EGIRA 50 MG FILM TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

EGİRA 50 mg film tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin madde:

Sildenafıl sitrat (50 mg sildenafıle eşdeğer) 70.225 mg

Laktoz monohidrat 3.6 mg

Kroskarmelos sodyum 15 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film tablet

Mavi renkli film kaplı tabletler

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

EGİRA, yeterli bir seksüel performans için gerekli penİl ereksiyonun sağlanamaması veya sürdürülememesi olarak tanımlanan erektil disfonksiyonun semptomatik tedavisinde endİkedir.

EGİRA’nın etkili olabilmesi için seksüel stimülasyon gereklidir.

EGİRA kadınlarda endike değildir.

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

Yeterli bir seksüel performans için gerekli penil ereksiyonun sağlanamaması veya sürdürülememesi olarak tanımlanan erektil disfonksiyonun semptomatik tedavisinde çoğu hasta için önerilen doz, gerektikçe, cinsel aktiviteden yaklaşık bir saat önce alınan 50 mg’dir.

Etkinlik ve tolerabiliteye bağlı olarak, önerilen en yüksek doz olan 100 mg’a yükseltilebilir ya da 25 mg’a düşürülebilir. Önerilen en yüksek doz 100 mg’dir. Önerilen en yüksek doz sıklığı günde bir kezdir.

EGİRA Tabletleri oral olarak uygulanır.

Etkinin başlaması, yemeklerle beraber alındığında aç kamına alınmasına kıyasla gecikebilir (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokİnetik Özellikler).

Güçlü sitokrom P450 CYP3A4 inhibitörleri (örn. eritromisin, sakinavir, ketokonazol, itrakonazol) ile birlikte kullanım, artan sildenafil plazma konsantrasyonları ile ilişkilendiril­mİştİr (Bkz. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri).

Yüksek plazma konsantrasyonları gerek advers olayları gerekse etkinliği artıracağı için bu hastalarda 25 mg’lık bir başlangıç dozu düşünülmelidir.

Ritonavir HIV ile enfekte olmayan sağlıklı gönüllülerde sistemİk sildenafil konsantrasyonlarını çok büyük oranda arttırmıştır (EAA’da 11 katı kadar artış, Bkz.

4.5 diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri), bu farmakokinetik veriler göz önünde bulundurularak, 48 saatlik bir dönem içinde 25 mg’lik bir sildenafil dozunun aşılmaması önerilmektedir.

Sildenafıl’in nitratların hİpotansif etkilerini potansiyelize ettiği gösterilmiştir ve bu nedenle nitrik oksit açığa çıkaran bileşikler veya nitratların herhangi bir formu ile beraber kullanılması kontrendikedir (Bkz Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar).

Sildenafıl’in alfa-blokerler ile birlikte kullanıldığı durumlarda, postüral hipotansiyon gelişme potansiyelini en aza indirmek İçin, sildenafil tedavisine başlanmadan önce hastalar alfa-bloker tedavisi ile stabilize edilmiş olmalıdır. İlave olarak, sildenafil tedavisine düşük dozlarda başlanması da düşünülmelidir, (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri ve 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)

Böbrek/Karaciğer yetmezliği: Hafıf-orta şiddette (kreatinin klerensi =30–80 mL/dakika) renal bozukluğu olan hastalarda (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler / Böbrek Yetmezliği) dozaj ayarlamalan gerekli değildir. Şiddetli renal bozukluğu (kreatinin klerensi < 30 mL/dakika) olan hastalarda sildenafil klerensi azaldığından 25 mg’lik doz düşünülmelidir.

Hepatik bozukluğu olan hastalarda (örneğin sirozda) sildenafil klerensi azaldığından (Bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler / Karaciğer Yetmezliği) 25 mg’lik doz düşünülmelidir.

Pediyatrik popülasyon: Sildenafil çocuklarda (18 yaşından küçüklerde) endike değildir.

Geriatrik popülasyon: Yaşlı hastalarda dozaj ayarlamalan gerekli değildir.

4.3. kontrendikasyonlar

■ Nitrik oksit / siklik GMP yolu üzerine bilinen etkisi ile uyumlu olarak (Bkz.

Bölüm 5. Farmakolojik Özellikler), sildenafılin nitratların hipotansif etkilerini potansiyelize ettiği gösterilmiştir ve bu nedenle nitrik oksit açığa çıkaran bileşikler (amil nitrat, butil nitrat gibi) veya nitratların herhangi bir formu ile beraber (Nitrogliserin, isosorbid mononİtrat, isosorbid nitrat, pentaeritritol tetranitrat, eritritol tetranitrat, isosorbid dinİtrat / fenobarbital gibi) verilmesi kontrendikedir.

– Non-arteritik anterior İskemik optik nöropatisi olanlarda kontrendikedir.

Sildenafılin güvenliliği aşağıdaki hasta gruplarında çalışılmamıştır dolayısıyla daha ileri bilgi edininceye kadar bu hastalarda kullanılması kontrendikedir:

– Retinitis pîgmentosa gibi herediter dejeneratif retinal bozukluğu olanlar (bu hastaların az bir kısmında genetik retînal fosfodiesteraz bozukluğu vardır).

4.4.

Farmakolojik tedaviye başlamadan önce, erektil disfonksiyonu teşhis etmek, altta yatan potansiyel sebepleri belirlemek için hastanın anamnezinin tam olarak alınması ve fizik muayenesi gereklidir.

Seksüel aktİviteye eşlik eden belli derecede kardîak risk söz konusudur. Bu nedenle, hekim erektil disfonksiyon tedavisine başlamadan önce hastanın kardİyovasküler durumunu tetkik etmelidir.

Seksüel aktivite tavsiye edilmeyen erkeklerde erektil disfonksiyon ajanları kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar)

Miyokard enfarktüsü, ani kardiyak ölüm, ventriküler aritmi, serebrovasküler hemoraji ve geçici iskemik atak da dahil olmak üzere ciddi kardİyovasküler olaylar, erektil disfonksiyon için sildenafıl kullanımı ile geçici olarak ilişkilendirilmiş pazarlama sonrası bildirimler mevcuttur. Hepsinde olmamakla beraber, hastaların çoğunda önceden bir kardİyovasküler risk faktörü olduğu bilinmektedir. Bu olayların çoğunun cinsel aktivite sırasında veya hemen sonrasında ve bazılarının ise, herhangi bir cinsel aktivite olmaksızın, sildenafıl kullanımını takiben kısa sürede meydana geldiği bildirilmiştir. Diğer olayların ise sildenafıl kullanımından ve cinsel aktİviteden saatler, hatta günler sonra meydana geldiği bildirilmiştir. Bu olayların sildenafıl kullanımı, cinsel aktivite, hastanın altta yatan kardİyovasküler hastalığı, bu faktörlerin bir kombinasyonu ya da diğer faktörler ile direkt olarak ilişkilendirilmesi mümkün değildir.

Klinik çalışmalarda, sildenafılin kan basıncında geçici düşüşlere yol açan, sistemik vazodilatör özellikleri olduğu gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler ). Çoğu hastada, bu durumun ilgili sonuçlan azdır ya da hiç yoktur. Fakat doktorlar sildenafıl vermeden önce, altta yatan belli durumlara sahip hastaların, özellikle cinsel aktivite ile birlikte olan durumlarda bu vazodilatör etkilerden etkilenip etkilenmeyece­klerini dikkatle göz önünde bulundurmalıdırlar. Vazodilatörlere karşı artmış duyarlılığı olan kişiler arasında; sol ventrikül çıkış (outflow) obstrüksiyonu olanlar (örneğin aort stenozu, hipertrofık obstrüktif kardiomiyopatİ) veya kan basıncının otonomik kontrolünde ciddi bozulma ile kendini gösteren nadir bir sendrom olan multİpl sistem atrofisi olanlar bulunmaktadır.

Alfa-bloker tedavisi gören hastalarda beraberinde sildenafıl uygulanması duyarlı bazı bireylerde hipotansiyona yol açabileceğinden, dikkatli olunması önerilir (Bkz. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Postüral hipotansiyon gelişme potansiyelini en aza indirmek için, sildenafıl tedavisine başlanmadan önce hastaların alfa-bloker tedavisinde hemodinamik olarak stabil olmaları gerekir. Sildenafıl tedavisine düşük dozlarda başlanması düşünülmelidir (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli). Hekimler, ayrıca, postüral hipotansif semptomlar söz konusu olduğunda ne yapılması gerektiği konusunda hastalarına tavsiyede bulunmalıdırlar.

Zaten uygun dozda PDE5 inhibitörü kullanan hastalara alfa-bloker tedavisi en düşük dozda başlatılmalıdır. Alfa-bloker dozunda basamaklı artış PDE5 inhibitörü kullanımı ile birlikte kan basıncında daha çok düşüş ile İlişkilendiri­lebilir.

PDE5 inhibitörlerinin ve alfa-blokerlerin birlikte güvenli kullanımı intravasküler hacim azalmasının ve diğer antİhipertansif ilaçların da dahil olduğu, diğer değişkenlerden etkilenebilir.

Sildenafıl nitratların hipotansif etkisini kuvvetlendirir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar).

Erektil disfonksİyon tedavisinde kullanılan ajanlar, penisin anatomik deformasyonlarında (angülasyon, kavemosal fıbrosis veya Peyronie hastalığı gibi) veya priapizme sebep olabilecek predispoze durumlarda (orak hücre anemisi, muitiple miyelom veya lösemi gibi) dikkatli kullanılmalıdırlar.

Sildenafılin diğer erektil disfonksİyon tedavileri İle kombine kullanımının etkinlik ve güvenliliği henüz değerlendiril­memiştir. Bu sebeple bu tür kombine uygulamalar tavsiye edilmez.

İnsan trombosit hücreleri ile yapılan in vitro çalışmalar sildenafılin, sodyum nitroprusiatm antiagregan etkisini artırdığını göstermektedir. Kanama bozukluğu veya aktif peptik ülseri olan hastalarda sildenafıl kullanımına ilişkin emniyet bilgisi mevcut değildir. Bu sebeple bu tür hastalarda sildenafıl kullanılmadan önce yarar/zarar değerlendirmesi dikkatle yapılmalıdır.

Özellikle yaşlı, kan vizkositesi artmış hastalarda retinal ven oklüzyonu riski artmaktadır.

Sildenafılin de dahil olduğu PDE5 inhibitörlerinin kullanılmasıyla az sayıda pazarlama sonrası ve klinik araştırma vakasında ani işitme kaybı veya sağırlık bildirilmiştir. Bu hastaların çoğu ani işitme kaybı veya sağırlık için risk faktörlerine sahipti. PDE5 inhibitörlerinin kullanımıyla ani işitme kaybı veya sağırlık arasında nedensellik ilişkisi saptanmamıştır. Ani işitme kaybı veya sağırlık gelişmesi durumunda hastalara sildenafıl kullanımına son vermeleri ve hemen bir doktora danışmaları tavsiye edilmelidir.

Tabletler laktoz içerir. Sildenafıl nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu olan erkek hastalarda kullanılmamalıdır.

Her bir tablet, 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum içerir. Sodyum miktarına bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer ilaçların sildenafıl üzerine etkisi

İn vitro çalışmalar:

Sildenafıl metabolizması başlıca sitokrom P450 (CYP)’nİn izoformları 3A4 (majör yol) ve 2C9 (minör yol) ile düzenlenmektedir. Bu sebeple bu izoenzimlerin inhibitörleri sildenafıl klerensini azaltabilir.

İn vivo çalışmalar:

Klinik çalışma verilerinde yapılan popülasyon farmakokinetİk analizleri, ketokonazol, eritromİsin, sİmetidin gibi CYP3A4 inhibitörleri ile beraber uygulandığında sildenafılin klerensinde azalma olduğunu ortaya koymuştur. Bununla birlikte, bu hastalarda yan etki insidansmda bir artış olmamasına rağmen, CYP3A4 inhibitörleri ile beraber sildenafıl uygulanacaksa, 25 mg’lık doz verilmelidir.

Kuvvetli bir P450 inhibitörü olan H1V proteaz inhibitörü ritonavirin, kararlı durum seviyelerinde (500 mg bid), birlikte uygulanan tek doz sildenafılin (lOOmg) Cmaks’ında 4 kat (%300) ve EAA’sında 11 kat (%1000) bir artış meydana gelmiştir. 24 saat sonra, sildenafılin tek başına uygulanmasıyla 5 ng/ml olan plazma seviyesine kıyasla, sildenafıl plazma seviyeleri yaklaşık 200 ng/ml olmuştur. Bu durum ritonavirin P450 substratlannın büyük çoğunluğu üzerine olan belirgin etkileriyle uyumludur. Sildenafılin ritonavir farmakokinetiği üzerine etkisi yoktur. (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Bir CYP3A4 inhibitörü olan, HIV proteaz inhibitörü sakinavirin, kararlı durumda (1200 mg tid), 100 mg tek doz sildenafıl ile birlikte uygulanması, sİldenafîl Cmaks’mda %140 ve sildenafıl EAA'smda %210’luk bir artışa yol açmıştır. Sildenafılin sakinavir farmakokinetiğİ üzerine etkisi yoktur (Bakınız Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Ketokonazol ve itrakonazol gibi daha güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin etkilerinin daha büyük olması beklenir.

Diğer proteaz inhibitörleri ile sildenafıl arasında etkileşim çalışmaları yapılmamışsa da, eş zamanlı kullanımlarının sildenafıl konsantrasyonlarını arttıracağı düşünülmektedir.

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri kullanan hastalarda sildenafıl dozu tavsiye edildiği şekilde uygulandığında, sildenafılin maksimum serbest plazma konsantrasyonu herhangi bir birey İçin 200nM'yi geçmemiş ve uyumlu bir şekilde iyi tolere edilmiştir.

Spesifik bir CYP3A4 inhibitörü olan, kararlı durumda seviyesindeki (5 gün boyunca 500 mg bid) eritromisin ile birlikte, 100 mg tek doz sildenafıl uygulandığında, sildenafilin sistemik yararlanımında (EAA) %182’lİk bir artış olmuştur. Normal sağlıklı erkek gönüllülerde, üç gün boyunca günde 500 mg uygulanan azitromisİnin, sildenafıl veya dolaşımdaki başlıca metabolitinin Cmaks> TmakS, eliminasyon hız sabiti veya izleyen yarı ömrü üzerine etkisine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

Non-spesifık bir CYP3A4 inhibitörü ve sitokrom P450 İnhibitörü olan simetidin (800mg), 50 mg sildenafıl İle birlikte sağlıklı gönüllülere uygulandığında, plazma sildenafıl konsantrasyon­larında % 56’hk bir artışa yol açmıştır.

Barsak duvarı CYP3A4 metabolizmasının zayıf bir inhibitörü olan greyfurt suyu, sildenafıl plazma seviyelerinde hafif artışlara yol açabilir.

Sağlıklı erkek gönüllülerde, kararlı durum konsantrasyon­larındaki sildenafıl (80 mg t.i.d) ile endotelin reseptör agonistİ bosentanın (CYP3A4’ün, CYP2C9’un ve muhtemelen sitokrom P450 2C19’un orta dereceli indükleyicisi) eş-zamanlı kullanıldığı bir çalışmada sildenafılin EAA %63, CmakS değeri %55 azalmıştır. Rİfampin gibi CYP3A4’ün güçlü indükleyicileri ile eş-zamanlı uygulamaların plazma sildenafıl konsantrasyon­larında daha büyük düşüşlere neden olacağı düşünülmektedir.

Antasidlerin (magnezyum hidroksit/aluminyum hidroksit) tek doz olarak verilmesi sildenafılin biyoyararlanımını etkilememiştir.

Spesifik etkileşme çalışmaları tüm ilaçlar ile yapılmamış olmasına rağmen, populasyon farmakokînetik analizleri (tolbutamid, varfarin, fenitoİn gibi) CYP2C9 inhibitörleri, (selektif serotonin gerialım inhibitörleri, trisiklik antidepresanlar gibi) CYP2D6 inhibitörleri, tİyazid ve İlgili diüretikler, kıvrım diüretikleri ve potasyum tutucu diüretikler, Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri, kalsiyum kanal blokerleri, beta-adrenoreseptör antagonistleri veya (rifampisin, barbitüratlar gibi) CYP450 metabolizmasını arttıran ilaç gruplan ile sildenafılin beraber uygulanmasının sildenafılin farmakokinetiğİ üzerine hiçbir etkisinin olmadığını göstermiştir.

Sildenafirin diğer ilaçlar üzerine etkisi:

İn vitro çalışmalar;

Sildenafıl, sitokrom P450 izoformları olan 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ve 3A4 ( ICso> 150 mikromolar)'ün zayıf bir inhibitörüdür. Tavsiye edilen dozların ardından sildenafilin zirve plazma konsantrasyonu yaklaşık 1 mikromolar olduğunda, SİIdenafıl’in bu îzoenzimlere ait substratlann klerensini değiştirmesi beklenmez.

Teofilin veya dipridamol gibi non-spesifik fosfodiesteraz inhibitörleri ve sildenafıl arasında etkileşme olduğuna dair veri mevcut değildir.

İn vivo çalışmalar:

Nitrat bileşeninden dolayı bir potasyum kanal aktivatörü ve nitrat hibrİti olan nikorandilin sildenafıl ile ciddi etkileşim potansiyeli bulunmaktadır. Nitrik oksid/sGMP yolu üzerine bilinen etkisi ile uyumlu olarak (Bakınız Bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler), sildenafilin nitratların hipotansif etkisini potansiyalize ettiği gösterilmiştir. Bu sebeple sildenafilin, nitratların her hangi bir formu veya nitrik oksid açığa çıkaran bileşikler ile beraber kullanılması kontrendİkedir. (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendi­kasyonlar)

Üç spesifik ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, doksazosin tedavisi ile stabilize edilmiş benign prostat hiperplazisi (BPH) olan hastalara eşzamanlı olarak alfa-bloker doksazosin (4 mg ve 8 mg) ile sildenafıl (25 mg, 50 mg ya da 100 mg) uygulanmıştır. Bu çalışma popülasyonlarında, yatarak ölçülen kan basıncında sırasıyla ortalama 7/7 mmHg, 9/5 mmHg ve 8/4 mmHg ek azalma ve ayakta ölçülen kan basıncında ortalama 6/6 mmHg, 11/4 mmHg ve 4/5 mmHg ek azalma gözlemlenmiştir. Doksazosin tedavisi ile stabilize edilen hastalara eşzamanlı olarak sildenafıl ve doksazosin uygulandığında, nadir de olsa, semptomatik postüral hipotansiyon yaşayan hastalara ilişkin bazı bildirimler olmuştur. Bu bildirimler arasında baş dönmesi ve sersemlik yer almakta ancak senkop bulunmamaktadır. Alfa-bloker tedavisi uygulanmakta olan hastalara aynı zamanda sildenafıl uygulanması, duyarlı bazı bireylerde semptomatik hipotansiyona yol açabilmektedir. (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4. Özel kullanım uyarıları ve Önlemleri).

Aşağıda belirtilen antihipertansif tedavi sınıfları; Dİüretikler, beta-blokerler, ACE inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistlerİ, antihipertansif medikal ürünler (vasodilatör ve santral etkili), adrenerjik nöron blokerlerİ, kalsiyum kanal blokerleri ve alfa-adrenoreseptör blokerler, plasebo uygulanmasına kıyasla sİldenafil alan hastalardaki yan etki profilinde hiçbir değişiklik göstermemişlerdir. Hipertansif hastalarda, sildenafıl (100 mg) ile beraber amlodipin uygulanan spesifik bir etkileşme çalışmasında, yatar konumdaki sistolik kan basıncında 8mmHg’lik ilave bir düşüş olmuştur. Bununla ilgili olarak yatar konumdaki diastolik kan basıncındaki ilave düşme 7 mmHg’dir. Kan basıncındaki bu İlave düşüşler, sildenafilin sağlıklı gönüllülere tek başına uygulandığı zaman görülene benzer olmuştur. (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler)

Sİldenafîl'in emniyetine ait verilerin analizinde sildenafıl ile beraber antihipertansif ilaç kullanan ve kullanmayan hastalarda yan etki profilinde hiçbir farklılık görülmemiştir.

Her İkisi de CYP2C9 tarafından metabolize edilen tolbutamid (250 mg) veya varfarin (40 mg) İle beraber 50 mg sildenafıl uygulandığında önemli bir etkileşim gösterilmemiştir.

Sildenafıl (lOOmg), her İkisi de CYP3A4 substratı olan, HIV proteaz inhibitörleri ritonavir ve sakinavirin kararlı durum farmakokinetiğini etkilemez.

Sildenafıl (50 mg), 150 mg aspirinin sebep olduğu kanama süresindeki uzamayı potansiyalize etmemiştir.

Sildenafıl (50 mg), sağlıklı gönüllülerde 80 mg/dl’lık ortalama maksimum alkol seviyelerinde alkolün hİpotansif etkisini potansiyalize etmemiştir.

Kararlı durum konsantrasyonlannda (80 mg t.i.d.) sildenafıl bosentamn (125 mg t.i.d.) EAA’nı %50, CmakS değerini %42 artırmıştır.

4.6. gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: B

EGİRA, kadınlarda kullanım için endike değildir.

Sıçan ve tavşanlarda yapılan üreme çalışmalarında oral sildenafıl uygulamasını takiben, ilişkili hiçbir yan etki görülmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Gebelik dönemindeki kadınlarda kullanımı ile İlgili yeterli veri bulunmamaktadır.

Dişi sıçanlara 36, erkek sıçanlara 102 güne kadar, günde 60 mg/kg sildenafıl uygulanması ile (İnsanlarda, erkek cinsiyette gözlenen EAA değerinin 25 katını oluşturan bir dozda) fertilitede azalma görülmemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde, oral yolla 100 mg sildenafıl uygulamasının ardından sperm motilitesine veya morfolojisine hiçbir etki olmamıştır.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Sildenafıl ile yapılan klinik çalışmalarda baş dönmesi ve görme bozukluğu bildirildiği için araç ve makine kullanırken hastalar dikkatli olmalıdır.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Sildenafıi’in güvenlilik profili, 67 plasebo kontrollü klinik çalışmada önerilen doz rejimi kullanan 8691 hasta verisi esas alarak oluşturulmuştur. Sildenafıl ile tedavi edilen hastalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar baş ağrısı, yüz kızarması, dİspepsi, görme bozuklukları, nazal konjesyon, sersemlik ve görmede renklerin bozulmasıdır.

Pazarlama sonrası çalışmalarda gözlenen advers reaksiyonlar 9 yıldan uzun bir sürede elde edilmiştir. Tüm advers reaksiyonların Ruhsat Sahibi’ne bildirilmemesi ve güvenlilik veritabanına eklenmemesinden dolayı, bu reaksiyonların sıklıkları güvenilir bir şekilde belirlenememek­tedir.

Klinik çalışmalarda görülen ve pazarlama sonrası raporlanan plasebodan daha yüksek insidansa sahip, tıbbi açıdan önemli tüm advers reaksiyonlar sistem organ sınıflandırılması ve sıklığı ile aşağıda verilmektedir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<l/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Pazarlama sonrası deneyimde bildirilen, tıbbi açıdan önemli advers reaksiyonların sıklığı bilinmiyor olarak verilmiştir.

Seyrek: Hipersensitivite reaksiyonları

Çok yaygın: Baş ağnsı

Yaygın: Sersemlik

Yaygın olmayan: Somnolans, hipoestezi

Seyrek: Serebrovasküler olay, senkop

Bilinmiyor: Geçici iskemik atak, nöbet, tekrarlayan nöbet

Yaygın: Görmede bozukluklar, görmede renklerin bozulması

Yaygın olmayan: Konjunktiva hastalıkları, göz hastalıkları, lakrimasyon hastalıkları, diğer göz hastalıkları

Bilinmiyor: Göz ağrısı, gözde kanlanma / kızarma, Non-artritik anterior iskemik optik nöropati (NAION), retinal vasküler oklüzyon

Yaygın olmayan: Vertigo, kulak çınlaması

Seyrek: Sağırlık*

Yaygın olmayan: Palpitasyonlar, taşikardİ

Seyrek: Miyokard İnfarktüsü, atriyal fibrilasyon

Bilinmiyor: Ventriküler aritmi, stabİl olmayan anjina, ani kardiyak ölüm

Yaygın: Yüzde kızarma

Seyrek: Hipertansiyon, hipotansiyon

Yaygın: Nazal konjesyon

Seyrek: Epistaksİs

Yaygın: Dispepsi

Yaygın olmayan: Kusma, bulantı, ağız kuruluğu

Yaygın olmayan: Döküntü

Bilinmiyor: Steven Johnson Sendromu, toksİk epidermal nekroliz

Yaygın olmayan: Miyalji

Bilinmiyor: Priapizm, ereksiyon süresinde uzama

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, yorgunluk

Yaygın olmayan: Kalp atım hızında artış

* Kulak ve iç kulak hastalıkları: Ani sağırlık. Pazarlama sonrası deneyim ve klinik çalışmalarda, PDE5 inhibitörlerinin kullanımıyla ilişkili düşük sayıda ani duyma kaybı bildirilmiştir.

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Gönüllülerde yapılan ve tek doz olarak 800mg’a kadar çıkılan çalışmalarda görülen yan etkiler daha düşük dozlarda görülen yan etkilere benzer ancak insidans oranları ve ciddiyeti daha yüksek olmuştur. 200 mg sildenafî 1 uygulandığında etkinlikte artış olmamış fakat yan etkilerin (başağnsı, yüzde kızarıklık, sersemlik, dispepsi, nazal konjestiyon, görmede bozukluk) insidansında artış olmuştur.

Aşırı doz vakalarında standart destekleyici yaklaşımlar uygulanmalıdır. Sİldenafıl plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığı ve idrarla atılmadığı için diyalizin sildenafıl klerensini hızlandırması beklenmez.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar; Fosfodİesteraz İnhibitörleri

ATC Kodu: G04B E03

Sildenafıl, erektîl disfonksiyon için oral bir tedavidir. Seksüel stimülasyona doğal bir cevap sonucu penise kan akımını artırarak bozulmuş erekti 1 fonksiyonu düzeltir.

Penisin ereksiyonunu sağlayan fizyolojik mekanizma seksüel stimülasyon esnasında corpus kavemosumdan nitrik oksit (NO) serbest bırakılmasını gerektirir. Daha sonra nitrik oksit guanilat sİklaz enzimini aktive eder ve bu siklik guanozİn monofosfat (sGMP) düzeyinde artış İle sonuçlanır ki, böylece korpus kavemosumdakİ düz kasların gevşemesi ve kanın korpus kavernosum içine dolması sağlanmış olur.

Sildenafıl, korpus kavemosumdakİ sGMP'nin degradasyonundan sorumlu sGMP'ye spesifik fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) enziminin potent ve selektif bir İnhibİtörüdür. Sildenafıl, ereksİyon üzerine perİferik bir etki yerine sahiptir. Sildenafılİn izole insan korpus kavernosumunda direkt bir gevşetici etkisi yoktur ancak bu doku üzerinde bulunan nitrik oksidin gevşetici etkisini artırma potansiyeline sahiptir. Seksüel stimülasyon ile olduğu gibi, NO/sGMP yolu aktive olduğunda, sildenafilin PDE5 enzimini inhibe etmesi korpus kavemosumdakİ sGMP seviyelerinde artışa sebep olur. Bu sebeple sildenafıl'in amaçlanan faydalı farmakolojik etkilerini gösterebilmesi için seksüel stimülasyon gereklidir.

Sildenafıl, kan basıncında hafif ve geçici düşmelere sebep olur, ancak vakaların çoğunda bu klinik bir etki oluşturmaz. 100 mg oral dozu takiben yatar pozisyonda görülen ortalama maksimum sistolik kan basıncı düşmesi 8.4 mmHg olmuştur. Bu duruma uygun olarak yatar pozisyonda diastolik basınç değişmesi 5.5 mmHg olmuştur. Kan basıncındaki bu azalmalar sildenafilin vasodilatör etkileri ile uyumludur ki bu vasodilatasyonun sebebi büyük olasılıkla vasküler düz kaslardaki artmış sGMP seviyesidir.

Eş zamanlı olarak nitrat kullanan hastalarda kan basıncında daha büyük oranlarda ancak benzer olarak geçici düşüşler saptanmıştır (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendİka­syonlar ve Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri)

Sağlıklı gönüllülerde 100 mg’a kadar olan sildenafilin oral yolla tek doz uygulanması sonucunda EKG’de klinik olarak alakalı hiçbir etki oluşturmamıştır.

100 mg dozu takip eden 1 saat içinde Famsvvorth – Munsell 100 renk testini kullanan kimi deneklerde renkleri (mavİ/yeşil) ayırt edebilmede meydana gelen hafif ve geçici değişiklikler olsa da doz alımından 2 saat sonra hiçbir etki kalmamıştır. Renk ayırd etme mekanizmasında meydana gelen bu değişikliğin retinanın fototransdüksiyon kaskadında yer alan PDE6 enziminin inhibisyonu ile bağlantılı olduğu öngörülmektedir. Sildenafil'in görme keskinliği veya kontrast renkleri seçebilme duyarlılığı üzerine bir etkisi yoktur.

In vitro çalışmalar sildenafilin PDE5’e karşı diğer fosfodiesteraz isoformlanndan (PDE 1, 2, 3 ve 4) 80 ila 10.000 kez daha selektif olduğunu göstermiştir. Örnek vermek gerekirse, PDE5’e karşı, kardiyak kontraktilitenin kontrolunda rol oynayan sAMP-spesifık fosfodiesteraz isoformu olan PDE3’den 4.000 kez daha selektiftir. Retinadaki fototransdüksiyonda rol oynayan PDEö’dan 10 kez selektiftir.

Dökümante edilmiş erken, yaş ile ilgili maküler dejenerasyonu olan (n=9) hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir çapraz çalışmada sildenafıl (tek doz 100 mg) iyi tolere edilmiştir ve yapılan görsel testler ( görme keskinliği, Amsler grid, renk ayrımı, simule edilmiş trafik ışığı, Humphrey perimeter ve fotostres) klinik olarak anlamlı hiçbir değişiklik göstermemiştir.

Özel olarak, sİldenafilİn seksüel stimülasyona cevap olarak ereksiyon oluşturma zaman aralığının değerlendirilmesi amacı İle iki klinik çalışma düzenlenmiştir. Aç hastalarda yapılan penil plestimograf (RigiScan ) çalışmasında, sildenafıl alınması sonucunda, seksüel birleşme için yeterli olan %60 oranında kasılma olan ereksİyonun sağlandığı kişilerde, ortalama olarak etkinin başlama süresi 25 dakika olmuştur. (12 – 37 dakika). Başka bir RigiScan çalışmasında, sildenafılin, uygulamadan sonraki 4.-5. saatlerde bile seksüel stimülasyona bağlı ereksiyon oluşturma potansiyeline sahip olduğu gösterilmiştir.

Klinik Çalışmalara Ait Başka Bilgiler

Klinik çalışmalarda, sildenafıl, yaşları 19 ila 87 arasında değişen 3000den fazla hastaya uygulanmıştır. Temsil edilen hasta grupları; yaşlılar (%21), hipertansiyonlu hastalar (%24), diabetes mellitus (%16), iskemik kalp hastalığı ve diğer kardiovasküler hastalıklar (%14), hiperlipidemi (%14), spinal kord yaralanması (%6), depresyon (%5), prostatın transüretral reseksiyonu (%5), radikal prostatektomi (%4). Klinik çalışmalarda tam anlamıyla temsil edilemeyen veya çalışma dışında tutulan gruplar; Pelvik operasyon geçirmiş hastalar, radyoterapi sonrası hastalar, ciddi böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalar ve aşikar kardiovasküler durumu olan hastalar (Bkz.4.3 Kontren­dİkasyonlar).

Sabit doz çalışmalarında, tedavinin ereksiyonu iyileştirdiğini belirten hasta oranları, plasebo ile %25 olurken, 25 mg ile %62, 50 mg ile %74 ve 100 mg ile %82 olmuştur. Kontrollü klinik çalışmalarda sildenafıle bağh ilacı bırakma oram plaseboya nazaran aynı veya daha düşük olmuştur.

Tüm çalışmalar ele alındığında, sildenafıle bağlı olarak gelişme olduğunu bildiren hastaların oranı; psİkojenik erektil disfonksiyon (%84), miks erektil disfonksİyon (%77), organik erektil disfonksiyon (%68), yaşlılar (%67), diyabetli hastalar (%59), iskemik kalp hastalığı (%69), hipertansiyon (%68), prostatın transüretral reseksiyonu (%61), radikal prostatektomi (%43), spinal kord yaralanması (%83), depresyon (%75). Uzun süreli çalışmalarda, sildenafılin etkinlik ve emniyeti sürdürülmüştür.

Tek bir oral doz 100 mg sildenafılin hemodİnamik etkileri üzerine, ciddi koroner arter rahatsızlığı olan 14 hastada (en azından bir koroner arterde > %70 stenoz mevcuttu) yapılan bir çalışmada, dinlenme halindeki ortalama sistolik ve dİyastolik kan basıncı, taban değerlere kıyasla sırasıyla % 7 ve % 6 azalmıştır. Ortalama pulmoner sistolik kan basıncı % 9 azalmıştır. Sildenafılin kardiyak output üzerine hiçbir etkisi olmamıştır, stenoz durumundaki koroner arterler içinden kan akışını bozmamıştır ve adenozin ile indüklenen koroner akım rezervinde (hem stenoz durumundaki hem de referans arterlerde) yaklaşık % 13 düzelme ile sonuçlanmıştır.

Yapılan çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada, erektîl disfonksiyon ve stabil anjinası olan ve nitratlar haricinde düzenli olarak antianjinal ilaçlarını kullanan 144 hasta sınırlayıcı anjina oluşana kadar egzersize tabi tutulmuştur. Değerlendirmeye tabi tutulan tek doz 100 mg sildenafıl alan hastalarda, tek bir doz plasebo alanlara kıyasla, treadmill egzersiz süresi istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde daha uzun olmuştur (19,9 saniye; %95 güvenlik aralığı: 0.9 –38.9 saniye). Ortalama egzersiz sürelerinden (taban verilere göre) sınırlayıcı anj inanın başlangıcına kadar geçen süre sildenafıl ve plasebo için sırasıyla 423,6 ve 403,7 saniyedir.

Erektil disfonksiyon ve arteriyel hipertansiyonu olan ve 2 veya daha fazla antihipertansif ilaç kullanan hastalarda yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir esnek doz çalışmasında (100 mg’a kadar sildenafıl kullanılmıştır) gözlenen advers olayların insidansı diğer hasta populasyonlarında gözlenenlerle ve 3 veya daha fazla antihipertansif ilaç kullanan hastalarda gözlenenlerle uyumludur.

5.2. farmakokinetik özellikler

Sildenafıl sitrat suda çözünürlüğü 3.5 mg/ml olan beyaz-kirli beyaz bir tozdur.

Emilim

Sildenafıl hızla emilir. Maksimum plazma konsantrasyonuna aç kamına oral alımın 30. ila 120. dakikası arasında ulaşır (ortalama 60 dakika). Mutlak oral biyoyararlamm ortalama olarak %41'dir (%25-%63 arasında değişir). Uygulama sonrası sildenafılin EAA ve Cmaks değerleri, tavsiye edilen doz aralığının (25 mg – 100 mg) üzerindeki dozlar ile orantılı olarak artar.

Sildenafıl insan PDE5 enzimini, in vitro olarak 3.5 nM konsantrasyonda % 50 inhibe eder. İnsanlarda 100 mg'lık tek bir oral dozu takiben sildenafılin ortalama maksimum serbest plazma konsantrasyonu yaklaşık 18 ng/ml veya 38 nM'dİr.

Sildenafıl yemekle alındığında, absorbsiyon oranı, TmakS’da ortalama olarak 60 dakikalık bir gecikme ve CmakS' da ortalama %29’luk bir azalma ile düşer. Ancak absorbsiyon derecesi belirgin bir şekilde etkilenmemiştir (EAA %11 azalmıştır).

Dağılım

Sildenafılin dağılıma ait ortalama kararlı durum hacmi 105 L'dir ve bu dokulara dağıldığını gösterir. Hem sildenafıl, hem de dolaşımdaki en Önemli N-desmetİl metaboliti yaklaşık %96 oranında plazma proteinlerine bağlanırlar. Proteinlere bağlanma total ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır.

100 mg tek doz sildenafıl alan sağlıklı hastalarda, dozu takip eden 90. dakikada ejakülattaki ilaç dozu uygulanan mevcut dozun %0.0002'sinden azdır, (ortalama 188 ng)

B İyo transformasyon

Sildenafîl özellikle CYP3A4 (majör yol) ve CYP2C9 (minör yol) karaciğer mikrozomal enzimleri ile metabolize edilir. Sildenafîl, N-demetilasyon yolu ile dolaşımdaki majör metabolitine dönüşür. Bu metabolitin plazma konsantrasyonları sildenafîl İçin gözlenenin yaklaşık %40'ıdır.

Eliminasvon

Sildenafilin 3–5 saatlik terminal faz yarılanma ömrünün bileşkesi olarak vücut klerensi 41L/saattir. Oral veya i.v. uygulanan sildenafîl ağırlıklı olarak metabolitleri halinde feçes ile (uygulanan oral dozun yaklaşık %80'i) ve daha az bir miktarda idrar ile (uygulanan oral dozun yaklaşık % 13'ü) atılır. N- deşmedi metabolitinin terminal yan ömrü ise yaklaşık 4 saattir.

Doğrusallık/Doğru­sal Olmayan Durum:

Önerilen doz aralığında sildenafilin farmakokinetiği doz ile orantılıdır

özel Hasta Gruplarındaki Farmakokinetİk

Yaşlılarda

65 yaş ve üstü sağlıklı gönüllülerde sildenafîl klerensi azalmıştır, bunun sonucunda sildenafîl ve aktif N-demetil metabolitinin plasma konsantrasyonları daha genç (18–45 yaş) gönüllülerde görülene göre yaklaşık %90 artmıştır. Plazma proteinine bağlanmadaki yaş farklılıklarına bağlı olarak serbest sildenafîl plazma konsantrasyonları yaklaşık %40 artmıştır. Çok sayıdaki çalışmadan alınan verilerin analizi, yaşın advers olayların İnsidansı üzerine klinik olarak önemli bir etkisi olmadığını göstermiştir.

Böbrek Yetmezliği

Hafif (Kreatinin klerensi = 50–80 mL/dak.) ve orta derece (kreatinin klerensi = 30–49 ml/dak.) böbrek fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde 50 mg oral tek doz sildenafîl uygulaması farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Aynı yaş grubunda hiçbir böbrek rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıl­dığında, N-demetİl metabolitinin ortalama eğri altı alanı (EAA) yaklaşık % 126 ve ortalama CmakS’ı yaklaşık % 73 artmıştır. Ancak kişisel değişkenliğin yüksek olması sebebi ile bu değişiklikler istatistiksel olarak anlamlı olmamıştır.

Şiddetli (kreatinin klerensi < 30 mİ/ dak.) böbrek fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde sildenafîl klerensi azalmıştır. Aynı yaş grubunda hiçbir böbrek rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıl­dığında, bu azalma sebebi ile EAA’da ortalama %100 ve Cmaks’da ortalama %88’lik bir artış olmuştur. Buna ek olarak N-demetil metabolitinin EAA’ı ve CmakS’ı sırası ile %200 ve %79 artmıştır kİ bu anlamlı bir artıştır.

Karaciğer Yetmezliği

Aynı yaş grubunda bulunan hiçbir karaciğer rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıl­dığında, hafif ve orta şiddette karaciğer sirozu (Chİld- Pugh A ve B ) olan gönüllülerde sildenafîl klerensi düşmüştür. Bu azalma EAA’da %84 ve CmakS’da

%47’İik bir yükselme ile sonuçlanmıştır. Ağır karaciğer fonksiyonu olan hastalarda, sildenafîlin farmakokinetiği çalışılmamıştır.

Farmakokİnetik/far­makodinamİk İlişkiler

N-demetil metabolitinin sİldenafıle benzer şekilde PDE selektivitesi mevcuttur ve PDE5 için gösterdiği in vitro potens sildenafîlin gösterdiğinin yaklaşık %50'sidir.

53. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Yapılan konvansiyonel emniyet, farmakoloji, mükerrer doz toksisite, genotoksisite, karsinojenite ve üreme üzerine toksisite çalışmalarında elde edilen sonuçlara dayanan preklinik veriler insan için özel bir zarar belirtmemektedir.

Sıçan ve tavşanlarda organogenez sırasında günde 200 mg/kg dozuna kadar yapılan üreme çalışmalarında fetotoksisite, embriyotoksisite veya teratojenite görülmemiştir. Bu dozlar 50 kg’lık bireyde, mg/m2 bazında, tavsiye edilen maksimum insan dozunun sırasıyla 20 ve 40 katıdır.

Dişi ve erkek sıçanlara sırasıyla 29 ve 42 katı oranında total sistemik ilaç maruziyeti (EAA) oluşturacak dozda serbest sildenafıl ve ana metaboliti 24 ay için uygulandığında, karsinojenİk olmamıştır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Mİkrokristal selüloz

Kalsiyum hidrojen fosfat (anhidrous)

Kroskarmelos sodyum

Magnezyum stearat

Laktoz monohidrat

Hidroksipropil metilselüloz 2910

Titanyum dİoksit (El 71)

Polietilen glikol 4000

İndigo karmin lake (El 32)

6.2. geçimsizlikler

Geçerli değil.

63. Raf ömrü

24 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

30 °C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

4 film tablet içeren PVC/A1 blister ve karton kutu ambalaj

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller “Tıbbi Atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”!erine uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Adı : SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. A.Ş.

Adresi : Büyükdere Cad. 34398 Maslak – İstanbul

Tel No : (212) 285 26 70

Faks No : (212) 285 01 81

8. ruhsat numarasi

202/48

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 22.05.2003

Ruhsat yenileme tarihi: