EDURANT 25 MG FİLM KAPLI TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

▼ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin madde:

Her bir film kaplı tablet 25 mg rilpivirine karşılık gelen 27,5 mg rilpivirin hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Her bir film kaplı tablet 56 mg laktoz monohidrat (inek sütü) içerir.

Diğer yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film kaplı tablet.

Bir yüzünde “25” ve diğer yüzünde “TMC” baskısı olan, 6,4 mm çapında, yuvarlak biçimli, iki yüzeyi de içbükey, beyaz/kirli beyaz renkli tablet.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

EDURANT, daha önce tedavi almamış olan yetişkin HIV-1 pozitif hastalarda tedavi başlanması kararı verildiğinde kombinasyon tedavisinde;

– Viral yük 100.000 / mL kopyanın altında olduğunda

– Düzenli viral yük takibi yapılabilecek hastalarda, kullanılması ve tedavi takibinde 6 ayda birden daha geniş aralıklarla olmamak üzere viral tedavi başarısının gösterilmesi ile tedaviye devam edilmesi uygundur.

Diğer antiretroviral ilaçlar ile olduğu gibi, genotipik direnç testleri EDURANT’ın kullanımına kılavuzluk etmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi HIV enfeksiyonunun tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

EDURANT, her zaman için diğer antiretroviral ilaçlarla kombine olarak verilmelidir.

Erişkinler

EDURANT günde bir kez 25 mg dozunda önerilir. EDURANT mutlaka bir yemek öğünü ile birlikte alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Doz ayarlaması

EDURANT’ın rifabutin ile birlikte uygulanması süresince, EDURANT’ın günlük dozu 25 mg’dan 50 mg’a yükseltilmelidir. Rifabutin ile birlikte uygulama sonlandırıldığında EDURANT’ın günlük dozu 25 mg’a düşürülmelidir.

Unutulan dozlar

Hasta EDURANT’ın bir dozunu almayı unutursa 12 saat içinde yemekle birlikte almalı ve sonraki günlerde normalde alması gereken saatteki yemekle birlikte almaya devam etmelidir. 12 saati aşan bir süre için doz alınması unutulur ise, atlanan bu doz alınmayarak sonraki günlerde normalde alınması gereken saatteki yemekle birlikte alınmasına devam etmelidir.

Hasta EDURANT aldıktan sonraki 4 saat içinde kusarsa, yemekle birlikte bir EDURANT tablet daha almalıdır. Hastada EDURANT aldıktan sonra 4 saatten daha geç bir dönemde kusma görülürse, ertesi gün alınacak olağan doza kadar ek bir doz almaya gerek yoktur.

Uygulama şekli:

EDURANT günde bir defa oral yolla bir yemek öğünü ile birlikte alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). EDURANT film kaplı tablet, çiğnenmeden veya kırılmadan bir bütün olarak suyla yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh puanı A ya da B) EDURANT kullanımıyla ilgili kısıtlı bilgi bulunmaktadır. Hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda EDURANT kullanımda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. EDURANT orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh puanı C) EDURANT kullanımı araştırılmamıştır. Bu nedenle ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda EDURANT kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 5.2).

Böbrek yetmezliği:

EDURANT ile yapılan çalışmalar genelde böbrek işlevleri normal olan hastalarda gerçekleştiril­miştir. Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda EDURANT kullanımında herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir. Ağır böbrek yetmezliği ya da son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda EDURANT dikkatli kullanılmalıdır. Ağır böbrek yetmezliği ya da son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda EDURANT ile güçlü bir CYP3A inhibitörünün (örn., ritonavir destekli HIV proteaz inhibitörü) birlikte kullanımı ancak olası yararların, riske ağır bastığı durumlarda kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

EDURANT tedavisi erken dönemde, ortalama serum kreatinin düzeylerinde zamanla stabil hale gelen ve klinik olarak anlamlı olarak değerlendirilmeyen hafif bir yükselmeye neden olmuştur (bkz. Bölüm 4.8).

Pediyatrik popülasyon:

EDURANT’ın 18 yaş altı çocuklardaki güvenlilik ve etkililiği henüz gösterilmemiştir. Bu konuda bir veri bulunmamaktadır. Bu yaş grubunda kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üstündeki hastalarda EDURANT kullanımıyla ilgili kısıtlı bilgi bulunmaktadır. Yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). EDURANT bu popülasyonda dikkatli kullanılmalıdır.

4.3. kontrendikasyonlar

EDURANT, etkin madde ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 6.1).

EDURANT, rilpivirin plazma konsantrasyon­larında önemli azalmalara yol açarak (CYP3A enzim indüksiyonu veya gastrik pH artışı nedeniyle) EDURANT'ın terapötik etkililiğinde azalmaya neden olabileceğinden aşağıdaki ilaçlarla birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5):

– Omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol gibi proton pompası inhibitörleri

– Tek doz tedavisi hariç sistemik glukokortikoid deksametazon

– Sarı kantaron (St John’s wort; Hypericum perforatum )

– Karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin gibi antikonvülsan ilaçlar

– Rifampisin, rifapentin gibi antimikobakte­riyeller

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Antiretroviral tedavi ile viral baskılanmanın cinsel yolla bulaşma riskini kısmen azalttığı kanıtlanmış olsa da kısmi risk göz ardı edilemez. Bulaştırmayı önlemek için ulusal kılavuzlarla uyumlu olarak önlemler alınmalıdır.

Virolojik başarısızlık ve direnç gelişimi

EDURANT, daha önce herhangi başka bir antiretroviral ile tedavide başarısız olunmuş hastalarda değerlendiril­memiştir. Bölüm 5.1'de listelenmiş rilpivirine dirençle ilişkili mutasyonlar yalnızca daha önce tedavi görmemiş popülasyonda EDURANT kullanımına kılavuzluk etmesi için verilmiştir.

96 hafta boyunca Faz III çalışmalarında yapılan toplu analizlerde, başlangıçtaki viral yükü > 100.000 HIV-1 RNA kopya/mL olan ve EDURANT ile tedavi edilen hastalarda, başlangıçtaki viral yükü <100.000 HIV-1 RNA kopya/mL olan hastalara göre daha yüksek bir virolojik başarısızlık riski görülmüştür (başlangıçtaki viral yükü > 100.000 HIV-1 RNA kopya/mL olanlarda EDURANT ile %18,2 iken efavirenz kolunda %7,9 ; başlangıçtaki viral yükü <100.000 HIV-1 RNA kopya/mL olanlarda EDURANT ile %5,7 iken efavirenz kolunda %3,6). EDURANT kolundaki hastalarda virolojik başarısızlık riski ilk 48 hafta içinde daha fazla gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Başlangıçtaki viral yükü > 100.000 HIV-1 RNA kopya/mL olan ve virolojik başarısızlık yaşayan hastalar, non-nükleozid revers transkriptaz inhibitör (NNRTI) sınıfına karşı daha yüksek oranda tedaviden kaynaklanan direnç sergilemiştir. Efavirenz ile virolojik olarak başarısız olan hastalara göre EDURANT ile virolojik olarak başarısız olan daha fazla hastada lamivudin/emtri­sitabin ile ilişkili direnç gelişmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Diğer antiretroviral ilaçlarla olduğu gibi, EDURANT da direnç testi kılavuzluğunda kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Kardiyovasküler

Rilpivirin supraterapötik dozlarda (günde tek defada 75 ila 300 mg'lık dozlar) kullanıldığında elektrokardiy­ografide (EKG) QTc aralığında uzamaya yol açmıştır (Bkz. Bölüm 4.5, 4.8 ve 5.2). Önerilen günlük 25 mg'lık dozlarında kullanılan EDURANT, QTc aralığında klinik olarak anlamlı bir değişikliğe neden olmamıştır. EDURANT, Torsades de Pointes'e yol açma riski olan ilaçlarla birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

İmmün reaktivasyon sendromu:

HIV ile enfekte hastalarda kombine antiretroviral tedavinin (KART) başlangıcında, sessiz ya da rezidüel oportünistik patojenlere karşı enflamatuvar bir tepki oluşabilmekte ve bu durum ciddi klinik durumlara veya semptomlarda agrevasyona neden olabilmektedir. Tipik olarak bu reaksiyonlar KART'ın ilk haftalarında ya da aylarında görülmektedir. İlişkili örnekler arasında sitomegalovirüs retiniti, yaygın ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis jiroveci pnömonisi yer almaktadır. Enflamatuvar belirtiler değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedavisi yapılmalıdır.

İmmün reaktivasyon zemininde otoimmün bozuklukların da oluştuğu bildirilmiştir (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi); ancak bu olaylar için bildirilen ortaya çıkış süreleri daha değişkendir ve bunlar tedavi başlatıldıktan aylar sonrasında ortaya çıkabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Gebelik dönemi

EDURANT hamilelik sırasında yalnızca potansiyel yararları, potansiyel risklerini gerekçelendiriyor ise kullanılmalıdır. Hamilelikte rilpivirin 25 mg günde bir defa alındığında ofrilpivirinin düşük düzeydeki maruziyeti gözlenir. Faz 3 çalışmalarında, hamilelik boyunca da benzer gözlenen düşük rilpivirin maruziyeti, virolojik yanıtta yetersizliğin artmasıyla ilişkilendiril­diğinden viral yük yakından takip edilmelidir ( bakınız bölüm 4.6, 5.1 ve 5.2). Diğer ART tedavisine geçilmesi alternatif olarak değerlendirile­bilir.

EDURANT, laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Rilpivirin maruziyetini etkileyen ilaçlar

Rilpivirin primer olarak sitokrom P450 (CYP)3A tarafından metabolize edilir. Bu nedenle CYP3A’yı indükleyen ya da inhibe eden ilaçlar rilpivirin klerensini etkileyebilirler (bkz. Bölüm 5.2). EDURANT ile CYP3A’yı indükleyen ilaçların bir arada kullanımı EDURANT’ın terapötik etkililiğinde azalmaya yol açabilecek şekilde rilpivirinin plazma konsantrasyonlarını azalttığı görülmüştür. EDURANT ile CYP3A’yı inhibe eden ilaçların birarada kullanımı ise rilpivirinin plazma konsantrasyonlarını artırdığı görülmüştür.

EDURANT ile mide pH’sını arttıran ilaçların bir arada kullanımı, EDURANT’ın terapötik etkililiğinde azalmaya yol açabilecek şekilde rilpivirinin plazma konsantrasyon­larında azalmayla sonuçlanabilir.

Rilpivirin kullanımından etkilenen ilaçlar

Günde bir defa 25 mg dozunda kullanılan EDURANT’ın CYP enzimlerince metabolize edilen ilaçlar üzerinde klinik açıdan anlamlı olabilecek bir etkisi yoktur.

Rilpivirin in vitro olarak P-glikoproteini inhibe eder (IC50 değeri 9,2 mikromolardır). Bir klinik çalışmada, rilpivirin digoksin farmakokinetiğini belirgin derecede etkilememiştir. Ancak, rilpivirinin, P-glikoprotein tarafından taşınan ve intestinal P-gp inhibisyonuna daha duyarlı olan başka ilaçlara (örn. dabigatran eteksilat) maruziyeti arttırması tamamen gözardı edilemez.

Rilpivirin, MATE-2K taşıyıcısının in vitro inhibitörüdür ve bu inhibisyonun IC50 değeri <2,7 nM’dir. Bu bulgunun klinikteki yansımaları henüz bilinmemektedir.

Bazı antiretroviral ve non-antiretroviral ilaçlarla kanıtlanmış ve teorik etkileşimler aşağıdaki Tablo 1'de verilmektedir.

Etkileşim tablosu

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde gerçekleştiril­miştir.

Rilpivirin ile birlikte uygulanan ilaçlar arasındaki etkileşimler aşağıdaki Tablo 1'de verilmektedir (artış “$” şeklinde, azalış “j” şeklinde, değişiklik olmaması “^” şeklinde, uygulanabilir değildir “UD” şeklinde, güvenlik aralığı “CI” şeklinde gösterilmiştir).

H2-RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ

ANTİKOAGÜLANLAR

HMG CO-A REDÜKTAZ İNHİBİTÖRLERİ

* EDURANT ile bu ilaç arasındaki etkileşim bir klinik çalışmada görülmüştür. Diğer tüm ilaç etkileşimleri öngörülen etkileşimlerdir.

# Bu etkileşim çalışması, birlikte uygulanan ilacın maksimum etkisini değerlendirmek amacıyla EDURANT’ın önerilen dozundan daha yüksek bir dozla gerçekleştiril­miştir. Doz önerisi EDURANT’ın günde tek defada 25 mg’lık dozu için geçerlidir.

t Bu etkileşim çalışması, önerilen EDURANT dozundan daha yüksek bir doz ile gerçekleştiril­miştir.

QT süresini uzatan ilaçlar

Rilpivirin ile EKG'de QTc aralığını uzatan ilaçların farmakodinamik etkileşimleri hakkındaki bilgiler kısıtlıdır. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada rilpivirinin supraterapötik dozları (günde bir kez 75 mg ve 300 mg) EKG'de QTc aralığında uzamaya neden olmuştur (bkz. Bölüm 5.1). EDURANT, Torsades de Pointes oluşturma riski olan bir ilaçla birlikte dikkatli kullanılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

EDURANT’ın 18 yaş altı çocuklardaki güvenlilik ve etkililiği henüz gösterilmemiştir. Bu konuda bir veri bulunmamaktadır.

4.6. gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebe kadınlarda kullanımına ilişkin uygun ve kontrollü klinik çalışma bulunmadığından, EDURANT ile tedavi gören çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların uygun kontrasepsiyon yöntemlerini kullanması önerilir.

EDURANT’ın oral yolla alınan doğum kontrol ilaçlarıyla eşzamanlı kullanımının etkisini araştıran bir çalışma, EDURANT’ın oral kontraseptiflerin etkililiğinde azalmaya yol açmadığını ve östrojen ve/veya progesteron içeren kontraseptiflerin doz ayarlaması yapılmadan kullanılabileceğini göstermiştir (bkz. Bölüm 4.5).

Gebelik dönemi

EDURANT’ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin orta miktarda veri (300–1000 gebelik sonucu) malformatif veya feto/neonatal toksisite göstermemekte­dir.(bkz. Bölüm 4.4, 5.1 ve 5.2). Hamilelik süresince EDURANT’a daha düşük maruziyet gözlenmiştir, bu nedenle viral yük yakından izlenmelidir. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesii göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3). Gebe kadınlarda plasentadan EDURANT geçişi olup olmadığı bilinmemektedir. Rilpivirin sıçan ve tavşanlarda teratojen etkilere neden olmaz.

Gerekli olduğu hallerde, gebelik esnasında EDURANT kullanımı göz önünde bulundurulabilir.

Rilpivirinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. EDURANT sıçanlarda sütle salgılanır. Anne sütü ile beslenen bebeklerde HIV bulaşma potansiyeli ve ciddi advers etki potansiyeli nedeniyle EDURANT alan anneler bebeklerini emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

İnsanlarda rilpivirinin fertilite üzerindeki etkisi incelenmemiştir. Hayvan çalışmalarında fertilite üzerinde klinik olarak ilişkili etkiler görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

EDURANT’ın araç ya da makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir düzeydedir. EDURANT kullanan bazı hastalarda halsizlik, baş dönmesi / sersemlik hali ve uykuya meyil bildirilmiştir ve bu durum hastaların araç ya da makine kullanma yeteneği değerlendirilirken dikkate alınmalıdır.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Klinik gelişim programı esnasında (faz III kontrollü çalışmalar olan TMC278-C0209 (ECHO) ve TMC278-C215 (THRIVE)’da 1,368 hasta) hastaların %55,7’sinde en az bir advers reaksiyon meydana gelmiştir. En sık raporlanan en az orta ciddiyette advers reaksiyonlar (>2), depresyon (%4,1), baş ağrısı (%3,5), insomnia (%3,5), döküntü (%2,3) ve abdominal ağrı (%2)’dır. Tedavi ile ilişkili olarak görülen en sık ciddi advers ilaç reaksiyonları EDURANT alan 7 (%1) hastada meydana gelmiştir. Medyan maruziyet süresi rilpivirin kolu ve efavirenz kolunda sırasıyla 104,3 ve 104,1 haftaydı. Advers ilaç reaksiyonlarının çoğunluğu tedavinin ilk 48 haftası içerisinde meydana gelmiştir.

Advers ilaç reaksiyonu olarak kabul edilen ve EDURANT ile tedavi edilen hastalarda raporlanan seçilen tedavi kaynaklı klinik laboratuar anormallikleri (3. ve 4. seviye); yüksek pankreatik amilaz (%3,8), yüksek AST (%2,3), yüksek ALT (%1,6), yüksek LDL kolesterol (açlıkta, %1,5), düşük beyaz kan hücresi sayısı (%1,2), yüksek lipaz (%0,9), yüksek bilirubin (%0,7), yüksek trigliserit (açlıkta, %0,6), düşük hemoglobin (%0,1), düşük trombosit sayısı (%0,1) ve yüksek total kolesterol (açlıkta, %0,1).

Advers etkilerin tablolaştırılmış özeti

EDURANT ile tedavi edilen yetişkin hastalarda raporlanan advers ilaç reaksiyonları Tablo 2’de özetlenmişir. Advers İlaç Reaksiyonları, sistem organ sınıfı ve sıklığına (SOC) göre listelenmektedir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ile <1/100); seyrek (>1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklıkta yer alan advers ilaç reaksiyonları, en sık görüleni en üstte olacak şekilde sıralanmıştır.

BR=yürütülmekte olan ek tedavi

N=tedavi grubunda yer alan toplam denek sayısı

Laboratuvar anormallikleri

96. hafta analizlerinde EDURANT kolunda Faz III ECHO ve THRIVE çalışmalarında başlangıçtaki değerlere göre total kolesterol düzeylerindeki değişiklik (açlık durumunda ölçülen) 5 mg/ dL, HDL kolesterol düzeylerindeki değişiklik (açlık durumunda ölçülen) 4 mg/dL, LDL kolesterol düzeylerindeki değişiklik (açlık durumunda ölçülen) 1 mg/dl ve trigliserid düzeylerindeki değişiklik (açlık durumunda ölçülen) –7 mg/ dLolmuştur.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması

İmmün reaktivasyon sendromu

Kombine antiretroviral tedavi (KART) başlangıcı sırasında ciddi bağışıklık yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı bir inflamatuvar reaksiyon ortaya çıkabilir. Otoimmün bozukluklar da (Graves hastalığı gibi) bildirilmiştir; ancak bu olaylar için bildirilen ortaya çıkış süreleri daha değişkendir ve bunlar tedavi başlatıldıktan aylar sonrasında ortaya çıkabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon

EDURANT’ın 18 yaş altı çocuklardaki güvenlilik ve etkililiği henüz gösterilmemiştir. Bu konuda bir veri bulunmamaktadır.

Diğer özel popülasyonlar

Aynı zamanda hepatit B ve/veya hepatit C virüsüyle enfekte olmuş hastalar

Aynı zamanda hepatit B ve/veya hepatit C virüsüyle enfekte olmuş EDURANT alan hastalarda karaciğer enzimlerindeki yükselmeler, bu enfeksiyonun olmadığı EDURANT alan hastalardaki yükselmelerden fazladır. Bu gözlem efavirenz kolunda da aynıdır. Aynı zamanda enfeksiyonu olan hastalarda rilpivirine olan farmakokinetik maruziyet, enfeksiyonu olmayan hastalardakiyle kıyaslanabilir düzeydedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. doz aşımı ve tedavisi

EDURANT’ın doz aşımı için spesifik bir antidot yoktur. İnsanlarda EDURANT’ın doz aşımıyla ilgili deneyim kısıtlıdır. Doz aşımı semptomları arasında baş ağrısı, mide bulantısı, baş dönmesi ve/veya anormal rüyalar yer alabilir. EDURANT ile doz aşımının tedavisi, hayati belirtilerin yanında elektrokardiy­ografilerde QT aralığının gözlenmesi ve hastanın klinik durumunun izlenmesi dahil genel destekleyici önlemleri içerir. Rilpivirin proteinlere yüksek oranda bağlı olduğundan, etkin maddenin anlamlı miktarlarda uzaklaştırılmasında diyalizin bir yararı yoktur.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviral, non-nükleozit ters transkriptaz inhibitörleri

ATC kodu: J05AG05

Etki mekanizması

Rilpivirin, HIV-1’in NNRTI (non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörü) olan bir diarilpirimidindir. Rilpivirin etkililiği HIV-1 revers transkriptazın (RT) non-kompetitif inhibisyonu üzerinden gerçekleşir. Rilpivirin insandaki hücresel DNA polimerazları olan alfa, beta ve gama’yı inhibe etmez.

Rilpivirin akut olarak enfekte T-hücre dizilerinde, yabanıl (wild) tipteki HIV-1’in laboratuvar suşlarına karşı HIV-1/IIIB için ortanca EC50 değerleri 0,73 nM (0,27 ng/mL) olacak şekilde etki gösterir. Rilpivirinin HIV-2’ye karşı ortanca EC50 değerleri 2,510 ila 10,830 nM (920 –3,970 ng/mL) arasında değişmek üzere kısıtlı bir in vitro aktivitesi olsa da, klinik veriler bulunmadığından EDURANT HIV-2 ile enfekte hastaların tedavisinde önerilmez.

Rilpivirinin geniş bir HIV-1 grup M (A, B, C, D, F, G, H subgrupları) primer izolat paneline karşı EC50 değerleri 0,07 ila 1.01 nM (0,03 – 0,37 ng/mL) arasında değişmek üzere ve Grup O primer izolat paneline karşı EC50 değerleri 2,88 ila 8,45 nM (1,06 – 3,10 ng/mL) arasında değişmek üzere antiviral etkililiği bulunmaktadır.

Direnç

Hücre kültüründe

NNRTI’lere dirençli HIV-1'ler yanında değişik orijin ve subtiplerdeki yabanıl tip HIV-1'den başlayan hücre kültürlerinde rilpivirine dirençli suşlar seçilmiştir. En yaygın ortaya çıkan dirençle ilişkili mutasyonlar arasında şunlar bulunmaktadır: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C ve M230I.

Rilpivirine karşı gelişen direnç, EC50 değerinin katları şeklinde, tayin yönteminin biyolojik dönüm noktası üzerindeki değerler olarak belirlenmiştir.

Daha önceden tedavi görmemiş hastalar

Direnç analizinde, ilk etkililik analizinde kullanılandan daha geniş bir virolojik başarısızlık tanımı kullanılmıştır. Faz III çalışmalardaki 48. hafta toplu direnç analizinde, EDURANT kolundaki 62 (toplam 72 içinde) virolojik başarısızlık için başlangıçtaki ve başarısızlık sırasındaki direnç verileri bulunmaktadır. Bu analizde, en az 2 rilpivirin virolojik başarısızlığında gelişen NNRTI direnci ile ilişkili dirençle ilgili mutasyonlar (RAM) şu şekildedir: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y ve F227C. Çalışmalarda, başlangıçta V90I ve V189I mutasyonlarının varlığı yanıtı etkilememiştir. Rilpivirin tedavisi sırasında en sık ortaya çıkan E138K sübstitüsyonu olup, sıklıkla M184I sübstitüsyonu ile birlikte görülmüştür. 48. hafta analizinde, 62 rilpivirin virolojik başarısızlığından 31'inde eş zamanlı NNRTI ve NRTI RAM'leri bulunurken, bu 31 virolojik başarısızlıktan 17'sinde E138K ve M184I kombinasyonu bulunmuştur. En yaygın mutasyonlar 48. ve 96. hafta analizlerinde aynı olmuştur.

96 haftalık toplu direnç analizinde, tedavinin ikinci 48 haftasında, ilk 48 haftasına göre daha düşük oranda virolojik başarısızlık gözlenmiştir. 48 hafta analizinden 96 hafta analizine kadar, EDURANT kolunda ve efavirenz kolunda sırasıyla 24 (% 3,5) ve 14 (%2,1 ) ilave virolojik başarısızlık ortaya çıkmıştır. Bu başarısızlık, başlangıçtaki viral yükü <100.000 kopya/mL olan hastaların sırasıyla 24’ünden 9’unda ve 14’ünden 4’ünde görülmüştür.

Daha önce tedavi görmemiş gönüllülerde elde edilen mevcut tüm in vitro ve in vivo veriler göz önünde bulundurularak, aşağıdaki dirençle ilişkili mutasyonlar, başlangıçta mevcut olduğunda, rilpivirinin aktivitesini etkileyebilir: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I,Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I ve M230L. Daha önce tedavi görmemiş gönüllülerde tüm bu rilpivirin direnciyle ilişkili mutasyonlar EDURANT kullanımına yalnızca kılavuzluk etmelidir. Rilpivirin direnciyle ilişkili bu mutasyonlar, sadece daha önce tedavi görmemiş gönüllülerle ilgili in vivo verilerden türetilmiştir ve bu nedenle antiretroviral içeren bir rejimde virolojik olarak başarısız olan gönüllülerde rilpivirinin aktivitesini tahmin etmek için kullanılamaz.

Diğer antiretroviral ilaçlarda olduğu gibi, EDURANT kullanımı sırasında da dirençle ilgili testler kılavuz olarak kullanılmalıdır.

Alan hedefli NNRTI mutant virüs

Aralarında en yaygın bulunanları K103N ve Y181C’nin de yer aldığı RT pozisyonunda NNRTI’lere dirençle ilişkili bir amino asit substitüsyonu olan 67 adet HIV-1’in rekombinant laboratuvar suşundan oluşan bir panelde, rilpivirin suşların 64’üne (%96) antiviral etkililik göstermiştir. Rilpivirine duyarlılığın kaybıyla ilişkili tek amino asit substitüsyonları K101P, Y181I ve Y181V idi. K103N substitüsyonu rilpivirine duyarlılığın azalması ile sonuçlanmadı. Fakat K103N ve L100I ile kombinasyonu rilpivirin için 7 kat azalmış duyarlılık ile sonuçlandı.

Rekombinant klinik izolatlar

Rilpivirin, efavirenz ve/veya nevirapine dirençli 4,786 HIV-1 rekombinant klinik izolatının %62’sinde duyarlılığını korumuştur (FC < BCO).

Daha önceden tedavi görmemiş HIV-1 enfekte hastalar

Faz III araştırmalarının (ECHO ve THRIVE) 96. haftada yapılan toplu direnç analizlerinde, EDURANT tedavisinde iken virolojik başarısızlık gelişen 86 olgunun 42’si, rilpivirine karşı tedavi kaynaklı direnç göstermişti (genotipik analiz). Bu hastalarda diğer NNRTI’lara karşı bulunan fenotipik çarpraz direnç şu şekildeydi; etravirin 32/42, efavirenz 30/42 ve nevirapin 16/42. Başlangıç dönemi viral yükü <100.000 kopya/mL olan hastalarda, EDURANT ile virolojik başarısızlık görülen 27 hastanın 9’u rilpivirine karşı tedavi kaynaklı direnç gösterdi (genotipik analiz), fenotipik çarpraz direnç sıklığı ise şöyle bulundu; etravirin 4/9, efavirenz 3/9 ve nevirapin 1/9.

Elektrokardiyografi üzerindeki etkiler

60 sağlıklı gönüllüde QTc intervali üzerinde yapılan günde bir kez 25 mg’lık önerilen dozunda EDURANT ile plasebo ve aktif (günde bir kez 400 mg moksifloksasin) ilacı karşılaştıran randomize, çaprazlamalı bir çalışmada 24 saati geçen süre içinde kararlı durumda 13 ölçüm gerçekleştiril­miştir. Günde bir kez 25 mg’lık önerilen dozunda EDURANT elektrokardiy­ografide QTc aralığında anlamlı bir değişikliğe neden olmamıştır.

Sağlıklı erişkinlerde günde bir kez 75 mg ve günde bir kez 300 mg düzeylerinde supraterapötik EDURANT dozları ile yapılan çalışmalarda, QTcF aralığında plaseboya kıyasla görülen maksimum ortalama zaman-uyumlu farklılıklar (%95 üst güven sınırı), başlangıç dönemine göre düzeltildikten sonra, sırasıyla 10,7 (15,3) ve 23,3 (28,4) ms bulundu. Günde bir kez 75 mg ve günde bir kez 300 mg EDURANT uygulamasıyla erişilen kararlı durumda ortalama Cmaks düzeyleri, önerilen günde bir kez 25 mg EDURANT ile gözlenen Cmaks düzeyinden sırasıyla 2,6 kat ve 6,7 kat daha yüksek bulundu.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Daha önceden tedavi görmemiş HIV-1 enfekte hastalar

EDURANT’ın etkililiğiyle ilgili kanıt randomize, çift-kör, aktif kontrollü 2 faz III çalışma olan TMC278-C209 (ECHO) ve TMC278-C215 (THRIVE) çalışmalarının 96. hafta analizlerine dayanmaktadır. Çalışmalar, yürütülmekte olan ek tedavi (BR) dışında tasarım olarak benzerdir. Çalışmaların 96. haftasında, yürütülmekte olan tedaviye ek olarak günde tek dozda 25 mg EDURANT alan hastalarla, yürütülmekte olan tedaviye ek olarak günde tek dozda 600 mg efavirenz alan hastalar arasındaki virolojik yanıt oranı [viral yük tespit edilememesi (< 50 HIV-1 RNA kopyası/mL)] değerlendirildi. Her iki çalışmada da EDURANT’ın efavirenzden düşük olmamak üzere benzer etkililikte olduğu görüldü.

Daha önce antiretroviral tedavi görmemiş HIV-1 enfeksiyonlu ve plazma HIV-1 RNA düzeyleri >5.000 kopya/mL olan hastalar kaydedildi, ve N(t)RTI’lara karşı duyarlılık ile spesifik NNRTI direnciyle ilişkili mutasyonların bulunmayışı açısından tarama yapıldı. ECHO çalışmasında önceki tedavi rejimi, N(t)RTI grubundan tenofovir disoproxil fumarat artı emtrisitabin şeklinde sabit tutuldu. THRIVE çalışmasında önceki tedavi rejimi, araştırmacının seçtiği 2 N(t)RTI rejiminden oluşmaktaydı; tenofovir disoproxil fumarat artı emtrisitabin, zidovudin artı lamivudin ya da abakavir artı lamivudin. ECHO’da randomizasyon, tarama dönemindeki viral yüke göre tabakalandırıldı. THRIVE’da randomizasyon, tarama dönemindeki viral yük ve önceki tedavi rejimindeki N(t)RTI’ya göre tabakalandırılmıştır.

Bu analiz, 96 haftalık tedaviyi tamamlamış veya tedaviyi daha erken bırakmış olan, ECHO çalışmasındaki 690 hastayı ve THRIVE çalışmasındaki 678 hastayı kapsamaktaydı.

ECHO ve THRIVE’ın toplu analizinde, demografik özellikler ve başlangıç dönemi özellikleri EDURANT kolu ve efavirenz kolu arasında dengelenmiş durumdaydı. EDURANT ve efavirenz kollarında yer alan hastalara ilişkin seçilmiş başlangıç dönemi hastalık özellikleri Tablo 3’te verilmektedir.

BR= Arka plan rejim (background regimen)

Aşağıda bulunan Tablo 4'te, EDURANT ve efavirenz ile tedavi edilen hastalar için ECHO ve THRIVE çalışmalarının toplu verilerinden yapılan 48. ve 96. hafta etkililik analizinin sonuçları gösterilmektedir. 96. haftada yanıt oranı (doğrulanmış saptanamayan viral yük < 50 HIV-1 RNA kopya/mL) EDURANT kolu ile efavirenz kolu arasında benzer olmuştur. Virolojik başarısızlık insidansı, 96. haftada EDURANT kolunda efavirenz koluna göre daha yüksek olmuş, ancak virolojik başarısızlıkların büyük kısmı tedavinin ilk 48 haftası içinde meydana gelmiştir. Advers olaylara bağlı olarak tedaviyi bırakma oranı 96. haftada efavirenz kolunda EDURANT koluna göre daha yüksektir. Bu tedaviyi bırakmaların büyük kısmı tedavinin ilk 48 haftası içinde gerçekleşmiştir.

BR=arka plan rejim (background regimen); CI=güven aralığı; N = tedavi kolundaki denek sayısı; ND = belirlenmedi

Virolojik yanıtın kaybedilmesine kadar geçen süre için intent-to-treat analizi

± Normal yaklaştırmaya dayanarak

§ Virolojik yanıtın elde edildiği (peşpeşe iki defa viral yükün < 50 kopya/mL olması) ve 48. haftaya kadar korunduğu denekler.

# 48 haftalık analiz verilerinde yanıt oranlarında öngörülen farklılık (%95 CI): %1,6 (%-2,2 ;5,3) ve 96 haftalık analiz için: -%0,4 (-%4,6; %3,8)saptırıcı faktörler ve çalışma dâhil lojistik regresyon modeline göre p-değeri < 0.0001 (%12 marjda daha aşağıda olmama).

' Toplu etkililik analizinde virolojik başarısızlık: geri tepme yaşayan (yanıt verdikten sonra > 50 kopya/-mL doğrulanmış viral yük) veya hiç baskılanamayan (devam eden veya etkililik olmaması veya etkililiğin kaybedilmesine bağlı olarak tedaviyi bırakanlarda < 50 kopya/mL doğrulanmış viral yük yok) gönüllüleri içerir.

H örn. kontrole gelmeme, çalışmaya uyum sağlamama, kendi isteğiyle çalışmadan ayrılma.

96. hafta ECHO ve THRIVE çalışmalarının toplu verilerinde [tahmini tedavi farkı (%95 GA: 11,3 (-6,8;29,5)], başlangıçtaki CD4+ hücre sayımına göre ortalama değişiklik EDURANT kolunda +228 × 106 hücre/L ve efavirenz kolunda +219 × 106 hücre/L’dir.

96 haftalık toplu direnç analizinden, protokol tanımlı virolojik başarısızlık görülen hastalar için direnç sonuçları ve eşleşmiş genotipler (başlangıç ve başarısızlık) Tablo 5’te gösterilmiştir.

* Virolojik başarısızlık ve eşleşmiş genotip (başlangıç ve başarısızlık) görülen hasta sayısı EDURANT için 71, 11, 4 ve efavirenz, tenofovir/emtri­citabine, zidovudin/lami­vudin, abacavir/lamivudin için sırasıyla 30, 10 ve 2 idi.

# Direnç, başarısızlıkta dirençle ilişkili herhangi bir mutasyonun meydana gelmesi olarak tanımlanmıştır.

EDURANT ile tedavi başarısızlığı görülen ve EDURANT’a karşı direnç gelişen hastalarda, diğer onaylanmış NNRTI’lara (etravirin, efavirenz, nevirapin) karşı çarpraz direnç, genellikle görülen bir olaydı.

TMC278-C204 çalışması, daha önceden antiretroviral tedavi görmemiş HIV-1 enfeksiyonlu erişkin hastalar üzerinde yürütülen randomize, aktif kontrollü bir Faz IIb çalışmasıydı ve 2 bölümden oluşmaktaydı; ilk başta 96 haftaya kadar süren kısmi körlemeli bir doz bulma bölümü [(EDURANT) dozları körlemeli], ve bunu takip eden uzun dönemli, açık etiketli bir bölüm. Araştırmanın açık etiketli bölümünde, önceden üç EDURANT dozundan birine randomize edilen hastaların hepsi de, Faz III çalışmalarında kullanılacak olan doz seçildikten sonra, önceki tedavi rejimi üzerine eklenen günde bir kez 25 mg EDURANT ile tedavi edildi. Kontrol kolundaki hastalara, çalışmanın her iki bölümünde de, önceki tedavi rejimine ek olarak günde bir kez 600 mg efavirenz verildi. Önceki tedavi rejimi, araştırmacının seçtiği 2 N(t)RTI rejiminden oluşmaktaydı; zidovudin artı lamivudin ya da tenofovir disoproxil fumarat artı emtrisitabin.

TMC278-C204 çalışmasına, daha önceden antiretroviral tedavi görmemiş HIV-1 enfeksiyonlu 368 erişkin hasta kaydedildi. Bu hastalar >5.000 kopya/mL’lik bir plazma HIV-1 RNA düzeyine sahiptiler, daha önceden <2 hafta süreyle bir N(t)RTI veya proteaz inhibitörü tedavisi görmüşlerdi, önceden hiç NNRTI kullanmamışlardı ve N(t)RTI’lara karşı duyarlılık ile spesifik NNRTI direnciyle ilişkili mutasyonların bulunmayışı açısından taramadan geçirilmişlerdi.

96. haftada, 25 mg EDURANT almakta olan hastalarda (N=93) plazma HIV-1 RNA düzeyi <50 kopya/mL olan hastaların oranı %76, buna kıyasla efavirenz almakta olan hastalarda (N=89) ise %71 bulundu. CD4+ sayımlarında başlangıç dönemine göre ortalama artış, 25 mg EDURANT almakta olan hastalarda 146 × 106 hücre/L ve efavirenz almakta olan hastalarda 160 × 106 hücre/L oldu.

96. haftada cevap verici nitelikteki hastalar arasında, EDURANT alan hastaların %74’ü 240. haftada saptanamaz düzeyde viral yüke (HIV-1 RNA <50 kopya/mL sahip olmayı sürdürürken, efavirenz alan hastalarda bu oran %81 oldu. Hafta 240 analizlerinde herhangi bir güvenlilik kaygısı belirlenmedi.

Hamilelik

Bir arkaplan rejimi ile kombine rilpivirin, 19 hamile kadının katıldığı bir klinik çalışmada ikinci ve üçüncü trimester ve doğum sonrası dönem süresince değerlendiril­miştir. Farmakokinetik veriler, antiretroviral rejimin bir parçası olarak rilpivirine toplam maruziyetin (EAA) doğum sonrası dönem (6–12 hafta) ile karşılaştırıl­dığında hamilelik süresince ortalama %30 daha düşük olduğunu göstermektedir. Virolojik yanıt genellikle çalışma süresince korunmuştur; 12 birey çalışmayı tamamlamıştır, 10 birey çalışma sonunda baskılanmıştır; diğer 2 bireyde yalnızca doğum sonrası dönemde viral yükte bir artış gözlenmiştir (en az 1 birey şüpheli yetersiz uyumdan dolayı). Çalışmayı tamamlayan ve HIV durumu uygun olan tüm annelerden doğan 10 bebekte anneden-bebeğe bulaşma görülmemiştir. Rilpivirin hamilelik süresince ve doğum sonrası dönemde iyi tolere edilir. Rilpivirinin HIV-1 ile enfekte yetişkinlerde bilinen güvenlilik profili ile karşılaştırıl­dığında yeni bir güvenlilik bulgusu yoktur (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2).

5.2. farmakokinetik özellikler

Rilpivirinin farmakokinetik özellikleri sağlıklı erişkin gönüllülerde ve daha önceden antiretroviral tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte hastalarda değerlendiril­miştir. Rilpivirin maruziyeti HIV-1 ile enfekte hastalarda sağlıklı bireylere kıyasla genellikle daha düşük olmuştur.

Genel özellikler

Emilim:

Oral uygulamayı takiben maksimum plazma rilpivirin konsantrasyonuna genellikle 4–5 saat içinde erişilir. EDURANT’ın mutlak biyoyararlanımı bilinmemektedir.

Besinlerin emilim üzerine etkisi:

Rilpivirine maruziyet, EDURANT aç karına alındığında, normal kalorili bir yemekle (533 kcal) ya da yüksek yağlı kalorili bir yemekle (928 kcal) alınmasına göre yaklaşık %40 oranında daha düşüktür. EDURANT yalnızca proteince zengin nutrisyonel bir içecekle alınması durumunda, maruziyet yemekle alınmasına göre %50 daha düşük olmaktadır. Optimal emilimin sağlanması için EDURANT bir yemek öğünü ile alınmalıdır. EDURANT'ın açken yalnızca proteince zengin nutrisyonel bir içecekle alınması, ilacın terapötik etkililiğinde azalmaya yol açar. Bu da rilpivirinin plazma konsantrasyon­larında azalmaya neden olabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

Rilpivirin in vitro olarak başlıca albumine olmak üzere plazma proteinlerine yaklaşık olarak %99,7 oranında bağlanır. Rilpivirinin insanda plazma dışı diğer kompartmanlara (örn., serebrospinal sıvı, genital yol sekresyonları) dağılımı araştırılmamıştır.

Biyotransforma­syon:

In vitro deneyler rilpivirinin primer olarak sitokrom P450 (CYP) 3A sistemi ile oksidatif biyotransformasyona uğradığını göstermektedir.

Eliminasyon:

Rilpivirinin terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 45 saattir. Tek bir 14C-rilpivirin dozundan sonra, uygulanan 14C-rilpivirin dozunun %85’i feçeste ve %6,1’i idrarda bulunmuştur. Yaklaşık olarak uygulanan dozun %25 kadarı feçes ile değişime uğramadan atılır. İdrarda değişime uğramadan atılan rilpivirin, ancak eser miktardadır (uygulanan dozun %1’inden azı).

Doğrusallık/doğru­sal olmayan durum:

HIV-1 ile enfekte hastalarda, günde bir kere 25 mg ila 75 mg arasında ve günde bir kere 75 mg ila 150 mg arasında doz seviyelerinde rilpivirine maruziyet dozla orantılı olandan daha az artmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda rilpivirinin farmakokinetik özellikleri hakkındaki araştırmalar devam etmektedir. Yetersiz veri nedeniyle pediyatrik hastalarda dozaj önerisi yapılamamaktadır (bkz. Bölüm 4.2).

Yaşlılar:

Popülasyon farmakokinetik çalışmalarında HIV enfeksiyonu olan hastalarda, deneklerden yalnızca üçü 65 yaş ve daha yaşlı olmak üzere değerlendirilen yaş aralığında (18 ila 78 yaşları arası) rilpivirinin farmakokinetiğinin değişmediği gösterilmiştir. EDURANT için yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. EDURANT bu popülasyonda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Cinsiyet:

Rilpivirinin farmakokinetiği açısından erkeklerle kadınlar arasında klinik olarak anlamlı bir farklılık gözlenmemiştir.

Irk:

Popülasyon farmakokinetik çalışmalarında HIV enfeksiyonu olan hastalarda, rilpivirine maruziyet bakımından ırkın klinik açıdan anlamlı bir etkisi olmadığı gösterilmiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Rilpivirin esas olarak karaciğerde metabolize olur ve elimine edilir. Hafif derecede karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh puanı A) 8 hasta ile orta derecede karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh puanı B) 8 hastayı, sekizer kontrol hastasıyla karşılaştıran bir çalışmada rilpivirin maruziyet oranı hafif derecede karaciğer yetmezliğinde %47 ve orta derecede karaciğer yetmezliğinde %5 yüksek olarak bulunmuştur. Buna rağmen, orta şiddette karaciğer yetmezliğinde farmakolojik olarak aktif, serbest rilpivirin maruziyetinin anlamlı düzeylerde artmış olduğu göz ardı edilemez.

Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması önerilmemesine rağmen dikkatli olunması önerilir. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh puanı C) EDURANT kullanımına ilişkin herhangi bir veri mevcut değildir. Bu nedenle EDURANT ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilmez (bkz. Bölüm 4.2).

Aynı zamanda hepatit B ve/veya hepatit C virüsüyle enfekte olmuş hastalar

Popülasyon farmakokinetik çalışmalarında aynı zamanda hepatit B ve/veya hepatit C virüsüyle enfekte olmuş hastalarda rilpivirin maruziyeti bakımından klinik açıdan anlamlı bir etki görülmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Rilpivirinin farmakokinetiği böbrek yetmezliği durumunda araştırılmamıştır. Rilpivirinin renal eliminasyonu ihmal edilebilir düzeydedir. Hafif ve orta şiddetteki böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Renal disfonksiyona bağlı olarak ilaç emilimi, dağılımı ve/veya metabolizasyonunun değişmesine bağlı plazma konsantrasyonları artabileceğinden, ciddi böbrek yetmezliği veya son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda EDURANT dikkatli kullanılmalıdır. Ciddi böbrek yetmezliği veya son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda EDURANT, güçlü CYP3A inhibitörleriyle ancak olası faydası riskten ağır basarsa kombine edilmelidir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı çok yüksek olduğundan, rilpivirinin hemodiyaliz ya da periton diyaliziyle vücuttan anlamlı düzeylerde atılması beklenmez (bkz. Bölüm 4.2).

Hamilelik ve doğum sonrası:

25 mg rilpivirinin antiretroviral tedavinin bir parçası olarak günde 1 defa alımından sonraki toplam rilpivirin maruziyeti hamilelik süresince (2. ve 3. trimester için benzerdir) doğum sonrası dönemle karşılaştırıl­dığında genellikle daha düşüktü (bkz. Tablo 6). Serbest (aktif) rilpivirin farmakokinetik parametrelerindeki düşüş doğum sonrası dönemle karşılaştırıl­dığında hamilelik süresince toplam rilpivirininkinden daha az belirgindir.

Hamileliğin 2. trimesterinde günde 1 defa 25 mg rilpivirin alan kadınlarda, toplam rilpivirin için ortalama birey içi değerler Cmaks, EAA24sa and Cmin doğum sonrası dönem ile karşılaştırıl­dığında sırasıyla %21, %29 ve %35 daha düşüktü; hamileliğin 3. trimesterinde, Cmaks, EAA24sa and Cmin doğum sonrası dönem ile karşılaştırıl­dığında sırasıyla %20, %31 ve %42 daha düşüktü.

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlayan doz toksisitesi

Kemirgenlerde karaciğer enzimlerinin indüksiyonuyla ilişkili karaciğer toksisitesi gözlenmiştir. Köpeklerde kolestaz benzeri etkiler gözlenmiştir.

Üreme toksikolojisi ile ilgili çalışmalar

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda embriyo ya da fetus toksisitesi veya üreme fonksiyonunda herhangi bir etki gösterilmemiştir. Rilpivirin sıçan ve tavşanlarda teratojenik etkilere neden olmamıştır. Embriyonal/fetal Advers Etkilerin Gözlenmediği Düzeyler (No Observed Adverse Effects Levels; NOAELs) sıçan ve tavşanlarda, günde tek doz olarak 25 mg’lık önerilen insan dozlarıyla maruz kalınan düzeylerden sırasıyla 15 ve 70 kat yüksek olarak bulunmuştur.

Karsinojenite ve mutajenite

Rilpivirin, karsinojenik potansiyel açısından 104 haftaya kadar fare ve sıçanlara oral gavaj uygulanmasıyla değerlendiril­miştir.

Karsinojenite çalışmalarında test edilen en düşük dozlarda rilpivirine sistemik maruziyet -(EAA’ya dayalı) insanlarda önerilen terapötik dozların (günde bir kez 25 mg) farelerde 21 katı ve sıçanlarda 3 katıydı. Sıçanlarda ilaçla ilişkili neoplazmaya rastlanmamıştır. Hem dişi hem de erkek farelerde rilpivirin hepatosellüler neoplazmalar açısından pozitif bulunmuştur. Farelerde gözlenen hepatoselüler bulgular kemirgenlere spesifik olabilir.

Rilpivirin insan lenfositindeki in vitro Ames revers mutasyon testi ile kromozomal aberasyon testinde ve bir metabolik aktivasyon sisteminin olmadığı ve olduğu durumlarda farelerdeki in vitro klastojenite fare lenfoma testinde negatif sonuç vermiştir. Rilpivirin in vivo mikronükleus testinde farelerde kromozomal hasara neden olmamıştır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Laktoz monohidrat (inek sütü)

Kroskarmelloz sodyum

Povidon K30

Polisorbat 20

Silikafiye mikrokristalize selüloz

Magnezyum stearat

Tablet kaplaması

Laktoz monohidrat (inek sütü)

Hipromelloz 2910 6 mPa.s

Titanyum dioksit E171

Makrogol 3000

Triasetin

6.2. geçimsizlikler

Yeterli veri yoktur.

6.3. raf ömrü

36 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

EDURANT’ı 30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Işıktan korumak için orijinal ambalajı içinde saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

EDURANT film kaplı tabletler, 30 tablet içeren yüksek yoğunluklu 75 mL dolum hacimli polietilen (HDPE) plastik şişelerde, polipropilen (PP) çocuk emniyetli kapakla kapatılmış olarak pazara sunulmuştur. Karton kutuda 30 tablet içeren bir şişe bulunur.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik” lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Johnson and Johnson Sıhhi Mal.-San. ve Tic. Ltd. Şti.

Faks: 0216 538 23 69

8. ruhsat numarasi

136/33

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi : 09.07.2013

Ruhsat yenileme tarihi : 30.11.2018