DOMINGO 5/10/80 MG EFERVESAN TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DOMİNGO 5/10/80 mg efervesan tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Yardımcı maddeler için 6.1 ’e bakınız,

3. farmasöti̇k form

Efervesan tablet

Kahverengimsi, yuvarlak, kenarları bîkovenks, ortası hafif bikonkav efervesan tabletler

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

Hafif ve orta şiddetli Alzheimer tipi demans sendromlannın tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şeklî

Tedavi: Alzheimer hastalığı tanı ve tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve kontrol edilmelidir.

Yetişkinler/Y­aşlılar: Tedaviye 5/5/80 mg/gün (günde tek doz) ile başlanır. DOMİNGO akşamları yatmadan hemen önce oral olarak alınmalıdır. Tedaviye verilecek en erken klinik yanıtın alınması ve DOMİNGO’nun kararlı durum konsantrasyonlarına ulaşabilmesi için 5/5/80 mg/gün’lük doza en az 4—6 hafta süreyle devam edilmelidir. 5/5/80 mg/gün dozu ile 4-_6 hafta devam ettirilen tedavinin ardından hastanın donepezil hidroklorür ve memantİn hidroklorür İhtiyacına göre DOMİNGO dozu 5/10/80 mg/gün veya 5/20/80 mg/gün veya 10/10/80 mg/gün veya 10/20/80 mg/gün’e (günde tek doz) çıkarılabilir. Donepezil hidroklorür İçin önerilen en yüksek günlük doz 10 mg’dır. Memantin hidroklorür için önerilen en yüksek günlük doz 20 mg’dır. DOMİNGO içeriğindeki gİnkgo bilobanın serebral fonksiyon bozuklukların (demans) tedavisinde önerilen günlük dozu 80 mg’dır.

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir.

DOMİNGO, her gece yatmadan hemen önce bir bardak suda eritilerek içilir. Suda çözülerek kullanıma hazırlanan ilaç bekletilmeden içilmelidir. Efervesan tabletler çiğnenmemeli ve yutulmamalıdır.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda donepezil hidroklorürün dozunun ayarlanmasına gerek yoktur. Memantİnİn hafif şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 50–80 ml/dak) doz ayarlaması gerekmez. Orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30–49 ml/dak) memantinin günlük dozu 10 mg olmalıdır. 7 günlük tedavi sonrasında İyi tolere edilirse, standart titrasyon şeması uygulanmak koşuluyla, günlük dozu, 20 mg düzeyine arttırılabilir. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalar (kreatinin klerensi 5–29 ml/dak) İçin memantinin günlük dozu 10 mg olmalıdır.

DOMİNGO İçeriğindeki ginkgo biloba İle ilgili veri mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta şiddetli karaciğer yetmezliğinde donepezil hidroklorüre olası maruzİyet artışı nedeniyle, bireysel tolerabiliteye göre doz ayarlaması yapılmalıdır. Stabİl alkolik sirozu olan 10 hastanın yer aldığı bir çalışmada DOMİNGO içeriğindeki donepezilin klerensi, yaş ve cinsiyet yönünden eşlenmiş 10 sağlıklı bireyinkîne göre %20 azalmıştır. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda donepezil hidroklorür kullanımı hakkında veri bulunmamaktadır.

Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh A ve Child-Pugh B) memantinin dozunun ayarlamasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda memantİn kullanımı hakkında veri bulunmamaktadır. DOMİNGO içeriğindeki ginkgo biloba ile ilgili veri mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:

DOMİNGO’nun çocuklar ve adolesanlar üzerindeki güvenlilik ve etkinliği saptanmamıştır. Bu nedenle 18 yaşından küçük çocuklarda kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon;

DOMİNGO geriyatrik popülasyonda yukarıda belirtilen dozlarda kullanılabilir.

4.3 Kon tren dikasyoiilar

Donepezil hidroklorür, memantin hidroklorür, ginkgo biloba ya da DOMİNGO içeriğindeki maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri

Donepezil HCI

Tedavi, Alzheimer tipi demans tanısı koymakta ve hastalığı tedavi etmekte deneyimli olan bir doktor tarafından başlatılmalı ve yönlendirilmelidir. Tanı, kabul edilen yönergelere (örnek, DSM IV, ICD 10) göre konulmalıdır. Donepezil tedavisi, sadece hastanın İlaç alimim düzenli kontrol edebilecek sorumlu bir kişi (hasta yakını, bakıcı v.b) olduğu zaman başlatılmalıdır. Hasta ilaçtan terapötİk fayda sağladığı müddetçe, tedavi devam etmelidir. Bu sebeple, donepezilİn klinik avantajları belli sürelerle tekrar değerlendiril­melidir. Terapötik etkinin varlığına dair kanıt kalmadığı zaman İlacın kesilmesine karar verilmelidir. Kişilerin donepezile verecekleri yanıt önceden tahmin edilemez.

Donepezil hidroklorürün diğer demans tipleri ve diğer hafıza bozuklukları (öm. Amnestik Hafif Kognitif Bozukluk) olan hastalarda kullanımı araştırma aşamasındadır.

Anestezi: Bİr kolİnesteraz inhibitörü olan donepezil hidroklorür, anestezi sırasındaki süksinilkolin tipi kas gevşemesini artırabilir.

Kardİyovasküler durumlar: Kolİnesteraz İnhibitörleri farmakolojik etkileri nedeniyle kalp atışı üzerinde vagotonik etkiler (bradİkardi gibi) oluşturabilir. Bu etkinin görülme potansiyeli “hasta sinüs sendromu”, sinoatrial veya atrioventriküler blok gibi diğer supraventrİküler kardiyak iletim bozukluğu durumları bulunan hastalar İçin özellikle Önemli olabilir.

Senkop ve konvülsîyonlara ait raporlar mevcuttur. Bu hastalar incelenirken, kalp bloğu veya uzun sinüs duraksaması üzerinde düşünülmelidir.

Gastroİntestİnal durumlar: Kolİnomimetikler gastrik asit üretimini yükseltebilir. Ülser hikayesi olan veya eş zamanlı nonsteroid antünflamatuvar ilaç (NSAİÎ) alanlar gibi ülser gelişme riski yüksek olan hastalar belirtileri bakımından yakından takip edilmelidir. Bununla birlikte donepezil hidroklorürün plasebo ile karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, peptik ülser veya gastrointestinal kanama insidansında hiçbir artış gösterilmemiştir.

Genitoüriner Sistem: Donepezil klinik çalışmalarında gözlemlenmemekle beraber, kolinomimetikler mesane çıkış obstrüksiyonuna yol açabilir.

Santral Sinir Sistemi: Konvülsiyonlar: Kolinomimetiklerİn jeneralize konvülsîyonlara yol açma potansiyeli taşıdıklarına inanılmaktadır. Ancak, konvülsİyon Alzheİmer hastalığının göstergesi de olabilir. Kolinomimetiklerİn ekstrapiramidal belirtileri indükleme veya artırma potansiyeli vardır.

Pulmoner sistem: Kolinomimetik etkilerine bağlı olarak, kolinesteraz İnhİbİtörlerİ astım veya obstrüktif akciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Donepezil hidroklorürün, diğer asetilkolinesteraz (AChE) inhibitÖrleri ile, kolînerjİk agonist veya antagonistleri ile beraber kullanılmasından kaçınılmalıdır,

Bu üç VaD çalışmasındaki mortalite oranları verileri birleştirildiğinde donepezil hidroklorür grubundaki mortalite oranı (%1.7) sayısal değer olarak plasebo grubundaki mortalite oranından (%1.1) yüksektir. Ancak bu sonuç istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.

Donepezil hidroklorür ya da plasebo kullanan hastalardaki mortalitenin çeşitli vasküler kaynaklı sebepleri olduğu belirlenmiştir ki, bu altta yatan vasküler hastalıkları olan yaşlı popülasyon için beklenen bir sonuçtur.

Ölümcül olan ya da olmayan vasküler olayların analizi, donepezil hİdroklorür grubunda plaseboya kıyasla görülme sıklığında bir fark göstermemiştir.

Alzheimer hastalığı çalışmaları birleştirildiğinde (n=4146) ve bu çalışmalar vasküler demansı da kapsayan diğer demans çalışmalarıyla birleştirildiğinde (n=6888) plasebo grubundaki mortalite sıklığının rakamsal olarak donepezil hidroklorür grubundaki mortalite sıklığını aştığı görülmüştür.

Memantİn HC1

Epilepsisi, geçmişinde konvülsiyon öyküsü veya epilepsiye eğilimi olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Ciddi renal yetmezliği olan hastalarda (kreatİnin klerensİ < 9 ml/dak/1.73 m2 ) kullanımı hakkında yeterli bilgi olmadığından kullanılması önerilmemektedir.

Amantadin, dekstrometorfan ve ketamİn gibi NMDA-antagonistlerİ İle birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Bu bileşikler memantİn İle aynı reseptör sistemine etki edip, advers etkilerin (özellikle santral sinir sistemi ile ilişkili olanlar) daha sık ya da daha kuvvetli görülmesine neden olabilir (bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

İdrar pH’smı yükselten faktörler var ise (bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler) hastanın dikkatli İzlenmesi gerekebilir. Bu faktörler diyetteki köklü değişim (örneğin etoburluktan vejetaryen diyete geçiş gibi) veya alkalizan mide tamponlarının çok miktarda alınmasını içerir. İdrar pH’sı ayrıca renal tübüler asidoz (RTA) veya Proteus bacteria'nın neden olduğu ciddi üriner sistem enfeksiyonları ile de yükselebilir.

Birçok klinik çalışmada yakın tarihte geçirilmiş mîyokard enfarktüsü, kompanse edilmemiş konjestif kalp yetmezliği (New York Kalp Cemiyeti (NYHA) endeks III-IV) veya kontrol altında olmayan hİpertansiyonlu hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Sonuç olarak, sınırlı veri mevcut olduğundan bu durumdaki hastalar yakın gözlem altında bulundurulmalıdır.

Ginkgo bİloba

Serebral endikasyonlarda ginkgo bİloba kuru ekstresİ İle tedaviye başlanmadan önce, patolojik semptomların spesifik bir tedavi gerektiren herhangi bir nedene bağlı olup olmadığı belirlenmelidir.

Postoperatif kanama riskini arttırabileceğinden dolayı, herhangi bir cerrahi girişim öncesinde DOMİNGO kullanımına ara verilmelidir.

Antİkoagülanlar ile birlikte ginkgo biloba kullanılması, kanama komplikasyonları riskinde artışa yol açabileceğinden, birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Gİnkgonun pıhtılaşma bozukluğu olan hastalarda kanama riskini arttırdığını gösteren veriler mevcuttur. Kanamaya yatkınlığı olan hastalarda ginkgo biloba dikkatli kullanılmalıdır.

Herhangi bir konvulsif nöbet öyküsü olanlarda veya söz konusu nöbetlerin eşiğini düşürmek İçin ilaç alanlarda DOMİNGO kullanılmamalıdır.

Beyin fonksiyonlarının tedavisi için kullanıma başlandıktan 3 ay sonra hastanın durumu tekrar değerlend İri İmel idir.

Sodyum için uyan

Bu tıbbi ürün her dozunda 5.3 mmol (121,8 mg) sodyum İhtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Sorbitol için uyarı

Her bir DOMİNGO 5/10/80 mg efervesan tablet sorbitol (E 420) içermektedir. Nadir kalıtımsal früktoz İntolerans problemi olan hastaların bu İlacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Donepezil HC1

Donepezil hidroklorür ile diğer kolinesteraz inhİbitörlerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

Donepezil hidroklorür ve/veya metabolİtlerinden herhangi biri insanlarda teofiIİn, varfarin, sİmetİdin, dİgoksin, tiyoridazîn, risperidon ve sertralİnin metabolizmasını inhibe etmez. Donepezil hİdroklorürün metabolizması, dİgoksin, simetidin, tiyoridazîn, risperidon ve sertralİnle eşzamanlı kullanılmasından etkilenmemektedir.

L-Dopa/karbidopa ile optimum tedaviyi alan Parkinsonlu hastalarda yapılan bir çalışmada, 21 gün süresince donepezil hidroklorür uygulanması L-dopa veya karbidopa kan seviyelerinde hiçbir etki oluşturmamıştır. Bu çalışmada motor aktivİtede hiçbir etki görülmemiştir. In vitro çalışmalar donepezil metabolizmasında, sitokrom P450 İzoenzİm CYP3A4 ve daha az olarak da İzoenzim CYP2D6’nın rol aldığını göstermiştir. In vitro ilaç etkileşim çalışmaları, CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ve CYP2D6 inhibitörü olan kinidinin, donepezil metabolizmasını İnhİbe ettiğini gösterir. Bu sebeple, bu ve diğer CYP3A4 inhibitörleri (itrakonazol ve eritromİsin gibi) ve CYP2D6 inhibitörleri (fluoksetin gibi) donepezil metabolizmasını İnhİbe edebilir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, ketokonazol ortalama donepezil konsantrasyonlarını % 30 oranında artırmıştır. Bu yükselmeler, ketokonazolün CYP3A4 sistemini paylaşan diğer ajanlar üzerinde oluşturduğu artıştan daha azdır ve klinik olarak bir ilgi olması muhtemel değildir. Donepezil verilmesi ketokonazolün farmakokinetiği üzerine bir etki yapmamıştır.

Rifampisİn, fenİtoİn, karbamazepİn ve alkol gibi enzim indükleyicİler, donepezil seviyelerini düşürebilir. İnhibe etme veya indükleme etkisinin önemi bilinmediğinden, bu tür İlaç kombinasyonları dikkatle kullanılmalıdır. Donepezil hİdroklorür antikolinerjik aktiviteye sahip ilaçlarla etkileşme potansiyeline sahiptir. Aynı zamanda, süksİnİlkolİn, diğer nöromusküler kavşağı bloke edici ajanlar ya da kolinerjik agonistler veya kardİyak İletim üzerine etkileri olan beta-blokör ajanlar gibi İlaçlarla eşzamanlı tedavilerle sİnerjistik aktİvİte potansiyeli de bulunmaktadır.

Memantin HC1

Memantİn hidroklorüriin farmakolojik etkileri ve diğer etki mekanizması nedeni ile aşağıdaki etkileşmeler oluşabilir:

Sağlıklı genç gönüllülerde yürütülen tek-doz farmakokinetik çalışmalarında memantin ile gliburid/metformin kombinasyonu veya donezepil arasında anlamlı bir ilaç etkileşimi gözlenmemiştir.

Sağlıklı genç gönüllülerde yürütülen bir klinik çalışmada, memantinİn galantamİn farmakokinetiği üzerinde hiçbir anlamlı etkisi gözlenmemiştir.

Memantin; CYP1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavin içeren monoksijenaz, epoksit hİdrolaz veya sülfasyonu in vİtro olarak İnhibe etmemiştir.

Ginkgo biloba

. Nifedipİn: Ginkgo biloba nifedîpinin kan konsantrasyonunu artırabileceğinden dolayı, iki İlacın birlikte kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pedİyatrİk popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6 gebelik ve laktasyongebelik kategorisi c’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

DOMİNGO’nüh g"ebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embri­yonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Hamile kadınlarda donepezil hidroklorür ile yapılmış yeterli ve tam kontrollü çalışma mevcut değildir. DOMİNGO kesin olarak gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

İnsanlara verilen donepezİl hidroklorür dozunun yaklaşık 80 katını bulan dozlarla hamile sıçanlar ve yine insan dozunun yaklaşık 50 katını bulan dozlarla hamile tavşanlar üzerinde yapılan teratojenite çalışmalarında herhangi bîr teratojenîk potansiyele dair hiçbir kanıt ortaya çıkmamıştır. Ancak, bir çalışmada gebeliğin 17. gününden doğumdan sonraki 20. güne kadar geçen sürede, insan dozunun yaklaşık 50 katı donepezîl hidroklorür uygulanan hamile sıçanlarda, ölü doğumlarda bir artış ve doğumdan sonraki 4 gün içerisinde yaşayan yavruların sayısında bir azalma olmuştur. Bir sonraki testte daha düşük doz kullanılmış (insan dozunun yaklaşık 15 katı) ve hiçbir etki gözlenmemiştir.

Hastaya yönelik potansiyel yarar, fetusa yönelik potansiyel riskten fazla olmadıkça, gebe kadınlarda DOMİNGO kullanılmamalıdır.

Memantin hidroklorürün insanlardaki potansiyel riski bilinmemektedir.

Gİnkgo bilobanın gebe kadınlarda kullanımı önerilmez.

DOMİNGO gebelik döneminde kesinlikle gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

DOMİNGO’nun İçeriğindeki donepezİl, memantin ve gİnkgo biloba’nın anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Memantinin insan sütüne geçişine İlişkin bilgi yoktur. Ancak, maddenin lİpofılitesi nedeni İle bunun olması muhtemeldir. DOMİNGO, emziren annelerde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fcrtilite

Donepezİl hidroklorürün sıçanlarda fertİlite üzerine etkisi olmamıştın

Hayvan çalışmaları memantin hidroklororün İnsani ardakine eşit veya daha az yüksek maruzİyet düzeylerinde rahim içi büyümede azalma oluşturduğuna işaret etmektedir (bkz. 5.3 Klinik öncesi güveni ilik).

Gİnkgo bilobanın üreme toksisite üzerine etkisine dair mevcut bilgi bulunmamaktadır.

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Alzheİmer tipi demans, araç kullanma performansında bozulmaya sebep olabilir veya makine kullanma kabiliyetini azaltabilir. Buna ek olarak DOMİNGO özellikle başlangıçta veya doz artırımı esnasında halsizlik, sersemlik ve kas kramplarına neden olabilir. Gİnkgo biloba baş dönmesine neden olabilir ve araba sürme yeteneğini azaltabilir. DOMİNGO, hafif ve orta düzeyde araç ve makine kullanma kabiliyetini azaltabilir. DOMİNGO tedavisi uygulanan ve araç ve makine kullanmaya devam eden Alzheimer hastalarının, araç veya kompleks makine kullanma kabiliyetleri, tedaviyi uygulayan hekim tarafından düzenli olarak değerlendiril­melidir.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Klinik çalışmalardan elde edilen deneyimler

Advers İlaç reaksiyonları aşağıda tanımlanan sıklığa göre lİstelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ile <1/100); seyrek (>1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Donepezil HC1

En sık görülen istenmeyen etkiler diyare, kas krampları, halsizlik, bulantı, kusma ve uykusuzluktur.

Yaygın: Soğuk algınlığı

Yaygın: Anoreksi

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: Halüsinasyon, ajİtasyon, agresif davranışlar**, anormal rüyalar

Yaygın: Senkop*, sersemlik hali, uykusuzluk

Yaygın olmayan: Nöbet*

Seyrek: Ekstrapiramidal semptomlar

Kardiyak bozukluklar

Yaygın olmayan: Bradİkardİ

Seyrek: Sİnoatrİal blok, atrioventriküler­blok

Çok yaygın: Diyare, bulantı

Yaygın: Kusma, abdomİnal rahatsızlık

Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanama, gastrik ve duodenal ülserler

Seyrek: Hepatiti de İçeren karaciğer disfonksiyonu***

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Kas iskelet sistemi, bağ doku ve kemik bozuklukları

Yaygın: Kas krampları

Böbrek ve idrar yolu bozuklukları

Yaygın: Üriner inkontinans

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Ağrı, bitkinlik

Laboratuvar bulguları

Yaygın olmayan: Serumdaki kas kreatin kinaz konsantrasyon­larında hafif yükselmeler

Yaygın: Kaza

* Hastaların senkop veya nöbet İçin incelenmesinde kalp bloğu veya sinüs ritminde uzun duraklama olasılığı düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

* * Halüsinasyon, ajitasyon ve agresif davranışlar ile İlgili bildirimler doz azaltılması ya da tedaviye son verilmesi ile çözümlenmiştir.

* ** Açıklanamayan karaciğer disfonksiyonu durumunda DOMİNGO tedavisine son verilmesi düşünülmelidir.

Memantin HC1

Hafif, orta ve şiddetli demansta yapılan ve memantin İle tedavi edilen 1784 ve plasebo ile tedavi edilen 1595 hastayı kapsayan klinik çalışmalarda memantin İle görülen advers olayların toplam insidans oranı plasebo İle görülenlerden farklılık göstermemiştir; advers olaylar genellikle hafif ve orta şiddettedir. Memantin grubunda plasebo grubundan daha yüksek insidans ile en sık oluşan advers olaylar: sersemlik hali (sırasıyla %6.3-%5.6), baş ağrısı (%5.2-%3.9), kabızlık (%4.6-%2.6), uyuklama hali (%3.4-%2.2) ve hipertansiyon (%4,l-%2.8).

Yaygın olmayan: Mantar enfeksiyonları

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: Somnolans

Yaygın olmayan: Konfüzyon, halüsinasyonlar’

Bilinmiyor: Psikiyatrik reaksiyonlar2

Yaygın: Sersemlik hali

Yaygın olmayan: Yürüyüş anormallİlİği

Çok seyrek: Nöbetler

Kardiyak bozukluklar

Yaygın olmayan: Kalp yetmezliği

Yaygın: Hipertansiyon

Yaygın olmayan: Venöz tromboz/trombo­embolizm

Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar

Yaygın: Dispne

Yaygın: Konstipasyon

Yaygın olmayan: Kusma

Bilinmiyor: Pankreatit2

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Yorgunluk

1 Halüsinasyonlar çoğunlukla şiddetli Alzheimer hastalarında gözlemlenmiştir.

2 Pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen izole durumlar,

Alzheimer hastalığı, depresyon, intihar düşüncesi ve intihar ile İlişkİlendiril­miştir. Pazarlama sonrası deneyimlerde memantİn ile tedavi edilen hastalarda bu olaylar bildirilmiştir.

Gİnkgo biloba

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Seyrek: Baş ağrısı

Seyrek: Baş dönmesi, baş ağrısı

Çok seyrek: Beyin kanaması

Kardiyak bozukluklar

Seyrek: Kalp çarpıntısı

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Bilinmiyor: Alerjik deri reaksiyonları (kızarıklık, döküntü), Stevens Johnson sendromu Gastrointestinal bozukluklar

Çok seyrek: Gastrointestinal kanama

Seyrek: Gastrointestinal rahatsızlık

Bilinmiyor: Kan basıncı değişiklikleri

Bilinmiyor: Serebral hemoraji, postoperatif kanama

Seyrek: Görme problemleri

Çok seyrek: Gözde kanama

Hipersensitivite reaksiyonu veya kanama olması durumunda DOMİNGO kullanımı kesilmelidir.

4.9 doz aşımı ve tedavisi

Donepezil HC1 . . .

Hayvan çalışması verileri

Fare, sıçan ve köpeklerde tek bir oral doz olarak alınan donepezil hidroklorüriin tahmin edilen ortalama öldürücü dozu sırasıyla 45, 32 ve 15 mg/kg olup, bunlar insan için önerilen azami doz olan günde 10 mg’lık değerin sırasıyla, yaklaşık 225, 160 ve 75 katıdır. Kolinerjİk stİmülasyonun dozla İlgili belirtileri hayvanlarda gözlemlenmiş olup, bunlara ani harekette azalma, yüzükoyun yatma pozisyonu, yürürken sendeleme, gözyaşı salgılama, klonik konvülsİyonlar, solunum zorluğu, tükürük salgılama, mİyozis, fasikülasyon ve vücut yüzeyi sıcaklığında düşme dahildir.

Doz aşımının semptomları / Kolİnerjik kriz

Kolinesteraz inhibitörleriyle doz aşımı, şiddetli bulantı, kusma, tükürük salgılama, terleme, bradikardi, hipotansiyon, solunum güçlüğü, kollaps ve konvülsİyonlarla karakterize kolİneıjİk krizle sonuçlanabilir. Kas zayıflamasının artması bir ihtimal olup, solunum kaslarının dahil olması halinde ölümle sonuçlanabilir.

Tedavi

Her doz aşımı vakasında olduğu gibi, genel destek tedbirlerinden yararlanılmalıdır. Donepezil hidroklorürün doz aşımında antİdot olarak atropin (1 İla 2 mg’lık bir intravenöz başlangıç dozunu klinik cevaba bağlı olarak sonraki dozlar takip edebilir) gibi tersiyer (üçüncül) yapıdaki antikoIİnerjikler kullanılabilir. Glİkopİrolat gibi kuatemer (dördüncül) yapıdaki antikolinerjiklerle birlikte alındığında, diğer kolinomimetİklerle kan basıncı ve kalp atışında atİpİk cevaplar bildirilmiştir. Donepezil hidroklorürün ve/veya metabol itlerin in diyalizle (hemodiyaliz, periton diyalizi veya hemofiltrasyon) atılıp atılamayacağı bilinmemektedir.

Memantin HC1

Klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası aşamalarda elde edilen aşırı doz ile ilgili deneyim sınırlıdır.

Semptomlar: Göreceli büyük aşırı dozlar (sırası ile 3 gün süreyle günde 200 mg ve 105 mg) ya sadece yorgunluk, güçsüzlük ve/veya diyare semptomları İle İlİşkilendİril­mİştir ya da hiçbir belirti görülmemiştir. İlacı 140 mg’ ın altında veya bilinmeyen dozda alan hastalar, santral sinir sistemi (konfüzyon, uyuklama, uyku basması, vertigo, ajitasyon, saldırganlık, halüsinasyon ve yürüyüş bozuklukları) ve/veya gastrointestinal (kusma ve diyare) kaynaklı semptomlar göstermiştir.

En uç doz aşımı vakasında, hasta oral yolla toplam 2000 mg memantin alımından sonra santral sinir sistemi üzerine etkiler ile (10 gün koma ve ardından diplopi ve ajitasyon) hayatta kalmıştır. Hasta semptomatik tedavi ve plazmaferez almıştır. Hasta daimi sekel kalmadan iyileşmiştir.

Başka bir büyük doz aşımı vakasında da hasta yaşamış ve iyileşmiştir. Hasta oral yolla 400 mg memantin almıştır. Hasta, huzursuzluk, psikoz, görsel halüsİnasyonlar, prokonvulsiflik, uyuklama hali, stupor ve bilinç kaybı gibi santral sinir sistemi semptomları yaşamıştır.

Tedavi: Doz aşımı durumunda, tedavi semptomatik olmalıdır. Zehirlenme veya doz aşımı için spesifik bir antidot mevcut değildir. İlaç maddesini uzaklaştırmak için standart klinik prosedürler, örn. gastrîk lavaj, aktif kömür (potansiyel entero-hepatİk geri dönüşün durdurulması), idrarın asİtleştirilmesi, zorunlu diürez uygun olan şekilde kullanılmalıdır.

Genel santral sinir sistemi aşın uyarılmasına dair belirtiler veya semptomlar varsa, dikkatli semptomatik klinik tedavi düşünülmelidir.

Gİnkgo b İ loba

Bu güne kadar gİnkgo biloba yapraklan kuru ekstresi (EGb 761) İle bildirilmiş herhangi bir doz aşımı vakası bulunmamasına rağmen, ginkgo bilobanın güçlü bir PAF antagonisti olarak etki edip, yüksek dozlarda uzun süre kullanımının, kanama zamanında ve spontan hemorajİ gelişme riskinde artışa yol açabileceği unutulmamalıdır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.l farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötİk grup: Anti-Demans Kombinasyon İlaçlan

ATCkodu:N06D

Donepezil HC1

Donepezil hidroklorür beyinde predomİnant kolinesteraz olan asetilkolines­terazın spesifik ve reversİbl inhİbitörüdür. Donepezil hidroklorür, esas olarak merkezi sinir sisteminin dışında bulunan bir enzim olan butirilkolines­tereza kıyasla bu enzimin 1000 kat daha güçlü bir inhİbitörüdür.

Klinik çalışmalar

Hafif ve orta şiddette Aİzheimer hastalığı

Âlzheimer tipi demanslı hastaların katıldığı klinik çalışmalarda 5 mg veya 10 mg’lık donepezil hİdroklorürün günde tek doz olarak alınması, dozu takiben yapılan ölçümlerde sırasıyla %63,6 ve %77,3’lük asetilkolinesteraz aktİvitesİnin (eritrosit membranlannda ölçülen) kararlı durum İnhİbİsyonunu ortaya çıkarmıştır. Alyuvarlardaki AChE’nin donepezil hidroklorür tarafından inhibisyonu ile kognitİf fonksiyonun seçilmiş özelliklerini inceleyen hassas bir ölçek olan ADAS-cog’daki değişmelerle uyumlu olduğu gösterilmiştir. Donepezil hİdroklorürün altta yatan nöropatolojinin seyrinde değişiklik yapma potansiyeli incelenmemiştir. Bu sebeple, donepezil hİdroklorürün hastalığın İlerleyişine bir etkisi olduğu düşünülemez.

Donepezilin Aİzheimer tipi demansın tedavisindeki etkililiği dört plasebo kontrollü çalışmada ( 6 ay süreli 2 çalışma ve 1 yıl süreli 2 çalışma) araştırılmıştır.

Klinik çalışmalarda, 6 aylık donepezil tedavisinin sonucunda bir analiz yapılmıştır. Bu analizde 3 etkililik kriteri birlikte kullanılmıştır. ADAS-cog, hasta yakınından gelen bilgiler dahilinde klİnisyenin görüşmeye dayalı değişiklik izlenimi (CIBIC+ – global fonksiyonları ölçer), Klinik Demans Ölçüm Skalasının Günlük Yaşam Aktiviteleri Altskalası (CDR – sosyal ortamlardaki, evdeki, hobilerindeki ve kişisel bakımdaki becerileri ölçer).

Aşağıda listelenen özelliklere uyan hastalar tedaviye cevap vermiş kabul edilmişlerdir.

Cevap = ADAS-Cog’da en az 4 puanlık gelişme

CIBIC+’da kötüleşme olmaması

Klinik Demans Ölçüm Skalasının Günlük Yaşam Aktiviteleri

Altskalası’nda kötüleşme olmaması

*p<0.05

p<0.01

Donepezil, tedaviye cevap verdiklerine karar verilen hastaların yüzdesİnde doza bağımlı olarak İstatistiksel açıdan önemli bir artış oluşturmuştur.

Memantin HC1

Özellikle N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerindeki glutamaterjik nörotransmİsyon fonksiyon bozukluğunun nörodejeneratif demansta semptomların ortaya çıkması ve de hastalığın ilerlemesine katkıda bulunduğuna dair gittikçe artan kanıtlar mevcuttur.

Memantİn; voltaja bağımlı, orta afınİtelİ ve kompetitîf olmayan bîr N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptör antagonistidİr. Patolojik olarak yükselmiş, nöron işlev kaybına yol açabİlen, glutamat tonik seviyelerinin etkilerini modüle eder.

Demanslı hastaların beyninde uzun süreli artmış olan glutamat seviyeleri; Mg+2 iyonlarının voltaja bağlı NMDA reseptörlerini bloke etmesini önleyerek, Ca+2 İyonlarının hücre İçine sürekli akışına sebep olur ve böylece nöronal dejenerasyona yol açar. Yapılan çalışmalar; memantİn hidroklorürün NMDA reseptörlerine Mg+2 iyonlarına göre daha etkin bağlandığını ve böylece, Ca iyonlarının NMDA kanalında akışını etkin olarak bloke ederken sİnaptik salınan glutamatın yüksek konsantrasyon­larıyla kanalların geçici fizyolojik aktivasyonunu koruduğunu göstermektedir.

Klinik çalışmalar;

Orta ve şiddetli Alzheimer hastalarında (MMSE-Mini mental durum muayenesi başlangıç toplam skorları 3–14 olan) yapılan bir pivotal monoterapi çalışmasına ayaktan tedavi gören 252 hasta dahil edilmiştir. Çalışma, 6 ayda, memantİn tedavisinin, plaseboya kıyasla, yararlı etkileri olduğunu göstermiştir (CIBIC-plus (Klinİsyenin görüşmeye dayalı değişim izlenimi): p=0,025; ADCS-ADLsev (Alzheimer Hastalığı İşbirliği Çalışması-Günlük yaşam aktiviteleri): p=0.003; SIB-Şİddetli yıkım ölçeği p=0.002 için gözlemlenen vakaların analizi).

Hafif ve orta şiddette Alzheimer hastalığı (MMSE başlangıç toplam skorları 10–22 olan) tedavisinde memantİn pivotal monoterapi çalışmasına 403 hasta dahil edilmiştir. Memantİn ile tedavi edilen hastalar, plasebo İle tedavi edilen hastalara göre, şu primer sonlanma noktaları açısından istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha iyi etki göstermiştir: 24. haftada (LOCF-lleri taşınmış son gözlem), ADAS-cog (Alzheimer hastalığı değerlendirme ölçeği) (p=0.003) ve CIBIC-plus (p“0.004). Hafif ve orta şiddetli Alzheimer Hastalığının bir başka monoterapi çalışmasına toplam 470 hasta (MMSE başlangıç toplam skorları 11 E 23) randomize edilmiştir. Prospektif olarak tanımlanmış primer analizde, 24. haftada primer etkinlik sonlanma noktasında istatistiksel olarak anlam taşıyan bir değere ulaşılmam ıştır.

Orta ve şiddetli Alzheimer hastalığı (MMSE toplam skorları <20) olan hastalarla yürütülen 6 farklı faz III, plasebo kontrollü, 6 aylık çalışmadaki (monoterapi çalışmaları ve asetilkolinesteraz inhibitörlerinİn stabil bir dozunu alan hastaların katıldığı çalışmalar dahil) hastaların meta-analizi, memantİn tedavisinin, kognitif, global ve fonksiyonel alanlarda istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha iyi etki oluşturduğunu göstermiştir. Hastalar bu üç alanda eşzamanlı meydana gelen kötüleşme İle tanımlandığında, sonuçlar, plasebo verilen birçok hastada bu kötüleşmenin memantin tedavisi gören hastaların iki katı şeklinde ortaya çıkması İle, memantinin kötüye gidişi önleyici etkisinin, istatistiksel olarak anlamlı olduğunu göstermiştir (%21 ve %11, p<0.0001).

Ginkgo biloba

Gİnkgo biloba ekstresi (EGb 761), içerdiği ginkgolid ve özellikle ginkgolid B’nİn vasküler etkileri sayesinde trombosİt aktİve edici faktörleri (PAF)’in yol açtığı trombosit agregasyonunu antagonİze ederek hem vasküler trombozu hem de dokusal İskemiyi azaltır. Ginkgo biloba eritrosit hİperagregasyonu ve deformitesi üzerindeki etkileri sayesinde kan viskozitesini anlamlı ölçüde azaltır. İskemİk bölgelerde dokusal perfüzyonu artırıp hipoksİyi azaltır. Bu etki fosfodİesterazlar ve bJa+/K+/ATPaz’larla etkileşim sonucu oluşan stabilizatör etkiye bağlanmaktadır.

Ginkgo biloba serbest radikalleri nötralize edip nöron membranlarım lipid peroksİdasyonuna karşı koruyarak antioksidan etki gösterir. İçerdiği ginkgolid A, B ve bilobalid sayesinde nöroproteksiyon sağlayıcı ve sinaptik yoğunluğu koruyucu etkisiyle, özellikle hİpokampusta kolin alımında düzelmeyle birlikte muskarinik kolineıjik reseptörleri ve alfa 2-adrenoreseptörlerin yaşa bağlı azalmasını inhibe eder. Bu inhİbisyonun kognitif fonksiyonların özelliklerini değerlendiren hassas bir ölçek olan ADAŞ- cog’daki kriterlere uyum sağladığı görülmüştür.

5.2 Fa rm a ko kinetik özellikleri

Donepezil HC1

Emîlİm:

Maksimum plazma seviyelerine oral alımdan yaklaşık 3 ila 4 saat sonra ulaşılır. Plazma konsantrasyonları ve eğri altında kalan alan (EAA), dozla orantılı olarak artmaktadır. Yarılanma ömrü yaklaşık 70 saat olduğundan, düzenli olarak günde tek doz alınması kararlı duruma aşamalı olarak yaklaşılmasıyla sonuçlanır. Tedaviye başlandıktan sonra 2–3 hafta içinde yaklaşık kararlı duruma ulaşılır. Bir kere kararlı duruma ulaşıldıktan sonra, plazmadaki donepezil hidroklorür konsantrasyonları ve onunla ilgili farmakodinamik aktivite gün içinde çok az değişme gösterir. Donepezil hİdroklorürün emilİmi yiyeceklerden etkilenmemektedir.

Dağılım:

Donepezİl hİdroklorür yaklaşık olarak %95 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Aktif metabolit olan 6-O-desmetildonepezilin plazma proteinlerine bağlanması bilinmemektedir. Donepezİl hİdroklorürün muhtelif vücut dokularına dağılması kesin şekilde incelenmemiştir. Bununla birlikte, sağlıklı erkek gönüllülerde yapılan bir kütle dengesi incelemesinde ("''-işaretli donepezil hİdroklorürün 5 mg’lık tek bir dozunun alınmasından 240 saat sonra ilacın yaklaşık %28’i açığa çıkmamıştır. Bu, donepezil hİdroklorür ve/veya metabol itlerin in vücutta 10 günden uzun süre kalıcı olabileceklerini göstermektedir.

Biyotran s formasyon:

Donepezil hİdroklorür sitokrom P450 sistemi (özellikle CYP3A4 ve daha az olarak da CYP2D6 izoenzimleri) tarafından henüz hepsi tanımlanmamış olan çok sayıda metabolİte çevrilir, '“'C-işaretli donepezil hİdroklorürün 5 mg’lık tek bir dozunun alınmasının ardından, alınan dozun yüzde oranıyla ifade edilen plazma radyoaktivitesine göre temel olarak, bozulmamış donepezil hİdroklorür (%30), 6-O-desmetil donepezil (%11 – donepezil hİdroklorür aktivitesine benzer aktİvite gösteren tek metaboliti), donepezİl-cİs-N-oksİd (%9), 5-O-desmetil donepezil (%7), 5–0-desmetİl donepezil glukuronit konjugatı (%3) belirlenmiştir.

Eiiminasyon:

Plazma yanlanma Ömrü yaklaşık 70 saattir. Alınan donepezil hİdroklorür dozunun yaklaşık %57’si idrardan atılırken (%17’si değişmemiş donepezİldir), %14,5’i dışkı ile atılmış olup, bu da biyo trans formasyon ve idrarla itrahın esas atılım yollan olduğunu göstermektedir. Donepezil hİdroklorür ve/veya metabolitlerinden herhangi birinin enterohepatİk dolaşıma girdiğini gösterecek bir kanıt bulunmamaktadır.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan Durum:

Plazma konsantrasyonları ve eğri altında kalan alan dozla orantılı olarak artar. Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda karalı hal konsantrasyonları yükselmiştir, ortalama EAA değerinde %48 ve ortalama Cmaksdeğerinde %39 artış olur.

Memantin HC1

Emilim:

Memantin yaklaşık %100’lük mutlak bİyo yararl anıma sahiptir. tmaks değeri 3–8 saattir. Memantin emilimi gıda alımından etkilenmez.

Dağılım:

Günlük olarak alınan 20 mg dozlar ile, 70–150 ng/ml (0.5–1 |imol) arasında kişiden kişiye büyük değişim gösteren kararlı durum plazma konsantrasyonları ile sonlanmıştır. 5–30 mg’lık günlük dozlar alındığında, ortalama beyin omurilik sıvısı (BOS)/serum oranı 0.52 olarak hesaplanmıştır. Dağılım hacmi yaklaşık 10 L/kg ’dır. Memantin hidroklorür %45’i plazma proteinlerine bağlanır. Bİyotransformas­von:

insanlarda dolaşımdaki memantinle ilişkili maddelerin % 80’i ana bileşik biçimindedir. İnsanlardaki ana metabolitleri N-3,5-dİmetil-gludantan, 4– ve 6-hidroksİ-memantîn izomerik karışımı ve l-nitrozo-3,5-dimetİl-adamantandır. Bu metabolİtlerin hiçbirinin NMDA-antagonisti aktivitesİ yoktur. Oral yoldan alman ,4C-memantin İle yapılan bir çalışmada, dozun ortalama %84’ü 20 gün İçinde geri kazanılmakla birlikte, %99’dan fazlası renal yoldan atılmıştır.

Elimİnasyon:

Memantinin terminal yan ömrü (tın) 60–100 saattir. Monoeksponansiyel biçimde elimine olur. Normal böbrek fonksiyonuna sahip gönüllülerde, toplam klerens (Cltot) 170 ml/dakika/1­.73 m dir ve toplam klerensin bir kısmı tübüler sekresyon ile sağlanır.

Renal klerens, muhtemelen katyon nakil proteinleri vasıtasıyla, tübüler reabsorbsiyonuda içerir. Memantinin renal eliminasyon hızı alkali idrar koşullarında 7–9 faktör azaltılabilir (bkz. 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri). İdrann alkalizasyonu, diyetteki köklü değişim (örneğin etoburluktan vejetaryan diyete geçiş gibi) veya alkalizan mide tamponlarının çok miktarda alınması sonucu oluşabilir.

Doğrusalhk/doğru­sal olmayan durum:

Gönüllülerde yapılan çalışmalarda, 10–40 mg’lık dozlarda lineer farmakokinetik gösterdiği saptanmıştır.

Farmakokinetik/far­makodİnamik ilişkisi:

Günde 20 mg memantin dozunda, beyin omurilik sıvısı (BOS) seviyeleri memantinin frontal kortekste 0.5 pmol olan k değerini (k.= İnhİbisyon sabiti) karşılamaktadır.

Ginkgo biloba

Emilim:

Oral alımı takiben gastroİntestinal sistemden hızla emilir. Gİnkgolİd A, ginkgolid B ve bilobalid komponentlerinin biyoyararlıhğı oldukça İyidir. Ginkgolid A için %100, ginkgolid B için %93, bilobalid İçin %72. Maksimum plazma konsantrasyonu ginkgolid A için 15 ng/ml, ginkgolid B için 4 ng/mL, bilobalid için ise 12 ng/mL’dİr.

Dağılım:

Plazma protein bağlanma kapasitesi ginkgolid A İçin %43, ginkgolid B için %47 ve bilobalid için %67’dir.

B i yotransformas­von:

Her maddenin önemli kısmı değişmeden elimine olmakta, sadece küçük bir kısım glukuronidleşmek­tedir.

Elİmİnasyon:

Ginkgolid A, B ve bİlobalidin eliminasyonu ile farmakokİnetİk veri, birincil eliminasyon yolunun açıkça renal atılımla olduğunu göstermektedir. Bilobalid geri alımı, hidrolitik koşullarda bozunan kararsız yapısı nedeniyle ihmal edilebilir seviyelerdedir. Yarılanma ömrü ise 3.2–7 saat arasında değişmektedir.

Doğrusallık/doğru­sal olmayan durum:

Ginkgo biloba’nın doğrusallık/doğru­sal olmayan durumu konusunda yeterli çalışma bulunmamaktadır.

Donepezİl HC1

Cinsiyet, ırk ve sigara içme alışkanlığının donepezil hİdroklorürün plazma konsantrasyonları üzerinde önemli sayılabilecek klinik bir etkisi yoktur. Donepezilin farmakokinetiği sağlıklı yaşlılarda, Alzheimer hastalarında veya vasküler demanslı hastalarda tam olarak incelenmemiştir. Ancak hastalardaki ortalama plazma seviyeleri sağlıklı genç gönüllülerdekine yakındır.

Hafif ya da orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, donepezilin kararlı durum konsantrasyonunda artış gözlenmiştir; EAA ortalamasında %48, Cmaks ortalamasında %39 (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Memantin HC1

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda memantinin farmakokinetiğİne İlişkin yeterli veri mevcut değildir. Başlıca eliminasyon yolu böbreklerdir. Orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan kişilerde normal kişilere göre anlamlı olarak maruziyet olasılığı daha yüksektir.

Karaciğer yetmezliği:

Memantin kısmi olarak karaciğer metabolizmasına uğrarken dozun büyük çoğunluğu (%57–82) değişmeden İdrarla atılır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda memantinin farmakokİnetİği araştırılmamasına rağmen, orta derecede etkilemesi beklenmektedir.

Yaslılar:

Memantinin farmakokİnetİği yaşlı ve gençlerde benzerdir.

Cinsiyet:

Günde İki kez 20 mg memantinin çoklu dozlarının uygulanmasını takiben erkeklere kıyasla kadınlarda maruziyet %45 daha büyüktür. Vücut ağırlığı dikkate alındığında maruziyette farklılık yoktur.

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Donepezil HC1

Genel

Deney hayvanları üzerinde yapılan kapsamlı deneyler bu bileşiğin amaçlanan kolinerjik stimülatör etkisi haricinde çok az etki yaptığını göstermiştir.

Mutajenİte

Donepezil, bakteri ve memeli hücresi mutasyon analizlerinde mutajenîk bulunmamıştır. Donepezil hidroklorür ters bakteri mutasyonunda ve fare lenfoma testlerinde genotoksik değildir. Kromozomal değişim testlerinde, in vitro ortamda, hücreler için aşın toksik değerlerdeki ve kararlı durum plazma konsantrasyon­larından 3000 kat fazla konsantrasyonlarda bazı klastojenİk etkiler gözlemlenmiştir ancak in vivo fare mikronükleus modelinde hiçbir klastojenİk veya diğer genotoksik etkiler gözlemlenmemiştir ve in vivo/in vitro UDS testlerinde hiçbir DNA hasarı gözlemlenmemiştir.

Karsinojenite

Donepezil hidrokloriir için CD-I farelerinde yapılan ve 180 mg/kg/gün (mg/kg cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 1100 katı veya mg/m2 cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 90 katı) dozuna kadar ilaç verilen 88 haftalık bir karsinojenite çalışmasında veya Sprague-Davvley sıçanlarına 30 mg/kg/gün (mg/kg cinsinden tavsiye edilen en *

yüksek insan dozunun yaklaşık 180 katı veya mg/m cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 30 katı) dozuna kadar ilaç verilen 104 haftalık bir karsinojenite çalışmasında karsİnojenik potansiyeli olabileceğine dair bir kanıt elde edilmemiştir.

Doğurganlık

Donepezil hidrokloriir, 10 mg/kg/gün (mg/m2 cinsinden tavsiye edilen en yüksek İnsan dozunun yaklaşık 8 katı) dozuna kadar olan dozlarda sıçanlarda doğurganlık üzerinde çiftleşme dönemi siklusunun hafifçe uzaması dışında hiçbir etki yapmamıştır. Donepezil hidrokloriir sıçanlar veya tavşanlarda teratojenik etkili bulunmamıştır. Hamile sıçanlara 10 mg/kg/gün’e kadar olan dozlarda, ölü doğumlar ve yeni doğanın hayatta kalması üzerine hafif etkileri olmuştur (Bkz. Bölüm 4.6– Gebelik ve laklasyon).

Memantin HC1

Sıçanlarda yapılan kısa dönem çalışmalarında, memantin benzeri diğer NMDA-antagonistleri, sadece çok yüksek düzeyde serum konsantrasyonlarına neden olan dozlardan sonra, nöronal vakuolizasyon ve nekroz (Olney lezyonları) oluşturmuştur. Ataksi ve diğer preklinik işaretler, vakuolizasyon ve nekrozdan önce görülmektedir. Kemirgen ve kemirgen olmayan deney hayvanlarında uzun süreli yapılan çalışmalarda bu etkiler görülmediğinden, bu bulguların klinik bağlantısı bilinmemektedir.

Tekrarlanan doz toksİsİte çalışmalarında kemirgenlerde ve köpeklerde, oküler değişiklikler gözlemlenmiştir fakat bu durum maymunlarda görülmemiştir. Memantin ile yapılan klinik çalışmalarda yapılan özel oftalmoskopik incelemeler herhangi bir oküler değişikliği ortaya koymamıştır.

Kemirgenlerin lîzozomlannda memantinin birikmesinden dolayı pulmoner makrofajlarda fosfolipidozis gözlemlenmiştir. Bu etki, katyonik amfifılik özellikteki diğer ilaçlarla da görülmektedir. Bu birikme ile ve akciğerlerde görülen vakuolizasyon arasında olası bir ilişki olması olasıdır. Etki, kemirgenlerde yüksek dozlarda görülmektedir. Bu bulguların klinik bağlantısı bilinmemektedir.

Memantİn ile yapılan standart çalışmalarda genotoksİsite gözlenmemiştir. Fare ve sıçanlarda yapılan uzun süreli çalışmalarda karsinojeniteyi gösteren bir kanıt yoktur, Memantİn, sıçanlarda ve tavşanlarda matemal toksik dozlarda bile teratojenik değildir ve fertilite üzerinde memantinin advers etkileri gözükmemiştİr.

Sıçanlarda, İnsanlara uygulanan düzeydeki dozlara eşdeğer veya biraz daha yüksek oranlarda yapılan uygulamalarda, fetal büyümenin azaldığı görülmüştür.

Gİnkgo biloba

Gİnkgo biloba ile yapılan hayvan çalışmalarında, gİnkgonun mutajenik veya teratojenik etkisinin olmadığı bulunmuştur. Sıçanlarda oral uygulanan ginkgonun 1,600 mg/kg/gün doza kadar arttın İmasıyla teratojenik etki oluşturmadığı gözlenmiştir. Lethal dozlarda fare, sıçan, guinea pİgleri, tavşanlar ve köpeklerde gerçekleştirilen toksisite verileri mevcuttur. Ginkgolik asitler ve alkilfenoller gibi potansiyel sİtotoksİk ve mutajenik bileşikler içermesine rağmen gİnkgo ekstreleri terapotik dozun 4 katı dozda sıçanlara verildiğinde embriyotoksİk kanıta rastlanmamıştır.

6. farmasötîk özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Sitrik Asit Anhidr

Sodyum Bikarbonat

Maltodckstrin ' ' ’ ' ' " : :

Sorbitol (E420)

Sukraloz (E955)

Polietilen glikol (PEG 6000)

Limon Aroması

Beta Karoten %1 CWS

Aerosil 200

6.2 geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 raf ömrü

24 ay

6.4 saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında ve kuru yerde saklayınız.

6.5 ambalajın niteliği ve içeriği

30 ve 90 efervesan tablet strip ambalajda, karton kutuda kullanma talimatı ile beraber ambalajlanır.

6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelİkleri’ne uygun olarak İmha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Neutec İlaç San. Tic. A.Ş.

Yıldız Teknik Üniversitesi Davutpaşa Kampüsü

Teknoloji Geliştirme Bölgesi Dİ Blok Kat:3

Esenler/İstanbul

Tel: 0 850 201 23 23

Fax: 0 212 482 24 78

e-mail: bİlgİ@neutec.com­.tr

8. ruhsat numarasi (lari)

241/46