DETRUSİTOL 1 MG FİLM KAPLI TABLET - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

DETRUSITOL 1 mg film kaplı tablet

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

Etkin madde:

Tolterodin L-tartarat 1 mg (0,68 mg tolterodine eşdeğer)

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Film kaplı tablet.

Tek tarafında 1 rakamı basılı olan beyaz, yuvarlak, bikonveks film kaplı tablet.

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

Acil idrara çıkma dürtüsü, sık idrara çıkma ve/veya idrar kaçırma gibi semptomlar ile kendini gösteren aşırı aktif mesane sendromunun semptomatik tedavisinde endikedir.

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji /uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinler (Yaşlılar da dahil)

Tavsiye edilen doz günde 2 defa 2 mg’dır. Toplam günlük doz 4 mg’dır. Ciddi yan etkilerin ortaya çıkması durumunda bu doz günde 2 defa 1 mg’a düşürülerek verilebilir.

Tedavinin etkisi 2–3 ay sonra tekrar değerlendiril­melidir (bkz. Bölüm 5.1).

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek / Karaciğer yetmezliği:

Ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu (GFR<30 ml/min) ve/veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda tavsiye edilen günlük toplam doz 2 mg’dır (günde 2 defa 1 mg DETRUSITOL tablet) (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1). Bu nedenle DETRUSITOL çocuklar için tavsiye edilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Erişkin dozu ile aynıdır.

4.3. kontrendikasyonlar

DETRUSITOL aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

4.4. özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tanısı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu veya Torsades de Pointes hastalarında DETRUSITOL kullanımından kaçınılmalıdır.

DETRUSITOL aşağıdaki durumlarda dikkatli kullanılmalıdır:

DETRUSITOL IR hemen salımlı tabletlerin QT aralığı üzerine etkisi ile ilgili yapılan bir çalışmada, 4 mg (terapötik doz) ve 8 mg’nin (supraterapötik doz) çoklu oral toplam günlük dozlarının QT aralığını uzattığı görülmüştür(bkz. Bölüm 5.1). Bu bulguların klinik olarak anlamlılığı belirgin değildir ve bireysel hasta risk faktörlerine ve mevcut duyarlılığa bağlıdır.

Uzamış QT sendromu için risk faktörü olan hastalarda DETRUSITOL dikkatli kullanılmalıdır:

Bu, özellikle güçlü CYP3A4 inhibitörleri alındığında da geçerlidir (bkz. Bölüm 5.1).

DETRUSITOL’ün güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile kombine kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.5).

Üriner retansiyon

Aşırı aktif mesane sendromu için uygulanan bütün diğer tedavilerde olduğu gibi, tedavi başlatılmadan önce acil idrara çıkma dürtüsünün ve sıklığının organik nedenleri araştırılmalıdır.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Makrolid antibiyotikleri (örneğin; eritromisin ve klaritromisin), antifungal ajanlar (örneğin; ketokonazol ve itrakonazol) ve antiproteazlar gibi güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin sistemik uygulaması sırasında kombine kullanım, zayıf CYP2D6 metabolizatörle­rinde tolterodin serum konsantrasyon­larının artmasına ve buna bağlı doz aşımı riskine neden olabileceğinden önerilmez (bkz. Bölüm 4.4).

Antimuskarinik özelliklere sahip ilaçlar ile birlikte kullanıldığında terapötik etkililik ve yan etkiler daha belirginleşebilir. Buna karşılık, muskarinik kolinerjik reseptör agonistleri ile birlikte uygulandığında tolterodinin terapötik etkisi azalabilir.

DETRUSITOL, metoklopramid ve sisaprid gibi prokinetik ajanların etkisini azaltabilir.

Güçlü bir CYP2D6 inhibitörü olan fluoksetin ile kombine kullanım, tolterodin ile CYP2D6’ya bağımlı metaboliti 5-hidroksimetil tolterodin, eşdeğer etkililiğe sahip olduklarından, klinik olarak anlamlı bir etkileşmeye neden olmaz.

İlaç etkileşim çalışmaları, varfarin ya da kombine oral kontraseptiflerle (etinil estradiol/levo­norgestrel) ile herhangi bir etkileşimin olmadığını göstermiştir.

Klinik çalışmalar tolterodinin CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 veya 1A2’nin metabolik inhibitörü olmadığını göstermiştir. Bu sebeple, bu izoenzimler ile metabolize edilen ilaçların plazma düzeylerinde, tolterodin ile birlikte verildiğinde, artış beklenmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanımı değerlendiril­melidir.

Gebelik dönemi

DETRUSITOL’ün gebelik döneminde kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Tolterodinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Laktasyon dönemi

İnsanlarda anne sütüne geçişi ile ilgili veri bulunmamaktadır. Emzirme döneminde DETRUSITOL kullanımından kaçınılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalar reprodüktif toksisite göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlardaki potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

DETRUSITOL, uyum (akomodasyon) bozukluğuna neden olabileceğinden ve reaksiyon süresini etkileyebileceğin­den, araba ve makine kullanma yeteneğini olumsuz yönde etkileyebilir.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

DETRUSITOL, farmakolojik etkisi nedeniyle ağız kuruluğu, dispepsi ve gözde kuruluk gibi hafif ila orta derecede antimuskarinik etkilere neden olabilir.

Aşağıda, klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyim sırasında DETRUSITOL ile elde edilen veriler yer almaktadır. En yaygın olarak bildirilen yan etki olan ağız kuruluğu, DETRUSITOL tabletler ile tedavi edilen hastaların %35’inde ve plasebo ile tedavi edilenlerin % 10’unda görülmüştür. DETRUSITOL tabletler ile tedavi edilen hastaların %10,1’inde ve plasebo ile tedavi edilenlerin %7,4’ünde görülen baş ağrısı da çok yaygın olarak bildirilmiştir.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilerde gösterildiği şekilde sıralanmıştır.

Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100, <1/10); yaygın olmayan ( > 1/1.000, <1/100); seyrek (> 1/10.000, <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor):

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın : Bronşit

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Psikiyatrik hastalıklar

Sinir sistemi hastalıkları

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Gastrointestinal hastalıklar

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Demans tedavisi için kolinesteraz inhibitörleri alan hastalarda tolterodin tedavisine başlandıktan sonra demans semptomlarında alevlenme (konfüzyon, oryantasyon bozukluğu, delüzyon gibi) bildirilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Toplam 710 pediyatrik hasta ile 12 haftadan uzun bir süre yürütülen iki randomize, plasebo kontrollü, çift kör faz 3 çalışmada, üriner bölge enfeksiyonları, diyare ve anormal davranış oranları tolterodin ile tedavi edilen hastalarda plasebodan daha yüksek bulunmuştur (üriner bölge enfeksiyonu: tolterodin %6,8, plasebo %3,6; diyare: tolterodin %3,3, plasebo %0,9; anormal davranış: tolterodin %1,6, plasebo %0,4) (bkz. Bölüm 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporl anması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi’ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (; e- posta: ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Gönüllülere tek doz olarak verilen en yüksek tolterodin L-tartaratın dozu 12,8 mg’dır. En ciddi yan etkiler, akomodasyon bozuklukları ve idrar yapma zorluğu olmuştur.

DETRUSITOL ile doz aşımı durumunda, gastrik lavaj yapılmalı ve aktif kömür verilmelidir. Semptomlar aşağıda açıklandığı şekilde tedavi edilir;

- Ciddi santral antikolinerjik etkiler (örneğin; halüsinasyonlar, şiddetli eksitasyon): Fizostigmin verilir.

- Konvülsiyon veya belirgin eksitasyon: Benzodiazepinler uygulanır.

- Solunum yetmezliği: Suni solunum uygulanır.

- Taşikardi: Beta-blokörler ile tedavi edilir.

- Üriner retansiyon: Üriner kateterizasyon ile tedavi edilir.

- Midriyazis: Pilokarpin göz damlası damlatılır ve/veya hasta karanlık bir odaya alınır.

Dört günden daha uzun süre 8 mg hemen salımlı DETRUSITOL kullanıldığında (hemen salımlı formülasyonda tavsiye edilen günlük dozun iki katı ve uzun etkili kapsül formülasyonunda oluşan pikin üç katına eşdeğer), QT aralığında uzama görülmüştür. DETRUSITOL doz aşımında, QT uzamasının tedavisi için standart destekleyici tedaviler uygulanmalıdır.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Üriner frekans ve inkontinans ilaçları

ATC kodu: G04BD07

Etki mekanizması

Tolterodin; kompetitif ve spesifik bir muskarinik reseptör antagonisti olup, in vivo olarak tükürük bezinden çok mesaneye seçicilik göstermektedir.

Farmakodinamik etkileri

Tolterodin metobolitlerinden bir tanesi (5-hidroksimetil türevi), tolterodine benzer bir farmakolojik profile sahiptir. Bu metabolit, hızlı metabolizatörlerde tolterodinin terapötik etkisine önemli derecede katkıda bulunmaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tedavinin etkisi 4 haftada beklenebilir.

Genel özellikler

Bu formülasyona özgü spesifik farmakokinetik özellikler:

Tolterodin hızla absorbe olur. Tolterodin ve 5-hidroksimetil metaboliti, doz alımından 1–3 saat sonra maksimum serum konsantrasyonlarına ulaşır. Tolterodin tabletin yarılanma ömrü güçlü metabolizatörlerde 2–3 saat ve zayıf metabolizatörlerde (CYP2D6 yoksunu) yaklaşık 10 saattir. Kararlı durum konsantrasyonlarına tabletlerin uygulanmasından sonraki 2 gün içinde erişilir.

Gıdalar, yüksek metabolizması olanlarda toplam serbest tolterodin ve aktif 5-hidroksimetil metaboliti miktarını değiştirmez, ancak gıdayla birlikte alındığında tolterodin düzeyleri

8

yükselir. Aynı şekilde, düşük metabolizması olanlarda da klinik açıdan anlamlı değişiklikler beklenmez.

Emilim:

Tolterodin, oral uygulama sonrasında karaciğerde CYP2D6’nın katalize ettiği ilk-geçiş metabolizmasına uğrar ve farmakolojik olarak eşdeğer etkinliğe sahip majör metaboliti olan 5-hidroksimetil türevi oluşur.

Tolterodinin mutlak biyoyararlanımı, hastaların büyük bir çoğunluğunu oluşturan güçlü metabolizatörlerde %17, CYP2D6’nın bulunmadığı zayıf metabolizatörlerde ise %65’tir.

Dağılım:

Tolterodin ve 5-hidroksimetil metaboliti primer olarak orosomukoide bağlanır. Bağlanmayan kısım, ana bileşik ve 5-hidroksimetil türevi için sırasıyla %3,7 ve %36’dır. Tolterodinin dağılım hacmi 113 litredir.

Biyotransforma­syon:

Tolterodin oral uygulama sonrasında karaciğer tarafından yoğun metabolizasyona uğratılır. Primer metabolizma yolu, polimorfik CYP2D6 enzimi üzerinden gerçekleşir ve 5-hidroksimetil metabolitinin oluşumuyla sonuçlanır. İleri metabolizma yolları sonucunda 5-karboksilik asit ve N-dealkile 5-karboksilik asit metabolitleri açığa çıkar. İdrarda saptanan metabolitler içinde bu metabolitlerin oranları sırasıyla %51 ve %29’dur. Toplumun yaklaşık %7 oranındaki küçük bir bölümünde CYP2D6 etkinliği bulunmaz. Bu bireylerde (zayıf metabolizatörler) belirlenen metabolizma yolu, CYP3A4 aracılığıyla dealkilasyondur, oluşan metabolit N-dealkile tolterodine olup klinik etkinliğe katılmaz. Toplumun geriye kalan bölümü, güçlü metabolizatörler olarak adlandırılır. Güçlü metabolizatörlerde tolterodinin sistemik klirensi yaklaşık 30 L/saat’tir. Zayıf metabolizatörler­deki düşük klirens, anlamlı düzeyde (yaklaşık 7 kat) yüksek serum tolterodin konsantrasyonlarına neden olur ve 5-hidroksimetil metaboliti konsantrasyonları ihmal edilebilir düzeyde bulunur.

5-hidroksimetil metaboliti farmakolojik olarak aktiftir ve tolterodinle eşdeğer etkinliğe sahiptir. Tolterodin ve 5-hidroksimetil metabolitinin proteinlere bağlanmadaki farkları nedeniyle, zayıf metabolizatörlerde, serbest tolterodinin EAA (Eğri Altı Alanı) değeri, aynı dozajın uygulandığı CYP2D6 aktivitesi bulunan hastalardaki serbest tolterodin ve 5-hidroksimetil metabolitinin kombine EAA değerine benzer bulunur. Güvenlilik, tolerabilite ve klinik cevap, fenotipten bağımsız olarak benzer bulunmuştur.

Eliminasyon:

[14C]-tolterodin uygulamasını takiben, radyoaktivitenin yaklaşık %77’si idrar, %17’si feçes yoluyla atılır. Verilen dozun %1’den azı değişmemiş olarak, %4’ü ise 5-hidroksimetil metaboliti şeklinde atılmaktadır. Karboksillenmiş metabolit ve buna karşılık gelen dealkillenmiş metabolit, idrarla atılan miktarın sırasıyla %51 ve %29’unu oluşturur.

Doğrusallık/doğru­sal olmayan durum:

Terapötik doz aralığında lineer farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer sirozu bulunan hastalarda, serbest tolterodin ve 5-hidroksimetil metabolitinin konsantrasyonları yaklaşık 2 kat yüksek bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4).

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (inülin klirensi GFR <30 ml/dk), serbest tolterodin ve 5-hidroksimetil metabolitinin ortalama konsantrasyonları iki katına çıkar. Bu hastalarda diğer metabolitlerin plazma düzeyleri de belirgin derecede (12 kata kadar) artmıştır. Bu metabolitlerin artmış konsantrasyon­larının klinik anlamı bilinmemektedir. Hafif ila orta derecede böbrek bozukluğunda kullanımı ile ilgili veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Her mg doz başına etkene maruziyet erişkin ve adölesanlarda benzerdir. Ortalama mg doz başına maruziyet, 5– 10 yaş aralığındaki çocuklarda yetişkinlere göre yaklaşık iki kattır (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.1).

5.3 klinik öncesi güvenlilik verileri

Toksisite, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmalarında, ilacın farmakolojik etkisi haricinde klinik açıdan önemli sayılabilecek hiçbir etkiye rastlanmamıştır.

Reprodüktif çalışmalar fare ve tavşanlarda yapılmıştır.

Farelerde fertilite veya üreme fonksiyonu üzerine etkiler görülmemiştir. İnsanlar için tavsiye edilen en yüksek dozun 7–20 katı daha yüksek dozlarda, Cmaks veya EAA, embriyo ölümü ve malformasyon gözlenmiştir.

Tavşanlarda, malformatif etkiler gözlenmemiştir. Ancak çalışmalarda insanların tedavisinde beklenenden 20 veya 3 kat daha yüksek plazma maruziyeti (Cmaks veya EAA) söz konusudur.

Tolterodin ve aktif insan metabolitleri, köpek purkinje liflerinde (terapötik düzeylerin 14 –75 katında) aksiyon potansiyeli süresini uzatır (%90 repolarizasyon) ve klonlanmış eter-a-go-go- ilişkili gen (hERG) kanallarında (terapötik düzeylerin 0,5 – 26,1 katında) K+ akımını bloke eder. Köpeklerde, tolterodin ve insan metabolitleri (terapötik düzeylerin 3,1– 61 katında) QT aralığında uzama gözlenmiştir. Bu bulguların klinikle ilişkisi bilinmemektedir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz

Kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat

Sodyum nişasta glikolat (Tip B)

Magnezyum stearat (Sığır, koyun, keçi kaynaklı)

Susuz kolloidal silika

Metilhidroksi­propilselüloz

Stearik asit

Titanyum dioksit (E171)

6.2. geçimsizlikler

Bulunmamaktadır.

6.3. raf ömrü

36 ay

6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

28 ve 56 tablet içeren PVC/PVDC, ısı ile kapanmış PVDC kaplamalı alüminyum folyodan yapılmış blisterde ambalajlanır.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “ambalaj atıklarının kontrolü yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Pfizer İlaçları Ltd. Şti.

34347 Ortaköy-İSTANBUL

Tel : 0 212 310 70 00

Faks : 0 212 310 70 58

8. ruhsat numarasi

2021/306

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 14.09.2021

Ruhsat yenileme tarihi: