DIFEMIS 75MG/0.2MG TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

DİFEMÎS 75 mg/0,2 mg tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇mi̇

Diklofenak sodyum

Misoprostol HPMC Dispersiyonu (1/100)

75 mg

20 mg (0,2 mg misoprostole eşdeğer)

Laktoz monohidrat

30,00 mg

40,00 mg

3,00 mg

Sodyum nişasta glikolat

Hidrojene hint yağı

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1 ’e bakınız.

3. farmasöti̇k formu

Ortasında enterik kaplı bir çekirdek içeren modifıye salınım tableti

Beyaz, yuvarlak, düz, bikonveks tabletler

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1 terapötik endikasyonlar

DİFEMÎS, nonsteroidal antienflamatuar ilaç diklofenak ile birlikte misoprostola ihtiyaç duyan hastalarda endikedir.

DİFEMİS’in diklofenak bileşeni osteoartrit ve romatoid artritin semptomatik tedavilerinde endikedir. DİFEMÎS’in misoprostol bileşeni NSAİİ’nin neden olduğu ve duodenal ülser profılaksinin ihtiyaç duyulduğu özel durumlarda endikedir.

4.2 pozoloji ve uygulama şeklierişkinlerde:

Günde iki kez yemekle beraber 1 tablet alınır. Tabletler bütün olarak yutulmalı, çiğnenmemelidir.

Semptomları kontrol altına alabilecek en kısa süreli, etkili en düşük doz ile istenmeyen etkiler minimize edilebilir.

Böbrek / Karaciğer yetmezliği: Hepatik yetmezliği olanlar veya hafif/orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda DÎFEMİS dozunun ayarlanması gerekli değildir. Çünkü farmakokinetik olarak klinik etkinlikte fark yaratacak bir değişiklik olmamaktadır. Yine de ağır hepatik ve renal yetmezliği olan hastalar yakından izlenmelidir. (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Pediyatrik popülasyon: DİFEMİS’in etkinliği ve güvenilirliği çocuklarda kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon: Yaşlılarda, DÎFEMİS dozunun ayarlanması gerekli değildir. Ancak bu hastalar yakından izlenmelidir

4.3 kontrendikasyonlar

DİFEMİS aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemler

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

NSAİ ilaçlar prostaglandinlerin intrarenal sentezini inhibe ederek diüretiklerin natriüretik etkinliğini azaltabilir. Potasyum tutucu diüretiklerle birlikte kullanıldığında serum potasyum seviyeleri artabileceğinden, serum potasyum seviyeleri izlenmelidir.

Diklofenak gibi siklo-oksijenaz inhibitörleri, renal prostoglandinler üzerindeki etkileri nedeni ile siklosporin nefrotoksisitesini artırabilir. NSAİİ’ler takrolimus ile birlikte verildiğinde nefrotoksisite riskinin artma ihtimali vardır.

Kararlı lityum ve digoksin plazma seviyeleri artabilir ve ketokonazol seviyesi azalabilir.

Diklofenak ile yapılan farmakodinamik çalışmalarda antikoagulan ve hipoglisemik ilaçlarla potansiyalizasyonu saptanmadığı halde, diğer NSAİİ’lerle etkileşim bildirilmiş olduğundan, hastalarda dikkatli olunmalı ve hastalar yakından izlenmelidir.

Diklofenak sodyum/misoprostol kombinasyonunun antikoagülanlar ile kullanımında azalan platelet agregasyonu sebebiyle dikkatli olunmalıdır. NSAİİ’ler antikoagulanların (varfarin gibi), antiplatelet ajanların (ASA gibi) ve serotonin geri alım inhibitörlerinin (SGAİ) etkisini artırarak, gastrointestinal kanama riskini arttırabilir (Bkz Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Diklofenak antidiyabetik ilaçlarla birlikte kullanıldığında hipo ve hiperglisemi vakaları bildirilmiştir.

Metotreksatla birlikte NSAİİ’ler kullanıldığında, metotreksatın plazma seviyelerinin artmasına bağlı toksisite meydana gelebileceği göz önünde bulundurulmalıdır.

DİFEMİS’in diğer NSAİİ’lerle ya da kortikosteroidlerle birlikte kullanımı genel olarak yan etkilerin sıklığını arttırabilir.

Diüretikleri içeren antihipertansifler, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ve anjiyotensin II antagonistleri (AHA): NSAİ ilaçlar diüretiklerin ve diğer antihipertansif ilaçların etkinliğini azaltabilir.

Böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalarda ADE inhibitörleri ile birlikte veya siklooksijenaz inhibitörü ile AIIA kullanımı renal fonksiyon bozukluklarını arttırabilir (akut böbrek yetmezliği de dahil olmak üzere). Ancak bu durum geri dönüşümlüdür. Bu durum diklofenak/mi­soprostol ile ADE inhibitörü ya da AIIA alan hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır.

Antiasitler diklofenak absorpsiyonunu geciktirebilir. Magnezyum içerikli antiasitler misoprostol kaynaklı diyareyi şiddetlendirebilir.

Hayvan verileri NSAİİ’lerin kinolon antibiyotikleri kaynaklı konvulziyonların riskini arttırabileceğini gösterir. NSAİİ ve kinolon alan hastalarda konvülziyon gelişme riski artabilir.

NSAİİ’ler mifepriston alımından sonraki 8–12 gün boyunca kullanılmamalıdır. NSAİÎ’ler mifepriston etkisini azaltabilir.

Renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (dehidrate hastalarda ya da renal fonksiyonları tehlike altında olan yaşlı hastalarda), ADE inhibitörlerinin ya da siklo-oksijenaz inhibitörü ile AT2 antagonistinin DİFEMlS ile birlikte alımı, genellikle geri dönüşümlü olan akut böbrek yetmezliği ihtimalini de içeren renal fonksiyon bozukluğunu arttırabilir. Bu etkileşimlerin oluşumu diklofenak / misoprostolü, ADE inhibitörü ya da bir AT2 antagonisti ile birlikte kullanan hastalarda dikkate alınmalıdır.

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir. DİFEMİS’in güvenliği ve etkinliği çocuklarda belirlenmemiştir.

4.6. gebelik ve laktasyonda kullanım:gebelik kategorisi: x

DİFEMİS gebelik döneminde kontrendikedir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

DİFEMİS gebe kadınlarda ya da gebe kalmayı planlayan kadınlarda kontrendikedir. Çünkü misoprostol; uterus tonusunu ve kontraksiyonlarını artırdığından, düşük, erken doğum ve fetal ölüm tehdidine neden olabilir. Gebelikte kullanımı doğuştan özürlere sebep olabilir. Ayrıca diklofenak duktus arteriyozusun prematür kapanmasına sebep olabilir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar gebelik durumu kesinleşene kadar diklofenak / misoprostol kullanmamalıdır ve tedavi altında iken güvenilir kontrasepsiyonun önemi tamamıyla anlatılmalıdır. Gebelik durumundan şüphelenil irse, ilaç bırakılmalıdır.

Annelerde misoprostol, biyolojik olarak aktif olan ve anne sütüyle itrah edilen misoprostol aside hızlıca metabolize olur. Diklofenak çok az miktarda anne sütüne geçer. Genel olarak, emzirme ile infantın misoprostole ve metabolitlerine maruz kalınmasından kaynaklanacak potansiyel riski bilinmemektedir. DİFEMİS emzirme döneminde kullanılmamalıdır. Çünkü misoprostol, emzirilen bebeklerde diyare gibi istenmeyen etkilere sebep olabilir.

4.7 araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

NSAİ ilaçları kullanırken sersemlik ya da diğer merkezi sinir sistemi rahatsızlıkları hisseden hastalar, araç ve makine kullanımından kaçınmalıdır.

4.8 i̇stenmeyen etkiler

Gastrointestinal bozukluklar: En çok görülen yan etkiler gastrointestinal yan etkilerdir. Peptik ülser, GI kan kaybı kaynaklı hemoglobin azalması, özofagus lezyonları, perforasyon ya da bazen fatal olabilen GI kanaması, özellikle yaşlılarda oluşabilir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel uyarılar ve özel kullanım tedbirleri). İlacın uygulanmasını takiben mide bulantısı, kusma, diyare, flatulans, konstipasyon, dispepsi, abdominal ağrı, melena, hematemez, ülseratif stomatit, anoreksi, ağız kuruluğu, glosit, kolit şiddetlenmesi ve crohn hastalığı (Bkz. Bölüm 4.4 Özel uyarılar ve özel kullanım tedbirleri) bildirilmiştir. Daha az sıklıkta gastrit görülmüştür.

Karaciğer bozuklukları: AST ya da bilirubin artışı. Çok seyrek vakalarda prodromal semptomlar olmaksızın şiddetli fulminan hepatit oluşabilir.

Deri ve deri altı doku bozuklukları: Fotosensitivite reaksiyonları, Steven – Johnson sendromu, Lyell’s sendromu (akut toksik epidermal nekroliziz), astım alerjik purpura ve saç dökülmesi, vaskülit ve pnömonisini içeren hipersentivite. Kütanöz reaksiyonları (döküntü ve vezükülasyon ile bülöz erüpsiyon ve eritroderm, eksfoliyatif dermatit, eritem multiform, ürtiker, mukokutanöz reaksiyonlar).

Anafilaktik sistemik reaksiyonlar; yüzde ve dilde ödem, hipotansiyon ve şok

Böbrek ve idrar bozuklukları: NSAİ ilaçlar sınıf olarak papiller nekroz, interstisyel nefrit, nefrotik sendrom, proteinüri, hematüri, akut böbrek yetmezliği ve böbrek yetmezliğini kapsayan renal patolojiye sebep olabilirler.

Gebelik, puerperium durumları ve perinatal bozukluklar: Anormal uterus kasılmaları, uterin rüptür/ perforasyon, plasenta retansiyonu, inkomplet abortus (tamamlanmamış düşük), erken doğum, fetal ölüm.

Konjenital ve kalıtımsal/ genetik bozukluklar: Doğum defektleri

Üreme sistemi ve göğüs bozuklukları: Uterin hemoraji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar: Üşüme, ateş

Diğer: Ödem genellikle hipertansiyon ya da renal foksiyon bozukluğu olan hastalarda

Çok seyrek vakalarda NSAÎİ tedavisi ile enfeksiyonlarla ilgili enflamasyonun kötüleşmesi bildirilmiştir.

Onaylanmamış endikasyonlarda misoprostolün kullanımını takiben literatürlerde veya klinik çalışmalarda birçok yan etki bildirilmiştir. Bunlar; anormal uterus kasılması, uterus kanaması, plasenta retansiyonu, amniyotik sıvı embolisi, inkomplet abortus ve erken doğumdur

Kesin ve/veya güvenilir denominatör ve numeratör verilerin eksikliği durumunda, pazarlama sonrası güvenlik verileri kapsamında toplanan spontan yan etki raporlama sistemi ile medikal yönden anlamlı herhangi bir istenmeyen yan etkinin oluşma sıklığını belirlemez.

Advers reaksiyonların relatif frekansının raporlanması ile ilgili olarak pazarlama sonrasında, istenmeyen etkiler arasında gastrointestinal yan etkiler en çok sıklıkta görülenidir (tüm raporların yaklaşık % 45’i). Bunu kütanöz/hiper­sensitivite tipi reaksiyonlar takip eder. Bu durum NSAÎİ sınıfı ilaçlarda görülen yan etki profiline uygundur.

Klinik denemeler ve epidemiyolojik veriler diklofenak kullanımının özellikle yüksek dozlarda (günlük 150 mg) ve uzun dönem tedavide arteriyal trombotik riskinin az miktarda artışına sebep olabileceğini öne sürmüştür (örneğin miyokardiyal infartüs ve inme) (Bkz. Bölüm 4.4 Özel uyarılar ve özel kullanım tedbirleri).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (; e-posta: ; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99). .

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Diklofenak sodyum/misoprostol kombinasyonunun toksik dozları belirlenmemiştir ve doz aşımı konusunda bir deneyim yoktur. Doz aşımı esnasında DİFEMÎS’in farmakolojik etkileri şiddetlenebilir. NSAİİ’ler ile zehirlenmelerde semptomatik tedavi ve destekleyici tedavi esastır. İlacın içilmesinin üzerinden çok zaman geçmemiş vakalarda kusma, gastrik lavaj ve aktif kömür kullanılarak ilacın emiliminin engellenmesi yönündeki önlemler uygundur.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1 farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antienflamatuvarlar ve Antiromatik Ürünler

ATC kodu: M01AB55

DİFEMİS artrit semptomlarının ve bulgularının tedavisinde etkili bir NSAİ ilaçtır.

Bu etki antiinflamatuar, analjezik özelliklere sahip diklofenak molekülünün sayesindedir.

DÎFEMİS ayrıca gastroduodenal mukozanın bütünlüğü için temel olan faktörleri artıran sentetik prostaglandin E( analoğu ve gastroduodenal mukozal koruyucu bileşeni olan misoprostolü içerir. Diklofenak sodyum/misoprostol kombinasyonunun günde iki kez alımı, günde üç kez ahmından; 200 mikrogram misoprostol daha az olmasına rağmen aynı günlük diklofenak dozu (150 mg) sağlar ve bazı hastalarda daha iyi bir teröpatik oran sunmaktadır.

5.2 farmakokinetik özelliklertek bir tablette, birlikte verilen diklofenak ve misoprostolün farmakokinetiği ayrı ayrı verildiklerindekine benzer bir profil gösterir. bu iki ilaç arasında farmakokinetik bir etkileşim yoktur, sadece diklofenak sodyumun c değeri misoprostol ile birlikte alındığında az miktarda maks

düşer.

Emilim:

Diklofenak sodyum oral olarak alındığı zaman gastrointestinal sistemden hızla emilir. Gastrointestinal kanaldan tamamen emilmesine rağmen, ilk geçiş metabolizması nedeniyle, diklofenakın % 50’si sistemik dolaşıma geçer. Tek doz olarak verildiğinde, pik plazma seviyesine 2 saatte erişilir (1–4 saat). Plazma- konsantrasyon eğrisi altında kalan alan (EAA) doza bağlıdır ve 25 mg ile 150 mg aralığındadır. Diklofenak sodyum absorbsiyonunun miktarı yiyeceklerden önemli bir şekilde etkilenmez. Diklofenak absorpsiyonun kararlı durumu diklofenak/mi­soprostol kombinasyonunun yemeklerle birlikte alimim takiben azalır, C ve EAA sırasıyla yaklaşık %40 ve %20 azalır.

r

Dağılım:

Klirens ve dağılım hacmi sırasıyla yaklaşık 350 ml/dak ve 550 ml/kg’dır. Diklofenak sodyumun %99’dan daha fazlası geri dönüşümlü olarak insan plazma albuminine bağlanır ve bu durum yaşa bağlı gözükmemektedir.

Biyotransforma­syon:

Terminal yarı ömür yaklaşık 2 saattir.

Eliminasyon:

Diklofenak sodyum metabolize olduktan sonra glukoronoit ve sülfat konjügatları halinde idrar ve safra yolu ile atılır. Yaklaşık % 65 oranında idrar yoluyla, % 35 oranında safra yoluyla olmak üzere vücuttan atılır. Ana molekülün %1’inden daha azı değişmeden atılır.

Misoprostol

Er m:

Misoprostol hızlı ve büyük ölçüde absorbe olur ve yaklaşık yarılanma ömrü t t/ 30 dakika olan aktif formu misoprostol aside dönüşür.

Dağılım:

Çoklu doz çalışmalarında misoprostol asid birikimi görülmemiştir. Misoprostol asitin serum protein bağlaması %90’dan daha azdır.

Biyotransforma­syon:

Plazma kararlı durumuna 2 günde erişir.

Eliminasyon:

Uygulanan dozun yaklaşık % 70’i temel olarak biyolojik olarak inaktif metabolitler şeklinde idrarla atılır.

Diklofenak sodyum/misoprostol ile 75 mg diklofenak ve 200 mikrogram misoprostol bileşenlerinin ayrı ayrı alındığı farmakokinetikleri kıyaslayan tekli ve çoklu doz çalışmaları yürütülmüştür. Diklofenakın iki metod arasındaki biyoeşdeğerliği EAA ve absorpsiyon hızı (C /EAA) ortadadır. Hızlandırılmış koşullarda kararlı durum karşılaştırmasında biyoeşdeğerlik EAA cinsinden açıktır. Gıda, hem diklofenak sodyum/misoprostol hem de diklofenak ve misoprostolün birlikte alımınında absorpsiyon hızını azaltır. Tok karna kararlı durumda hemen hemen aynı EAA ortalamasına sahip olsalarda, istatiksel olarak biyoeşdeğer bulunmamıştır. Bu durum belli varyasyon katsayılarına bağlı olmasına rağmen, geniş belli başlı değişkenler arasında diklofenak ile gerçekleşen büyük ölçüde metabolizmaya ilk geçişi ve absorpsiyon zamanıdır.

Günde iki kez diklofenak sodyum/misoprostol ile günde üç kez 50 mg diklofenak/200 mikrogram misoprostol verildiğinde kararlı durum farmakokineti­klerinin kıyaslanması EAA (0–24 s) cinsinden biyoeşdeğerlik ortadadır. Her iki dozajda günlük toplam 150 mg diklofenak sağlamaktadır.

Misoprostolün ahmına göre biyoeşdeğerlik tekli doz diklofenak sodyum/misoprostol ya da tek başına misoprostol alanından sonra açıklanabilir. Kararlı durum halinde diklofenak sodyum/misoprostol alanından sonra gıda misoprostol C azalır ve kısmen absorpsiyon gecikir ama EAA eşittir.

5.3 Klinik öncesi güvenlik verileri

Kombine kullanımın verildiği hayvan çalışmalarında, misoprostolün eklenmesi diklofenakın toksik etkilerini artırmamaktadır. Ayrıca kombinasyonun teratojenik ya da mutojenik olmadığı gösterilmiştir. Her iki bileşenin de karsinojenik potensiyeli olduğuna dair kanıt yoktur.

Hayvanlardaki tavsiye edilen terapötik misoprostol dozun katları gastrik mukozal hiperplaziye neden olmuştur. E-serisi prostoglandinlere karşı gelişen bu karakteristik cevabı bileşiğin bırakılması sonucu normale geri döner.

6 farmasöti̇k özelli̇kler

6.1 yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat

Sodyum Nişasta Glikolat

Povidon (PVP K-30)

Mikrokristalin Selüloz (Avicel pH 101)

Mısır Nişastası

Magnezyum stearat

Hidroksipropil metil Selüloz (HPMC E5)

Metakrilik asit-etil akrilat kopolimeri (1:1)

Talk

Trietil sitrat

Mikrokristalin selüloz (Avicel pH 112)

Hidrojene hint yağı

6.2 geçimsizlikler

Geçerli değil

6.3 raf ömrü

24 aydır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C’nin altındaki oda sıcaklığında ve nemden uzakta saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

20 ve 30 tablet içeren, Alü/Alü blister ve karton kutu ambalaj içerisinde kullanma talimatı ile beraber sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Neutec İlaç San. Tic. A.Ş

Yıldız Teknik Üniversitesi Davutpaşa Kampüsü

Teknoloji Geliştirme Bölgesi

Esenler/İSTANBUL

Tel : 0850 201 23 23

Faks: 0212 482 24 78

e-mail:

8. ruhsat numarasi

242/71

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇ / ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 30.05.2012

Ruhsat yenileme tarihi: