DOMINGO 5/20/80 MG EFERVESAN TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

DOMİNGO 5/20/80 mg efervesan tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m etkin madde:

Donepezil hidroklorür

5 mg

20 mg

80 mg

30 mg

445 mg

Memantİn hidroklorür

Ginkgo biloba kuru ekstresi

Sorbitol (E420)

Sodyum bikarbonat

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİKFORM

Efervesan tablet

Kahverengimsi, yuvarlak, kenarlan bİkovenks, ortası hafif bikonkav efervesan tabletler

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötikendikasyonlar

Hafif ve orta şiddetli Alzheİmer tipi demans sendromlarının tedavisinde endikedir.

4.2 pozoloji ve uygulama şeklitedavi: alzhei̇mer hastalığı tanı ve tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve kontrol edilmelidir.

Yetişkinler/Y­aşhlar: Tedaviye 5/5/80 mg/gün (günde tek doz) İle başlanır. DOMİNGO akşamlan yatmadan hemen önce oral olarak alınmalıdır. Tedaviye verilecek en erken klinik yanıtın alınması ve DOMÎNGO’nun kararlı durum konsantrasyonlarına ulaşabilmesi için 5/5/80 mg/gün’lük doza en az 4–6 hafta süreyle devam edilmelidir. 5/5/80 mg/gün dozu İle 4–6 hafta devam ettirilen tedavinin ardından hastanın donepezİİ hidroklorür ve memantİn hidroklorür ihtiyacına göre DOMİNGO dozu 5/10/80 mg/gün veya 5/20/80 mg/gün veya 10/10/80 mg/gün veya 10/20/80 mg/gün’e (günde tek doz) çıkarılabilir. Donepezİİ hidroklorür için önerilen en yüksek günlük doz 10 mg’dır. Memantin hidroklorür için önerilen en yüksek günlük doz 20 mg’dır. DOMİNGO içeriğindeki ginkgo bilobanın serebral fonksiyon bozuklukların (demans) tedavisinde önerilen günlük dozu 80 mg’dır.

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir.

DOMİNGO, her gece yatmadan hemen önce bir bardak suda eritilerek içilir. Suda çözülerek kullanıma hazırlanan ilaç bekletilmeden içilmelidir. Efervesan tabletler çiğnenmemeli ve yutulmamalıdır.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda donepezİİ hidroklorürün dozunun ayarlanmasına gerek yoktur. Memantinİn hafif şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatİnİn klerensi 50–80 ml/dak) doz ayarlaması gerekmez. Orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30–49 ml/dak) memantinin günlük dozu 10 mg olmalıdır. 7 günlük tedavi sonrasında İyi tolere edilirse, standart titrasyon şeması uygulanmak koşuluyla, günlük dozu, 20 mg düzeyine arttırılabilir. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalar (kreatinin klerensi 5–29 ml/dak) için memantinin günlük dozu 10 mg olmalıdır.

DOMİNGO içeriğindeki ginkgo biloba İle ilgili veri mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta şiddetli karaciğer yetmezliğinde donepezİİ hidroklorüre olası maruziyet artışı nedeniyle, bireysel tolerabiliteye göre doz ayarlaması yapılmalıdır. Stabİl alkolik sirozu olan 10 hastanın yer aldığı bir çalışmada DOMİNGO İçeriğindeki donepezilin klerensi, yaş ve cinsiyet yönünden eşlenmiş 10 sağlıklı bireyinkine göre %20 azalmıştır. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda donepezİİ hidroklorür kullanımı hakkında veri bulunmamaktadır.

Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Chİld-Pugh A ve Chİld-Pugh B) memantinin dozunun ayarlamasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda memantin kullanımı hakkında veri bulunmamaktadır. DOMİNGO içeriğindeki ginkgo biloba İle ilgili veri mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:

DOMİNGO’nun çocuklar ve adolesanlar üzerindeki güvenlİIik ve etkinliği saptanmamıştır. Bu nedenle 18 yaşından küçük çocuklarda kullanılması önerilmez.

Gcriyatrik popülasyon:

DOMİNGO geriyatrik popülasyonda yukarıda belirtilen dozlarda kullanılabilir.

4.3 Kon tren dikasyonkır

Donepezİl hidroklorür, memantin hidroklorür, ginkgo biloba ya da DOMİNGO içeriğindeki maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendİkedir.

4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Donepezİl HC1

Tedavi, Alzheimer tipi demans tanısı koymakta ve hastalığı tedavi etmekte deneyimli olan bir doktor tarafından başlatılmalı ve yönlendirilmelidir. Tam, kabul edilen yönergelere (örnek, DSM IV, ICD 10) göre konulmalıdır. Donepezİl tedavisi, sadece hastanın ilaç alimini düzenli kontrol edebilecek sorumlu bir kişi (hasta yakını, bakıcı v.b) olduğu zaman başlatılmalıdır. Hasta ilaçtan terapötik fayda sağladığı müddetçe, tedavi devam etmelidir. Bu sebeple, donepezilin klinik avantajları belli sürelerle tekrar değerlendiril­melidir. Terapötik etkinin varlığına dair kanıt kalmadığı zaman ilacın kesilmesine karar verilmelidir. Kişilerin donepezile verecekleri yanıt önceden tahmin edilemez.

Donepezİl hidroklorürün diğer demans tipleri ve diğer hafıza bozuklukları (öm. Amnestik Hafif Kognitif Bozukluk) olan hastalarda kullanımı araştırma aşamasındadır­.............­..

Anestezi: Bir kolinesteraz inhibitörü olan donepezil hidroklorür, anestezi sırasındaki süksinilkolin tipi kas gevşemesini artırabilir.

Kardiyovasküler durumlar: Kolinesteraz inhibitörlerİ farmakolojik etkileri nedeniyle kalp atışı üzerinde vagotonik etkiler (bradikardi gibi) oluşturabilir. Bu etkinin görülme potansiyeli “hasta sinüs sendromu”, sinoatrial veya atrioventrİküler blok gibi diğer supraventriküler kardiyak iletim bozukluğu durumları bulunan hastalar için özellikle önemli olabilir.

Senkop ve konvülsİyonlara ait raporlar mevcuttur. Bu hastalar incelenirken, kalp bloğu veya uzun sinüs duraksaması üzerinde düşünülmelidir.

Gastroİntestinal durumlar: Kolinomimetikler gastrik asit üretimini yükseltebilir. Ülser hikayesi olan veya eş zamanlı nonsteroİd antİİnflamatuvar ilaç (NSAİİ) alanlar gibi ülser gelişme riski yüksek olan hastalar belirtileri bakımından yakından takip edilmelidir. Bununla birlikte donepezil hidroklorürün plasebo İle karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, peptik ülser veya gastroİntestinal kanama insidansında hiçbir artış gösterilmemiştir.

Genitoüriner Sistem: Donepezil klinik çalışmalarında gözlem lenmemekle beraber,

kolinomimetikler mesane çıkış obstrüksiyonuna yol açabilir.

Santral Sinir Sistemi: Konvülsiyonlar: Kolinomimetİklerin jeneralize konvülsİyonlara yol açma potansiyeli taşıdıklarına inanılmaktadır. Ancak, konvülsİyon Alzheimer hastalığının göstergesi de olabilir. Kolinomimetİklerin ekstrapİramidal belirtileri indükleme veya artırma potansiyeli vardır,

Pulmoner sistem: Kolİnomimetik etkilerine bağlı olarak, kolinesteraz İnhibİtörleri astım veya obstrüktif akciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Donepezil hidroklorürün, diğer asetilkolinesteraz (AChE) İnhibİtörleri ile, kolİnerjik agonist veya antagonistleri ile beraber kullanılmasından kaçınılmalıdır.

Vasküler demans klinik araştırmalarında mortalİte: Yüksek ihtimalli veya olası vasküler demans (VaD) için N1NDS-A1REN kriterlerini sağlayan bireylerin İncelendiği 6 ay süreli 3 klinik çalışma yürütülmüştür. NINDS-AIREN kriterleri, demansı tamamen vasküler sebeplerden kaynaklanan hastalan belirlemek ve Alzheimer hastalığı olan hastaları çalışmanın dışında bırakmak üzere tasarlanmıştır­. .....

Bu üç VaD çalışmasındaki mortalite oranları verileri birleştirildiğinde donepezil hidroklorür grubundaki mortalite oranı (%1.7) sayısal değer olarak plasebo grubundaki mortalite oranından (%1.1) yüksektir. Ancak bu sonuç İstatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.

Donepezil hidroklorür ya da plasebo kullanan hastalardaki mortalitenİn çeşitli vasküler kaynaklı sebepleri olduğu belirlenmiştir ki, bu altta yatan vasküler hastalıkları olan yaşlı popülasyon için beklenen bir sonuçtur.

Ölümcül olan ya da olmayan vasküler olayların analizi, donepezİl hidroklorür grubunda plaseboya kıyasla görülme sıklığında bir fark göstermemiştir.

Alzheİmer hastalığı çalışmaları birleştirildiğinde (n-=4146) ve bu çalışmalar vasküler demansı da kapsayan diğer demans çalışmalarıyla birleştirildiğinde (n=6888) plasebo grubundaki mortalite sıklığının rakamsal olarak donepezil hidroklorür grubundaki mortalite sıklığını aştığı görülmüştür.

Memantİn HC1

Epilepsisi, geçmişinde konvülsiyon öyküsü veya epilepsiye eğilimi olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Ciddi renal yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 9 ml/dak/1.73 m2 ) kullanımı hakkında yeterli bilgi olmadığından kullanılması önerilmemektedir.

Amantadİn, dekstrometorfan ve ketamin gibi NMDA-antagonİstleri ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Bu bileşikler memantin ile aynı reseptör sistemine etki edip, advers etkilerin (özellikle santral sinir sistemi İle ilişkili olanlar) daha sık ya da daha kuvvetli görülmesine neden olabilir (bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

İdrar pH’sını yükselten faktörler var ise (bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler) hastanın dikkatli izlenmesi gerekebilir. Bu faktörler diyetteki köklü değişim (örneğin etoburluktan vejetaryen diyete geçiş gibi) veya alkalİzan mide tamponlarının çok miktarda alınmasını içerir. İdrar pH’sı ayrıca renal tübüler asidoz (RTA) veya Proteus bacteria’nm neden olduğu ciddi üriner sistem enfeksiyonları İle de yükselebilir.

Birçok klinik çalışmada yakın tarihte geçirilmiş miyokard enfarktüsü, kompanse edilmemiş köhjestif kalp yetmezliği (Nevv York Kalp Cemiyeti (NYHA) endeks III-JV) veya kontrol altında olmayan hipertansİyonlu hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Sonuç olarak, sınırlı veri mevcut olduğundan bu durumdaki hastalar yakın gözlem altında bulundurulmalıdır.

Ginkgo biloba

Serebral endikasyonlarda ginkgo biloba kuru ekstresİ ile tedaviye başlanmadan önce, patolojik semptomların spesifik bir tedavi gerektiren herhangi bir nedene bağlı olup olmadığı belirlenmelidir.

Postoperatif kanama riskini arttırabileceğinden dolayı, herhangi bir cerrahi girişim öncesinde DOMİNGO kullanımına ara verilmelidir.

Antikoagülanlar ile birlikte ginkgo biloba kullanılması, kanama komplikasyonları riskinde artışa yol açabileceğinden, birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Ginkgonun pıhtılaşma bozukluğu olan hastalarda kanama riskini arttırdığını gösteren veriler mevcuttur. Kanamaya yatkınlığı olan hastalarda ginkgo biloba dikkatli kullanılmalıdır.

Herhangi bir konvulsîf nöbet öyküsü olanlarda veya söz konusu nöbetlerin eşiğini düşürmek için ilaç alanlarda DOMİNGO kullanılmamalıdır.

Beyin fonksiyonlarının tedavisi için kullanıma başlandıktan 3 ay sonra hastanın durumu tekrar değerlendiril­melidir.

Sodyum için uyarı

Bu tıbbi ürün her dozunda 5.3 mmol (121,8 mg) sodyum İhtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Sorbitol için uyarı

Her bir DOMİNGO 5/20/80 mg efervesan tablet sorbitol (E 420) İçermektedir. Nadir kalıtımsal früktoz întolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Donepezil HC1

Donepezil hİdroklorür İle diğer kolinesteraz İnhibİtörlerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

Donepezil hİdroklorür ve/veya metabolitlerinden herhangi biri İnsanlarda teofılİn, varfarin, sİmetidin, digoksin, tiyoridazin, risperidon ve sertralinîn metabolizmasını inhİbe etmez. Donepezil hİdroklorürün metabolizması, digoksin, simetidin, tiyoridazin, risperidon ve sertralİnle eşzamanlı kullanılmasından etkilenmemektedir.

L-Dopa/karbidopa ile optimum tedaviyi alan Parkinsonlu hastalarda yapılan bir çalışmada, 21 gün süresince donepezil hİdroklorür uygulanması L-dopa veya karbidopa kan seviyelerinde hiçbir etki oluşturmamıştır. Bu çalışmada motor aktivîtede hiçbir etki görülmemiştir. In vitro çalışmalar donepezîl metabolizmasında, sitokrom P450 izoenzİm CYP3A4 ve daha az olarak da izoenzİm CYP2D6’nın rol aldığını göstermiştir. In vitro İlaç etkileşim çalışmaları, CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ve CYP2D6 İnhibitörü olan kİnidinin, donepezil metabolizmasını inhibe ettiğini gösterir. Bu sebeple, bu ve diğer CYP3A4 inhibitörleri (itrakonazol ve eritromisin gibi) ve CYP2D6 inhibitörleri (fluoksetİn gibi) donepezil metabolizmasını inhibe edebilir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, ketokonazol ortalama donepezil konsantrasyonlarını % 30 oranında artırmıştır. Bu yükselmeler, ketokonazolün CYP3A4 sistemini paylaşan diğer ajanlar üzerinde oluşturduğu artıştan daha azdır ve klinik olarak bir İlgi olması muhtemel değildir. Donepezil verilmesi ketokonazolün farmakokİnetiği üzerine bir etki yapmamıştır.

Rİfampİsin, fenitoİn, karbamazepin ve alkol gibi enzim indükleyiciler, donepezil seviyelerini düşürebilir. İnhibe etme veya indükleme etkisinin Önemi bilinmediğinden, bu tür ilaç kombinasyonları dikkatle kullanılmalıdır. Donepezil hidroklorür antİkolinerjik aktivİteye sahip ilaçlarla etkileşme potansiyeline sahiptir. Aynı zamanda, süksinİlkolin, diğer nöromusküler kavşağı bloke edici ajanlar ya da kolinerjik agonistler veya kardiyak iletim üzerine etkileri olan beta-blokör ajanlar gibi ilaçlarla eşzamanlı tedavilerle sinerjistik aktİvite potansiyeli de bulunmaktadır.

Memantin HC1

Memantin hİdroklorürün farmakolojik etkileri ve diğer etki mekanizması nedeni ile aşağıdaki etkileşmeler oluşabilir:

* Farmakotoksik psikoz riski nedeni ile memantinin amantadin ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Her iki madde de NMDA-antagonİstidir. Aynı yaklaşım ketamin ve dekstrometorfan için de geçerli olabilir. Memantin ve fenitoinin kombine kullanımının olası riskine ilişkin yayınlanmış bir tane vaka raporu bulunmaktadır.

* Memantin, hidroklorotiyazit veya hidroklorotiyazitli herhangi bir kombinasyon ile birlikte kullanılırsa, hidroklorotiyazit serum seviyesinde azalma muhtemeldir.

Sağlıklı genç gönüllülerde yürütülen tek-doz farmakokinetik çalışmalarında memantin ile gliburid/metformin kombinasyonu veya donezepİl arasında anlamlı bir İlaç etkileşimi gözlenmemiştir.

Sağlıklı genç gönüllülerde yürütülen bir klinik çalışmada, memantİnİn galantamin farmakokinetiği üzerinde hiçbir anlamlı etkisi gözlenmemiştir.

Memantin; CYP1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavin içeren monoksijenaz, epoksit hidrolaz veya sülfasyonu in vitro olarak inhibe etmemiştir.

Gİnkgo biloba

* Nİfedipin: Ginkgo biloba nifedipinİn kan konsantrasyonunu artırabileceğinden dolayı, iki ilacın birlikte kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır.

* Seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSGİ’ier): Ginkgo biloba ve seçici serotonİn geri alım inhibitörleri (SSGİ’ier) birlikte kullanıldığında, hipomanik nöbet gelişebileceğinden, İki ilacın kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır.

Özel popülasyonlara İlişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi c’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

DOMİNGO’nun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embri­yonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Hamile kadınlarda donepezil hİdroklorür ile yapılmış yeterli ve tam kontrollü çalışma mevcut değildir. DOMİNGO kesin olarak gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

İnsanlara verilen donepezil hİdroklorür dozunun yaklaşık 80 katını bulan dozlarla hamile sıçanlar ve yine insan dozunun yaklaşık 50 katını bulan dozlarla hamile tavşanlar üzerinde yapılan teratojenite çalışmalarında herhangi bir teratojenik potansiyele dair hiçbir kanıt ortaya çıkmamıştır. Ancak, bir çalışmada gebeliğin 17, gününden doğumdan sonraki 20. güne kadar geçen sürede, insan dozunun yaklaşık 50 katı donepezil hİdroklorür uygulanan hamile sıçanlarda, ölü doğumlarda bîr artış ve doğumdan sonraki 4 gün İçerisinde yaşayan yavruların sayısında bir azalma olmuştur. Bîr sonraki testte daha düşük doz kullanılmış (insan dozunun yaklaşık 15 katı) ve hiçbir etki gözlenmemiştir.

Hastaya yönelik potansiyel yarar, fetusa yönelik potansiyel riskten fazla olmadıkça, gebe kadınlarda DOMİNGO kullanılmamalıdır.

Memantin hidroklorürün insanlardaki potansiyel riski bilinmemektedir.

Ginkgo bilobanın gebe kadınlarda kullanımı Önerilmez.

DOMİNGO gebelik döneminde kesinlikle gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

DOMİNGO’nun İçeriğindeki donepezil, memantin ve ginkgo biloba’nın anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Memantİnin insan sütüne geçişine ilişkin bilgi yoktur. Ancak, maddenin lîpofilİtesi nedeni ile bunun olması muhtemeldir. DOMİNGO, emziren annelerde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertiiite

Donepezil hidroklorürün sıçanlarda fertiiite üzerine etkisi olmamıştır.

Hayvan çalışmaları memantin hidroklororün insanlardakine eşit veya daha az yüksek maruziyet düzeylerinde rahim içi büyümede azalma oluşturduğuna işaret etmektedir (bkz. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik).

Ginkgo bilobanın üreme toksisite üzerine etkisine dair mevcut bilgi bulunmamaktadır.

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Alzheimer tipi demans, araç kullanma performansında bozulmaya sebep olabilir veya makine kullanma kabiliyetini azaltabilir. Buna ek olarak DOMİNGO özellikle başlangıçta veya doz artırımı esnasında halsizlik, sersemlik ve kas kramplarına neden olabilir. Ginkgo biloba baş dönmesine neden olabilir ve araba sürme yeteneğini azaltabilir. DOMİNGO, hafif ve orta düzeyde araç ve makine kullanma kabiliyetini azaltabilir. DOMİNGO tedavisi uygulanan ve araç ve makine kullanmaya devam eden Alzheİmer hastalarının, araç veya kompleks makine kullanma kabiliyetleri, tedaviyi uygulayan hekim tarafından düzenli olarak değerlendiril­melidir.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Klinik çalışmalardan elde edilen deneyimler

Advers ilaç reaksiyonları aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ile <1/100); seyrek (> 1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Donepezİl HC1

En sık görülen İstenmeyen etkiler diyare, kas krampları, halsizlik, bulantı, kusma ve uykusuzluktur.

Yaygın: Soğuk algınlığı

Yaygın: Anoreksi

Psikiyatrik bozukluklar ’

Yaygın: Halüsİnasyon, ajitasyon, agresif davranışlar**, anormal rüyalar

Yaygın: Senkop*, sersemlik hali, uykusuzluk

Yaygın olmayan: Nöbet*

Seyrek: Ekstrapİramidal semptomlar

Kardİyak bozukluklar "

Yaygın olmayan: Bradikardi

Seyrek: Sinoatrial blok, atrioventriküler blok

Çok yaygın: Diyare, bulantı

Yaygın: Kusma, abdominal rahatsızlık

Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanama, gastrik ve duodenal ülserler

Seyrek: Hepatiti de içeren karaciğer dİsfonksiyonu***

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Kas iskelet sistemi, bağ doku ve kemik bozuklukları

Yaygın: Kas krampları

Böbrek ve idrar yolu bozuklukları

Yaygın: Üriner inkontinans

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Ağrı, bitkinlik

Laboratuvar bulgulan

Yaygın olmayan: Serumdaki kas kreatİn kinaz konsantrasyon­larında hafif yükselmeler

Yaygın: Kaza

* Hastaların senkop veya nöbet İçin incelenmesinde kalp bloğu veya sinüs ritminde uzun duraklama olasılığı düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

* * Halüsinasyon, ajitasyon ve agresif davranışlar İle ilgili bildirimler doz azaltılması ya da tedaviye son verilmesi ile çözümlenmiştir.

* ** Açıklanamayan karaciğer dİsfonksiyonu durumunda DOMİNGO tedavisine son verilmesi düşünülmelidir.

Memantin HC1

Hafif, orta ve şiddetli demansta yapılan ve memantin İle tedavi edilen 1784 ve plasebo ile tedavi edilen 1595 hastayı kapsayan klinik çalışmalarda memantin İle görülen advers olayların toplam insidans oranı plasebo İle görülenlerden farklılık göstermemiştir; advers olaylar genellikle hafif ve orta şiddettedir. Memantin grubunda plasebo grubundan daha yüksek İnsidans ile en sık oluşan advers olaylar: sersemlik hali (sırasıyla %6.3-%5.6), baş ağrısı (%5.2-%3.9), kabızlık (%4.6-%2.6), uyuklama hali (%3.4-%2.2) ve hipertansiyon (%4.]-%2.8).

Yaygın olmayan: Mantar enfeksiyonları

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: Somnolans

Yaygın olmayan: Konfîizyon, halüsinasyonlar’

Bilinmiyor: Psikiyatrik reaksiyonlar2

Yaygın: Sersemlik hali

Yaygın olmayan: Yürüyüş anormalli!iği

Çok seyrek: Nöbetler

Kardîyak bozukluklar

Yaygın olmayan: Kalp yetmezliği

Yaygın: Hipertansiyon

Yaygın olmayan: Venöz tromboz/trombo­embolizm

Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar

Yaygın: Dispne

Yaygın: Konstİpasyon

Yaygın olmayan: Kusma

Bilinmiyor: Pankreatİt2

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Yorgunluk

1 Halüsinasyonlar çoğunlukla şiddetli Alzheimer hastalarında gözlemlenmiştir.

2 Pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen izole durumlar.

Alzheimer hastalığı, depresyon, intihar düşüncesi ve intihar ile ilişkilendirİlmiştİr. Pazarlama sonrası deneyimlerde memantin İle tedavi edilen hastalarda bu olaylar bildirilmiştir.

Gİnkgo biloba

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Seyrek: Baş ağrısı

Seyrek: Baş dönmesi, baş ağrısı

Çok seyrek: Beyin kanaması

Kardiyak bozukluklar

Seyrek: Kalp çarpıntısı

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Bilinmiyor: Alerjik deri reaksiyonları (kızarıklık, döküntü), Stevens Johnson sendromu

Çok seyrek: Gastrointestinal kanama

Seyrek: Gastrointestinal rahatsızlık

Bilinmiyor: Kan basıncı değişiklikleri

Bilinmiyor: Serebral hemorajİ, postoperatİf kanama

Seyrek: Görme problemleri

Çok seyrek: Gözde kanama

Hipersensitivİte reaksiyonu veya kanama olması durumunda DOMİNGO kullanımı kesilmelidir.

4.9 doz aşımı ve tedavisi

Donepezil HC1

Hayvan çalışması verileri

Fare, sıçan ve köpeklerde tek bir oral doz olarak alınan donepezil hidroklorürün tahmin edilen ortalama öldürücü dozu sırasıyla 45, 32 ve 15 mg/kg olup, bunlar İnsan için önerilen azami doz olan günde 10 mg’hk değerin sırasıyla, yaklaşık 225, 160 ve 75 katıdır. Kolinerjik stimülasyonun dozla ilgili belirtileri hayvanlarda gözlemlenmiş olup, bunlara anî harekette azalma, yüzükoyun yatma pozisyonu, yürürken sendeleme, gözyaşı salgılama, klonik konvülsiyonlar, solunum zorluğu, tükürük salgılama, miyozis, fasikülasyon ve vücut yüzeyi sıcaklığında düşme dahildir.

Doz aşımının semptomları / KoIİnerjik kriz

Kolînesteraz İnhİbitörlerİyle doz aşımı, şiddetli bulantı, kusma, tükürük salgılama, terleme, bradikardi, hipotansiyon, solunum güçlüğü, kollaps ve konvülsiyonlarla karakterize kolİnerjİk krizle sonuçlanabilir. Kas zayıflamasının artması bir ihtimal olup, solunum kaslarının dahil olması halinde ölümle sonuçlanabilir.

Tedavi

Her doz aşımı vakasında olduğu gibi, genel destek tedbirlerinden yararlanılmalıdır. Donepezil hidroklorürün doz aşımında antidot olarak atropin (1 ila 2 mg’lık bir İntravenöz başlangıç dozunu klinik cevaba bağlı olarak sonraki dozlar takip edebilir) gibi tersiyer (üçüncül) yapıdaki antİkolİnerjikler kullanılabilir. Glikopirolat gibi kuatemer (dördüncül) yapıdaki antikolİnerjîklerle birlikte alındığında, diğer kolinomimetiklerle kan basıncı ve kalp atışında atipik cevaplar bildirilmiştir. Donepezil hidroklorürün ve/veya metabolitlerİnin diyalizle (hemodiyaliz, periton diyalizi veya hemofîltrasyon) atılıp atılamayacağı bilinmemektedir.

Memantin HC1

Klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası aşamalarda elde edilen aşırı doz ile ilgili deneyim sınırlıdır.

Semptomlar: Göreceli büyük aşırı dozlar (sırası ile 3 gün süreyle günde 200 mg ve 105 mg) ya sadece yorgunluk, güçsüzlük ve/veya diyare semptomları ile ilİşkilendİril­miştir ya da hiçbir belirti görülmemiştir. İlacı 140 mg’ ın altında veya bilinmeyen dozda alan hastalar, santral sinir sistemi (konfüzyon, uyuklama, uyku basması, vertİgo, ajitasyon, saldırganlık, halüsinasyon ve yürüyüş bozuklukları) ve/veya gastrointestinal (kusma ve diyare) kaynaklı semptomlar göstermiştir.

En uç doz aşımı vakasında, hasta oral yolla toplam 2000 mg memantin alıntından sonra santral sinir sistemi üzerine etkiler İle (10 gün koma ve ardından dİplopi ve ajitasyon) hayatta kalmıştır. Hasta semptomatik tedavi ve plazmaferez almıştır. Hasta daimi sekel kalmadan İyileşmiştir.

Başka bir büyük doz aşımı vakasında da hasta yaşamış ve İyileşmiştir. Hasta oral yolla 400 mg memantin almıştır. Hasta, huzursuzluk, psikoz, görsel halüsinasyonlar, prokonvu İsi ilik, uyuklama hali, stupor ve bilinç kaybı gibi santral sinir sistemi semptomları yaşamıştır.

Tedavi: Doz aşımı durumunda, tedavi semptomatik olmalıdır. Zehirlenme veya doz aşımı İçin spesifik bir antidot mevcut değildir. İlaç maddesini uzaklaştırmak için standart klinik prosedürler, örn. gastrİk lavaj, aktif kömür (potansiyel entero-hepatİk geri dönüşün durdurulması), idrarın asilleştirilmesi, zorunlu dİürez uygun olan şekilde kullanılmalıdır.

Genel santral sinir sistemi aşın uyarılmasına dair belirtiler veya semptomlar varsa, dikkatli semptomatik klinik tedavi düşünülmelidir,

Gİnkgo b i loba

Bu güne kadar ginkgo biloba yaprakları kuru ekstresi (EGb 761) ile bildirilmiş herhangi bir doz aşımı vakası bulunmamasına rağmen, ginkgo bilobanın güçlü bîr PAF antagonisti olarak etki edip, yüksek dozlarda uzun süre kullanımının, kanama zamanında ve spontan hemoraji gelişme riskinde artışa yol açabileceği unutulmamalıdır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötİk grup: Antİ-Demans Kombinasyon İlaçları

ATC kodu: N06D

Donepezil HC1

Donepezil hidroklorür beyinde predominant kolinesteraz olan asetilkolİnes­terazın spesifik ve reversibi inhibitörüdür. Donepezil hidroklorür, esas olarak merkezi sinir sisteminin dışında bulunan bir enzim olan butirİIkolİnes­tereza kıyasla bu enzimin 1000 kat daha güçlü bir inhibitörüdür.

Klinik çalışmalar

Hafif ve orta şiddette Alzheimer hastalığı

Aİzheimer tipi demanslı hastaların katıldığı klinik çalışmalarda 5 mg veya 10 mg’lık donepezil hidroklorürün günde tek doz olarak alınması, dozu takiben yapılan ölçümlerde sırasıyla %63,6 ve %77,3’lük asetilkolinesteraz aktİvİtesinin (eritrosit membranlannda ölçülen) kararlı durum inhibisyonunu ortaya çıkarmıştır. Alyuvarlardaki AChE’nİn donepezil hidroklorür tarafından inhibİsyonu ile kognitİf fonksiyonun seçilmiş özelliklerini inceleyen hassas bir ölçek olan ADAS-cog’dakİ değişmelerle uyumlu olduğu gösterilmiştir. Donepezil hidroklorürün altta yatan nöropatolojinin seyrinde değişiklik yapma potansiyeli incelenmemiştir. Bu sebeple, donepezil hidroklorürün hastalığın ilerleyişine bir etkisi olduğu düşünülemez.

Donepezilin Alzheimer tipi demansın tedavisindeki etkililiği dört plasebo kontrollü çalışmada ( 6 ay süreli 2 çalışma ve 1 yıl süreli 2 çalışma) araştırılmıştır.

Klinik çalışmalarda, 6 aylık donepezil tedavisinin sonucunda bir analiz yapılmıştır. Bu analizde 3 etkililik kriteri birlikte kullanılmıştır. ADAS-cog, hasta yakınından gelen bilgiler dahilinde klinisyenİn görüşmeye dayalı değişiklik İzlenimi (CIBIC+ – global fonksiyonları ölçer), Klinik Demans Ölçüm Skalasının Günlük Yaşam Aktivitelerİ Altskalası (CDR – sosyal ortamlardaki, evdeki, hobilerindeki ve kişisel bakımdaki becerileri ölçer).

Aşağıda listelenen özelliklere uyan hastalar tedaviye cevap vermiş kabul edilmişlerdir.

Cevap = ADAS-Cog’da en az 4 puanlık gelişme

CIBIC+’da kötüleşme olmaması

Klinik Demans Ölçüm Skalasının Günlük Yaşam Aktivitelerİ

Altskalası’nda kötüleşme olmaması

*p<0.05

p<0.01

Donepezil, tedaviye cevap verdiklerine karar verilen hastaların yüzdesinde doza bağımlı olarak istatistiksel açıdan Önemli bir artış oluşturmuştur.

Memantin HC1

Özellikle N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerindeki glutamaterjik nörotransmisyon fonksiyon bozukluğunun nörodejeneratİf demansta semptomların ortaya çıkması ve de hastalığın ilerlemesine katkıda bulunduğuna dair gittikçe artan kanıtlar mevcuttur.

Memantin; voltaja bağımlı, orta afıniteli ve kompetitif olmayan bir N-metiI-D-aspartat (NMDA) reseptör antagonistîdİr. Patolojik olarak yükselmiş, nöron işlev kaybına yol açabilen, glutamat tonik seviyelerinin etkilerini modüle eder.

Demanslı hastaların beyninde uzun süreli artmış olan glutamat seviyeleri; Mg+2 iyonlarının voltaja bağlı NMDA reseptörlerini bloke etmesini önleyerek, Ca+2 iyonlarının hücre İçine sürekli akışına sebep olur ve böylece nöronal dejenerasyona yol açar. Yapılan çalışmalar; memantin hidroklorürün NMDA reseptörlerine Mg+2 İyonlarına göre daha etkin bağlandığını ve böylece, Ca+2 İyonlarının NMDA kanalında akışını etkin olarak bloke ederken sİnaptİk salman glutamatın yüksek konsantrasyon­larıyla kanalların geçici fizyolojik aktivasyonunu koruduğunu göstermektedir.

Klinik çalışmalar:

Orta ve şiddetli Alzheimer hastalarında (MMSE-Mini mental durum muayenesi başlangıç toplam skorları 3–14 olan) yapılan bir pivotal monoterapi çalışmasına ayaktan tedavi gören 252 hasta dahil edilmiştir. Çalışma, 6 ayda, memantin tedavisinin, plaseboya kıyasla, yararlı etkileri olduğunu göstermiştir (CIBIC-plus (Klİnisyenİn görüşmeye dayalı değişim İzlenimi): p=0,025; ADCS-ADLsev (Alzheimer Hastalığı İşbirliği Çalışması-Günlük yaşam aktivİtelerİ): p=0.003; SIB-Şiddetli yıkım ölçeği p=0.002 için gözlemlenen vakaların analizi).

Hafif ve orta şiddette Alzheimer hastalığı (MMSE başlangıç toplam skorları 10–22 olan) tedavisinde memantin pivotal monoterapi çalışmasına 403 hasta dahil edilmiştir. Memantin ile tedavi edilen hastalar, plasebo ile tedavi edilen hastalara göre, şu primer sonlanma noktaları açısından istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha iyi etki göstermiştir: 24. haftada (LOCF-İleri taşınmış son gözlem), ADAS-cog (Alzheimer hastalığı değerlendirme ölçeği) (p=0.003) ve CIBIC-plus (p=0.004). Hafif ve orta şiddetli Alzheimer Hastalığının bir başka monoterapi çalışmasına toplam 470 hasta (MMSE başlangıç toplam skorları 11 – 23) randomize edilmiştir. Prospektİf olarak tanımlanmış primer analizde, 24. haftada primer etkinlik sonlanma noktasında istatistiksel olarak anlam taşıyan bir değere ulaşamamıştır.

Orta ve şiddetli Alzheimer hastalığı (MMSE toplam skorları <20) olan hastalarla yürütülen 6 farklı faz III, plasebo kontrollü, 6 aylık çalışmadaki (monoterapi çalışmaları ve asetİlkolinesteraz inhİbitörlerinin stabil bir dozunu alan hastaların katıldığı çalışmalar dahil) hastaların meta-analizi, memantin tedavisinin, kognitif, global ve fonksiyonel alanlarda istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha İyi etki oluşturduğunu göstermiştir. Hastalar bu üç alanda eşzamanlı meydana gelen kötüleşme ile tanımlandığında, sonuçlar, plasebo verilen birçok hastada bu kötüleşmenin memantin tedavisi gören hastaların İki katı şeklinde ortaya çıkması ile, memantinin kötüye gidişi önleyici etkisinin, istatistiksel olarak anlamlı olduğunu göstermiştir (%21 ve %1 1, p<0.0001).

Ginkgo biloba

Ginkgo biloba ekstresi (EGb 761), İçerdiği ginkgolİd ve özellikle ginkgolİd B’nin vasküler etkileri sayesinde trombosit aktive edici faktörleri (PAF)’in yol açtığı trombosit agregasyonunu antagonize ederek hem vasküler trombozu hem de dokusal iskemiyi azaltır. Ginkgo biloba eritrosit hiperagregasyonu ve deformitesi üzerindeki etkileri sayesinde kan viskozitesini anlamlı ölçüde azaltır. İskemİk bölgelerde dokusal perfuzyonu artırıp hipoksİyİ azaltır. Bu etki fosfodiesterazlar ve Na+/K+/ATPaz’larla etkileşim sonucu oluşan stabİlizatÖr etkiye bağlanmaktadır.

Ginkgo biloba serbest radikalleri nötralize edip nöron membranlarını lipid peroksidasyonuna karşı koruyarak antİoksidan etki gösterir. İçerdiği ginkgolİd A, B ve bilobalid sayesinde nöroproteksİyon sağlayıcı ve sinaptik yoğunluğu koruyucu etkisiyle, özellikle hipokampusta kolin atımında düzelmeyle birlikte muskarinİk kolinerjik reseptörleri ve alfa 2-adrenoreseptörlerin yaşa bağlı azalmasını inhibe eder. Bu inhİbisyonun kognitif fonksiyonların özelliklerini değerlendiren hassas bir ölçek olan ADAS-cog’daki kriterlere uyum sağladığı görülmüştür.

5.2 farmakokinetik özellikleri

Donepezil HC1

Emilim:

Maksimum plazma seviyelerine oral alımdan yaklaşık 3 ila 4 saat sonra ulaşılır. Plazma konsantrasyonları ve eğri altında kalan alan (EAA), dozla orantılı olarak artmaktadır. Yarılanma ömrü yaklaşık 70 saat olduğundan, düzenli olarak günde tek doz alınması kararlı duruma aşamalı olarak yaklaşılmasıyla sonuçlanır. Tedaviye başlandıktan sonra 2–3 hafta İçinde yaklaşık kararlı duruma ulaşılır. Bir kere kararlı duruma ulaşıldıktan sonra, plazmadaki donepezil hidroklorür konsantrasyonları ve onunla ilgili farmakodinamik aktivite gün içinde çok az değişme gösterir. Donepezil hidroklorürün emilİmi yiyeceklerden etkilenmemektedir.

Dağılım:

Donepezil hidroklorür yaklaşık olarak %95 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Aktif metabolİt olan 6-O-desmetildonepezilin plazma proteinlerine bağlanması bilinmemektedir. Donepezil hidroklorürün muhtelif vücut dokularına dağılması kesin şekilde incelenmemiştir. Bununla birlikte, sağlıklı erkek gönüllülerde yapılan bir kütle dengesi incelemesinde C14-işaretli donepezil hidroklorürün 5 mg’lık tek bir dozunun alınmasından 240 saat sonra ilacın yaklaşık %28’i açığa çıkmamıştır. Bu, donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinİn vücutta 10 günden uzun süre kalıcı olabileceklerini göstermektedir.

Bİyotransformas­von:

Donepezil hidroklorür sitokrom P450 sistemi (özellikle CYP3A4 ve daha az olarak da CYP2D6 izoenzimleri) tarafından henüz hepsi tanımlanmamış olan çok sayıda metabolite çevrilir. 14C-İşaretli donepezil hidroklorürün 5 mg’lık tek bir dozunun alınmasının ardından, alınan dozun yüzde oranıyla İfade edilen plazma radyoaktivitesine göre temel olarak, bozulmamış donepezil hidroklorür (%30), 6-O-desmetil donepezil (%11 – donepezil hidroklorür aktivitesine benzer aktivite gösteren tek metaboütİ), donepezil-cis-N-oksİd (%9), 5-O-desmetil donepezil (%7), 5–0-desmetİl donepezil glukuronİt konjugatı (%3) belirlenmiştir.

Elİminasyon:

Plazma yanlanma ömrü yaklaşık 70 saattir. Alınan donepezil hidroklorür dozunun yaklaşık %57’si idrardan atılırken (%17’si değişmemiş donepezildir), % 14,5’İ dışkı ile atılmış olup, bu da biyotransformasyon ve İdrarla itrahın esas atılım yolları olduğunu göstermektedir. Donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinden herhangi birinin enterohepatik dolaşıma girdiğini gösterecek bir kanıt bulunmamaktadır.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan Durum:

Plazma konsantrasyonları ve eğri altında kalan alan dozla orantılı olarak artar. Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda karalı hal konsantrasyonları yükselmiştir, ortalama EAA değerinde %48 ve ortalama Cmaksdeğerinde %39 artış olur.

Memantin HC1

Emîlîm:

Memantin yaklaşık % 100’lük mutlak biyoyararlanıma sahiptir. tmaks değeri 3–8 saattir. Memantin emilimi gıda alımından etkilenmez.

Dağılım:

Günlük olarak alınan 20 mg dozlar İle, 70–150 ng/ml (0.5–1 pmol) arasında kişiden kişiye büyük değişim gösteren kararlı durum plazma konsantrasyonları İle sonlanmıştır. 5–30 mg’lık günlük dozlar alındığında, ortalama beyin omurilik sıvısı (BOS)/serum oranı 0.52 olarak hesaplanmıştır. Dağılım hacmi yaklaşık 10 L/kg ’dır. Memantin hidroklorür %45’i plazma proteinlerine bağlanır. B i yotransforma sy­on:

İnsanlarda dolaşımdaki memantinle ilişkili maddelerin % 80’i ana bileşik biçimindedir. İnsanlardaki ana metabolİtleri N-3,5-dimetİl-gludantan, 4– ve 6-hidroksİ-memantin izomerik karışımı ve l-nitrozo-3,5-dimetil-adamantandır. Bu metabolitlerin hiçbirinin NMDA-antagonisti aktivitesi yoktur. Oral yoldan alınan 14C-memantin ile yapılan bir çalışmada, dozun ortalama %84’ü 20 gün içinde geri kazanılmakla birlikte, %99’dan fazlası renal yoldan atılmıştır.

Elİmİnasyon:

Memantİnİn terminal yan ömrü (tı/2) 60–100 saattir. Monoeksponansiyel biçimde elimine olur. Normal böbrek fonksiyonuna sahip gönüllülerde, toplam klerens (Cltot) 170 mVdakİka/­1.73 m2 dir ve toplam klerens'm bir kısmı tübüler sekresyon ile sağlanın

Renal klerens, muhtemelen katyon nakil proteinleri vasıtasıyla, tübüler reabsorbsiyonuda içerir. Memantİnİn renal eliminasyon hızı alkali İdrar koşullarında 7–9 faktör azaltılabilir (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). İdrarın alkalizasyonu, diyetteki köklü değişim (örneğin etoburluktan vejetaryan diyete geçiş gibi) veya alkalİzan mide tamponlarının çok miktarda alınması sonucu oluşabilir.

Doğrusal hk/doğru sal olmayan durum:

Gönüllülerde yapılan çalışmalarda, 10–40 mg’lık dozlarda lineer farmakokinetik gösterdiği saptanmıştır.

Farmakokinetik/far­makodinamik ilişkisi:

Günde 20 mg memantin dozunda, beyin omurilik sıvısı (BOS) seviyeleri memantİnİn frontal kortekste 0.5 pmol olan k değerini (k = inhibisyon sabiti) karşılamaktadır.

Ginkgo biloba

Emilim:

Oral alımı takiben gastroİntestİnal sistemden hızla emilir. Gİnkgolid A, gİnkgolid B ve bilobalid komponentlerînİn biyoyararlılığı oldukça iyidir. Gİnkgolid A için %100, gİnkgolid B için %93, bilobalid için %72. Maksimum plazma konsantrasyonu gİnkgolid A için 15 ng/ml, gİnkgolid B için 4 ng/mL, bilobalid için ise 12 ng/mL’dir.

Dağılım:

Plazma protein bağlanma kapasitesi gİnkgolid A İçin %43, gİnkgolid B İçin %47 ve bilobalid İçin %67’dir.

Bİvotransfbrmas­von:

Her maddenin önemli kısmı değişmeden elimine olmakta, sadece küçük bir kısım glukuronidl eşmektedir.

Elimİnasyon:

Gİnkgolid A, B ve bİlobalidin eliminasyonu ile farmakokinetİk veri, birincil elimİnasyon yolunun açıkça renal atılımla olduğunu göstermektedir. Bilobalid geri alımı, hidroütik koşullarda bozunan kararsız yapısı nedeniyle ihmal edilebilir seviyelerdedir. Yarılanma ömrü ise 3.2–7 saat arasında değişmektedir.

Doğru sal hk/doğru sal olmayan durum:

Ginkgo biloba’nın doğrusallık/doğru­sal olmayan durumu konusunda yeterli çalışma bulunmamaktadır.

Donepezİl HC1

Cinsiyet, ırk ve sigara içme alışkanlığının donepezil hidroklorürün plazma konsantrasyonları üzerinde önemli sayılabilecek klinik bir etkisi yoktur. Donepezilin farmakokinetiğİ sağlıklı yaşlılarda, Alzheimer hastalarında veya vasküler demanslı hastalarda tam olarak incelenmemiştir. Ancak hastalardaki ortalama plazma seviyeleri sağlıklı genç gönüllülerdekİne yakındır.

Hafif ya da orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, donepezilin kararlı durum konsantrasyonunda artış gözlenmiştir; EAA ortalamasında %48, Cmaks ortalamasında %39 (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

MemantİnHCl

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda merrıantİnin farmakokinetİğine İlişkin yeterli veri mevcut değildir. Başlıca elİmİnasyon yolu böbreklerdir. Orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan kişilerde normal kişilere göre anlamlı olarak maruziyet olasılığı daha yüksektir.

Karaciğer yetmezliği:

Memantİn kısmi olarak karaciğer metabolizmasına uğrarken dozun büyük çoğunluğu (%57–82) değişmeden idrarla atılır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda memantinin farmakokİnetİği araştırıİmamasına rağmen, orta derecede etkilemesi beklenmektedir.

Yaşlılar:

Memantinin farmakokİnetİği yaşlı ve gençlerde benzerdir. *

Cinsiyet:

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Donepezil HC1

Genel

Deney hayvanları üzerinde yapılan kapsamlı deneyler bu bileşiğin amaçlanan kolinerjik stİmülatör etkisi haricinde çok az etki yaptığını göstermiştir.

Mutajenite

Donepezil, bakteri ve memeli hücresi mutasyon analizlerinde mutajenİk bulunmamıştır. Donepezil hidroklorür ters bakteri mutasyonunda ve fare lenfoma testlerinde genotoksik değildir. Kromozomal değişim testlerinde, in vitro ortamda, hücreler İçin aşırı toksik değerlerdeki ve kararlı durum plazma konsantrasyon­larından 3000 kat fazla konsantrasyonlarda bazı klastojenik etkiler gözlemlenmiştir ancak in vivo fare mikronükleus modelinde hiçbir klastojenik veya diğer genotoksik etkiler gözlemlenmemiştir ve in vivo/in vitro UDS testlerinde hiçbir DNA hasarı gözlemlenmemiştir.

Karsinojenite

Donepezil hidroklorür için CD-I farelerinde yapılan ve 180 mg/kg/gün (mg/kg cinsinden tavsiye edilen en yüksek İnsan dozunun yaklaşık 1100 katı veya mg/m2 cinsinden tavsiye edilen en yüksek İnsan dozunun yaklaşık 90 katı) dozuna kadar ilaç verilen 88 haftalık bir karsinojenite çalışmasında veya Sprague-Davvley sıçanlarına 30 mg/kg/gün (mg/kg cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 180 katı veya mg/m2 cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 30 katı) dozuna kadar ilaç verilen 104 haftalık bir karsinojenite çalışmasında karsinojenik potansiyeli olabileceğine dair bir kanıt elde edilmemiştir.

Doğurganlık

Donepezil hidroklorür, 10 mg/kg/gün (mg/m2 cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 8 katı) dozuna kadar olan dozlarda sıçanlarda doğurganlık üzerinde çiftleşme dönemi siklusunun hafifçe uzaması dışında hiçbir etki yapmamıştır, Donepezil hidroklorür sıçanlar veya tavşanlarda teratojenik etkili bulunmamıştır. Hamile sıçanlara 10 mg/kg/gün’e kadar olan dozlarda, ölü doğumlar ve yeni doğanın hayatta kalması üzerine hafif etkileri olmuştur (Bkz. Bölüm 4.6 — Gebelik ve laktasyori).

Memantin HC1

Sıçanlarda yapılan kısa dönem çalışmalarında, memantin benzeri diğer NMDA-antagonistlerİ, sadece çok yüksek düzeyde serum konsantrasyonlarına neden olan dozlardan sonra, nöronal vakuolİzasyon ve nekroz (Olney lezyonlan) oluşturmuştur. Ataksi ve diğer preklinik İşaretler, vakuolizasyon ve nekrozdan önce görülmektedir. Kemirgen ve kemirgen olmayan deney hayvanlarında uzun süreli yapılan çalışmalarda bu etkiler görülmediğinden, bu bulguların klinik bağlantısı bilinmemektedir.

Tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında kemirgenlerde ve köpeklerde, oküler değişiklikler gözlemlenmiştir fakat bu durum maymunlarda görülmemiştir. Memantin İle yapılan klinik çalışmalarda yapılan özel oftalmoskopik incelemeler herhangi bir oküler değişikliği ortaya koymamıştır.

Kemirgenlerin lizozomlarmda memantİnin birikmesinden dolayı pulmoner makrofajlarda fosfolipİdozis gözlemlenmiştir. Bu etki, katyonİk amfıfılİk Özellikteki diğer ilaçlarla da görülmektedir. Bu birikme ile ve akciğerlerde görülen vakuolizasyon arasında olası bir ilişki olması olasıdır. Etki, kemirgenlerde yüksek dozlarda görülmektedir. Bu bulguların klinik bağlantısı bilinmemektedir.

Memantin ile yapılan standart çalışmalarda genotoksisite gözlenmemiştir. Fare ve sıçanlarda yapılan uzun süreli çalışmalarda karsinojeniteyi gösteren bir kanıt yoktur. Memantin, sıçanlarda ve tavşanlarda matemal toksİk dozlarda bile teratojenik değildir ve fertilite üzerinde memantinin advers etkileri gözükmemiştİr.

Sıçanlarda, insanlara uygulanan düzeydeki dozlara eşdeğer veya biraz daha yüksek oranlarda yapılan uygulamalarda, fetal büyümenin azaldığı görülmüştür.

Gİnkgo biloba

Ginkgo biloba ile yapılan hayvan çalışmalarında, gİnkgonun mutajenik veya teratojenik etkisinin olmadığı bulunmuştur. Sıçanlarda oral uygulanan gİnkgonun 1,600 mg/kg/gün doza kadar arttın İmasıyla teratojenik etki oluşturmadığı gözlenmiştir. Lethal dozlarda fare, sıçan, guİnea pigleri, tavşanlar ve köpeklerde gerçekleştirilen toksİsİte verileri mevcuttur. Ginkgolİk asitler ve alkilfenoller gibi potansiyel sitotoksik ve mutajenik bileşikler içermesine rağmen ginkgo ekstreleri terapotİk dozun 4 katı dozda sıçanlara verildiğinde embriyotoksik kanıta rastlanmamıştır.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Sitrik Asit Anhidr

Sodyum Bikarbonat 1

Maltodekstrİn

Sorbitol (E420)

Sukraloz (E955)

Polietilen glikol (PEG 6000)

Limon Aroması

Beta Karoten %1 CWS

Aerosil 200

6.2

Geçerli değil.

6.3 raf ömrü

24 ay

6.4 saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında ve kuru yerlerde saklayınız.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

30 ve 90 efervesan tablet strip ambalajda, karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler _ kullanılmamış plan ürünler ya da atık materyaller ‘tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği’ ve ‘ambalaj ve ambalaj atıklarının kontrolü yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Neutec İlaç San. Tİc. A.Ş.

Yıldız Teknik Üniversitesi Davutpaşa Kampüsü

Teknoloji Geliştirme Bölgesi Dİ Blok Kat:3

Esenler/İstanbul

Tel: 0 850 201 23 23

Fax: 0 212 482 24 78

e-mail:

8. ruhsat numarasi (lari)

241/48