DEMIZOLAM 5 MG/5 ML IM/IV ENJEKTABL SOLÜSYON İÇEREN AMPUL - kisa ürün bi̇lgi̇si̇

1. beşeri̇ tibbi̇ ürünün adi

DEMİZOLAM 5 mg/5 mL IM/IV Enjektabl Solüsyon İçeren Ampul

2. kali̇tati̇f ve kanti̇tati̇f bi̇leşi̇m

1 mL çözelti, 1.0 mg midazolam içerir.

Sodyum klorür 8.81 mg

Yardımcı maddeler için 6.1 ’e bakınız.

3. farmasöti̇k form

Enjeksiyonluk çözelti

Berrak ve renksiz çözelti

4. kli̇ni̇k özelli̇kler

4.1. terapötik endikasyonlar

DEMİZOLAM kısa sürede etki eden sedatif bir ilaç olarak aşağıdaki endikasyonlara sahiptir:

Yetişkinlerde

-Anestezi indüksiyonu öncesi premedikasyon,

-Anestezi indüksiyonu,

-Kombine anestezide sedatif olarak,

Çocuklarda

♦ Diagnostik veya cerrahi girişimler öncesinde ve süresince, lokal anestezi ile birlikte ya da tek başına bilinçli sedasyon oluşturmak,

-Anestezi indüksiyonu öncesi premedikasyon,

amacı ile kullanılabilir.

4.2. pozoloji ve uygulama şekli

Standart doz

Midazolam yavaş uygulamayı ve her hastada ayrı dozlamayı gerektiren potent bir sedatif ajandır.

Doz her bireyde ayrı ayarlanmalı ve hastanın klinik gereksinimi, fiziksel durumu, yaşı ve kullanmakta olduğu ilaçlara bakılarak, istenen sedasyon düzeyine güvenli bir şekilde erişilmesi için doz titrasyonu şiddetle tavsiye edilmektedir.

60 yaşın üstündeki yetişkinlerde, kritik hastalarda, yüksek risk grubundaki hastalarda ve çocuk hastalarda doz dikkatle belirlenmeli ve her bir hastayla ilgili risk faktörleri dikkate alınmalıdır.

İntravenöz enjeksiyondan sonra ilaç 2 dakika içinde etkisini gösterir. Maksimum etki 5 ila 10 dakika sonra elde edilir.

Standart dozlar aşağıdaki tabloda verilmiştir. Detaylar tablodan sonraki metinde yer almaktadır.

Tablo 1. Standart dozlar

Bilineli sedasvon

Tanısal veya cerrahi müdahaleden önce bazal (bilinçli) sedasyon için DEMİZOLAM i.v. yolla uygulanır. Doz her hastada ayrı ayarlanmalı, titre edilmeli ve hızlı veya tek bolus enjeksiyonla uygulanmamalıdır. Sedasyonun başlangıcı hastanın fiziksel durumuna ve dozlamanın ayrıntılarına (uygulama hızı, doz miktarı) göre her hastada farklı olabilir. Gerekirse, bireyin ihtiyacına göre sonraki dozlar uygulanabilir. Solunum fonksiyonlarında bozukluk olan hastalarda bilinçli sedasyon belirtilerine özellikle dikkat gerekmektedir (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Yetişkinler

DEMİZOLAM’ın i.v. enjeksiyon hızı yaklaşık 1 mg/30 saniye olacak şekilde yavaş uygulanmalıdır.

60 yaşın altındaki yetişkinlerde ilk doz işleme başlanmadan 5–10 dakika önce uygulanan 2–2.5 mg'dır. Gerektiğinde 1 mg'hk dozlarla devam edilebilir. Toplam dozların ortalama 3.5–7.5 mg arasında değiştiği saptanmıştır. 5.0 mg'ın üzerinde doz uygulanması genelde gerekmez.

60 yaşın üstündeki yetişkinlerde, kritik hastalarda ve yüksek risk grubundaki hastalarda ilk doz, işleme başlanmadan 5–10 dakika önce uygulanmalı ve 0.5–1.0 mg civarına düşürülmelidir. Gerektiğinde 0.5–1.0 mg'hk dozlarla devam edilebilir. Bu hastalarda maksimum etkiye daha yavaş ulaşıldığından fazladan verilecek DEMÎZOLAM dozu çok yavaş ve dikkatli biçimde titre edilmelidir. Genel olarak toplamda 3.5 mg'ın üzerindeki dozlara gerek duyulmaz.

Çocuk hastalar

İ.V. uygulama:

DEMÎZOLAM istenen klinik etkiye ulaşılana kadar yavaş titre edilmelidir. İlk DEMİZOLAM dozu 2–3 dakika içinde uygulanmalıdır. Doz uygulandıktan sonra işleme başlamadan veya dozu tekrarlamadan önce sedatif etkinin tam anlamıyla değerlendirilmesi için 2–5 dakika beklenmesi tavsiye edilmektedir. Daha ileri düzeyde sedasyon gerekirse, istenen sedasyon düzeyine erişinceye kadar küçük artışlarla titrasyona devam ediniz. Bebeklerde ve 5 yaşın altındaki çocuklarda büyük çocuklara ve adolesanlara kıyasla anlamlı olarak daha yüksek dozlara gerek duyulabilir.

1. Altı aydan küçük çocuk hastalar: Altı aydan küçük çocuk hastalar solunum yolu tıkanmasına ve hipoventilasyona daha duyarhdır, bu nedenle altı aydan küçük çocuklarda bilinçli sedasyon kullanılması önerilmemektedir. Bu gibi durumlarda klinik etki sağlanana kadar küçük artışlarla titrasyon yapılması ve dikkatli izleme şarttır.

2. Altı aylık ile 5 yaş arasındaki çocuk hastalar: İlk doz 0.05–0.1 mg/kg'dır. İstenen son-noktaya ulaşılması için toplam 0.6 mg/kg'lık doza gerek duyulabilir, ancak toplam doz 6 mg'ın üzerine çıkmamalıdır. Uzun süreli sedasyon ve hipoventilasyon riski yüksek dozlarla ilişkilendiri­lebilir (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

3. 6–12 yaş arasındaki çocuk hastalar: İlk doz 0.025–0.05 mg/kg'dır. Maksimum doz 10 mg olmak üzere, 0.4 mg/kg toplam doz kullanılabilir. Uzun süreli sedasyon ve hipoventilasyon riski yüksek dozlarla ilişkilendiri­lebilir (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

4. 13–16 yaş arasındaki çocuk hastalar: Yetişkinlerle aynı doz uygulanır.

Rektal uygulama (Altı aylıktan büyük çocuk hastalar)

Toplam DEMİZOLAM dozu 0.3–0.5 mg/kg arasında olmalıdır. Toplam doz bir kerede uygulanmalı ve tekrarlanan rektal uygulamadan kaçınılmalıdır. Bu popülasyonda mevcut veriler sınırlı olduğundan, altı aylıktan küçük çocuklarda kullanımı tavsiye edilmemektedir (Bkz. Özel Doz Talimatları).

İ. m. uygulama (1–16 yaş çocuk hastalar)

Tavsiye edilen doz aralığı, işleme başlanmadan 5–10 dakika önce 0.05–0.15 mg/kg'dır. Genelde toplam 10.0 mg'ın üzerindeki dozlara gerek duyulmaz. Yalnızca istisnai durumlarda i.m. uygulama yapılmalıdır. İ.m. enjeksiyon ağrılı olabileceğinden rektal uygulama tercih edilmelidir. 15 kg vücut ağırlığının altındaki çocuklarda, 1 mg/mL'nin üzerindeki midazolam konsantrasyonları önerilmemektedir. Yüksek konsantrasyonlar 1 mg/mL'ye seyreltilmelidir.

Anestezi-Premedikasyon

İşlemden hemen önce uygulanan DEMİZOLAM premedikasyonu sedasyon sağlar (uykunun veya uyuklamanın indüksiyonu ve kavrayışta azalma) ve ameliyat öncesinde belleği zayıflatır. DEMİZOLAM antikolinerjik maddelerle beraber de uygulanabilir. Bu endikasyonda DEMİZOLAM i.v. veya i.m. yolla (anestezi indüksiyonundan 20–60 dakika önce büyük bir kas kitlesinin derinlerine) veya tercihen çocuklarda rektal yolla uygulanmalıdır. Hastalar arası hassasiyet çeşitlilik gösterdiğinden ve aşırı doz semptomları oluşabileceğinden, uygulamadan sonra hastanın yeterli bir süre gözlenmesi gerekmektedir.

Yetişkinler

Ameliyat öncesi sedasyonun sağlanması ve ameliyat öncesinde belleği zayıflatmak için ASA Fiziksel Durum I ve II olan ve 60 yaşın altındaki yetişkinler için önerilen doz, gerektikçe tekrarlanarak 1–2 mg i.v. veya 0.07–0.1 mg/kg i.m.'dir.

DEMİZOLAM 60 yaşın üstündeki yetişkinlere, kritik hastalara, yüksek risk grubundaki hastalara uygulanacağı zaman doz azaltılmalı ve her hastada ayrı ayarlanmalıdır. Tavsiye edilen başlangıç i.v. dozu 0.5 mg olup, gerektikçe yavaş yavaş titrasyonla doz artırımı yapılmalıdır. Dozlar arasındaki etkiyi tam olarak değerlendirebilmek için 2–3 dakika beklenmelidir. Aynı anda narkotik kullanılmıyorsa 0.025–0.05 mg/kg'lık i.m. doz uygulanması önerilir. Klasik doz 2–3 mg'dır.

Çocuk hastalar

Rektal uygulama (Altı aydan büyük)

Genelde 0.4 mg/kg'hk toplam DEMİZOLAM dozu (0.3–0.5 mg/kg arasında değişir) anestezi indüksiyonundan 20–30 dakika önce uygulanmalıdır. Mevcut veriler sınırlı olduğundan, altı aylıktan küçük çocuklarda kullanımı tavsiye edilmemektedir.

İ.m. uygulama (1–15 yaş)

İ.m. enjeksiyon ağrılı olabileceğinden yalnızca istisnai durumlarda bu yol kullanılmalıdır. Rektal uygulama tercih edilmelidir. Bununla birlikte, 0.08–0.2 mg/kg'lık doz sınırlarında verilen i.m. DEMİZOLAM’ın etkili ve güvenli olduğu gösterilmiştir. 1–15 yaşındaki çocuklarda vücut ağırlığıyla ilişkili olarak yetişkinlerdekinden oransal olarak daha yüksek dozların uygulanması gerekir. DEMİZOLAM’ın anestezi indüksiyonundan 30–60 dakika önce büyük bir kas kitlesinin derinlerine uygulanması önerilir. 15 kg vücut ağırlığının altındaki çocuklarda, 1 mg/mL'nin üzerindeki midazolam konsantrasyonları önerilmemektedir. Yüksek konsantrasyonlar 1 mg/mL'ye seyreltilmelidir.

Anestezi indüksiyonu

Yetişkinler

Başka anestetik ajanlar uygulanmadan önce anestezi indüksiyonu için DEMİZOLAM kullanıldığında hastaların verdikleri yanıtlar değişebilir. Doz, hastanın yaşına ve klinik durumuna bakılarak istenen etkiye ulaşılıncaya kadar titre edilmelidir. Başka i.v. veya inhalasyon ajanları uygulanmadan önce veya kombine olarak anestezi indüksiyonu için DEMİZOLAM kullanıldığında, her bir ajanın ilk dozu anlamlı derecede azaltılabilir (genel başlangıç dozunun % 25'ine kadar). İstenen anestezi düzeyine aşamalı titrasyonla ulaşılır. DEMİZOLAM’ın i.v. indüksiyon dozu küçük artışlarla yavaş uygulanmalıdır. Birbirini izleyen her artış arasında 2 dakika bırakacak biçimde, her artış 20–30 saniye içinde 5 mg'ı geçmeyen dozda verilmelidir.

60 yaşın altındaki yetişkinlerde

20–30 saniye içinde, i.v. yolla uygulanan ve etki sağlaması için 2 dakika beklenen 0.2 mg/kg'lık doz yeterli olur. Premedikasyon uygulanmamış hastalarda, doz daha yüksek olabilir (0.3–0.35 mg/kg); bu doz 20–30 saniye içinde i.v. yolla uygulanır ve etki görülmesi için 2 dakika beklenir. İndüksiyon tamamlanmak isteniyorsa hastanın başlangıç dozunun yaklaşık % 25'i kadar artışlar yapılabilir. İndüksiyon, inhalasyonla alman uçucu, sıvı anestetik maddelerle de tamamlanabilir. Dirençli vakalarda indüksiyon için toplam 0.6 mg/kg'hk doz kullanılabilir ancak bu tip büyük dozlar iyileşme dönemini uzatabilir.

60 yaşın üstündeki yetişkinlerde(kri­tik hastalar ve yüksek risk grubundaki hastalar)

1. Premedikasyon uygulanmamış hastalarda, en düşük başlangıç dozu 0.15–0.2 mg/kg olarak önerilmektedir.

2. Premedikasyon uygulanmış hastalarda, 20–30 saniye içinde, i.v. yolla uygulanan ve etki sağlaması İçin 2 dakika beklenen 0.05–0.15 mg/kg'hk doz yeterli olur.

Çocuk hastalar

Çocuklardaki deneyimleri çok sınırlı olduğu için, anestezi indüksiyonu için DEMİZOLAM’m kullanımı sadece yetişkinlerle sınırlıdır.

Kombine anestezide sedatif bileşen

Yetişkinler

DEMİZOLAM kombine anestezide sedasyon için ya aralıklı olarak küçük i.v. dozları şeklinde (0.03–0.1 mg/kg arasında değişir) veya sürekli i.v. infuzyonu şeklinde (saatte 0.03–0.1 mg/kg arasında değişir), tipik olarak analjeziklerle beraber uygulanır. Doz ve doz aralıkları hastanın bireysel yanıtına göre değişir. 60 yaşın üstündeki yetişkinlerde, kritik hastalarda ve/veya yüksek risk grubundaki hastalarda daha düşük idame dozlar gerekecektir.

Çocuk hastalar

Çocuklardaki deneyimleri çok sınırlı olduğu için, kombine anestezide sedatif olarak DEMİZOLAM’m kullanımı sadece yetişkinlerle sınırlıdır.

Yoğun bakım ünitelerinde sedasyon

İstenen sedasyon düzeyine erişmek için DEMİZOLAM dozu hastanın klinik gereksinimine, fiziksel durumuna, yaşına ve kullanmakta olduğu ilaçlara bakılarak ,sürekli infuzyondan veya aralıklı bolustan sonra aşamalı olarak titre edilmelidir (Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Yetişkinler

İ.v. yükleme dozu; 0.03–0.3 mg/kg artışlarla yavaş uygulanmalıdır. 1–2.5 mg'lık artışlar, birbirini izleyen artışlar arasında 2 dakika beklenerek, 20–30 saniye içinde enjekte edilmelidir. Hipovolemik, vazokonstriksiyonlu veya hipotermik hastalarda yükleme dozu azaltılmalı veya atlanmahdır. DEMİZOLAM potent analjeziklerle beraber verilecekse analjezikten kaynaklanan sedasyondan sonra DEMİZOLAM’ın etkilerinin güvenle titre edilebilmesi için analjezik ajan daha önce verilmelidir.

İ.v: idame dozu; 0.03–0.2 mg/kg/saat arasında değişir. Hipovolemik, vazokonstriksiyonlu veya hipotermik hastalarda idame dozu azaltılmalıdır. Sedasyon düzeyi hastanın durumu izin veriyorsa düzenli olarak izlenmelidir. Uzun süreli sedasyonda, tolerans gelişebilir ve doz artırılmak zorunda kalınabilir.

Çocuk hastalar

Vaktinden önce doğan (preterm) bebekler ve yenidoğanlarda veya 15 kg vücut ağırlığının altındaki çocuk hastalarda 1 mg/mL' nin üzerindeki midazolam konsantrasyonları önerilmemektedir. Yüksek konsantrasyonlar 1 mg/mL'ye seyreltilmelidir.

Altı aya kadar olan çocuk hastalar

DEMİZOLAM sürekli i.v. infuzyon şeklinde verilmelidir:

■ 32 haftadan küçük yenidoğanlarda: Başlangıç dozu 0.03 mg/kg/s (0.5 pg/kg/dk)

■ 32 haftadan büyük yenidoğanlardan altı aylığa kadar olan çocuklarda: Başlangıç dozu 0.06 mg/kg/s (1 pg/kg/dk)

İntravenöz yükleme dozları yenidoğanlarda uygulanmamalıdır, onun yerine terapötik plazma düzeylerine ulaşılması için ilk birkaç saatte infuzyon daha hızlı yapılabilir. Etkili olası en düşük dozu uygulamak ve ilacın birikme potansiyelini azaltmak için, özellikle ilk 24 saatten sonra infuzyon hızı dikkatle ve sık sık izlenmelidir. Hastalar, solunum hızı ve oksijen satürasyonu açısından dikkatle izlenmelidirler.

Altı aydan büyük çocuk hastalar

Entübe ve ventile edilen hastalarda, istenen klinik etkinin sağlanması için 0.05–0.2 mg/kg'lık yükleme i.v. DEMİZOLAM dozu en azından 2–3 dakika süreyle yavaşça uygulanmalıdır. DEMİZOLAM hızlı intravenöz doz biçiminde verilmemelidir. Yükleme dozunu, saatte 0.06–0.12 mg/kg'lık (1–2 pg/kg/dk) sürekli i.v. infuzyon izler. İnfiizyon hızı gerekirse artırılabilir veya azaltılabilir (genelde ilk veya sonraki infuzyon hızının % 25'i oranında) veya istenen etkinin artırılması ya da korunması için destekleyici i.v. DEMİZOLAM dozları uygulanabilir. Hemodinamik dengesi bozulmuş hastalarda DEMİZOLAM infüzyonuna başlanırken klasik yükleme dozu küçük artışlarla titre edilmelidir ve hasta hemodinamik dengesizlikler açısından (örn. hipotansiyon) izlenmelidir. Bu hastalar DEMİZOLAM’ın solunum depresan etkisine karşı da duyarhdır ve solunum hızı ve oksijen satürasyonu açısından dikkatle izlenmelidirler.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi<10 mL/dk), bağlanmamış midazolamın farmakokinetiği sağlıklı gönüllülerle rapor edilenler ile benzerdir. Kronik böbrek hastalığı olanlarda, a-hidroksimidazolam birikimi ve midazolamın klinik etkilerine, uzun süreli sedasyon ile sonuçlanan bir katkıda bulunabileceği gösterilmiştir.

Tablo 2 Midazolam infüzy onunun kesilmesini takiben ayılma süresi

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği, i.v. midazolam klerensini azaltarak atılım yarı-ömrünü arttırır. Bu nedenle, klinik etkiler daha kuvvetli ve uzun süreli olabilir. İhtiyaç duyulan midazolam dozu azaltılabilir ve hayati belirtilerin düzenli izlenmesi sağlanmalıdır (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Çocuk hastalar

■ Vaktinden önce doğan (preterm) bebekler ve yenidoğanlarda veya 15 kg vücut ağırlığının altındaki çocuk hastalarda, 1 mg/mL'nin üzerindeki midazolam konsantrasyonları Önerilmemektedir. Yüksek konsantrasyonlar 1 mg/mL'ye seyreltilmelidir.

■ 6 aylıktan küçük çocuk hastalarda, solunum yolu tıkanmasına ve hipoventilasyona daha duyarlı olmalarından dolayı, yoğun bakım ünitelerinin haricinde i.v. ve rektal uygulama önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon

60 yaşın üstündeki geriyatrik hastalar için gerekli dozlar daha düşüktür ve hayati fonksiyon değişikliklerinin erken belirtileri için sürekli olarak izlenmelidirler (bkz. 4.2 pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

İnfüzyon çözeltileri ile birlikte kullanımı: DEMİZOLAM; % 0.9 sodyum klorür, % 5 ve % 10 dekstroz, % 5 levüloz, Rİnger ve Hartmann solüsyonları ile 100–1000 mL infüzyon solüsyonu içinde, 15 mg midazolam oranında seyreltilebilir. Bu solüsyonlar, oda sıcaklığında 24 saat veya 5°C'de 3 gün, fiziksel ve kimyasal olarak stabil kalır.

Diğer çözeltilerle yaşanabilecek potansiyel geçimsizlikleri engellemek için, DEMİZOLAM, yukarıda bahsedilenlerin dışındaki çözeltilerle karıştırılmamalıdır. Ürün mikrobiyolojik açıdan hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmazsa, uygun saklama süresinde ve koşullarında saklanması kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadığı sürece normalde bu süre 2–8°C'de 24 saatten fazla olmamalıdır. DEMİZOLAM tek kullanımlıktır. Kullanılmamış çözelti atılmalıdır. Kullanmadan önce çözelti görsel olarak incelenmelidİr. Sadece partikülsüz berrak çözeltiler kullanılmalıdır.

Rektal uygulama: Ampul çözeltisinin rektal uygulaması, enjektörün sonuna takılan plastik bir aplikatör ile yapılır. Eğer uygulanacak hacim çok küçükse, toplam hacim 10 mL olana kadar su eklenebilir.

4.3. kontrendikasyonlar

Benzodiazepinler veya ilacın içerdiği diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda DEMİZOLAM kullanımı kontrendikedir.

Ağır solunum yetersizliği olan veya akut solunum depresyonlu hastalarda bilinçli sedasyon için kullanımı kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Midazolam tecrübeli hekim tarafından ve tam teşekküllü solunum ve kardiyovasküler desteğin ve izlemenin gerçekleştiri­lebileceği yerde ve solunum ve kardiyak advers olayları tanıma ve giderebilme üzerine eğitim almış kişilerce, yalnızca yaşa ve büyüklüğe uygun resüsitasyon yapılabilen yerlerde uygulanmalıdır. Çünkü midazolamm i.v. uygulaması miyokard kasılmasını deprese edebilir ve apneye yol açabilir. Ender durumlarda ciddi kardiyorespiratuvar advers olaylar gözlenmiştir. Bunlar; solunum depresyonu, apne, solunum durması ve/veya kalbin durmasıdır. Bu tip yaşamı tehdit eden olaylar, enjeksiyon çok hızlı yapıldığında veya yüksek doz uygulandığında daha sık görülür (Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler). Solunum fonksiyonu bozuk hastalarda bilinçli sedasyonda kullanımında özel dikkat gerektirir.

Premedikasyon

Midazolam premedikasyon için kullanıldığında, hastalar arasında duyarlılık, farklılık gösterdiğinden ve aşırı doz semptomları oluşabileceğinden, uygulamadan sonra hastanın yeterli bir süre gözlenmesi gerekmektedir.

Yüksek risk grubunda yer alan hastalar

Yüksek risk grubunda yer alan hastalara midazolam uygulanırken özel dikkat gösterilmelidir:

– 60 yaşın üstündeki yetişkinler,

– Organ fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar,

– Solunum fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar,

– Böbrek fonksiyonlarında bozukluk olan hastalar,

– Karaciğer fonksiyonlannda bozukluk olan hastalar,

– Kalp fonksiyonlannda bozukluk olan hastalar,

– Özellikle, kardiyovasküler durumu instabil olan pediyatrik hastalar.

Bu yüksek riskli hastalara daha düşük doz uygulanması gerekir (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli) ve hayati fonksiyonlardaki değişikliklerin erken belirtileri açısından sürekli izlenmelidirler. Alkol ve ilaç bağımlılığı olan hastalarda benzodiazepinler dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

Myastenia gravisli bir hastaya midazolam ile birlikte MS S depresanı ve/veya kas gevşetici özellikteki bir madde verilirken özel önlem alınmalıdır.

Taburcu etme kriterleri

DEMİZOLAM aldıktan sonra, tedavi eden hekim tarafından önerildiği ve refakatçileri yanlarında olduğu zaman, hastalar hastaneden taburcu edilebilirler. Uygulama sonrasında eve giderken, hastaya refakat edilmesi önerilmektedir.

Tolerans

DEMİZOLAM, yoğun bakım ünitelerinde (YBÜ) uzun süreli sedasyon amacıyla kullanıldığında etkinlik kaybı olduğu bildirilmiştir.

Yoksunluk semptomları

İlacın yoksunluk semptomlarının görülme riski tedavinin aniden kesilmesinden sonra artacağından, özellikle uzun süreli sedasyon (örn: >2–3 gün) sonrası, dozun yavaş yavaş azaltılması önerilir. Aşağıdaki yoksunluk semptomları ortaya çıkabilir; baş ağrısı, kas ağrısı, anksiyete, gerginlik, huzursuzluk, konfuzyon, kolayca uyarılabilme (irritabilite), rebound insomnia, ruh hali değişiklikleri, halüsinasyonlar ve konvülsiyonlar.

Amnezi

Midazolam anterograd amneziye yol açar. Uzun süreli amnezi, müdahaleden sonra taburcu edilen ve hastane dışında izlenen hastalarda sorun yaratabilir.

Paradoksal reaksiyonlar

Midazolam uygulamasından sonra ajitasyon, istemsiz hareketler (tonik/klonik konvülsiyonlar ve kas tremoru dahil), hiperaktivite, düşmanlık, öfke reaksiyonu, saldırganlık, paroksismal heyecanlanma ve saldırı gibi paradoksal reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar enjeksiyon çok hızlı yapıldığında veya yüksek doz uygulandığında oluşabilir. Bu tip reaksiyonlara karşı eğilim insidansı nadir olarak çocuklarda ve yüksek doz i.v. uygulama yapılan yaşlılarda bildirilmiştir.

Midazolamın değişen eliminasyonu

CYP3A4'ü inhibe eden veya uyaran bileşikleri kullanan hastalarda, midazolam eliminasyonu değişkenlik gösterebilir ve midazolam dozunun duruma göre ayarlanması gerekebilir (Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, düşük kardiyak verimi olanlarda ve yenidoğanlarda midazolam eliminasyonu gecikebillir (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli; Özelpopülasyonlara ilişkin ek bilgiler).

Vaktinden önce doğan (preterm) bebekler

Trakeaları entübe edilmemiş, 36. gebelik haftasından önce doğan preterm bebeklere sedasyon yapılırken, apne riskinde artış nedeniyle aşırı dikkatli olunması önerilir. 36. gebelikten haftasından önce doğan preterm bebeklerde hızlı enjeksiyondan kaçınılmalıdır. Hastalar solunum hızı ve oksijen satürasyonu açısından dikkatle izlenmelidirler.

Altı aydan küçük çocuk hastalar

Altı aydan küçük çocuk hastaların, solunum yolu tıkanmasına ve hipoventilasyona daha duyarlı olmalarından dolayı, klinik etki sağlanana kadar küçük artışlarla titrasyon yapılması ve solunum hızı ve oksijen satürasyonu açısından dikkatle izlenmesi gerekmektedir (Ayrıca bkz. 4.4 Özel kullanım ayanları ve önlemleri; Vaktinden önce doğan (preterm) bebekler).

Alkol ve MSS depresanlarının birlikte kullanımı

DEMÎZOLAM’ın alkol ve/veya MSS depresanlarla birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Bu gibi birlikte kullanım, DEMÎZOLAM’ın ağır sedasyon, klinikle ilişkili solunum ve/veya kardiovasküler depresyon gibi muhtemel klinik etkilerini artırma potansiyeline sahiptir (Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Alkol veya ilaç bağımlılığına dair medikal seçmiş

Alkol veya ilaç bağımlılığına dair medikal geçmişi olan hastalarda DEMİZOLAM kullanımından kaçınılmalıdır.

Diğerleri

MSS depresanı ve/veya kas gevşetici özelliklere sahip diğer maddelerde olduğu gibi, myastenia gravis hastalarına midazolam verilirken özel olarak dikkat edilmelidir.

Bağımlılık

Midazolamın uzun süreli sedasyonu sonucunda fiziksel bağımlılık gelişebilir. Bağımlılık riski, doza ve tedavi süresine bağlı olarak artabilir; ayrıca alkol veya ilaç bağımlılığına dair medikal geçmişi olan hastalarda daha fazladır.

Bu tıbbi ürün her bir ampulde 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

4.5. diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakokinetik İlaç-îlaç Etkileşmeleri

Midazolam, çoğunlukla sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından metabolize edilir. CYP3A4 inhibitör ve uyarıcılarının, plazma konsantrasyonlarını ve buna bağlı olarak midazolamın farmakodinamik özelliklerini arttırma ve azaltma potansiyelleri vardır. CYP3A aktivitesinin modülasyonundan başka hiçbir mekanizma, midazolam ile klinik olarak ilişkili farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimi için kaynak olarak gösterilmemiştir. Bununla birlikte, albüminden akut protein yer değişimi, hep varsayıldığı gibi (örneğin valproik asit için) tercihen yüksek terapötik serum konsantrasyonları olan ilaçlarla ilaç etkileşiminin teorik olasılığıdır. Midazolamın diğer ilaçların farmakokineti­klerini değiştirdiği bilinmemektedir.

CYP3A inhibe edici ilaçlarla birlikte uygulanmasından sonra, midazolamın klinik etkisinde artma ve uzun sürme olasılığı göz önünde bulundurularak, midazolam kullanımı sırasında klinik etkilerin ve hayati bulguların izlenmesi tavsiye edilmektedir. CYP3A inhibisyonunun büyüklüğüne bağlı olarak, midazolam dozu azaltılabilir. Tam aksine, CYP3A uyarıcı ilaç uygulanmış olması da, istenilen etkiyi elde etmek için yüksek dozlarda midazolam gereksinimine sebep olabilir.

CYP3A uyarılması ve ireversibl inhibisyonu durumunda (mekanizma bazlı inhibisyon), midazolam farmakokinetiği üzerindeki etki, CYP3A inhİbitörü uygulanmasından sonraki birkaç gün ila birkaç hafta boyunca sürebilir. Mekanizma bazlı CYP3A inhibitör örnekleri: Antibakteriyeller (örn. klaritromisin, eritromisin, izoniyazid), anti HIV ajanları (örn. HIV proteaz inhibitörleri, delavirdin), antihipertansifler (örn. verapamil, diltiazem), seks steroidleri ve onların reseptör modülatörleri (örn. gestoden, raloksifen) ve birkaç bitkisel öğe (örn. bergamut (greyfurt). Diğer mekanizma bazlı inhibitörlere kıyasla, oral kontrasepsiyon için kullanılan etinilestradi­ol/norgestrel ve greyfurt suyu (200 mL), i.v. midazolamın plazma konsantrasyonlarını değiştirmemektedir.

İlaçların inhibe etme/uyarma etkilerinin aralığı geniştir. Çok etkili bir CYP3A inhibitörü olan antifungal ketokonazol, i.v. midazolamın plazma konsantrasyonunu 5 kat kadar arttırmıştır. En güçlü CYP3A uyarıcılarından tüberkülostatik ilaç rifampisin ile birlikte uygulanması, intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonunda % 60 azalmayla sonuçlanmıştır.

Midazolamın kullanım şekli, CYP3A modülasyonunda farmakokinetik değişikliklerin büyüklüğünü belirler:

a. İntravenöz kullanımının, plazma konsantrasyonunda yarattığı değişikliğin az olması beklenir.

b. CYP3A modülasyonunun, rektal ve intramüsküler uygulamadan sonra midazolam farmakokinetiği üzerindeki etkinliğini gösteren bir çalışma mevcut değildir. Rektal uygulamadan sonra, ilacın bir kısmı karaciğerden geçer ve kolonda gastrointestinal kanalın üst kısmına kıyasla daha az miktarda CYP3A eksprese edilir ve CYP3A modülasy onundan kaynaklanan midazolamın plazma konsantrasyonundaki değişikliğin rektal uygulamada az olması beklenir. İ.m. uygulamadan sonra ilaç doğrudan sistemik dolaşıma girer, etki süresi uzayabilse de CYP3A modülasyon etkisinin intravenöz midazolam ile benzer olması beklenir.

c. Farmakokinetik kurallara paralel olarak, klinik çalışmalar tek doz i.v. midazolam uygulamasının ardından, etki süresi uzayabilse de CYP3A modülasyonuna klinik etkinin minör olacağını göstermektedir. Bununla birlikte, uzun süreli midazolam uygulamasından sonra, CYP3A inhibisyonu varlığında etkinin hem büyüklüğü hem de sürekliliği artacaktır.

Aşağıdaki liste midazolamın i.v. uygulanmasından sonraki klinik farmakokinetik ilaç etkileşimlerini göstermektedir. în-vivo ve in-vitro olarak CYP3A modüle edici etki gösteren herhangi bir ilacın, midazolam plazma konsantrasyonlarım ve bağlantılı olarak etkilerini de değiştirme potansiyeli vardır. Bununla birlikte yukarıda belirtildiği gibi, i.v. midazolamın plazma konsantrasyon­larındaki değişikliğin az olması beklenir.

CYP3A inhibe edici ilaçlar

Azole antifımgaller: Ketokonazol, i.v. midazolamın plazma konsantrasyonlarını 5 kat arttırırken, atılım yarı-ömrünü de 3 kat arttırır. Eğer parenteral midazolam güçlü CYP3A inhibitörü ketokonazol ile beraber uygulanacaksa, solunum depresyonu ve/veya uzamış sedasyon durumuna karşı, bir yoğun bakım ünitesinde veya klinik gözlem ve gerekirse uygun medikal girişimin yapılabileceği bir ortamda uygulanmalıdır. Midazolamın özellikle birden fazla i.v. dozu uygulanacaksa, ilacın aralıklarla verilmesi ve doz ayarlaması yapılmasına dikkat edilmelidir.

Flukonazol, itrakonazol ve vorikonazol, intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 2–3 kat arttırırken, atılım yarı-ömrünü itrakonazol 2.4 kat ve flukonazol 1.5 kat arttırır.

Posakonazok intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 2 kat arttırır.

Makrolid antibiyotikler : Eritromisin, midazolamın atılım yarı-Ömrünün 1.5–1.8 kat arttırarak, intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 1.6–2 kat arttırmıştır. Klaritromisin, atılım yarı-ömrünün 1.5–2 kat arttırarak, midazolamın plazma konsantrasyonlarını 2.5 kat arttırmıştır.

HIV proteaz inhibitörleri: Sakinavir ve diğer HIV proteaz inhibitörleri: Lopinavir ve ritonavir ile birlikte kullanımı üzerine, atılım yarı-ömrünün artmasına bağlı olarak, intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonları 5.4 kat artmıştır. Eğer parenteral midazolam HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanılacaksa, tedavi koşulları azol antifungallarden ketakonazol ile beraber kullanımı bölümünde anlatılan gibi olmalıdır.

Histamin reseptör 2 antagonisti : Simetidin, midazolamın sabit plazma konsantrasyonunu % 26 oranında arttırmıştır.

Kalsiyum kanal blokörleri : Diltiazem: Diltiazemin tek dozu, i.v. midazolamın plazma konsantrasyonunu % 25 oranında arttırmış ve atılım yarı-ömrünü yaklaşık % 43 oranında uzatmıştır.

Çeşitli ilaçlar/Bitkiler: Atorvastatİn, kontrol grubuna kıyasla i.v. midazolamın plazma konsantrasyon­larında yaklaşık 1.4 katlık bir artış göstermiştir.

CYP3A uyarıcı ilaçlar: Rifampisin, intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 7 günlük 600 mg rifampisin kullanımı sonunda, yaklaşık % 60 oranında azaltmıştır. Atılım yan-ömrü ise % 50–60 oranında kısalmıştır.

Bitkiler ve yiyecekler: Echinacea purpurea kökünün ekstraktı, yarı-ömür zamanını yaklaşık % 42 oranında kısaltarak, i.v. midazolam plazma konsantrasyonunu % 20 oranındaazal­tmıştır. St John's wort, atılım yarı-ömrünü yaklaşık % 15–17 oranında kısaltarak midazolamın plazma konsantrasyonlarım yaklaşık % 20–40 oranında azaltmıştır.

Akut protein yer değişimi : Valproik asit: Bir çalışmada, midazolamın valproik asit tarafindan yapılan protein, potansiyel ilaç etkileşim mekanizması olarak söz edilmiştir. Metodolojik kaygılardan dolayı bu çalışmanın klinik ilişkisinden çok az söz edilmiştir. Bununla birlikte, valproik asitin yüksek terapötik plazma konsantrasyonlarına bağlı olarak, midazolamın göze çarpan klinik etkisiyle sonuçlanan akut doz ayarlamalarında, midazolamın protein yer değişimi gözardı edilemez.

Farmakodinamik İlaç-İlaç Etkileşmeleri

Midazolamın diğer sedatif/hipnotik ajanlarla, alkol dahil, birlikte uygulanmasının artmış sedatif/hipnotik etkiler ile sonuçlanması muhtemeldir. Örnekler şunlardır: Opiyatlar/opioidler (analjezik, antitüssif veya ilave tedaviler olarak kullanıldıklar­ında), antipsikotikler, anksİyolitik veya hipnotik olarak kullanılan diğer benzodiazepinler, barbitüratlar, propofol, ketamin, etomidat, sedatif antidepresanlar, antihistaminikler ve merkezi etkili antihipertansif ilaçlar.

Midazolam, inhalasyon anesteziklerinin minimum alveolar konsantrasyonunu (MAK) düşürür. Midazolam alkol dahil herhangi bir merkezi etkili depresan ile birlikte uygulandığında, sedasyon, solunum ve hemodinamik parametrelerde artan miktarda etkiler oluşabilir, bu nedenle hayati belirtilerin takip edilmesi gerekmektedir. Midazolam kullanan hastalar alkolden kaçınmalıdır (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri; alkol dahil diğer merkezi sinir sistemi depresanlarının doz aşımı ile ilgili uyarı).

Spinal anestezinin, i.v. midazolamın sedatif etkilerini arttırabileceği gösterilmiştir. Bu nedenle midazolam dozu azaltılabilir. Ayrıca, lidokain ve bupivakain İ.m. olarak uygulandığında, sedasyon için gerekli i.v. midazolam dozu azalmıştır. AchE inhibitörü fîzostigmin gibi uyamklığı/hafızayı arttıran ilaçlar, midazolamın hipnotik etkilerini tersine çevirir. Benzer olarak, 250 mg kafein midazolamın sedatif etkilerini kısmen tersine çevirir.

4.6. gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Herhangi bir uyarı bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Midazolamın gebelik sırasındaki güvenliğiyle ilgilli yeterli bilgi yoktur. Benzodiazepinler, daha güvenli bir alternatif olmadığı sürece gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Gebeliğin son 3 ayında midazolam alımı ya da doğum sırasında yüksek dozlarda uygulanması ile fetal kalp atımında düzensizlik, hipotoni, emmenin azalması, hipotermi ve yenidoğanda orta derecede solunum depresyonu oluştuğu bildirilmiştir. Ayrıca gebeliğinin son dönemlerinde uzun süre benzodiazepin kullanan annelerin bebeklerinde fiziksel bağımlılık gelişebilir ve doğum-sonrası dönemde ilacın kesilmesine bağlı semptom riski artabilir. Midazolam gebelik döneminde kesinlikle gerekli görülmedikçe kullanılmamalıdır. Sezeryan için kullanımından kaçınılması tercih edilir.

Laktasyon dönemi

Midazolam anne sütüne düşük miktarlarda geçmektedir. Emziren anneler, midazolam uygulandıktan sonra 24 saat süreyle emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır.

Üreme yeteneği (fertilite)

Üreme yeteneği üzerine herhangi bir etkisi bulunmamaktadır.

4.7. araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Sedasyon, amnezi, konsantrasyon bozukluğu ve kas fonksiyonlarında bozukluklar araç ve diğer makineleri kullanma becerilerini bozar. DEMÎZOLAM uygulanmadan önce hastaya tam iyileşene kadar araç veya makine kullanmaması konusunda uyarıda bulunulmalıdır. Bu aktivitelere ne zaman yeniden başlanacağına hekim karar vermelidir.

4.8. i̇stenmeyen etkiler

Midazolam kullanımına bağlı istenmeyen etkilerin sıklığı aşağıdaki gibi sıralanmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 veya <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 veya <1/100); seyrek (>1/10.000 veya <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Pazarlama sonrası deneyim

Midazolam enjeksiyonundan sonra şu istenmeyen etkilerin oluştuğu bildirilmiştir:

Bağışıklık sistemi bozuklukları: Bilinmiyor: Genel aşırı duyarlılık reaksiyonları (deri reaksiyonları, kardiyovasküler reaksiyonlar, bronkospazm), anafılaktik şok.

Psikiyatrik bozukluklar: Konfuzyon, öfori, halüsinasyonlar, ajitasyon, istemsiz hareketler (tonik/klonik hareketler ve kas titremeleri), hiperaktivite, düşmanlık, öfke reaksiyonu, saldırganlık, paroksismal heyecanlanma ve saldırı gibi paradoksal reaksiyonlar, özellikle çocuklarda ve yaşlılarda bildirilmiştir.

Bağımlılık: Terapötik dozlarda olsa bile, DEMÎZOLAM kullanımı fiziksel bağımlılık oluşturabilir. Uzun süreli i.v. uygulamadan sonra ilacın kesilmesi, özellikle de ilacın aniden kesilmesi yoksunluk konvülsiyonlarını da içeren yoksunluk semptomlarına neden olabilir.

Sinir sistemi bozuklukları: Uzamış sedasyon, dikkat azalması, baş ağrısı, baş dönmesi, ataksi, ameliyat sonrası sedasyon, uygulanan dozla doğru orantılı anterograd amnezi. Anterograd amnezi işlemin sonunda görülmeye devam edebilir ve izole olgularda uzun süreli amnezi bildirilmiştir.

Prematüre bebeklerde ve yenidoğanlarda konvülsiyonlar bildirilmiştir.

Kardiyak bozukluklar: Bilinmiyor: Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuvar yan etkiler görülmüştür. Bunlar; kalp durması, hipotansiyon, bradikardi, vazodilatatif etkilerdir. Yaşamı tehdit eden olaylar 60 yaşın üstündeki yetişkinlerde, önceden solunum yetmezliği olanlarda veya kardiyak işlevleri bozulmuş hastalarda, özellikle de enjeksiyon çok hızlı yapıldığında veya yüksek doz uygulandığında daha sık görülür (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Solunum bozuklukları: Bilinmiyor: Nadir durumlarda şiddetli kardiyorespiratuvar yan etkiler görülmüştür. Bunlar; solunum durması, apne, dispne, laringospazmdır. Yaşamı tehdit eden olaylar 60 yaşın üstündeki yetişkinlerde, daha önceden solunum yetmezliği olanlarda veya kardiyak işlevleri bozulmuş hastalarda, özellikle de enjeksiyon çok hızlı yapıldığında veya yüksek doz uygulandığında daha sık görülür (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Hıçkırık görülebilir.

Gastrointestlnal sistem bozuklukları: Bilinmiyor: Bulantı, kusma, konstipasyon, ağız kuruması.

Deri ve diğer bölgeler: Deri döküntüsü, ürtiker, pruritus.

Tüm vücutta ve uygulama bölgesinde görülen bozukluklar: Enjeksiyon bölgesinde eritem ve ağrı, tromboflebit, tromboz.

Yaralanma, zehirlenme ve prosedür sel komplikasyonlar: Yaşlı benzodiazepin

kullanıcılarında, düşme ve kırık riskinde artış kaydedilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir, (wwy.titck.gov.tr; e-posta: iuhmmtiick.gov.tr: tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Benzodiazepinler genel olarak uyuklama, ataksi, konuşma bozukluğu ve nistagmusa neden olur. Eğer DEMİZOLAM tek başına kullanıldıysa, doz aşımı nadiren hayatı tehdit edicidir; fakat arefleksi, apne, hipotansiyon, kardiyorespiratuvar depresyon ve nadir durumlarda komaya yol açabilir. Koma, eğer ortaya çıkarsa, genellikle bir kaç saat içinde sona erer, ama özellikle yaşlı hastalarda devam edebilir ve yineleyebilir. Benzodiazepinlerin solunum depresyonu etkileri, solunum rahatsızlığı olan hastalarda daha ciddidir. Benzodiazepinler, alkol dahil MSS depresanlarının etkilerini artırır.

Tedavi

Hastanın hayati belirtileri izlenmeli ve hastanın klinik durumunun gerektirdiği gibi destekleyici ölçümleri başlatılmalıdır. Özel durumlarda kardiyorespiratuvar etkiler ve merkezi sinir sistemi etkileri için hastalar semptomatik tedaviye ihtiyaç duyabilir.

Eğer ağızdan alınmışsa ileri absorbsiyon, uygun bir metot kullanılarak engellenmeli, örneğin 1–2 saat içerisinde aktif kömür ile tedavi edilmelidir. Eğer aktif kömür kullanıldıysa, uykuya meyilli hastalarda hava yolu koruması zorunludur. Rutin bir yöntem olmamasına rağmen, karma beslenme durumlarında gastrik lavaj düşünülebilir.

MSS depresyonunun ciddi olduğu durumlarda benzodiazepin antagonisti olan flumazenil kullanımı düşünülebilir. Bu ürün sadece sıkı izleme koşulları altında uygulanmalıdır. Çok kısa bir yarılanma Ömrüne (yaklaşık 1 saat) sahip olduğundan, flumazenil uygulanan hastalar, etkileri geçmiş olsa bile en az 1 saat gözlemlenmelidir. Nöbet eşiğini düşüren ilaçların (örn. trisiklik antidepresanlar) varlığında flumazenil olağanüstü dikkatle uygulanmalıdır. Bu ilacın doğru kullanımıyla ilgili daha fazla bilgi için flumazenil içeren ürünün kullanma talimatına bakınız.

5. farmakoloji̇k özelli̇kler

5.1. farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sedatif ve hipnotikler; benzodiazepin türevleri ATC kodu: N05CD08

Etki mekanizması: DEMtZOLAM’m etken maddesi olan midazolam, bir imidazobenzodi­azepin grubu türevidir. Serbest bazdır ve suda çözünürlüğü düşük olan lipofilik bir maddedir. İmidazobenzodi­azepin halkasının 2. konumunda bulunan bazik özellikteki azot atomu, midazolamın asitlerle suda çözünebilen tuz oluşturmasını sağlar.

Midazolamm farmakolojik etkisi hızlı başlar ve hızlı metabolize olduğu için kısa sürer. Midazolam, düşük toksisitesinden dolayı geniş bir tedavi alanına sahiptir. Midazolam çok hızlı bir sedatiftir ve belirgin yoğunlukta sedasyon özelliğine sahiptir. Anksiyolitik, antikonvülsan ve kas gevşetici etkileri de bulunmaktadır. İ.m. ve i.v. uygulamadan sonra kısa süreli anterograd amneziye sebep olur (Hasta, ilacın etkisinin en güçlü olduğu dönemdeki olayları hatırlayamaz).

5.2. farmakokinetik özellikler

Emilim

İ.m. enjeksiyondan sonra emilim: Midazolamm kas dokusundan emilimi hızlı ve tamdır. Maksimum plazma konsantrasyonlarına 30 dakika içinde ulaşılır, t.m. enjeksiyon sonrası mutlak biyoyararlanım % 90'ın üzerindedir.

Rektal uygulamadan sonra emilim: Rektal uygulamadan sonra midazolam hızla emilir ve yaklaşık 30 dakika sonra maksimum plazma konsantrasyonuna erişilir. Mutlak biyoyararlanım yaklaşık % 5O'dir.

Dağılım

Midazolam İ.v. enjekte edildiğinde, plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinde bir veya iki ayrı dağılım fazı görülür. Sabit durumda dağılım hacmi, 0.7–1.2 L/kg'dır. Midazolamm proteinlere bağlanma oranı % 96–98 arasındadır. Plazma protein bağlanmasının majör fraksiyonu albümindir. Serebrospinal sıvı içine yavaş ve önemsiz bir midazolam geçişi vardır. İnsanlarda, midazolamm plasentadan yavaşça geçtiği ve fetal dolaşıma girdiği gösterilmiştir. Midazolam az miktarda anne sütünde bulunmuştur.

Metabolizma

Midazolam hemen hemen tümüyle biyotransformasyona uğradıktan sonra atılır. Midazolam, sitokrom P450 3A4 İzozimi tarafından hidroksillenir ve majör idrar ve plazma metaboliti a-hidroksimidazo­lam’dır. a-hidroksimidazo­lam’ın plazma konsantrasyonu, ana bileşiğin % 12'si oranındadır, a-hidroksimidazolam farmakolojik olarak aktiftir, fakat intravenöz midazolamm etkilerine katkısı sadece minimal (yaklaşık % 10) düzeydedir. Midazolamm oksidatif metabolizmasında genetik bir polimorfızme rastlandığına dair kanıt yoktur.

Eliminasyon

Sağlıklı gönüllülerde, eliminasyon yarı-ömrü 1.5–2.5 saat, plazma klerensi ise 300–500 mL/dk arasında değişmektedir. Midazolam genel olarak böbrek yoluyla vücuttan atılır; dozun % 60–80 kadarı idrardan glukurokonjuge a-hidroksimidazolam olarak atılır. Dozun % l'inden azı, değişmemiş halde idrardan geri alınır. Metabolitin eliminasyon yarı-ömrü 1 saatten kısadır. Midazolamm eliminasyon kinetiği i.v. infüzyon veya bolus enjeksiyon şeklinde uygulandığında, farklılık göstermez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği: Kronik böbrek yetmezliği olan hastalardaki atılım yarı-ömrü, sağlıklı gönüllülere yakındır (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli; Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler; Böbrek yetmezliği)

Karaciğer yetmezliği: Siroz hastalarındaki eliminasyon yarı-ömrü daha uzun ve klerensi sağlıklı gönüllüler ile kıyaslandığında daha düşüktür (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Yaşlılar: İlacın eliminasyon yarı-ömrü, 60 yaşın üstündeki yetişkin hastalarda dört katına kadar uzayabilir (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Geriyatrik kullanım).

Çocuklar: Çocuklardaki rektal absorpsiyon oram yetişkinlerdekine yakındır, fakat biyoyararlanımı daha düşüktür (% 5–18). Bununla beraber, 3–10 yaşlarındaki çocuklarda i.v. ve rektal uygulamadan sonraki eliminasyon yarı-ömrü (tı/2) yetişkinlerdekine kıyasla daha kısadır (1–1.5 saat). Bu farklılık çocuklarda yüksek metabolik klerens ile uyumludur (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Yenidoğanlar: Vaktinden önce doğan (preterm) bebekler ve termde yenidoğanlarda, büyük olasılıkla karaciğerin yeterince gelişmemesine bağlı olarak eliminasyon yarı-ömrü ortalama 612 saattir ve klerens azalmıştır (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Obezler: Obezlerde ortalama yarı-ömür, obez olmayan hastalara kıyasla daha fazladır (8.4–2.7 saat). Bu toplam vücut ağırlığına ayrılmış dağılım hacmindeki % 50 artıştan dolayıdır. Obez ve obez olmayan hastalarda klerenste kayda değer bir farklılık yoktur.

Kritik hastalar: Kritik hastalarda midazolam eliminasyon yarı-ömrü uzamıştır (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Kalp yetmezliği: Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda atılım yarı-ömrü, sağlıklı örneklerle karşılaştırıl­dığında, daha uzundur (Bfe. 4.4 özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

5.3. klinik öncesi güvenlilik verileri

Geçerli değildir.

6. farmasöti̇k özelli̇kler

6.1. yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür, hidroklorik asit çözeltisi, enj ekşiyorduk su

6.2. geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, özel doz talimatlarında belirtilen parenteral çözeltiler dışmda diğer çözeltilerle seyreltilmemelidir (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli)

Diğer ilaçlarla karıştırılarak uygulanacaksa, uygulamadan önce geçimsizlik olup olmadığu kontrol edilmelidir.

Midazolam, bikarbonat içeren çözeltilerde çöker. Teorik olarak, midazolamm enjeksiyonluk çözeltisi, nötr veya alkali pH’larda stabil olmayabilir. Midazolam; albümin, amoksisilin sodyum, ampisilin sodyum, bumetanit, deksametazon sodyum fosfat, dimenhidrinat, floksasilin sodyum, fiırosemid, hidrokortizon sodyum süksinat, pentobarbital sodyum, perfenazin, proklorperazin edisilat, ranitidin, tiyopental sodyum ve trimetoprim-sulfametoksazol ile karıştırılırsa, hemen beyaz bir çökelti oluşur. Nafsilin sodyum ile birlikte bulanıklık oluşumunu takiben beyaz bir çökelti oluşur. Seftazidim ile birlikte bulanıklık oluşur.

Metotreksat sodyum ile birlikte san bir çökelti oluşur. Klonidin hidroklorür ile birlikte turuncu bir renk değişikliği meydana gelir. Omeprazol sodyum ile kahverengi bir değişikliği takiben kahverengi bir çökelti oluşur. Foskamet sodyum ile bir gaz çıkışı olur.

Midazolam ayrıca; asiklovirin, albümin, alteplaz, asetazolam disodyum, diazepam, enoksimon, flekainid asetat, fluorourasil, imipenem, mezlosilin sodyum, fenobarbital sodyum, fenitoin sodyum, potasyum kanrenoat, sulbaktam sodyum, teofilin, trometamol ve ürokinaz ile karıştırılmamalıdır.

6.3. raf ömrü

2 yıl

6.4. Saklamaya yönelik öze! uyarılar

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında, ışıktan korunarak saklanmalıdır.

DEMÎZOLAM ampuller patlama olasılığı nedeniyle dondurulmamalıdır.

Oda sıcaklığında çalkalama ile çözünen bir çökelme görülebilir.

6.5. ambalajın niteliği ve içeriği

DEMÎZOLAM 5 mg ampul, 5 mL'lik 5 adet cam ampul içeren ambalajlardadır.

6.6. beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrol Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir. Çevreyi korumak amacıyla kullanılmayan DEMÎZOLAM şehir suyuna veya çöpe atılmamalıdır. Herhangi bir kullanılmamış ürün veya atık materyal lokal gereksinimler doğrultusunda imha edilmelidir.

7. ruhsat sahi̇bi̇

Actavis İlaçları A.Ş.

Gültepe Mah., Polat İş Merkezi

34394 Levent/Şişli-îstanbul

Tel: 02123166700

Faks: 02122644268

8. ruhsat numarasi

2014/328

9. i̇lk ruhsat tari̇hi̇/ruhsat yeni̇leme tari̇hi̇

İlk ruhsat tarihi: 16.04.2014

Ruhsat yenileme tarihi: –