği gözlenmiştir. ENBREL ve anakinra kombinasyonu klinik olarak sağlanan faydayı artırmadığından, birlikte kullanımları tavsiye edilmemektedir.

Klinik çalışmalarda ENBREL ve abatasept’in birlikte uygulanması ciddi advers etkilerin görülme sıklığının artması ile sonuçlarimıştır. Bu kombinasyonun daha fazla bir klinik yaran olmadığı kanıtlanmış olduğundan birlikte kullanım önerilmez.

Bir klinik çalışmada daha önceden sulfasalazin kullanmakta olan bir gruba etanercept eklenmiş ve tek başına etanercept veya sulfasalazin alan gruplarla karşılaştın İdi ğında ortalama beyaz kan hücreleri sayısında istatistiksel olarak belirgin düşüş gözlemlenmiştir. Bu etkileşimin klinikteki önemi bilinmemektedir.

Klinik denemelerde, ENBREL ile birlikte glukokortikoidler, salisilatlar (sulfasalazin dışında), non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAIDs), analjezikler ve metotreksat kullanıldığında herhangi bir etkileşim rapor edilmemiştir.

Digoksin ve varfarin ile yapılan çalışmalarda, klinik olarak önemli bir farmakokinetik etkileşiminin olmadığı gözlenmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: b

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara ENBREL tedavisi sırasında ve tedavi bırakıldıktan sonraki üç hafta süreyle hamile kalmamaları için uygun bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmaları önerilmelidir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. (bknz. Bölüm 5.3)

Hamile kadınlarda ENBREL ile yapılmış çalışma bulunmamaktadır. Bu nedenle hamile kadınlarda ENBREL kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Etanersept plasentayı geçmektedir ve hamileliği sırasında ENBREL ile tedavi edilmiş kadın' hastaların doğurduğu bebeklerin serumunda tespit edilmiştir. Bu durumun klinik etkisi bilinmemektedir; ancak bebekler enfeksiyon risiki taşıyabilir. Annenin son ENBREL dozundan sonraki 16 hafta boyunca bebeklere canlı aşıların uygulanması genel olarak önerilmemektedir.

ENBREL’in emzirme sırasındaki güvenliliği değerlendiril­memiştir. ENBREL’in SC uygulamanın ardından insan sütüne geçtiği bildirilmiştir. Emziren sıçanlarda SC uygulamayı takiben, Enbrel süte geçmiştir ve yavruların serumlarında 'tayin edilmiştir. Diğer tıbbi ürünlerle benzer olarak immünoglobulinler insan sütüne geçebilir.

Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da ENBREL tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/ tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve ENBREL tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Fare ve tavşanlar üzerinde yapılan gelişimsel toksisite çalışmalarında etanercept’e bağlı fetüste veya yeni doğan farede herhangi bir zarar görülmemiştir.

Etanercept’İn doğum öncesi ve doğum sonrası toksisite, fertilite üzerindeki etkileri ve genel üreme performansı ile ilgili preklinik çalışmalar bulunmamaktadır.

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Çocuklarda kullanılması nedeniyle geçerli değildir.

4.8 i̇stenmeyen etkilerpediyatrik hastalardaki istenmeyen etkiler genellikle sıklık ve tip olarak yetişkin hastalarda görülenler ile benzerdir. erişkinlere kıyasla farklılıklar ve diğer özel durumlar, aşağıdaki paragraflarda tartışılmaktadır.

2–18 yaş arasındaki JİA hastalarında yapılan klinik çalışmalarda görülen enfeksiyon tipleri, genellikle hafif ve orta şiddettedir ve ayaktan tedavi gören pediyatrik popülasyonlarda sık olarak görülenlerle uyumludur. Bildirilmiş olan ciddi advers olaylar arasında, aseptik menenjit bulgu ve belirtileri ile birlikte giden ve sekelsiz iyileşen su çiçeği, apandisit, gastroenterit, depresyon / kişilik bozukluğu, deride ülser, özefajit / gastrit, A grubu streptokokal septik şok, tip I diabetes mellİtus ve yumuşak doku ile post-operatif yara enfeksiyonlarıdır.

JİA olan 4–17 yaşlar arasındaki çocuklarda yapılan bir çalışmada. 69 çocuktan 43’ünde (% 62) çalışmanın 3 aylık dönemi sırasında (1. kısım, açık-etiketli) enfeksiyon ortaya çıkmış ve 12-ay süreli açık-etiketli uzatma tedavisini tamamlayan 58 hastada, enfeksiyonların şiddeti benzer bulunmuştur. JİA hastalarındaki advers olayların türleri ve oranları, romatoid artriti olan erişkin hastalarda ENBREL’İe yürütülen çalışmalarda görülenlere benzerdir ve çoğunluğu hafif şiddettedir. Bazı advers olaylar, 3 ay süreyle ENBREL alan 69 JİA hastasında, 349 erişkin romatoid artrit hastasına kıyasla daha sık rapor edilmiştir. Bu advers olaylar, başağrısı (hastaların % 19’unda, 1.7 olay / hasta yılı), bulantı (%9, 1.0 olay / hasta yılı), karın ağrısı (%19, 0.74 olay / hasta yılı) ve kusma ( %13, 0.74 olay / hasta yılı).

JİA hastalarında yapılan klinik çalışmalarda 4 makrofaj aktİvasyon sendrom vakası rapor edilmiştir.

Pazarlama sonrası kaynaklardan,ENBREL ile tedavi edilen JİA hastalarında IBH (inflamatuvar barsak hastalığı) ve üveit bildirimleri olmuştur. Bu bulgular çok az sayıda hastada ilacın kesilmesi ile kaybolmuş ve tekrar verilmesi ile yeniden ortaya çıkmıştır (positive rechallenge).

Plak psöriazisi olan pediyatrik hastalarda görülen istenmeyen etkiler

4 ile 17 yaşları arasında 211 pediyatrik plak psöriazis hastalarında yapılan 48 hafta süreli bir çalışmada raporlanan yan etkiler yetişkin plak psöriazis hastaları için daha önce yapılan çalışmalarda görülenler ile benzerdir.

Erişkinlerde istenmeyen etkiler

Yaygın olarak raporlanan yan etkiler ery eksi yon bölgesi reaksiyonları (ağrı, kaşınma, kızarıklık ve enjeksiyon bölgesinde kanama gibi), enfeksiyonlar (üst solunum yolu enfeksiyonları, bronşit, idrar yolu ve cilt enfeksiyonları gibi), allerjik reaksiyonlar, otoantikor oluşumu, kaşınma ve ateştir.

ENBREL kullanımı ile birlikte ciddi yan etkiler de bildirilmiştir. ENBREL gibi TNF-antagonistleri bağışıklık sistemini etkiler ve kullanımları vücudun enfeksiyon ve kansere karşı savunmasını etkileyebilir. Ciddi enfeksiyonlar ENBREL kullanan 100 hastada l’den azını etkiler. Raporlar ölümcül ve hayat tehdit edici enfeksiyonları ve sepsisi içermektedir. ENBREL kullanımı ile birlikte göğüs, akciğer, cilt ve lenfoma dahil çeşitli maligniteler bildirilmiştir.

Çeşitli hematolojik, nörolojik ve otoimmün reaksiyonları da bildirilmiştir. Bunlar seyrek olarak bildirilen pansitopeni ve çok seyrek olarak bildirilen aplastik anemiyi içermektedir. ENBREL kullanımı ile seyrek olarak merkezi demiyelinizan olaylar, çok seyrek olarak periferik demiyelinizan olaylar gözlenmiştir. Seyrek olarak lupus, lupus ilişkili olaylar ve vaskülît bildirilmiştir.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan ( > 1/1.000 ila <1/100);

seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan : Melanom dışı cilt kanserleri

Seyrek : Lenfoma, melanom

Bilinmiyor : Lösemi, Merkel hücreli karsinom

Yaygın olmayan : Trombositopeni

Seyrek ; Anemi, lökopeni, nötropeni, pansitopeni

Çok Seyrek : Aplastik anemi

Yaygın : Alerjik reaksiyonlar (Bkz.Deri ve subkutan doku hastalıkları),

otoantikor oluşumu

Yaygın olmayan : Sistemik vaskülit (anti-nötrofilik sitoplazmik antikor (ANCA) pozitif vasküiit dahil)

Seyrek ; Ciddi alerjik/anafilaktik reaksiyonlar (anjiyoödçm, bronkospazm dahil),

sarkoidöz

Bilinmiyor : Makrolaj aktivasyon sendromu, dermatomiyozit semptomlarının kötüleşmesi

Seyrek : Nöbet, multipl skleroz veya optik nörit ve transvers miyelit gibi lokalize

edici durumlar dahil SSS demiyelinizan olaylar

Çok seyrek : Guillain-Barre sendromu, kronik inflatnatuvar demiyelinizan polinöropati, demiyelİnizan -polinöropati ve multifokal motor nöropati dahil periferal demiyelinizan olaylar (bkz. Bölüm 4.4)

Yaygın olmayan : IJveit, sklerit

Seyrek : Konjestif kalp yetmezliğinde kötüleşme

Yaygın olmayan : İntertİsyel akciğer hastalığı (pulmoner fibrozis ve pnömonitis dahil) '

Seyrek : Karaciğer enzimlerinde yükselme, otoimmün hepatit

Yaygın : Kaşıntı

Yaygın olmayan : Döküntü, ürtiker, anjioödem, psöriazise benzer döküntü, psöriazis (yeni veya alevlenme; daha çok el ayası ve ayak tabanında yeni başlayan ve püstüler tarzdakiler dahil),

Seyrek Kutanöz vaskülit (lökositoklastik vaskülit dahil), Stevens-Johnson

sendromu, eritema multiforme

Çok seyrek : Toksik epidermal nekroliz

Seyrek : Subakut kutanöz lupus eritematozus, diskoid lupus eritematozus, Lupus

benzeri sendrom

Çok yaygın : Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (kanama, morarma, kaşıntı, eri tem, ağrı, şişkinlik)

Yaygın : Ateş

Klinik çalışmalarda 6 yıl boyunca ENBREL uygulanan 4,114 romatoid artritli hastadan 129 çeşitli yeni malignite gözlenmiştir] bu gruba 2 yıllık aktif kontrollü çalışma sürecinde metotreksatla birlikte ENBREL ile tedavi edilen 231 hasta da dahildir. Bu klinik çalışmalarda gözlenen oran ve insidanslar üzerinde çalışılan popülasyondan beklenen sonuçlar ile benzer düzeyde bulunmuştur.

ENBREL ile tedavi edilen 240 psöriatik artrit hastasını içeren ve yaklaşık 2 yıl süren klinik çalışmalarda toplam 2 malignite vakası bildirilmiştir. 2 yıldan daha uzun bir süre içinde 351 ankilozan spondilİt hastası ile yapılan klinik çalışmalarda, ENBREL tedavisi gören hastalarda 6 malignite raporlanmıştır. 2.5 yıla kadar süren çift-kör ve açık etiketli yürütülen psöriazis çalışmalarında, ENBREL* ile tedavi edilen 2711 psöriazis hastasında 30 kanser gelişimi ve 43 melanom dışı deri khnseri rapor edilmiştir.

Romatoid artrit, psöriatik artrit, ankilozan spondilit ve psöriazis çalışmalarında ENBREL ile tedavi edilen 7416 hastadan toplam 18’inde lenfoma rapor edilmiştir.

Pazarlama sonrası süreçte de farklı mal İgni tel erin raporları (meme ve akciğer karsinomu ve lenfoma dahil) alınmıştır (bkz. Bölüm 4.4)

Plasebo kullanan hastalar ile kıyaslandığında etanercept kullanan romatizma hastalarında enjeksiyon bölgesinde reaksiyon daha fazla oranda (%36’ya karşılık % 9) görülmüştür. Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları genellikle İlk ayda ortaya çıkmıştır. Ortalama süre yaklaşık 3 ila 5 gündür. ENBREL tedavi gruplarındaki enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarının çoğunda herhangi bir tedavi uygulanmamıştır ve tedavi uygulananların büyük kısmı, kortikosteroidler veya oral antihistaminik gibi topikal preparatlar almıştır. Ayrıca bazı hastalarda, en yakın zamanda enjeksiyon yapılan bölgede bir deri reaksiyonu ile birlikte daha önceki enjeksiyon bölgelerinde de enjeksiyon bölgesi reaksiyonu görünümlerinin eşzamanlı ortaya çıkması şeklinde bir enjeksiyon bölgesi hatırlama (recall) reaksiyonu görülmüştür. Bu reaksiyonlar geçicidir ve tedavinin sürdürülmesi durumunda tekrarlamamıştır.

Kontrollü klinik çalışmalarda psöriazis hastalarında, ilk 12 haftalık tedavi periyodunda plasebo kullanan hastalarda enjeksiyon bölgesinde reaksiyon görülme oranı %3,4 iken ENBREL ile tedavi gören hastalarda yaklaşık %13,6’dır.

Plasebo kontrollü çalışmalarda, ciddi enfeksiyonların (Öldürücü, yaşamı tehdit eden veya hospitalizasyon veya damar içi antibiyotik uygulaması gerektiren enfeksiyonlar) görülme sıklığında artış gözlenmemiştir. 48 ay süre ile ENBREL tedavisi gören romatoid artritli hastaların % 6.3’ünde ciddi enfeksiyonlar meydana gelmiştir. Bu enfeksiyonlar apseler (çeşitli bölgelerde), bakteriyemi, bronşit, bursit, selülit, kolesistit, ishal, dİvertikülit, endokardit (şüphelenilen), gastroenterit, hepatit B, herpes zoster, bacak ülseri, ağız enfeksiyonları, osteomiyelit, otitis, peritonit, pnömoni, piyelonefrit, sepsis, septik artrit, sinüzit, deri enfeksiyonu, deri ülseri, idrar yolu enfeksiyonu, vaskülit ve yara enfeksiyonlarını kapsamaktadır. Tek başına ENBREL veya metotreksat veya ikisinin kombinasyonu ile tedavi edilen hastaları içeren ve 2 yıl süren aktif kontrollü bir çalışmada ciddi enfeksiyonların oranının, tüm uygulama gruplan arasında benzer olduğu gözlenmiştir. Fakat bu çalışma metotreksat ile ENBREL kombinasyonu uygulamasının enfeksiyonların oranında bir artışla ilişkisinin olabileceğini dışlamamıştır.

24 haftaya varan sürelerde yürütülen plasebo kontrollü plak psöriazis çalışmalarında, ENBREL ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda enfeksiyon oranlarında fark yoktur. ENBREL ile tedavi edilen hastalarda ortaya çıkan ciddi enfeksiyonlar arasında sellülit, gastroenterit, pnömoni, safra kesesi iltihabı, osteomiyelit, gastrit, apandisit, Streptokokkal fasiit, myozit, septik şok, divertikülit ve apseyi içeren ciddi enfeksiyonlar bulunmaktadır. Çift kör ve açık etiketli psöriatik artrit çalışmalarında, 1 hasta ciddi bir enfeksiyon raporlamıştır (zatürre).

ENBREL kullanımı sırasında ciddi ve ölümcül enfeksiyonlar raporlanmıştır; raporlanan patojenler arasında bakteriler, (tüberküloz dahil) mikobakteriler, virüsler ve mantar yer alır. Bunların bazıları, romatoid artritlerine (bkz. Bölüm 4.4) ek olarak altta yatan koşulları (diyabet, konjestif kalp yetmezliği, aktif ya da kronik enfeksiyonların olduğu bir geçmiş gibi) taşıyan hastalarda ENBREL tedavisinin uygulanmaya başlanmasından sonraki birkaç hafta içinde meydana gelmiştir. ENBREL tedavisi bilinen sepsisi olan hastalarda ölüm oranını arttırabilir.

İnvazif fungal, parazitik (protozoal dahil), bakteriyel (Üslerin ve Legionella dahil) ve atipik mikobakteriyel enfeksiyonlar dahil olmak üzere fırsatçı enfeksiyonlar, ENBREL ile ilişkilendiril­miştir. Klinik çalışmalardan elde edilen bir veri havuzu setinde, ENBREL alan 15,402 hastada fırsatçı enfeksiyonların toplam insidansı %0.09 bulunmuştur. Maruz kalmaya-uy arlanmış görülme oranı, her 100 hasta-yılı için 0.06 olay7dır. Pazarlama-sonrası deneyimlerde, dünyada görülen fırsatçı enfeksiyonlarla ilgili vaka raporlarının yaklaşık yansı invazif fungal > enfeksiyonlardır. En sık bildirilen fungal enfeksiyonlar Pneumocyslis ve Aspergillus,Xur. Fırsatçı enfeksiyon gelişen hastalardaki ölümlerin yarıdan fazlası, invazif fuhgal enfeksiyonlara bağlıdır. Fatal sonuçlanan vaka bildirimlerinin çoğu, Pneumocyslis pnömonisi, belirlenmemiş fungal enfeksiyonlar ve aspergillozis vakalarıdır (bkz.. Bölüm 4.4).

Erişkin hastalardan alman serum örnekleri, değişik zaman noktalarında otoantikor testine tabi tutulmuştur. Antinükleer antikorlar (ANA) için değerlendirilen romatoid artrit hastalarında, yeni pozitif ANA (ANA > 1:40) gelişen hasta yüzdesi, ENBREL ile tedavi edilen hastalarda (%11), plasebo alan hastalara kıyasla (%5) daha yüksektir. Yeni pozitif anti- çift-zincirli DNA antikorlar gelişen hasta yüzdesi de radyoimmün tayin metodu (ENBREL ile tedavi edilen hastalarda %15’e karşılık plasebo alan hastalarda %4) ve Crithidia luciliae- tayini İle (ENBREL ile tedavi edilen' hastalarda %3’e karşılık plasebo alan hastalarda sıfır) daha yüksek bulunmuştur. Antikardiolİpİn antikorlar geliştiren hastaların oranı da, benzer şekilde, plasebo grubuna kıyasla yüksek bulunmuştur. Etanercept’in uzun dönem kullanımının otoimmün hastalıkların gelişimine etkisi bilinmemektedir.

Romatoid faktör pozitif olan romatoid artritli hastalar da dahil, bazı hastalarda lupus benzeri sendrom veya klinik görünüm ve biopsi sonucu subakut deri lupus veya diskoid lupusu ile uyumlu döküntülerle birlikte başka otoantikorlann geliştiği nadir advers etkiler bildirilmiştir.

Pansİtopeni ve aplastik anemiye dair pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır ve bunlardan bazısı Ölümle sonuçlanmıştır.

İntersitisyel akciğer hastalığına dair (pnömoni ve pulmoner fibrozis dahil) pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır ve bunlardan bazısı ölümle sonuçlanmıştır.

Erişkin hastalarda, ENBREL*’in anakinra ile eşzamanlı olarak uygulandığı çalışmalarda, tek başına ENBREL*'e kıyasla daha yüksek bir ciddi enfeksiyon oranı gözlemlenmiş ve hastaların %2’sinde (3/139) nötropeni gelişmiştir (mutlak nötrofıl sayısı <1000/mm3). Nötropenik olan bir hastada, hospitalizasyonla düzelen selülit gelişmiştir.

Şüpheli advcrs reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÛFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (; e- posta: ; tel: O 800 31400 08; faks:0312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Romatoid artritli hastalar ile yapılan klinik çalışmalarda doz-limitleyici toksisiteler saptanmamıştır. Değerlendirilen en yüksek doz seviyesi 32 mg/m2 olarak intravenöz uygulanan yükleme dozunü takip eden, haftada iki kez 16 mg/m2 subkutan olarak uygularian dozdur. Bir romatoid artrit hastası yanlışlıkla kendine, 3 hafta boyunca haftada iki kez subkutan 62 mg ENBREL uygulamış ve herhangi bir istenmeyen etkiyle karşılaşmamıştır.

Etanercept’in antidotu yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

Etanercept, rekombinan DNA teknolojisi ile üretilmiş, insan tümör nekrotize edici faktör reseptör p75 (TNFR2/p75) ve insan IgGl-Fc proteininin birleştirilmesi ile elde edilen bir insan tümör nekrotize edici faktör reseptör p75 -Fc füzyon proteinidir.

5.1 Farnıakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Tümör nekrozis faktör (TNF)

ATC kodu: L04AB01

Romatoid artritte ve ankilozan spondilitte eklem patolojisi ve psöriazis vulgaris’te deri patolojisi, büyük oranda TNF tarafından kontrol edilen pro-inflamatuvar moleküller aracılığıyla düzenlenir. Etanercept etkisini, TNF’nin hücre yüzeyindeki TNFR’lere bağlanmasını kompetitif olarak inhibe ederek, biyolojik aktivitelerini yok edip, TNF’e bağlı gelişen hücresel yanıtlarını önleyerek göstermektedir. Ayrıca etanercept, TNF’nin düzenlediği veya diğer moleküllerin (örneğin, sitokinler, adhezyon molekülleri veya proteinazlar) kontrol ettiği biyolojik yanıtlan da değiştirebilmek­tedir.

5.2 Earnıakokinetik özellikler

Emilim:

Etanercept, subkutan (s.c) enjeksiyonundan sonra yavaş absorbe olur, tek dozda 48 saat içinde maksimum konsantrasyona ulaşır. Mutlak biyoyararlanımı % 76’dır.

Dağılım:

Haftada iki defa alınan dozda beklenen sabit konsantrasyonları tek doz alıntında gözlenenden iki kat fazla olur. 25’mg hk tek doz ENBREL, sağlıklı gönüllülere s.c. olarak uygulandığında, ortalama maksimum serum konsantrasyonları 1.65 ± 0.66 pg/ınl ve eğri altındaki alan da 235 ± 96.6 pg.saat/ml olarak saptanmıştır.

Biyotransformas­von:

Etanercept metabolizmasını inceleyen raporlanmış farmakokinetik çalışmalar bulunmamaktadır. Etanercept’in TNF’e bağlandıktan sonra bileşiğin, aminoasit geri döngüsü veya safra ve idrar yolu eliminasyonu ile olmak üzere peptid ve amino asit yolu ile metabolize olduğu düşünülmektedir.

Eliminasyon:

Etanercept vücuttan yavaş yavaş itrah edilir. Yanlanma ömrü, yaklaşık 70 saattir. Romatoid artritli hastalarda klerens hızı 0.066 litre/saat olup bu değer klerens hızı 0.11 litre/saat olan sağlıklı bireylerden daha düşüktür. Romatoid artrit, ankilozan spondilit ve psöriazis hastalarında ENBREL’in farmakokinetik Özellikleri benzerdir. Kararlı durumda ortalama serum konsantrasyon profillerinin, haftada bir kere 50 mg ENBREL uygulanan ve haftada iki kere 25 mg ENBREL uygulanan romatoid artrit hastalarında karşılaştırılabilir olduğu görülmüştür [ sırasıyla, Cn]akS (2.4 mg/1 ve 2.6 mg/l).Crain (1.2 mg/1 ve 1.4 mg/1) ve kısmi EAA (297 mgh/1 ve 316 mgh/I) ].

Doğrusal lık/Doğrusal olmayan durum;

Doz oransallığı değerlendiril­memiştir, ancak doz aralığı boyunca klcreriste belirgin doygunluk bulunrriamaktadır.

Böbrek yetmezliği:

Hastalara ve gönüllülere radyoaktif işaretli etanercept uygulandığında idrardan radyoaktivitenin itrah olduğu saptanmasına rağmen akut böbrek yetersizliğinde etanercept dozunda bir birikme olduğu saptanmamıştır. Böbrek yetersizliğinde Özel bir doz ayan yapılmasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Akut karaciğer yetersizliğinde artmış etanercept konsantrasyonları saptanmamıştır. Karaciğer yetersizliğinde Özel bir doz ayarı yapılmasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

JİA’lı hastalar:

ENBREL ile yürütülen bir poliartiküler jüvenil idİyopatik artrit çalışmasında, 69 hastaya (4–17 yaş arası) 3 ay süreyle haftada iki kez 0.4 mg ENBREL /kg uygulanmıştır. Serum konsantrasyon profilleri, erişkin romatoid artrit hastalarında görülenlere benzer bulunmuştur. En küçük yaş. grubundaki çocuklarda (4 yaş) klerens, daha büyük çocuklara (12 yaş) ve erişkinlere kıyasla azalmıştır. Doz simülasyonu, daha büyük çocuklarda (10–17 yaş arası) serum düzeylerinin erişkinlere yakın olacağını, buna karşılık küçük çocuklarda önemli ölçüde daha düşük düzeyler görüleceğini düşündürmektedir.

Plak psoriazisli pediyatrik hastalar

Pediyatrik plak psoriazisli (4–17 yaş arasında) hastalara 48 haftaya kadar haftada bir defa 0.8 mg/kg (haftada maksimum 50 mg) uygulanmıştır. Ortalama serum konsantrasyonları 12., 24. ve 48. haftalarda 1.6 ila 2.1 mcg/ml arasındadır. Serum konsantrasyonları, JİA’lı hastalarda (haftada maksimum 50 mg doza kadar, haftada 2 kez 0.4 mg/kg etanercept alan) görülenlere benzer bulunmuştur Bu serum konsantrasyonları, haftada 2 kez 25 mg etanercept alan erişkin plak psöriazis hastalarında görülenlere benzer bulunmuştur

Yetişkinler:

Etanercept, subkutan (s.c) enjeksiyonundan sonra yavaş absorbe olur, tek dozda 48 saat içinde maksimum konsantrasyona ulaşır. Mutlak bİyoyararlanımı % 76 dır. Haftada iki defa alınan dozda beklenen sabit konsantrasyonları tek doz alımında gözlenenden iki kat fazla olur. 25’mg lık tek doz ENBREL , sağlıklı gönüllülere s.c. olarak uygulandığında, ortalama maksimum serum konsantrasyonları 1.65 ± 0.66 pg/ml ve eğri altındaki alan da 235 ± 96.6 pg.saat/m! olarak saptanmıştır.

Etanercept vücuttan yavaş yavaş itrah edilir. Yarılanma ömrü, yaklaşık 80 saattir.. Romatoid artritli hastalarda klerens hızı 0.066 litre/saat olup bu değer klerens hızı 0.11 litre/saat olan sağlıklı bireylerden daha düşüktür. Romatoid artrit, ankilozan spondilit ve psöriazis hastalarında ENBREL’in farmakokinetik özellikleri benzerdir. Kararlı durumda ortalama serum konsantrasyon profillerinin, haftada bir kere 50 mg ENBREL uygulanan ve haftada iki kere 25 mg ENBREL uygulanan romatoid artrit hastalarında karşılaştırılabilir olduğu görülmüştür [ sırasıyla, Cmax (2.4 mg/1 ve 2.6 mg/1), Cmm (1.2 mg/1 ve 1.4 mg/1) ve kısmi AUC (297 mgh/1 ve 316 mgh/1) ]. Hastalara ve gönüllülere radyoaktif işaretli etanercept uygulandığında idrardan radyoaktivitenin itrah olduğu saptanmasına rağmen akut böbrek ve karaciğer yetersizliklerinde etanercept dozunda bir birikme olduğu saptanmamıştır. Karaciğer ve böbrek yetersizliklerinde özel bir doz ayarı yapılmasına gerek yoktur. Farmakokinetik açıdan kadın ve erkek arasında bir fark yoktur.

Metotreksat etanercept’in farmakokinetiğini etkilemez. ENBREL*’in metotreksat’m insandaki farmakokinetiğine ve güvenilirliğine etki edip etmediği henüz kesin olarak belirlenmemiştir.

Farmakokinetik açıdan kadın ve erkek arasında bir fark yoktur.

Metotreksat etanercept’in iarmakokmetığini etkilemez. ENBREL ’ın metotreksat’m insandaki farmakokinetiğine ve güvenilirliğine etki edip etmediği henüz kesin olarak belirlenmemiştir.

5.3 Klinik öncesi giivenlilik verileri

ENBREL* ile yapılan toksikolojik çalışmalarda, doz- limitleyici veya hedef organ toksisitesi saptanmamıştır. ENBREL “. in vitro ve in vivo çalışmaların sonuçlarına göre genototoksik değildir. Kemirgenlerde nötralize edici antikorların gelişmesi nedeni ile karsinojenite çalışmaları ile standart, doğurganlık ve postnatal toksisite değerlendirmeleri yapılamamıştır.

2000 mg/kg tek subkutan veya 1000 mg/kg tek intravenöz dozu takiben fare ve sıçanlarda ENBREL letalite ve dikkate değer toksisite belirtileri indüklememiştir­.Cynomolgus maymunlarına haftada iki kez, birbirini takip eden 4 veya 26 hafta, insanlarda önerilen doz olan 25 mg’dan 27 kattan daha fazla EAA-temelli serum konsantrasyonları veren dozda (15 mg/kg) subkutan ENBREL uygulaması doz- limitleyici veya hedef organ toksisitesi göstermemiştir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Mannitol (E 421)

Sukroz

Trometamol

Trometamin HC1 (pH ayarlamak için)

Enjeksiyonluk su % 0,9’luk benzil alkol

6.2 geçimsizlikler

Geçimsizlik çalışmaları yapılmadığından bu ürün başka tıbbi ürünler ile karıştırılarak alınmamalıdır.

6.3 raf ömrü

ENBREL’in raf ömrü 2–8 0 C saklama koşullarında 36 aydır.

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

ENBREL 2 – 8 C ’de (buzdolabında) saklanmalıdır. Dondurulmamalıdır.

İlaç hazırlandıktan sonra, kullanıma hazır haldeki kimyasal ve fiziksel stabilitesinin, 2 –8° C’de 14 gün süreyle korunduğu gösterilmiştir. Mikrobiyolojik açıdan, ilaç hazırlandıktan sonra, 2 –8Ü C’de 14 gün süreyle saklanabilir.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

Alüminyum mühürlü, ‘■’flip-off’ plastik kapaklı ve plastik tıpalı Tip I berrak 4 mİ cam ftakon.

ENBREL* 4 flakonluk ambalajlarda, 4 adet önceden doldurulmuş İmi bakteriyostatik enjeksiyonluk su içeren şırınga, 8 adet boş plastik şırınga, 20 adet iğne ve 24 adet alkollü ped ile birlikte sunulur.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü YönetmclikHerine uygun olarak imha edilmelidir.

ENBREL* 25 mg, 1 mi bakteriyostatik enjeksiyonluk su ile rekonstitue edilirek subkutan uygulanır. Enjeksiyon için hazırlanan çözelti, berrak, renkşiz-açık san renkte, tanecik ve> uçuşan partiküller içermemelidir. Flakonda beyaz bir köpük kalabilir – bu normaldir. ENBREL flakonundaki bütün toz 10 dakika içinde çözülmez ise, çözülmeyen flakon kullanılmamalı, bir başka doz paketi ile yeniden başlanmalıdır.

'uİÛ *

Her ENBREL 25 mg/ml flakonu, aynı hastaya maksimum 2 dozda uygulanacak şekilde kullanılmalıdır. ENBREL çözeltinin hazırlanması, uygulanması ve hazırlanmış olan ENBREL flakonunun tekrar-kullamını ile ilgili ayrıntılı talimatlar, Kullanma Talimatı’nda yer almaktadır.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Pfizer İlaçları Ltd.Şti.

Muallim Naci Cad. No:55 34347 Or­taköy/İstanbul

Tel: 0212 310 70 00

Fax: 0212 310 70 58

8. ruhsat numarasi

129/56

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 22.12.2009