KISA ÜRÜN BİLGİSİ - DEPREXİNAT 20MG AĞIZDA DAĞILABİLİR TABLET
1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi
DEPREXÎNAT 20 mg ağızda dağılabilir tablet
2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m
Etkin madde:
Her bir ağızda dağılabilir tablet 20 mg olanzapin İçerir.
Etkisi bilinen yardımcı maddeler: Her bir ağızda dağılabilir tablet 0.50 mg aspartam içerir.
Yardımcı maddelerin tamamı için, 6.1'e bakınız.
3. farmasöti̇k form
Ağızda dağılabilir tablet
Sarı renkli, yuvarlak, bikonveks her iki yüzü çentiksiz tabletlerdir. Ağıza yerleştirilerek ya da su veya uygun bir içecek içerisinde eritilerek kullanılır.
4. kli̇ni̇k özelli̇kler
4.1. terapötik endikasyonlar
Yetişkinler ve 13–1 7 yaş arası ergenlerde:
Olanzapin, şizofreni grubu psikotik bozuklukların tedavisinde endikedir.
Olanzapin, başlangıç tedavisine yanıt vermiş hastaların idame tedavisinde klinik düzelmenin sağlanmasında etkilidir.
Bipolar bozuklukta olanzapin, orta derece İle ağır manik dönemlerin tedavisinde ve reküransların önlenmesinde endikedir.
Hekimler 13–17 yaş arası ergenler için alternatif tedaviler arasında karar verirken, kilo artışı ve hiperlipidemi için artan potansiyeli de (lipid ve prolaktin değişikliklerinin yetişkin hastalara yapılan çalışmalardan daha fazla olduğu bildirilmiştir) göz önünde bulundurmalıdır. Hekimler ergenlere bu ilacı verirken potansiyel uzun dönem riskleri de dikkate almalıdır. Bu durum bir çok vakada hekimleri öncelikli olarak diğer ilaçları kullanmaya yönlendirebilir.
4.2. pozoloji ve uygulama şekliyetişkinler
Şizofreni: Olanzapinin önerilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır.
Manik dönem: Başlangıç dozu, monoterapide genellikle günde tek doz uygulanan 15 mg veya kombinasyon tedavisinde günde 10 mg (Bkz. Bölüm 5.1.).
Bipolar bozuklukta reküransm önlenmesi: Önerilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır. Manik dönem tedavisi için olanzapin kullanan hastalarda, reküransm önlenmesi için tedaviye aynı dozda devam edilmelidir. Eğer yeni bir manik, mikst ya da depresif dönem olursa, gerektiği şekilde doz ayarlaması ve klinik olarak endike olduğu şekilde duygudurum semptomları İçin ek tedavi ile olanzapin tedavisine devam edilmelidir.
Şizofreninin, manik dönemlerin ve bipolar bozuklukta reküransm önlenmesi tedavisi sırasında, günlük doz, kişisel klinik duruma bakılarak günde 5–20 mg arasında ayarlanabilir. Önerilen başlangıç dozundan daha yüksek bir doza, yalnızca klinik olarak uygun şekilde yeniden değerlendirme yapıldıktan sonra geçilmeli ve artış, doz aralıkları 24 saatten kısa olmayacak şekilde yapılmalıdır. Olanzapinin emilimi yiyeceklerden etkilenmediği için, aç veya tok kamına verilebilir. Olanzapin kullanımı kesilirken, kademeli doz azaltımına gidilmelidir.
13–17 yaş arası ergenler
Şizofreni: Olanzapinin önerilen başlangıç dozu, hedef doz 10 mg/gün olacak şekilde günde bir defa 2.5 veya 5 mg'dır. Olanzapinin emilimi gıdadan etkilenmediği için, aç veya tok kamına verilebilir. Şizofrenili ergen hastalarda etkinliği 2.5 ila 20 mg/gün'lük esnek dozaj aralığında, en sık görülen ortalama doz olan 12,5 mg/gün (ortalama doz 11.1 mg/gün) ile yapılan klinik çalışmalarla kanıtlanmıştır. Doz ayarlaması gerektiğinde, 2.5 mg veya 5mg'lık doz artışı ya da azaltımı önerilmektedir.
Günde 20 mg'ın üzerindeki dozların güvenliliği ve etkililiği klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.
İdame tedavisi: Ergen hastalardaki şizofreninin idame tedavisinde DEPREXİNAT’ın etkinliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir; ancak, olanzapinin yetişkin ve ergen hastalardaki farmakokinetik parametrelerinin kıyaslanması ile birlikte erişkin hastaların verilerinden idame tedavisinin etkinliği tahmin edilebilir. Bu nedenle, genellikle tedaviye cevap veren hastaların akut cevabın dışında remisyonu azaltmak için gereken en düşük dozda tedaviye devam etmeleri önerilmektedir. İdame tedavisine devam edilip edilmeyeceğini belirlemek için hastalar periyodik olarak tekrar değerlendirilmelidir.
Bipolar bozukluk (manik ya da mikst dönemler): Oral olanzapinin önerilen başlangıç dozu, hedef doz 10 mg/gün olacak şekilde günde bir defa 2.5 veya 5 mg’dır. Olanzapinin emilimi gıdadan etkilenmediği için, aç veya tok kamına verilebilir. Bipolar I bozukluğu olan ergenlerde (manik ya da mikst dönemlerde) etkinliği 2.5 ila 20 mg/gün'lük esnek dozaj aralığında, en sık görülen ortalama doz olan 10.7 mg/gün (ortalama doz 8.9 mg/gün) ile yapılan klinik çalışmalarla kanıtlanmıştır. Doz ayarlaması gerektiğinde, 2,5 mg veya 5mg'hk doz artışı ya da azaltımı önerilmektedir.
Günde 20 mg’ın üzerindeki dozların güvenliliği ve etkililiği klinik çalışmalarda değer lendirilmemişt ir.
İdame tedavisi: Ergen hastalardaki bipolar bozukluğun (manik ya da mikst dönemler) idame tedavisinde DEPREXİNAT’ın etkinliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir; ancak, olanzapinin yetişkin ve ergen hastalardaki farmakokinetik parametrelerinin kıyaslanması ile birlikte erişkin hastaların verilerinden idame tedavisinin etkinliği tahmin edilebilir. Bu nedenle, genellikle tedaviye cevap veren hastaların akut cevabın dışında remisyonu azaltmak için gereken en düşük dozda tedaviye devam etmeleri önerilmektedir. İdame tedavisine devam edilip edilmeyeceğini belirlemek için hastalar periyodik olarak tekrar değerlendirilmelidir.
DEPREXİNAT ağızda dağılabilir tablet, ağıza yerleştirildikten sonra tükürük içerisinde kısa sürede dağılır ve kolaylıkla yutulabilir. Ağıza yerleştirilmiş olan tabletin ağızdan çıkarılması kolay değildir. Ağızda dağılabilir tablet kırılgan yapıda olduğu için, blister ambalajından çıkarıldıktan hemen sonra alınmalıdır. Başka bir seçenek de tabletin kullanımdan hemen önce bir bardak suda ya da uygun nitelikteki başka bir içecek (ör. portakal suyu, elma suyu, süt ya da kahve) içerisinde eritilmesidir.
Ağızda dağılabilir olanzapin tabletleri ile film kaplı olanzapin tabletleri biyoeşdeğerdir ve emilim hızı ve oranları benzerdir. Ağızda dağılabilir olanzapin tabletleri, film kaplı tabletlerin yerine kullanılabilir.
Böbrek/Karaciğer yetmezliği: Bu hastalarda daha düşük bir başlangıç dozu (5 mg) düşünülmelidir. Orta derecede karaciğer yetmezliği (siroz, Child-Pugh, sınıf A veya B) olan hastalarda, başlangıç dozu 5 mg olmalıdır ve doz dikkatle artırılmalıdır.
Pediyatrik popülasyon: Güvenlilik ve etkililiğe ilişkin veri yetersizliği nedeniyle 13 yaşın altmda olan çocuklarda olanzapin kullanılması tavsiye edilmemektedir. Şizofreni ve bipolar bozuklukla alakalı manik ya da mikst dönemlerin tedavisinde DEPREXÎNAT’ın güvenliliği ve etkinliği, 13–17 yaş arası ergenlerde yapılan kısa dönemli çalışmalarda saptanmıştır. DEPREXÎNAT’ın ergenlerde kullanımı 2,5 mg/gün'den 20mg/gün'e kadar olan doz aralığında DEPREXİNAT alan 268 ergende yapılan yeterli ve iyi kontrol edilmiş DEPREXİNAT çalışmalarından elde edilen bulgularla desteklenmektedir. Ergenler için önerilen başlangıç dozu yetişkinler için olandan daha düşüktür. (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli). Yetişkinlerle yapılan klinik çalışmalardaki hastalarla kıyaslandığında, ergen hastalarda daha fazla kilo alımı ve sedasyon gözlenmiştir ve total kolesterol, triglİseridler, LDL kolesterol, prolaktin ve karaciğer aminotransferaz seviyelerinde daha önemli artışlar yaşanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4., 4.8., 5.1. ve 5.2.).
Geriyatrik popülasyon: Rutin olarak daha düşük bir başlangıç dozu (5 mg/gün) endike değildir, ancak 65 yaş ve üzerindekilerde, klinik özellikleri gerektirdiğinde düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4.).
Cinsiyet: Erkek hastalara kıyasla kadın hastalarda, başlangıç dozu ve doz aralığının rutin olarak değiştirilmesi gerekmemektedir.
Sigara içenler: Sigara içen hastalarla İçmeyenler kıyaslandığında, başlangıç dozu ve doz aralığının rutin olarak değiştirilmesi gerekmemektedir.
Metabolizmayı yavaşlatan (kadın cinsiyeti, geriyatrik yaş, sigara İçmeme durumu) birden fazla etkenin varlığı durumunda, başlangıç dozunun azaltılması düşünülmelidir. Bu tip hastalarda doz artırılması gerektiğinde dikkatle yapılmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.5. ve 5.2.).
4.3. kontrendikasyonlar
Bölüm 6.1’de listelenen etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda ve bilinen dar açılı glokom riski taşıdığı bilinen hastalarda kontrendikedir.
4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri
Antipsikotik tedavisi sırasında, hastanın klinik durumundaki iyileşme birkaç günden birkaç haftaya kadar sürebilir. Bu süre zarfında hastalar yakından izlenmelidir.
Danansa başlı psikoz ve/veya davranış bozukluğu
Antipsikotik ilaçlar ile tedavi edilen demansa bağh psikozu olan yaşlı hastalarda ölüm riski yüksektir. Olanzapin, demansa bağlı psikoz ve/veya davranış bozukluğu tedavisi için onaylanmamıştır ve bu grup hastalarda mortalite ve serebrovasküler olay riskindeki artış nedeniyle kullanımı Önerilmemektedir. Demansa bağh psikozu ve/veya davranış bozukluğu olan yaşlı hastalarda (ortalama yaş 78) yürütülen plasebo kontrollü klinik araştırmalarda (6–12 hafta süreyle), oral olanzapinle tedavi edilen hastalardaki ölüm insidansı, plasebo verilen hastalara göre 2 kat daha yüksek olmuştur (sırasıyla %3.5 ve %1.5). Ölüm insidansındaki artış, olanzapin dozu (ortalama günlük doz 4.4 mg) veya tedavi süresi ile ilişkili değildir. Olanzapin kullanımıyla mortalitede artış görülen hasta popülasyonunda altta yatan risk faktörleri arasında, 65 yaş üzerinde olma, disfaji, sedasyon, malnutrisyon ve dehidrasyon, pulmoner sorunlar m varlığı (ör. aspirasyonlu veya aspirasyonsuz pnömoni) veya birlikte benzodiazepin kullanımı bulunmaktadır. Ancak Ölüm insidansı, bu risk faktörlerinden bağımsız olarak, olanzapin ile tedavi edilen hastalarda plasebo verilen hastalardan daha yüksektir.
Aynı klinik çalışmalarda, ölüm de dahil olmak üzere, serebrovasküler advers reaksiyonlar (CVAE ör. inme, geçici iskemik atak) bildirilmiştir. Serebrovasküler advers reaksiyonlarda, oral olanzapinle tedavi edilen hastalarda plasebo alan hastalara göre CVAE'de 3 kat artış olmuştur (sırasıyla %1.3'e karşılık %0.4). Serebrovasküler advers etki görülen, oral olanzapin ve plasebo alan hastaların tümü önceden var olan risk faktörlerine sahiptir. 75 yaş üzerinde olma ve vasküler/mikst tip demans, olanzapin tedavisi ile ilişkili serebrovasküler advers olaylar için risk faktörü olarak tanımlanmıştır. Bu çalışmalarda, olanzapinin etkililiği kanıtlanmamıştır.
Parkinson hastalığı
Parkinson hastalarında dopamin agonistlerinin yol açtığı psikozun tedavisinde olanzapin kullanımı önerilmemektedir. Klinik çalışmalarda, olanzapin kullanan hastalarda, parkinson semptomlarında kötüleşme ve halüsinasyonlar plasebo kullananlara göre çok yaygm ve daha sık bildirilmiş (Bkz. Bölüm 4.8.) ve psikotik semptomların tedavisinde olanzapin plasebodan daha etkili bulunmamıştır. Bu çalışmalarda, hastaların başlangıçta anti-parkinson ilaçlarının en düşük etkin dozunda stabil kalmaları ve çalışma boyunca aynı anti-parkinson ilacında (dopamin agonisti) ve dozunda kalmaları istenmektedir. Olanzapin, günde 2.5 mg ile başlanarak, araştırmacının kararma göre günde maksimum 15 mg'a kadar titre edilmiştir.
Nöroleptik Malişn Sendrom (NMS)
NMS, antipsikotik ilaç tedavisiyle ilişkili potansiyel olarak hayatı tehdit eden bir durumdur. Olanzapin ile ilişkili olarak NMS vakaları da, seyrek olarak bildirilmiştir. NMS’un klinik belirtileri hiperpireksi, adale sertliği, zihinsel durumda değişiklik ve otonomik instabilitedir (düzensiz nabız ya da kan basıncı, taşikardi, diaforez ve kardiyak ritim bozukluğu). Ek belirtiler olarak yükselmiş kreatinin fosfokinaz, miyoglobinüre (rabdomiyoliz) ve akut böbrek yetmezliği sayılabilir. Eğer hasta NMS'a ilişkin belirti ve semptomlar gösterirse veya NMS'a ait ek klinik belirtiler olmaksızın açıklanamayan yüksek ateş görülüyorsa, olanzapin dahil tüm antipsikotik ilaçlar kesilmelidir.
Hiperşlisemi ve diyabet
Bazı ölümcül vakalar da dahil olmak üzere, yaygın olmayan şekilde ketoasidoz ya da koma ile ilişkili hiperglisemİ ve/veya diyabetin alevlenmesi veya gelişmesi durumları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8.). Bazı vakalarda önceden kilo artışı olmasının kolaylaştırıcı bir faktör olabileceği bildirilmiştir. Kullanılan antipsikotik kılavuzları ile uyumlu olarak uygun klinik izleme önerilebilir (öm. Başlangıçta, olanzapin tedavisine başladıktan 12 hafta sonra ve daha sonra yılda bir kez kan şekerinin ölçülmesi). DEPREXİNAT dahil herhangi bir antipsikotik ajanla tedavi edilen hastalar hiperglisemİ (polidipsi, poliüri, polifaji ve güçsüzlük gibi) belirti ve semptomları için ve diabetes mellituslu veya diabetes mellitus risk faktörlerini taşıyan hastalar kötüleşen glukoz kontrolü için düzenli olarak gözlenmelidir. Kilo düzenli olarak izlenmelidir (öm. Başlangıçta, olanzapin tedavisine başladıktan 4, 8 ve 12 hafta sonra ve daha sonra üç ayda bir).
Lipid değişiklikleri
Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda olanzapinle tedavi edilen hastalarda lipidlerde istenmeyen değişiklikler gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8.). Özellikle dislipidemik hastalar ve lipid bozukluğu gelişme riski olan hastalarda, klinik olarak uygun olduğu şekilde lipid değişiklikleri kontrol edilmelidir. DEPREXİNAT dahil, herhangi bir antipsikotik ajanla tedavi gören hastalar, kullanılan antipsikotik kılavuzları ile uyumlu olarak lipidler açısından düzenli olarak izlenmelidir (öm. başlangıçta, olanzapin tedavisine başladıktan 12 hafta sonra ve daha sonra 5 yılda bir).
Antikolinerjik aktivite
Olanzapin, in vitro antikolinerjik aktivite gösterirken, klinik çalışmalar süresince bağlantılı olayların insidansının düşük olduğu bildirilmiştir. Her ne kadar, eşlik eden hastalıkları olanlarda olanzapin kullanımına ait klinik deneyim sınırlıysa da, prostat hipertrofisi veya paralitik ileusu ve ilişkili durumları olan hastalarda dikkatle reçete edilmesi önerilir.
Hepatik fonksiyon
Özellikle tedavinin başlangıcında, karaciğer aminotransferazları, ALT ve AST'ın geçici asemptomatik artışları yaygın olarak görülmüştür. Yükselen ALT ve/veya AST'ı olan hastalarda, karaciğer yetmezliği belirtisi ve semptomları olan hastalarda, sınırlı karaciğer işlevsel rezervi ile ilişkili altta yatan hastalığı olanlarda ve potansiyel olarak hepatotoksik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda dikkatli olunmalı ve takip yapılmalıdır. Hepatit teşhisi konan vakalarda (hepatoselüler, kolestatik veya mikst karaciğer hasarı dahil) olanzapin tedavisi kesilmelidir.
Nötropeni
Herhangi bir sebeple düşük lökosit ve/veya nötrofîl sayımı olan hastalarda, nötropeniye yol açtığı bilinen ilaçları kullanan hastalarda, geçmişinde İlaca bağlı gelişmiş kemik iliği depresyonu/toksisitesi olan hastalarda, beraberindeki bir hastalık, radyasyon tedavisi veya kemoterapİ nedeniyle kemik iliği depresyonu olan hastalarda ve hipereozinofîlik durumları veya miyeloproliferatif hastalığı olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Olanzapinle birlikte valproat kullanıldığında yaygın olarak nötropeni bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8.).
Tedavinin kesilmesi
Olanzapin aniden kesildiğinde terleme, İnsomnia, tremor, anksiyete, bulantı veya kusma gibi akut semptomlar çok seyrek olarak (> %0.01 ve < %0.1) bildirilmiştir.
QT aralığı
Klinik çalışmalarda, klinik olarak anlamlı QTc uzamaları (Fridericia QT düzeltmesi -başlangıç QTcF < 500 milisaniye olan hastalar m başlangıçtan sonraki herhangi bir zamanda [QTcF] > 500 milisaniye), olanzapin ile tedavi edilen hastalarda yaygın değildir (%0.1 – %1) ve ilişkili kardiyak olaylarda plaseboya göre anlamlı fark bulunmamaktadır. Buna rağmen, diğer antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi olanzapin, özellikle konjenital uzun QT sendromu, konjestif kalp yetmezliği, kalp hipertrofısi, hİpokalemi veya hipomagnezemisi olan hastalarda, özellikle yaşlılarda, QTc aralığını artırdığı bilinen ilaçlarla birlikte reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.
Tromboembolizm
Olanzapin tedavisinin ve venöz tromboembolizmin geçici ilgisi yaygın olmayan şekilde bildirilmiştir. Olanzapin tedavisi ile venöz tromboembolizm görülmesi arasında bir nedensellik İlişkisi saptanmamıştır. Ancak, şizofrenisi olan hastalarda çoğunlukla venöz tromboembolizm risk faktörleri var olduğundan, hastaların hareketsizliği gibi VTE ile ilgili tüm risk faktörleri belirlenmeli ve önleyici tedbirler alınmalıdır.
Genel SSS etkisi
Olanzapinin başlıca santral sinir sistemi (SSS) etkileriyle birlikte, diğer santral etkili ilaçlarla ve alkolle birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır. In vitro olarak dopamin antagonizması sergilediğinden, olanzapin direkt ve indirekt dopamin agonistlerinin etkisini antagonize edebilir.
Nöbetler
Olanzapin, nöbet geçmişi olan hastalarda veya nöbet eşiğini düşürebilecek faktörlerin görüldüğü hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Olanzapin ile tedavi edilen hastalarda nöbetler seyrek olarak bildirilmiştir. Bu vakaların çoğunda, nöbet öyküsü ya da nöbet oluşumu için risk faktörlerinin olduğu rapor edilmiştir.
Tardif diskinezi
Bir senelik veya daha kısa süreli karşılaştırmalı çalışmalarda, olanzapinle bağlantılı, tedaviyle ortaya çıkan diskinezi insidansı istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha düşüktür. Her ne kadar tardif diskinezi riski uzun süre ilaca maruz kalanlarda artıyor olsa da, olanzapin alan hastalarda tardif diskinezi belirti ve semptomları ortaya çıkarsa dozun azaltılması veya İlacın kesilmesi düşünülmelidir. Bu semptomlar geçici olarak kötüleşebilir ve hatta tedavi kesildikten sonra bile ortaya çıkabilir.
Postüral hipotansiyon
Olanzapinin yaşlılarda kullanımıyla ilgili olarak yapılan klinik çalışmalarda, postüral hipotansiyon seyrek olarak görülmüştür. Diğer antipsİkotiklerde olduğu gibi, 65 yaşın üzerindeki hastalarda tansiyonun belirli aralarla ölçülmesi önerilir.
Ani kardiyak ölüm
Olanzapinle yapılan pazarlama sonrası raporlarda, olanzapin kullanan hastalarda ani kardiyak ölüm vakası bildirilmiştir. Retrospektif gözlemsel kohort çalışmasında, olanzapinle tedavi edilen hastalardaki tahmini ani kardiyak ölüm riski antipsikotik kullanmayan hastalarda görülen riske göre yaklaşık iki katma kadar yüksek bulunmuştur. Çalışmada, olanzapinin riski toplu analizde atipik antipsikotiklerle olan riskle kıyaslanabilir.
Pedivatrik popülasyon
Olanzapin, 13 yaşın altındaki çocukların tedavisinde kullanılmak İçin endike değildir. 13–17 yaş aralığındaki hastalarda yapılan çalışmalar, kilo alımı, metabolik parametrelerde değişimler ve prolaktin düzeylerinde artışlar dahil, çeşitli istenmeyen etkiler göstermiştir. Bu etkiler ile ilişkili uzun dönem sonuçları çalışılmamıştır ve halen bilinmemektedir (Bkz. Bölüm 4.8. ve 5.1.).
Fenilalanin
DEPREXİNAT ağızda dağılabilir tabletler, bir fenilalanin kaynağı olan aspartam içermektedir. Fenilketonürisi olan kişiler için zararlı olabilir.
Böbrek hastalığı ve prolaktine bağh meme kanseri olan kişilerde dikkatli kullanılmalıdır.
4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.
Olanzapini etkileyen potansiyel etkileşimler
Olanzapin CYP1A2 ile metabolize olduğundan, bu izoenzimi özellikle indükleyen veya inhibe eden maddeler olanzapinin farmakokinetİğini etkileyebilir.
CYPlA2tnin indüksiyonu
Olanzapin metabolizması sigara içme ve karbamazepinle indüklenip olanzapin konsantrasyonlarmda azalmaya yol açabilir. Olanzapin klerensinde yalnızca hafiften orta dereceye kadar artış gözlenmiştir. Klinik sonuçlar sınırlı olmakla birlikte monitorizasyon tavsiye edilir ve eğer gerekirse olanzapin dozunda artış düşünülebilir (Bkz. Gölüm 4.2.).
CYPlAZ'nin inhibisyonu
Spesifik CYP1A2 inhibitörü olan fluvoksaminin, olanzapinin metabolizmasını belirgin bir şekilde inhibe ettiği kanıtlanmıştır. Fluvoksamini takiben alınan olanzapinin maksimum konsantrasyonundaki ortalama artış sigara içmeyen kadınlarda %54 ve sigara içen erkeklerde %77 olmuştur. Olanzapinin ortalama eğri altındaki alan (E A A) artışı, sırasıyla %52 ve %108 olmuştur. Fluvoksamin veya siprofloksasin gibi herhangi bir CYP1A2 inhibitörü kullanımında daha düşük bir olanzapin başlangıç dozu düşünülmelidir. Bir CYP1A2 inhibitörü ile tedavi başlatılmışsa, olanzapin dozunun azaltılması düşünülmelidir.
Azalmış biyoyararlanım
Aktif kömür oral olanzapin biyoyararlanımmı %50–60 azalttığı için, olanzapinden en az 2 saat önce veya sonra alınmalıdır.
Fluoksetin (CYP2D6 inhibitörü), tek doz olarak kullanılan antasit (alüminyum, magnezyum) veya simetidinin olanzapinin farmakokinetiğini anlamlı olarak etkilemediği bulunmuştur.
Olanzapinin diğer ilaçları etkileme potansiyeli
Olanzapin, dopamin agonistlerin direkt ve indirekt etkilerini antagonize edebilir.
Olanzapin, in vitro olarak ana CYP450 izoenzimlerini inhibe etmez (ör. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Böylece, in vivo çalışmalarda doğrulandığı gibi, belirtilen etkin maddelerde herhangi bir metabolizma inhibisyonu olmadığından özel bir etkileşim beklenmez: trisiklik antidepresan (çoğunlukla CYP2D6 yolu), varfarin (CYP2C9), teofılin (CYP1A2) ya da diazepam (CYP3A4 ve 2C19).
Lityum veya biperidenle birlikte uygulandığında olanzapin etkileşim göstermemiştir.
Valproatın plazma seviyelerinin terapötik olarak izlenmesi, eş zamanlı olanzapin kullanımına başlandıktan sonra valproat dozunun ayarlanması gerekmediğini göstermiştir.
Genel SSS etkisi
Alkol ve santral sinir sistemi depresyonuna neden olan ilaçları kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır.
Olanzapinin parkinson hastası ve demansı olan hastalarda anti-parkinson ilaçları ile birlikte kullanımı önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4.).
OTc aralığı
Olanzapinin, QTc aralığını artırdığı bilinen ilaçlar ile beraber kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).
Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
DEPREXÎNAT pediyatrik popülasyon üzerinde çalışılmamıştır.
4.6. gebelik ve laktasyongebelik kategorisi: c
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. Bölüm 5.3.). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilmiş çalışma bulunmamaktadır. Hastalar olanzapin tedavisi sırasında gebe kalırlarsa veya gebe kalmaya niyetleri varsa doktorlarını bilgilendirmeleri gerektiği konusunda uyarılmalıdırlar.
Olanzapin'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler /ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından risk altındadırlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, solunum güçlüğü veya beslenme bozukluklarını içermektedir. Bu nedenle, yeni doğanlar dikkatli bir şekilde izlenmelidir.
DEPREXÎNAT, gerekli olmadıkça (yalnızca fetüse olabilecek potansiyel riskine karşın potansiyel yararları düşünülerek) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Emziren sağlıklı annelerde gerçekleştirilen bir oral olanzapin çalışmasında, olanzapinin anne sütüne geçtiği saptanmıştır. Kararlı durumda ortalama yeni doğan maruziyetinin (mg/kg), anneye uygulanan olanzapin dozunun (mg/kg) %1.8'i olduğu tahmin edilmektedir. Hastalar eğer olanzapin kullanıyorsa emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır.
İnsanlar üzerinde ya da klinik dışı üreyebilirlik çalışmalarından elde edilmiş veri bulunmamaktadır.
4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilere yönelik bir çalışma yapılmamıştır. Olanzapin somnolans ve baş dönmesine neden olabileceğinden, hastalar motorlu araçlar da dahil makine kullanımı sırasında dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdırlar.
4.8. i̇stenmeyen etkiler
Yetişkinler
Klinik çalışmalarda, olanzapin kullanımı ile ilişkili olarak en sık (hastaların > % l’i) olarak görülen istenmeyen etkiler somnolans ve kilo alımı, eozinofıli, prolaktin, kolesterol, glukoz ve trigliserit düzeylerinde artış (Bkz. Bölüm 4.4.), glukozüri, iştah artışı, baş dönmesi, akatizi, parkinsonizm, lökopeni, nötropeni (Bkz. Bölüm 4.4.), diskinezi, ortostatik hipotansiyon, antikolinerjik etkiler, hepatik aminotransferazlarda geçici asemptomatik artışlar (Bkz. Bölüm 4.4.), döküntü, asteni, yorgunluk, ateş, artralji, artmış alkelen fosfataz, yüksek gama glutamiltransferaz, yüksek ürik asit, yüksek kreatin fosfokinaz ve ödemdir.
Aşağıda spontan bildirim ve klinik çalışmalardaki laboratuvar incelemelerini ve advers reaksiyonlar listelenmiştir. Tüm sıklık gruplarında, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla sunulmuştur.
Sıklık ifadeleri şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Yaygın -.Eozinofîli, lökopeni10, nötropeni10
Seyrek zTrombositopeni11
Yaygın olmayan :Aşırı duyarlılık11
Çok yaygın :Kilo artışı1
Yaygın :Yükselmiş kolesterol düzeyleri2’3, yükselmiş glukoz düzeyleri4,
yükselmiş trigliserit düzeyleri2,5, glukozüri, iştahta artış
Yaygın olmayan :Bazı ölümcül vakalar da dahil olmak üzere çok seyrek olarak ketoasidoz ya da koma ile ilişkili diyabetin alevlenmesi veya gelişmesi (Bkz. Bölüm 4.4.)11
Seyrek :Hipotermi
Çok yaygın :Somnolans
Yaygm :Baş dönmesi, akatizi6, parkinsonizm6, diskinezi6
Yaygın olmayan :Nöbet geçmişi ya da nöbet risk faktörü taşıyan birçok vakada
nöbetler11 bildirilmiştir, distoni (okülojirasyon dahil)11, tardif diskinezi11, amnezi9, dizartri
Seyrek :Nöroleptik malign sendrom (Bkz. Bölüm 4.4.)12, ilacın kesilmesinden
sonra gelişen semptomlar7’12
Yaygın olmayan :Epistaksis9
Yaygın olmayan :Bradikardi, QTc uzaması (Bkz. Bölüm 4.4.)
Seyrek :Ventriküler taşikardi / fibrilasyon, ani ölüm (Bkz. Bölüm 4.4.)11
Yaygın :Ortostatik hipotansiyon10
Yaygm olmayan :Tromboembolizm (pulmoner embolizm ve derin ven trombozu dahil) (Bkz. Bölüm 4.4.)
Yaygm :Kabızlık ve ağız kuruluğu dahil olmak üzere hafif, geçici antikolinerjik
etkiler
Yaygm olmayan :Abdominaldistensİyon9
Seyrek : Pankreatit
Yaygm :Özellikle tedavinin ilk dönemlerinde karaciğer aminotransferazlarmda
(ALT, AST) geçici, asemptomatik yükselmeler (Bkz. Bölüm 4.4.)
Seyrek :Hepatit (hepatoselüler, kolestatik veya mikst karaciğer hasarı dahil)11
Yaygm : Döküntü
Yaygm olmayan İşığa duyarlılık reaksiyonu, alopesi
Yaygm :Artralji9
S eyrek : Rabdo miyo 1 iz11
Yaygm olmayan :Üriner inkontinas, üriner retansiyon, idrar yapmada zorlanma11
Yaygın :Erkeklerde erektil disfoksiyon, kadınlarda ve erkeklerde azalmış libido
Yaygın olmayan :Amenore, gögüs büyümesi, kadınlarda galaktore, jinekomasti/erkeklerde gögüs büyümesi
Seyrek : Priapizm12
Bilinmiyor : Yeni doğanlarda ilaç yoksunluk sendromu (Bkz. Bölüm 4.6.)
Yaygm : Asteni, yorgunluk, ödem, pireksi10
Yaygın olmayan : Titreme, yüzde ödem, intihar girişimi*
Seyrek : Titreme ve ateş, sersemlik hissi, ani ölüm*
Çok yaygm : Yükselmiş plazma prolaktin düzeyleri8
Yaygm : Artmış alkalen fosfataz10, yüksek kreatin fosfokinaz1 \ yüksek gama
Glutamiltransferaz10, yüksek ürik asit10
Yaygm olmayan : Artmış total bilirubin
1 Bütün başlangıç vücut kitle indeksi (BMI) k at egon 1 erinde klinik olarak anlamlı kilo artışı görülmüştür. Kısa süreli tedaviyi takiben (ortalama süre 47 gün) başlangıç vücut ağırlığına göre> %7 kilo artışı çok yaygın (%22.2), > %15 kilo artışı yaygın (%4.2) ve > %25 yaygın olmayan (%0.8) şekilde görülmüştür. Uzun süreli maruziyette (en az 48 hafta), başlangıç vücut ağırlığına göre> %7, > %15 ve > %25 kilo artışı çok yaygındır (sırasıyla %64.4, %31.7 ve %12.3).
2 Başlangıçta lipid disregülasycnu bulgusu bulunmayan hastaların açlık lipid değerlerindeki (toplam kolesterol, LDL kolesterol ve trigliseritler) ortalama artışlar daha yüksek olmuştur.
3 Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 6.2 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 5.17 mmol/L) için izlenmiştir. Açlık toplam kolesterol değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 5.17 – < 6.2 mmol/L), yüksek değerlere (> 6.2 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.
4 Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 7 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (<5.56 mmol/L) İçin izlenmiştir. Açlık glukoz değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 5.56 – < 7 mmol/L), yüksek değerlere (> 7 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.
5 Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 2.26 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 1.69 mmol/L) için izlenmiştir. Açlık trigliserid değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 1.69 – < 2.26 mmol/L), yüksek değerlere (> 2.26 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.
6 Klinik çalışmalarda, olanzapin ile tedavi edilen hastalarda parkinsonizm ve distoni insidansı sayısal olarak plasebo verilenlere göre daha fazladır ancak istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı değildir. Olanzapin ile tedavi edilen hastalarda parkinsonizm, akatizi ve distoni İnsidansı, titre edilmiş haloperidol dozları alan hastalardan daha azdır. Bireylerin önceden var olan akut ve tardif ekstrapiramidal hareketleri geçmişi hakkında detaylı bilgi olmadığı durumda, olanzapinin daha az tardif diskinezi ve/veya diğer tardif ekstrapiramidal sendromlar yarattığı sonucuna varılamaz.
7 Olanzapin aniden kesildiğinde terleme, insomnia, tremor, anksiyete, bulantı veya kusma gibi akut semptomlar bildirilmiştir.
8 12 haftaya kadar olan klinik çalışmalarda olanzapinle tedavi edilen hastalarda plazma prolaktin
konsantrasyonları normal taban çizgisinde olan prolaktin değerininin üst sınırını yaklaşık %30 aşmıştır. Bu hastaların büyük çoğunluğunda bu yükselmeler genellikle hafif ve normal değerin üst sınırının 2 katı kadar altında kalmıştır.
10 Birleşik olanzapin veritabanında yer alan klinik çalışmalarda ölçülen değerlerin İncelenmesine göre
bildirimlerden belirlenen advers etkiler
12 Birleşik olanzapin veritabamnı kullanarak %95 güven aralığının en üst limitindeki tahmini sıklık İle
İ
j
E t £ e
Yaygın :Erkeklerde erektîl disfoksiyon, kadınlarda ve erkeklerde azalmış libido
Yaygm olmayan lAmenore, gögüs büyümesi, kadınlarda galaktore, jinekomasti/erkeklerde gögüs büyümesi 12
Seyrek : Prıapızm
Bilinmiyor : Yeni doğanlarda ilaç yoksunluk sendromu (Bkz. Bölüm 4.6.)
Yaygın : Asteni, yorgunluk, ödem, pireksi10
Yaygm olmayan : Titreme, yüzde ödem, intihar girişimi* Seyrek : Titreme ve ateş, sersemlik hissi, ani ölüm*
Çok yaygm : Yükselmiş plazma prolaktin düzeyleri8
Yaygm : Artmış alkalen fosfataz10, yüksek kreatin fosfokinaz’1, yüksek gama
Glutamiltransferaz10, yüksek ürik asit10
Yaygm olmayan : Artmış total bilirubin
1 Bütün başlangıç Çıjüeksi (BMI) kategorilerinde klinik olarak anlamlı kilo artışı
görülmüştür. Kısa süreli tedaviyi takiben (ortalama süre 47 gün) başlangıç vücut ağırlığına göre > %7 kilo artışı çok yaygın (%22.2), > %15 kilo artışı yaygm (%4.2) ve > %25 yaygın olmayan (%0.8) şekilde görülmüştür. Uzun süreli maruziyette (en az 48 hafta), başlangıç vücut ağırlığına gere > %7, > %15 ve > %25 kilo artışı çok yaygındır (sırasıyla %64.4, %31.7 ve % 12.3).
2 Başlangıçta lipid disregülasyonu bulgusu bulunmayan hastaların açlık lipid değerlerindeki (toplam kolesterol, LDL kolesterol ve trigliseritler) ortalama artışlar daha yüksek olmuştur.
3 Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 6.2 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 5.17 mmol/L) için izlenmiştir. Açlık toplam kolesterol değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 5.17 – < 6.2 mmol/L), yüksek değerlere (> 6.2 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.
4 Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 7 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 5.56 mmol/L) için izlenmiştir. Açlık glukoz değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 5.56 – < 7 mmol/L), yüksek değerlere (> 7 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.
5 Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 2.26 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 1.69 mmol/L) için izlenmiştir. Açlık trigliserid değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 1.69 – < 2.26 mmol/L), yüksek değerlere (> 2.26 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.
6 Klinik çalışmalarda, olanzapin ile tedavi edilen hastalardaıParidnsonizm ve distoni insidansı sayısal olarak plasebo verilenlere göre daha fazladır ancak istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı değildir. Olanzapin ile tedavi edilen hastalarda (P^rkinscnizm, akatizi ve distoni insidansı, titre edilmiş haloperidol dozları alan hastalardan daha azdır. Bireylerin önceden var olan akut ve tardif ekstrapiramidal hareketleri geçmişi hakkında detaylı bilgi olmadığı durumda, olanzapinin daha az tardif diskinezi ve/veya diğer tardif ekstrapiramidal scndromlar yarattığı sonucuna varılamaz.
7 Olanzapin aniden kesildiğinde terleme, insomnia, tremor, anksiyete, bulantı veya kusma gibi akut semptomlar bildirilmiştir.
8 12 haftaya kadar olan klinik çalışmalarda olanzapinle tedavi edilen hastalarda plazma prolaktin
konsantrasyonları normal taban çizgisinde olan prolaktin değerininin üst sınırını yaklaşık %30 aşmıştır. Bu hastaların büyük çoğunluğunda bu yükselmeler genellikle hafif ve normal değerin üst sınırının 2 katı kadanaltında kanıştır.
9 BirleşikOanzapimY^ritabanındaki klinik çalışmalardan tespit edilen advers etkiler
10 BirieşikfOJanzapin.Veritabanında yer alan klinik çalışmalarda ölçülen değerlerin incelenmesine göre
11 Birlcşik Olanzapin Vcrtabanını kullanarak tespit edilen sıklık ile pazarlama sonrası spontan bildirimlerden belirlenen advers etkiler
12 BirleşilÇE)lanzapin^eritabanını kullanarak %95 güven aralığının en üst limitindeki tahmini sıklık ile pazarlama sonrası spontan bildirimlerden tespit edilen advers etkiler
* Bu terimler ciddi advers olayları ifade eder fakat advers ilaç reaksiyonları tanımını karşılamazlar. Ciddiyetleri nedeniyle burda bahsedilmiştir.
Uzun süreli maruziyel (en az 48 hafta)
Kilo artışı, glukoz, toplam/LDL/HDL kolesterol veya trigliserîtlerinde, klinik olarak anlamlı değişiklikler olan hastaların oranı zaman içinde artmıştır. 9–12 aylık tedaviyi tamamlayan yetişkin hastalarda ortalama kan glukozu artış hızı yaklaşık 6 ay sonra yavaşlamıştır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Demansı olan yaşlı hastalarda yapılan klinik çalışmalarda olanzapin tedavisi, ölüm ve serebrovasküler advers reaksiyonların plaseboya göre daha yüksek insidansı ile İlişkilendirilmiştİr (Bkz. Bölüm 4.4.). Bu hasta grubunda, olanzapin kullanımı ile ilişkilendirilen ve çok yaygm görülen istenmeyen etkiler yürümede anormallik ve düşmelerdir. Pnömoni, vücut sıcaklığında artış, letarji, eritem, görsel halüsinasyonlar ve üriner inkontinans yaygm olarak görülmüştür.
Parkinsonla ilişkili ilaca bağh (dopamin agonistleri) psikozu bulunan hastaların katıldığı klinik çalışmalarda, Parkinson semptomlarmda kötüleşme ve halüsinasyonlar çok yaygm olarak ve plaseboya göre daha sık bildirilmiştir,
Bipolar mani hastalarmda yapılan bir klinik çalışmada, olanzapinin valproatla birlikte kullanımı, %4.1 oranında nötropeniye neden olmuştur; bu duruma katkıda bulunan olası bir faktör yüksek plazma valproat düzeyleri olabilir. Olanzapinin lityum veya valproatla birlikte kullanımı tremor, ağız kuruluğu, iştah artışı ve kilo ahmı seviyelerinde artışa (> %10) neden olmuştur. Konuşma bozukluğu da yaygm olarak bildirilmiştir. Olanzapinin lityum veya divalproeksle birlikte kullanıldığı tedaviler boyunca hastalarm %17.4'ünde, akut tedavi (6 haftaya kadar) boyunca başlangıç kilosuna göre > %7 artış gözlenmiştir. Bipolar bozukluğu olan hastalarda reküransm Önlenmesi için uzun süreli olanzapin tedavisi (12 aya kadar), hastaların %39.9'unun kilosunda başlangıç kilolarına göre > %7 artış İle İlişkilendirilmiştİr.
Pedİyatrik Popülasyon
Olanzapin, 13 yaşın altındaki çocuk hastalarm tedavisi için endike değildir. Ergenler ve yetişkinlerin karşılaştırılması için hiçbir çalışma tasarlanmamış olmasına rağmen, ergen çalışmalarından elde edilen veriler, yetişkin çalışmalarından elde edilenler ile karşılaştırılın ıştır.
Aşağıda, yetişkin hastalara kıyasla ergen hastalarda (13–17 yaş) daha fazla sıklıkta rapor edilen veya sadece ergen hastalar ile yapılan kısa süreli klinik çalışmalarda bildirilen advers etkiler özetlenmektedir. Klinik olarak anlamlı kilo artışının (> %7) ergen hasta popülasyonunda benzer maruziyete tabi kalan yetişkinlere kıyasla daha sık meydana geldiği görülmüştür. Kilo artışının ve klinik olarak anlamlı kilo artışı yaşayan ergen hastalarm oranı, kısa süreli maruziyete kıyasla uzun süreli maruzitte (en az 24 hafta) daha büyük olmuştur.
Her sıklık grubu içinde belirtilen advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göre sıralanmıştır. Sıklık terimleri: Çok yaygm (> 1/10); yaygm (> 1/100 ila < 1/10).
Çok yaygm : Kilo alımı13, trigliserit düzeylerinde artış14, iştah artışı
Yaygm : Kolestrol düzeylerinde artış15
Çok yaygın :Sedasyon (hİpersomnia, letarji, somnolans dahil)
Yaygın :Ağız kuruluğu
Çok yaygın :Karaciğer aminotransferazlarında (ALT/AST; Bkz. Bölüm 4.4.) yükselmeler
Çok yaygın : Toplam bilirubin düzeyinde düşüş, GGT düzeyinde artış, plazma prolaktin düzeylerinde artış16
13 Kısa süreli tedavi sonrası (ortalama süre 22 gün), başlangıç vücut ağırlığına (kg) göre > %7 kilo artışı çok yaygın (%40.6), > %15 kilo artışı yaygın (%7.1) ve > %25 kilo artışı da yaygın (%2.5) olarak görülmüştür. Uzun süreli maruziyette (en az 24 hafta), hastaların %89.4'ünde başlangıç vücut ağırlığına göre > %7, %55.3'ünde > %15 ve %29.1 'inde > %25 kilo artışı olmuştur.
14 Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 1.467 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 1.016 mmol/L) için izlenmiştir. Açlık trigliserit değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 1.016 – < 1.467 mmol/L), yüksek değerlere (> 1.467 mmol/L) kadar değişmiştir.
15 Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 5.17 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyelerindeki değişiklikler (< 4.39 mmol/L) yaygın olarak izlenmiştir. Açlık toplam kolesterol değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 4.39 – < 5.17 mmol/L), yüksek değerlere (> 5.17 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.
16 Plazma prolaktin düzeylerindeki artış yetişkin hastaların % 47.4’ünde rapor edilmiştir.
>2,5 mg/gün dozlarında olanzapinle tedavi edilen ergen hastalarda (13–17 yaş) %5 ve üzerinde ve plasebodan 2 kat daha sık olarak gözlenen yan etkiler aşağıdaki gibidir;
Sedasyona, kilo artışı, baş ağrısı, iştah artışı, baş dönmesi, karın ağrısıb, ekstremitelerde ağrı, halsizlik, ağız kuruluğu.
a hİpersomnia, letarji, sedasyon ve somnolansı içerir
b alt ve üst karın ağrısını içerir
> 2,5 mg/gün dozlarında olanzapinle tedavi edilen ergen hastalarda (13–17 yaş) %2 ve üzerinde ve plasebodan 2 kat daha sık olarak gözlenen yan etkiler aşağıdaki gibidir;
Sedasyona, kilo artışı, baş ağrısı, iştah artışı, baş dönmesi, ekstremitelerde ağrı, halsizlik, ağız kuruluğu, kabızlık, nazofarenjit, ishal, huzursuzluk, karaciğer enzimlerinde (ALT, AST) yükselmeb, dispepsi, burun kanaması, solunum yolu enfeksiyonuc, sinüzit, artralji, kas-iskelet sertliği.
a hİpersomnia, letarji, sedasyon ve somnolansı içerir
b alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST) ve hepatik enzim karaciğer enzimlerini içerir.
c alt solunum yollan enfeksiyonu, solunum yollan enfeksiyonu, viral solunum yollan enfeksiyonu, üst solunum yolları enfeksiyonu, viral üst solunum yollan enfeksiyonunu içerir
4.9. doz aşımı ve tedavisi
Belirti ve semptomlar:
Doz aşımına ilişkin çok yaygın semptomlar (> %10 insidans); taşikardi, ajitasyon/saldırganlık, konuşma bozukluğu, çeşitli ekstrapiramidal semptomlar ve sedasyondan komaya kadar değişen azalmış bilinç seviyesidir.
Tıbbi bakımdan anlamlı doz sekelleri arasında deliryum, konvülziyon, koma, olası nöroleptİk malign sendrom, solunum depresyonu, aspirasyon, hipertansiyon veya hipotansiyon, kardiyak aritmi (aşırı doz vakalarının < %2'sinde) ve kalp durması bulunmaktadır. 450 mg gibi düşük akut doz aşımı durumunda ölümcül sonuçlar bildirilmesine karşın, yaklaşık 2 g oral olanzapin kullanımını takiben sağ kalım da bildirilmiştir.
Doz aşımı tedavisi
Olanzapin için özel bir antidot bulunmamaktadır. Kusmaya zorlanma önerilmez. Doz aşımı tedavisinin standart prosedürleri Önerilebilir (ör. gastrik lavaj, aktif kömür uygulaması). Aktif kömürün birlikte uygulaması ile olanzapinin oral biyoyararlanımı %50–60 oranında azalmıştır.
Hipotansiyonun ve dolaşım yetersizliğinin sebep olduğu kollapsm tedavisi ve solunum fonksiyonunun desteği de dahil olmak üzere, klinik tabloya göre semptomatik tedavi uygulanmalı ve hayati organ fonksiyonları izlenmelidir.Beta stimülasyon hipotansiyonu kötüleştireceği için epinefrin, dopamin ya da beta-agonist aktivitesi olan diğer sempatomimetik ilaçlar kullanılmamalıdır. Olası aritmilerin saptanması için kardiyovasküler izlem gereklidir. Hasta iyileşene kadar yakın tıbbi gözlem ve İzleme sürdürülmelidir.
5. farmakoloji̇k özelli̇kler
5.1. farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grubu : Diazepinler, Oksazepinler ve tİazepinler, ATC kodu : N05A H03
Etki mekanizması:
Olanzapin, bir seri reseptör sistemi üzerinde geniş farmakolojik profil sergileyen, antipsikotîk, antimanik ve duygudurum dengeleyici bir ajandır.
Klinik öncesi çalışmalarda, olanzapin, serotonin 5HT2A/2c, 5HT3, 5HT&; dopamin Dî; D2, D3, D4, D5; kolinerjik muskarinik reseptörler mı-m5; eti adreneıjik ve histamin Hı reseptörleri için geniş bir reseptör aralığına afinite (Ki; < 100 nM) göstermiştir. Olanzapin ile hayvanlarda gerçekleştirilen davranış çalışmaları, reseptör bağlama profili ile uyumlu 5HT, dopamin ve kolinerjik antagonizma ortaya koymuştur. Olanzapin, in vitro olarak dopamin D2 reseptörlerinden çok serotonin 5HT2’ye afinite ve in vivo olarak D2 aktivit esinden çok daha fazla 5HT2 aktivitesi göstermiştir. Elektro fizyolojik çalışmalar, olanzapinin motor fonksiyonla ilgili striatal (A9) yolaklarda az etki gösterirken, selektif olarak mezolimbik (A10) dopaminerjik nöronlarm ateşlemesini azalttığını ortaya koymuştur. Olanzapin, motor yan etkilerin göstergesi olan katalepsinin oluşması için gerekenin altındaki dozlarda, antipsikotik aktivitenin bir belirteci olan şartlanmış kaçınma yanıtmı azaltır. Diğer bazı antipsikotik bileşiklerin aksine, olanzapin „anksiyolitik“ teste verilen yanıtı artırır.
Farmakodinamik etkiler:
Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir tek oral doz (10 mg) Pozitron Emisyon Tomografisi (PET) çalışmasında olanzapin, D2 reseptör tutulumuna göre daha yüksek 5HT2A tutulumu oluşturmuştur. İlave olarak, şizofreni hastalarında yapılan bir Tek Foton Emisyon Bilgisayarlı Tomografisi (SPECT) görüntüleme çalışması, olanzapîne yanıt veren hastaların, klozapine yanıt veren hastalarla kıyaslandığında, başka diğer antipsikotîklere ve risperidona yanıt veren hastalardan daha düşük striatal D2 tutulumuna sahip olduklar mı göstermiştir.
Klinik etkililik ve güvenlilik:
Olanzapin, pozitif ve negatif semptomları olan 2900'den fazla şizofreni hastasında yapılan iki plasebo kontrollü çalışmanın ikisinde ve üç karşılaştırmalı kontrollü çalışmanın İkisinde, pozitif semptomlarda olduğu kadar, negatif semptomlarda da anlamlı olarak büyük iyileşmeler sağlamıştır.
Farklı seviyelerde şizofreni, şizoafektif ve ilişkili depresif sendromlar (Montgomery-Asberg Depresyon Değerlendirme Ölçeğinde başlangıç ortalaması 16.6) dahil alakalı bozuklukları olan 1481 hastada yapılan bir çok uluslu, çift-kor, karşılaştırma çalışmasında, başlangıç ve bitiş duygudurum skoru değişikliği amaçlı bir sekonder analiz, olanzapinin (-6.0) haloperidole (-3.1) göre istatistiksel olarak anlamlı iyileşme (p=0.001) sağladığım göstermiştir.
Bipolar bozukluğun manik ve mikst dönemlerini geçiren hastalarda, manik semptomların azaltılması açısmdan olanzapin, 3 haftadan sonra hem plasebo, hem de valproat semisodyumdan (divalproeks) daha üstün etki göstermiştir. Olanzapinin haloperidole karşı uygulandığı karşılaştırmalı bir çalışmada, 6 ve 12 haftada hastaların manik ve depresif semptomlarının semptomatik remisyonunun gerçekleşme oranında benzer etkinliğe sahip oldukları gösterilmiştir. En az 2 hafta boyunca lityum veya valproat tedavisi uygulanan hastalarda, tedaviye 10 mg olanzapin eklenmesi, 6 haftadan sonra mani ve depresyon semptomlarında, valproat ve lityumun tek başlarma uygulanmasına göre çok daha fazla azalma sağlamıştır.
Olanzapinle elde edilen remisyon ve sonrasında olanzapin ya da plaseboya randomize edilmiş manik dönemdeki hastalarda yapılan 12 aylık bir reküransın önlenmesi çalışmasında olanzapin, bipolar reküransın primer bitiş noktası için plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı bir üstünlük göstermiştir. Olanzapin ayrıca, mani veya depresyon reküransınm önlenmesinde plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı bir avantaj sağlamıştır.
Olanzapin ile birlikte lityumla elde edilen remisyon ve daha sonra tek başına olanzapin ya da lityuma randomize edilmiş manik dönemdeki hastalarda yapılan ikinci bir 12 aylık çalışmada olanzapin, istatistiksel olarak bipolar reküransın primer bitiş noktasındaki lityumun altmda kalmamıştır (olanzapin %30, lityum %38.3, p=0.055).
Olanzapin ile birlikte bir duygudurum dengeleyici ilaçla (lityum ya da valproat) stabilize olan manik veya mikst dönemdeki hastalarda yapılan bir 18 aylık birlikte tedavi çalışmasında, sendromİk (diagnostik) kriterlere göre tanımlanan bipolar reküransın geciktirilmesinde, olanzapinin lityum veya valproat ile birlikte uzun süreli tedavi, tek başına lityum veya valproata göre istatistiksel olarak anlamlı bir üstünlük sağlamamıştır.
Pediyatrik popülasyon
Ergenlerdeki (13–17 yaş) deneyim, 200'den az ergen hastada şizofrenide (6 hafta) ve mani ile ilişkili bipolar I bozuklukta (3 hafta) olmak üzere kısa dönem etkililik verileri ile sınırlıdır. Olanzapin günde 2.5 mg esnek doz ile kullanılmaya başlanmış ve 20 mg'a artırılmıştır. Olanzapin ile tedavi sırasında, yetişkinler ile kıyaslandığında ergenler anlamlı oranda daha fazla kilo almıştır. Açlık toplam kolesterol, LDL kolesterol, trigliseritler ve prolaktin düzeylerindeki (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.8.) değişimlerin büyüklüğü yetişkinlere göre ergenlerde daha fazla olmuştur. Bu etkilerin düzeltilmesine yönelik veri mevcut değildir ve uzun dönem güveni ilik verileri sınırlıdır (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.8.).
5.2. farmakokinetik özellikler
Ağızda dağılabilir olanzapin tabletleri ile film kaplı olanzapin tabletleri biyoeşdeğerdir ve emilim hız ve oranları aynıdır. Ağızda dağılabilir olanzapin tabletleri, film kaplı tabletlerin yerine kullanılabilir.
Emilim:
Olanzapin, oral uygulamadan sonra iyi emilir, doruk plazma konsantrasyonlarına 5–8 saatte ulaşır. Emilimi yiyeceklerden etkilenmez. İntravenöz uygulamaya oranla mutlak oral biyo yarar lan ımı araştırılmamıştır.
Dağılım :
Olanzapinin kan proteinlerine bağlanma oranı 7 ile yaklaşık 1000 ng/ml arasında değişen bir konsantrasyonda; yaklaşık %93'tür. Olanzapin özellikle albümine ve al-asit-glikoproteine bağlanmaktadır.
Biyotransformasyon :
Olanzapin, konjugatif ve oksidatif yollarla karaciğerde metabolize olur. Dolaşımdaki ana metaboliti, kan beyin engelini aşamayan, 10-N-glukuroniddir. Sitokrom P450-CYP1A2 ve P450-CYP2D6 N-desmetil ve 2-hidroksimetil metabolitlerinin oluşumuna katkıda bulunurlar, her ikisi de hayvan deneylerinde olanzapinden daha az in vivo farmakolojik aktivite göstermiştir. Hakim olan farmakolojik aktivİte ana ilaç olanzapinden kaynaklanmaktadır.
Eliminasyon :
Oral uygulamadan sonra, sağlıklı vakalarda, olanzapinin ortalama eliminasyon yarılanma ömrü yaşa ve cinsiyete göre değişmiştir.
Erkek hastalara karşın kadm hastalarda ortalama atılım yarı ömrü daha uzundur (32.3 saate karşın 36.7 saat) ve klerens daha düşüktür (27.3 1/saate karşın 18.9 1/saat). Buna karşın, olanzapin (5–20 mg) kadm hastalarda da (n“-467) erkek hastalarda (n=869) olduğu gibi bir güvenlilik profili göstermiştir.
Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
Veri yoktur.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşh olmayan vakalara karşın sağlıklı yaşlılarda (65 ve üstü) ortalama eliminasyon yanlanma ömrü uzamıştır (33.8 saate karşın 51.8 saat) ve klerens azalmıştır (18.2 L/saate karşın 17.5 L/saat). Yaşlılarda görülen bu farmakokinetik değişkenlik gençlerdekinden farklılık göstermez. Şizofrenisi olan 65 yaşın üstündeki 44 hastada, günde 5 ile 20 mg arasında uygulanan dozlar dikkat çekici hiçbir yan etki profili sergilemem İştir.
Böbrek yetmezliği:
Sağlıklı vakalara karşın böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensİ < 10 mL/dak.) ortalama atılım yarı Ömründe (32.4 saate karşın 37.7 saat) veya ilacın klerensinde (25.0 L/saate karşın 21.2 L/saat) anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. Kütle balans çalışması sonucunda radyoişaretli olanzapinin yaklaşık %57'si, idrarda esas olarak metabolitleri halinde bulunmuştur.
Karaciğer yetmezliği:
Sigara içen ve hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda, ortalama atılım yarı ömrü (39.3 saat) uzamış ve klerens (18.0 L/saat) sigara içmeyen sağlıklı vakalara benzer bir şekilde azalmıştır (sırasıyla, 48.8 saat ve 14.1 L/saat).
Irk:
Beyaz, Japon ve Çinli gönüllüler ile yapılan bir klinik çalışmada, bu üç popülasyon arasında farmakokinetik parametreler açısından bir farklılık görülmemiştir.
Pediyatrik popülasyon :
Ergenler (13–17 yaş): Olanzapinin ergenler ve yetişkinlerdeki farmakokinetiği benzerdir. Klinik çalışmalarda, ergenlerdeki ortalama olanzapin maruziyeti yaklaşık %27 daha yüksektir. Ergenler ve yetişkinler arasmdaki demografik farklara daha düşük ortalama vücut ağırlığı dahildir ve ergenlerin birkaç tanesi sigara kullanmaktaydı. Bu tip faktörlerin, ergenlerde gözlenen daha yüksek ortalama maruzİyete olası katkısı vardır.
Sigara içenler:
Sigara içenlere karşın sigara içmeyen hastalarda (kadınlar ve erkekler) ortalama atılım yarılanma ömrü uzamış (30.4 saate karşın 38.6 saat) ve klerens azalmıştır (27.7 L/saate karşın 18.6 L/saat).
Gençlere karşın yaşlı hastalarda, erkeklere karşın kadınlarda ve sigara İçenlere karşın sigara içmeyenlerde olanzapinin plazma klerensi daha düşüktür. Ancak, olanzapinin klerensinin ve yarılanma ömrünün yaş, cinsiyet ve sigara içmenin etkisinin boyutu fertler arasmdaki tüm değişkenlikle karşılaştırınca küçüktür.
5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri
Akut (tek doz) toksisite
Kemirgenlerdeki oral toksisite belirtileri, güçlü nöroleptik bileşiklerde gözlenen etkilerle uyumludur: hipoaktivite, koma, tremor, klonik konvülzîyonlar, salivasyon ve kilo alanında baskılanma. Medyan letal dozlar yaklaşık 210 mg/kg (fareler) ve 175 mg/kg (sıçanlar) olarak bulunmuştur. Köpekler, 100 mg/kg'a kadar olan dozları mortalite olmadan tolere edebilmiştir. Klinik belirtiler arasında sedasyon, ataksi, tremor, kalp atım hızında artış, solunum güçlüğü, miyozis ve anoreksi bulunmaktadır. Maymunlarda 100 mg/kg'a kadar olan oral dozlar aşırı bitkinliğe ve daha yüksek dozlarda bilinç bulanıklığına neden olmuştur.
Tekrarlanan doz toksisitesi
Farelerde 3 aya ve sıçan ve köpeklerde 1 yıla kadar süren çalışmalarda gözlenen başlıca etkiler SSS depresyonu, antikolinerjik etkiler ve periferik hematolojik bozukluklardır. SSS depresyonuna karşı tolerans gelişmiştir. Yüksek dozlarda büyüme parametreleri azalmıştır. Sıçanlarda prolaktin düzeyindeki artışla uyumlu reversibl etkiler arasında över ve rahim ağırlıklarında azalma ve vajinal epitel ve meme bezindeki morfolojik değişiklikler bulunmaktadır.
Hematolojik toksisite
Her türde hematolojik parametreler üzerinde etkiler gözlenmiştir. Bunlar arasında farelerin dolaşımdaki lökosit sayısında azalma ve sıçanların dolaşımlarındaki lökositlerde spesifik olmayan azalmalar bulunmaktadır; ancak kemik İliği toksisitesini düşündüren herhangi bir bulguyla karşılaşılmamışım Günde 8 ya da 10 mg/kg olanzapin ile tedavi edilen birkaç köpekte reversibl nötropeni, trombositopeni ya da anemi gelişmiştir (maruz kalınan toplam olanzapin miktarı [EAA] 12 mg'lık doz verilen bir erkek hasta ile karşılaştırıldığında 12–15 kez daha yüksektir). Sitopenik köpeklerde, kemik iliğindeki progenitör hücrelerde ya da proliferasyon halindeki hücreler üzerinde olumsuz etki gözlenmemiştir.
Üreme toksisitesi
Olanzapin teratojenik etki göstermemiştir. Sedasyon erkek sıçanların çiftleşme becerisini etkilemiştir. Sıçanlarda 1.1 mg/kg'hk dozlar (insandaki maksimum dozun 3 katı) östrojenle ilgili siklusları etkilemiştir; 3 mg/kg'hk doz (insandaki maksimum dozun 9 katı) üreme parametrelerini etkilemiştir. Olanzapin verilen sıçanların yavrularında fetal gelişimde gecikme ve yavruların bedensel aktivite düzeylerinde geçici azalma saptanmıştır.
Mutajenite
Olanzapin hiç bir standart testte mutajenik ya da klastojenik etkiler göstermemiştir. Bu testler arasında bakteriyel mutasyon testleri ve in vitro ve in vivo memeli testleri de bulunmaktadır.
Karsinojenite
Sıçan ve farelerde gerçekleştirilen çalışmaların sonuçlarına göre, olanzapinin karsinojenik olmadığı sonucuna varılmıştır.
6. farmasöti̇k özelli̇kler
6.1. yardımcı maddelerin listesi
Mikro kristalin selüloz (Avicel PH 101)
Mikrokristalin selüloz (Avicel PH 102)
Hidroksipropil selüloz (L-HPC-LH-11)
Krospovidon (Polyplasdone XL)
Aspartam (E951)
Magnezyum stearat
6.2. geçimsizlikler
Geçerli değil.
63. raf ömrü
24 ay
6.4. saklamaya yönelik özel tedbirler
Işık ve nemden korumak amacıyla orijinal ambalajında saklayınız.
25°C'nin altında oda sıcaklığında saklayınız.
6.5. ambalajın niteliği ve içeriği
Karton kutuda, Al-Al folyo blisterde 28 adet ağızda dağılabilir tablet.
6.6 beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‚Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği‘ ve ‚Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği‘ ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. ruhsat sahi̇bi̇
Pharmactive İlaç San. ve Tic. A.Ş.
34218 Bağcılar/ İstanbul
8. ruhsat numarasi
2014/133